RS56566B1 - Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta - Google Patents

Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta

Info

Publication number
RS56566B1
RS56566B1 RS20171114A RSP20171114A RS56566B1 RS 56566 B1 RS56566 B1 RS 56566B1 RS 20171114 A RS20171114 A RS 20171114A RS P20171114 A RSP20171114 A RS P20171114A RS 56566 B1 RS56566 B1 RS 56566B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
formula
acceptable salt
cancer
Prior art date
Application number
RS20171114A
Other languages
English (en)
Inventor
David Yunzhi Li
Jiabing Wang
Zhenfan Yang
Qingbei Zeng
Xiaolin Zhang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50288181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS56566B1 publication Critical patent/RS56566B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na određena jedinjenja 4-(supstitisanih-anilino)-6-O-(supstituisanih-piperizin-karbonil)hinazolina i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji mogu biti korisni u lečenju ili prevenciji bolesti ili medicinskog stanja posredovanog preko aktivirajućih mutantih oblika receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), na primer L858R aktivirajućeg mutanta i/ili aktivirajućih mutanata sa delecijom u egzonu 19. Takva jedinjenja i njihove soli mogu biti korisni u lečenju ili prevenciji određenog broja različitih kancera. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, kristalne oblike ovih jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatlivu so, intermedijere korisne u proizvodnji navedenih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i na postupke za lečenje bolesti posredovanih preko aktivirajućih mutantnih oblika EGFR upotrebom navedenih jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0002] EGFR (inače poznat kao ErbB1 ili HER1) je transmembranska protein tirozin kinaza član erbB receptorne familije. Posle vezivanja liganda faktora rasta kao što je epidermalni faktor rasta (EGF), receptor može da se homodimerizuje sa drugim molekulom EGFR ili hetero-dimerizuje sa drugim članom familije kao što je erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) ili erbB4 (HER4).
[0003] Homo- i/ili hetero-dimerizacije erbB receptora rezultuje u fosforilaciji ključnih tirozinskih ostataka u intracelularnom domenu i dovodi do stimulacije brojnih intracelularnih puteva prenosa signala uključenih u ćelijsku proliferaciju i preživljavanje. Deregulacija prenosa signala erbB familije stimuliše proliferaciju, invaziju, metastazu, angiogenezu i preživljavanje ćelija tumora i opisana je kod mnogih humanih kancera, uključujući kancere pluća, glave i vrata i dojke.
[0004] erbB familija prema tome predstavlja racionalno ciljno mesto za razvoj leka protiv kancera i određeni broj sredstava koja ciljno deluju na EGFR ili erbB2 su sada klinički dostupna, uključujući gefitinib (IRESSA™), erlotinib (TARCEVA™) i lapatinib (TYKERB™, TYVERB™). Detaljni prikazi prenosa signala erbB receptora i njihove uključenosti u tumorigenezu dati su u New England Journal of Medicine [2008] Vol.
358;1160-74 i Biochemical and Biophysical Research Communications [2004] Vol. 319: 1-11.
[0005] 2004. je objavljeno (Science [2004] Vol.304: 1497-500 i New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350; 2129-39) da su aktivirajuće mutacije u EGFR bile u korelaciji sa odgovorom na terapiju gefitinibom kod nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC). Približno 90% NSCLC povezanih EGFR mutacija se sastoje od dve glavne EGFR mutacije (E746-A750del u egzonu 19 i L858R supstituciona mutacija u egzonu 21) (Pao et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [2004], Vol.13: 306-11 i Kosada et al. Cancer Research [2004]Vol. 64: 8919-23). Ove aktivirajuće mutacije, rezultuju u povećanju afiniteta za male molekule inhibitore tirozin kinaze kao što je gefitinib i erlotinib i smanjenju afiniteta za adenozin trifosfat (ATP) u odnosu na divlji tip (WT) EGFR.
[0006] Međutim, štetni efekti, kao što su kožni osip i dijareja, koji se smatraju povezanim sa inhibicijom puteva prenosa signala divljeg tipa EGFR u normalnoj koži i ćelijama creva, objavljeni su kod >60% NSCLC pacijenata tretiranih gefitinibom ili erlotinibom (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol.12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57). Pored toga, i gefitinib i erlotinib su pokazali ograničene efekte na lečenje NSCLC pacijenata sa metastazama na mozgu, s obzirom na to da nijedan od njih efikasno ne prolazi krvno-moždanu barijeru (BBB) (McKillop D et al. Xenobiotica [2004], Vol. 34: 983-1000; Jackman DM et al. Journal of Clinical Oncology [2006], Vol. 24: 4517-20 Grommes C et al. Neuro-Oncology [2011], Vol. 13: 1364-9), dok nekoliko izveštaja pokazuju da se metastaze kancera pluća na mozgu javljaju kao neispunjena medicinska potreba (Gavrilovic et al, Journal of Neurooncology [2005], Vol. 75: 5-14; Barnholtz-Sloan JS et al. Journal of Clinical Oncology [2004], 22: 2865-72; Schouten LJ et al, Cancer [2002], Vol.94: 2698-705).
[0007] Leptomeningealne metastaze se javljaju kada se kancer širi na meninge, slojeve tkiva koji pokrivaju mozak i kičmenu moždinu. Metastaze mogu da se šire na meninge preko krvi ili mogu da putuju iz moždanih metastaza, nošene cerebrospinalnom tečnošću (CSF) koja teče kroz meninge. Ako ćelije tumora ulaze u CSF i preživljavaju, one mogu da putuju kroz centralni nervni sistem, izazivajući neurološke probleme (Le Rhun et al. Surg Neurol Int.
[2013], Vol. 4: S265-88). Incidenca leptomeningealnih metastaza je rastuća, delimično zbog toga što pacijenti sa kancerom žive duže, ali takođe zbog toga što mnoge hemoterapije i terapije sa molekularnim ciljnim mestom ne mogu da dostignu dovoljne koncentracije u cerebro-spinalnoj tečnosti da ubiju ćelije tumora. Tretmani su tradicionalno bili neefikasni i preživljavanje je mereno u nedeljama. AstraZeneca je ispitivala sapitinib (AZD8931), ekvipotentan inhibitor EGFR, HER2 i HER3 receptora, za upotrebu kod kancera dojke. Do danas sapitinib je ispitivan u kliničkim ispitivanjima faze II; prvo u kombinaciji sa paklitakselom naspram samog paklitaksela kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke koji eksprimiraju niske nivoe HER2; drugo u kombinaciji sa anastrozolom naspram samog anastrozola kod uznapredovalog kancera dojke pozitivnog na receptor hormona; i treće u kombinaciji sa paklitakselom naspram samog paklitaksela kod metastatskog kancera, kancera želudca ili gastroezofagealnog spoja koji napreduje posle prvog reda terapije i nisu kvalifikovani za lečenje trastuzumabom prema HER2 statusu. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je strukturno različito od sapitiniba, i poseduje osobine pojačanog prodiranja koje ga čine potencijalno korisnim u lečenju kancera koji je metastazirao do centralnog nervnog sistema [CNS], naročito one koji su metastazirali do mozga i oni koji rezultuju u leptomeningealnim metastazama.
[0008] Trenutno su u kliničkom razvoju neki ireverzibilni inhibitori hinazolin EGFR, kao što su afatinib i dakomitinib. Iako su ova jedinjenja pokazala slične efekte na EGFR aktivirajuće mutacije kod NSCLC pacijenata sa gefitinibom i erlotinibom, ona su pokazala teže štetne efekte, kao što je kožni osip (>90% kožni osip i dijareja) (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57; Miller VA et al. Lancet Oncology [2012], Vol.13: 528-38; Ramalingam SS et al. Journal of Clinical Oncology [2012], Vol. 30: 3337-44). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su reverzibilni inhibitori, i prema tome se očekuje da imaju manje štetnih efekata povezanih sa EGFR od afatiniba i dakomitiniba.
[0009] Opisana su određena jedinjenja hinazolina, npr. "Preparation of hinazoline derivatives for treatment of tumors" (US 20080177068 A1), "Preparation of hinazoline derivatives for treatment of tumors" (US 20080167328 A1), "Preparation of saccharide derivatives of hinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors" (CN 101857618 A), "Preparation of hlorofluoroanilinometoksi-N-metilcarbamoylmetilpiperidinyloxyhinazoline derivatives for use as antitumor agents" (WO 2010061208 A2), "Preparation of 4-aminohinazoline derivatives as antineoplastic agents (CN 101367793 A)", "Preparation of proline hinazoline derivatives as antiproliferative agents (BR 2006002275 A)", "Preparation of hinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (WO 2005097137 A2), "Preparation of hinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (WO 2005097134 A2), "Preparation of hinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (WO 2005028469 A1), "Preparation of fenilamino-substituted hinazolines as inhibitors of EGF and ErbB-2 kinases" (WO 2005028470 A1), "Preparation of hinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (WO 2005026156 A1), "Preparation of piperidyl-hinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of tumors" (WO 2005012290 A1), "Preparation of 4-anilinohinazolines as antiproliferative agents" (WO 2003082831 A1), "Preparation of aminohinazolines as epidermal growth factor receptor signal transduction inhibitors" (WO 2002018351 A1), "Preparation of hinazolines as aurora 2 kinase inhibitors" (WO 2001021594 A1), "Hinazolines and other bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds as tyrosine kinase inhibitors, and processes for preparing them" (WO 2000055141 A1), "Preparation of hinazoline derivatives and their receptor tyrosine kinase inhibitory properties" (WO 9738994 A1), "Hinazoline derivatives as antitumor agents" (WO 9730034 A1), "Preparation of haloanilinohinazolines as Class I receptor tyrosine kinase inhibitors" (WO 9633980 A1) i "Hinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease" (US 5457105).
[0010] Jedinjenja prema pronalasku, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u poređenju sa drugim klinički dostupnim inhibitorima EGFR, ispoljavaju određene poboljšane osobine npr. veće BBB prodiranje (na taj način čineći ih potencijalno korisnim za lečenje kancera koji je metastazirao do CNS-a, naročito metastaza na mozgu i leptomeningealnih metastaza); pokazuju bolju selektivnost između EGFR divljeg tipa i mutantnog EGFR (koji može da rezultuje u manje sporednih efekata lečenja kožnog osipa i dijareje); uz održavanje iste ili poboljšane aktivnosti protiv aktivirajućeg mutantnog EGFR (npr. EGFR L858R aktivirajući mutant i/ili aktivirajući mutanti sa delecijom u egzonu 19). Prema tome, takva jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu biti naročito korisni u lečenju stanja bolesti kod kojih su uključene ove aktivirajuće mutacije EGFR, na primer u lečenju kancera.
[0011] Prema tome, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0012] Strukture kliničkih jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu su kao što sledi:
[0013] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku je, na primer, kisela adiciona so, na primer neorganske ili organske kiseline, na primer hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne, limunske, L-vinske, glikolne, fumarne, ćilibarne ili maleinske kiseline, naročito hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne, limunske, L-vinske, glikolne, fumarne ili maleinske kiseline. Određena farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku je so hlorovodonične kiseline. Dodatna naročita farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku je so ćilibarne kiseline. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da mogu biti moguće dodatne kisele adicione soli, na primer, ali bez ograničenja na one prikazane u primerima.
[0014] Soli jedinjenja formule (I) mogu biti formirane, na primer, reakcijom jedinjenja formule (I) sa količinom kiseline u medijumu kao što je ona u kojoj se so taloži ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.
[0015] Jedinjenja formule (I), ili njhova farmaceutski prihvatljiva so, imaju hiralni centar. Treba razumeti da pronalazak obuhvata sve stereoizomere (enantiomere i diastereoizomere) jedinjenja formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, koje poseduje inhibitornu aktivnost na akivirajući mutantni EGFR. Pronalazak se dalje odnosi na bilo koji i sve tautomerne oblike jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji poseduju inhibitornu aktivnost na aktivirajući mutantni EGFR. U sledećem aspektu pronalaska obezbeđen je enantiomer formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, značajno bez bilo kog od drugih enantiomera. U sledećem aspektu pronalaska obezbeđen je (R)-enantiomer formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, značajno bez bilo kojih drugih enantiomera. U sledećem aspektu pronalaska dat je (S)-enantiomer formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, značajno bez bilo kog od drugih enantiomera.
[0016] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku gde smeša sadrži nejednake molarne proporcije enantiomera, smeša može imati enantiomerni višak izabran od >50%, >70%, >90% i >95%. Naročito, smeša može imati enantiomerni višak > 98%. Naročito smeša može imati enantiomerni višak >99%. Naročito smeša može imati enantiomerni višak >99.5%.
[0017] Takođe je potrebno razumeti da određena jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da postoje u solvatiranim kao i u nesolvatiranim oblicima kao što su, na primer, hidratisani oblici. Potrebno je razumeti da pronalazak obuhvata sve takve solvatirane oblike koji poseduju inhibitornu aktivnost aktivirajućeg mutantnog EGFR.
[0018] Potrebno je dalje razumeti da pronalazak obuhvata sve izotopske oblike jedinjenja opisanih ovde. Na primer vodonik obuhvata deuterijum i ugljenik obuhvata 12C i 13C.
[0019] U sledećem aspektu pronalaska, određena jedinjenja prema pronalasku su bilo koji od Primera ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] U sledećem aspektu pronalaska, određena jedinjenja prema pronalasku su izabrana od:
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata;
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata; i
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (6) 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0021] U sledećem aspektu pronalaska, određena jedinjenja prema pronalasku su izabrana od:
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata;
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata; i
4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (6) 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0022] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od farmaceutski prihvatljive soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0023] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat hidrohlorida.
[0024] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat sukcinata.
[0025] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0026] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od farmaceutski prihvatljive soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetil pi perazin-1-karboksilata.
[0027] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0028] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od farmaceutski prihvatljive soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (-)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0029] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (-)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0030] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od farmaceutski prihvatljive soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (+)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0031] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (+)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0032] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od farmaceutski prihvatljive soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0033] U sledećem aspektu pronalaska, određeno jedinjenje prema pronalasku je izabrano od 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata.
[0034] Ovde gde su navedene optičke rotacije (+) ili (-), naročito one su merene na c10 gde je c koncentracija u g/mL, u DMSO na 25°C. Takođe je potrebno razumeti da određena jedinjenja prema pronalasku, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da postoje u određenim kristalnim oblicima. Naročito 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat, je identifikovan tako da ima nekoliko kristalnih oblika – naročito oblik A, oblik E, oblik I i oblik J. Pored toga hidrohloridne soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata mogu takođe da postoje u kristalnom obliku – naročito mono-HCl so oblika A1 i sukcinatna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata može takođe da postoji u kristalnom obliku – naročito sukcinatna so oblika A8. Trbalo bi razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve takve kristalne oblike jedinjenja formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, koji poseduju inhibitornu aktivnost na aktivirajući mutantni EGFR.
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)aminol-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku, oblik A
[0035] Oblik A je okarakterisan u davanju najmanje jedne od sledećih 2θ vrednosti merenih upotrebom CuKa zračenja: 23.3 i 14.3°. Oblik A je okarakterisan davanjem obrasca rentgenske difrakcije praha, značajno kao što je prikazano na slici 1. Deset pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli A:
Tabela A
Deset pikova rentgenske difrakcije praha za oblik A
[0036] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik A, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na oko 2-teta = 23.3° i 14.3°.
[0037] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik A, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 23.3, 14.3, 9.4, 18.6, 16.3, 21.5, 12.4, 26.1, 19.8, 27.4°.
[0038] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik A koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 1.
[0039] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik A, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na 2-teta = 23.3° i 14.3° gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0040] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik A, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 23.3, 14.3, 9.4, 18.6, 16.3,21.5, 12.4, 26.1, 19.8, 27.4° gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0041] DSC analiza oblika A pokazuje endotermu topljenja sa početkom od 192.4°C i pikom na 195.8°C (slika 2).
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)aminol-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku, oblik E
1
[0042] Oblik E je okarakterisan u davanju najmanje jedne od sledećih 2θ vrednosti merenih upotrebom CuKa zračenja: 7.3 i 13.7°. Oblik E je okarakterisan u davanju obrasca rentgenske difrakcije praha, značajno kao što je prikazan na slici 3. Devet pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli B:
Tabela B
Devet pikova rentgenske difrakcije praha za oblik E
[0043] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik E, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na oko 2-teta= 7.3° i 13.7°.
[0044] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik E, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 7.3, 13.7, 13.4, 17.6, 5.6, 10.8, 21.7, 26.5, 28.4°.
[0045] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik E koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 3.
[0046] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik E, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na 2-teta = 7.3° i 13.7°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0047] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik E, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 7.3, 13.7, 13.4, 17.6, 5.6, 10.8, 21.7, 26.5, 28.4°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0048] DSC analiza oblika E pokazuje endotermu topljenja sa početkom od 194.2°C i pikom na 196.3°C (slika 4).
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)aminol-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku, oblik I
[0049] Oblik I je okarakterisan u davanju najmanje jedne od sledećih 2θ vrednosti izmerenih upotrebom CuKa zračenja: 3.5 i 7.0°. Oblik I je okarakterisan u davanju obrasca rentgenske difrakcije praha, značajno kao što je prikazano na slici 5. Deset pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli C:
Tabela C
Deset pikova rentgenske difrakcije praha za oblik I
[0050] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik I, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha diffraction sa najmanje tri specifična pika na oko 2-teta 3.5°, 7.0° i 9.5°.
[0051] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik I, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 3.5, 7.0, 9.5, 6.4, 14.3, 18.0, 16.4, 15.3, 4.7, 21.3°.
[0052] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik I koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 5.
[0053] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik I, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje tri specifična pika na 2-teta = 3.5°, 7.0° i 9.5°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0054] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik I, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 3.5, 7.0, 9.5, 6.4, 14.3, 18.0, 16.4, 15.3, 4.7, 21.3°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0055] DSC analiza oblika I prikazuje endotermu topljenja sa početkom od 193.3°C i pikom na 195.9°C (slika 6).
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)aminol-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristralnom obliku, oblik J
[0056] Oblik J je okarakterisan u davanju najmanje jedne od sledećih 2θ vrednosti izmerenih upotrebom CuKa zračenja: 7.8 i 7.0°. Oblik J je okarakterisan u davanju obrasca rentgenske difrakcije praha, značajno kao što je prikazano na slici 7. Deset pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli D:
Tabela D
Deset pikova rentgenske difrakcije praha za oblik J
[0057] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik J, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na oko 2-teta = 7.8° i 7.0°.
1
[0058] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik J, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 7.8, 7.0, 4.9, 15.9, 17.7, 3.4, 20.7, 9.8, 13.9, 12.7°.
[0059] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik J koji ima obrazac rentgenske difrakcije značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 7.
[0060] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik J, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na 2-teta = 7.8° i 7.0°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0061] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, oblik J, koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 7.8, 7.0, 4.9, 15.9, 17.7, 3.4, 20.7, 9.8, 13.9, 12.7°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0062] DSC analiza oblika J prikazuje endotermu topljenja sa početkom od 193.3°C i pik na 195.8°C (slika 8).
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)aminol-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat hidrohlorid so u kristalnom obliku, mono-HCl so oblik A1
[0063] Mono-HCl so oblik A1 je okarakterisan u davanju najmanje jedne od sledećih 2θ vrednosti izmerenih upotrebom CuKa zračenja: 12.3 i 13.9°. Mono-HCl so oblik A1 je okarakterisana u davanju obrasca rentgenske difrakcije praha, značajno kao što je prikazan na slici 9. Devet pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli E:
Tabela E
Devet pikova rentgenske difrakcije praha za mono-HCl so oblik A1
[0064] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, mono-HCl so oblik A1 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na oko 2-teta = 12.3° i 13.9°.
[0065] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, mono-HCl so oblik A1 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0°.
[0066] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, mono-HCl so oblik A1 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 9.
[0067] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, mono-HCl so oblik A1 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na 2-teta = 12.3° i 13.9°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0068] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, mono-HCl so oblik A1 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0°, pri čemu navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0069] DSC analiza mono-HCl soli oblika A1 prikazuje endotermu topljenja sa početkom od 259.6°C i pik na 261.4°C (slika 10).
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat sukcinat so u kristalnom obliku, sukcinatna so oblik A8
[0070] Sukcinatna so oblik A8 je okarakterisana u davanju najmanje jednog od sledećih 2θ vrednosti merenih upotrebom CuKa zračenja: 6.5 i 17.7. Sukcinatna so oblik A8 je okarakterisan u davanju obrasca rentgenske difrakcije praha značajno kao što je prikazan na slici 11. Devet pikova rentgenske difrakcije praha su prikazani u tabeli F:
1
Tabela F
[0071] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, sukcinatna so oblik A8 koja ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje tri specifična pika na oko 2-teta = 6.5°, 17.7° i 14.7°.
[0072] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, sukcinatna so oblik A8 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na oko 2-teta = 6.5, 17.7, 14.7, 9.2, 26.5, 20.2, 13.1, 27.3, 24.0°.
[0073] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, sukcinatna so oblik A8 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha značajno isti kao obrazac rentgenske difrakcije praha prikazan na slici 11.
[0074] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, sukcinatna so oblik A8 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje tri specifična pika na 2-teta= 6.5°, 17.7° i 14.7°, gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0075] Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je kristalni oblik, sukcinatna so oblik A8 koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 6.5, 17.7, 14.7, 9.2, 26.5, 20.2, 13.1, 27.3, 24.0°, gde navedene vrednosti mogu biti plus ili minus 0.2° 2-teta.
[0076] DSC analiza sukcinatne soli oblika A8 prikazuje endotermu topljenja sa početkom od 191.8°C i pik na 194.2°C (slika 12).
Legende za slike:
[0077]
Slika 1: Obrazac rentgenske difrakcije praha oblika A
Slika 2: DSC termogram oblika A
1
Slika 3: Obrazac rentgenske difrakcije praha oblika E
Slika 4: DSC termogram oblika E
Slika 5: Obrazac rentgenske difrakcije praha oblika I
Slika 6: DSC termogram oblika I
Slika 7: Obrazac rentgenske difrakcije praha oblika J
Slika 8: DSC termogram oblika J
Slika 9: Obrazac rentgenske difrakcije praha mono-HCl soli oblika A1
Slika 10: DSC termogram mono-HCl soli oblika A1
Slika 11: Obrazac rentgenske difrakcije praha sukcinatne soli oblika A8
Slika 12: DSC termogram oblika sukcinatne soli oblika A8
[0078] Kada je navedeno da se predmetni pronalazak odnosi na kristalni oblik, stepen kristaliniteta je pogodno veći od oko 60%, pogodnije veći od oko 80%, pogodno veći od oko 90% i pogodnije veći od oko 95%. Najpogodnije stepen kristaliniteta je veći od oko 98%.
[0079] Biće jasno da 2-teta vrednosti obrasca rentgenske difrakcije praha mogu neznatno da variraju od jedne mašine do druge ili od jednog uzorka do drugog, i tako navedene vrednosti ne bi trebalo tumačiti kao apsolutne. Poznato je da je moguće dobiti obrazac rentgenske difrakcije praha koji ima jednu ili više grešaka merenja u zavisnosti od uslova merenja (kao što je korišćena oprema ili mašina). Naročito, generalno je poznato da intenziteti u obrascu rentgenske difrakcije praha mogu da fluktuiraju u zavisnosti od uslova merenja. Prema tome trebalo bi razumeti da polimorfni oblici predmetnog pronalaska nisu ograničeni na kristale koji daju obrasce rentgenske difrakcije praha identične obrascu rentgenske difrakcije praha prikazanom na slikama, i bilo koji kristali koji daju obrasce rentgenske difrakcije praha značajno isti kao oni orikazani na slikama spadaju unutar obima predmetnog pronalaska. Stručnjak iz date oblasti tehnike rentgenske difrakcije praha je sposoban da proceni značajnu identičnost obrazaca rentgenske difrakcije praha.
[0080] Stručnjaci iz date oblasti tehnike rentgenske difrakcije praha će razumeti da na relativni intenzitet pikova mogu uticati, na primer, zrna veličine iznad 30 mikrona i neujednačeni odnosi aspekata, koji mogu da utiču na analizu uzoraka. Stručnjak iz date oblasti tehnike će takođe raumeti da na položaj refleksija može uticati tačna visina na kojoj se nalazi uzorak u difraktometru i nula kalibracija difraktometra. Planarnost površine uzorka takođe može da ima mali efekat. Stoga predstavljeni podaci o difrakciji praha ne bi trebalo da se uzimaju kao apsolutne vrednosti. (Jenkins, R & Snyder, R.L. ’Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography,
1
Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[0081] Generalno, greška merenja difrakcionog ugla u rentgenskom difraktogramu praha je približno plus ili minus 0.2° 2-teta, i takav stepen greške merenja bi trebalo da se uzme u obzir prilikom razmatranja obrazaca rentgenske difrakcije praha prikazane na slikama i u tabelama. Pored toga, trebalo bi razumeti da bi intenziteti mogli da fluktuiraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova i pripreme uzorka (poželjne orijentacije).
[0082] Prema tome, u sledećem aspektu pronalaska obezbeđen je 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku.
[0083] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutski prihvatljiva so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
[0084] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je hidrohloridna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku.
[0085] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika A.
[0086] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika E.
[0087] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika I.
[0088] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika J.
[0089] U jednom aspektu pronalaska, hidrohloridna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je u obliku mono-HCl soli Oblika A1.
[0090] U jednom aspektu pronalaska, sukcinatna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je u obliku sukcinatne soli Oblika A8.
[0091] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika A i značajno je bez bilo kog od drugih Oblika.
1
[0092] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika E i značajano je bez bilo kog od drugih Oblika.
[0093] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika I i značajno je bez bilo kog od drugih Oblika.
[0094] U jednom aspektu pronalaska, 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat u kristalnom obliku je u obliku Oblika J i značajano je bez bilo kog od drugih Oblika.
[0095] U jednom aspektu pronalaska hidrohloridna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je u obliku mono-HCl soli Oblika A1 i značajno je bez bilo kog od drugih Oblika.
[0096] U jednom aspektu pronalaska sukcinatna so 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata u kristalnom obliku je u obliku sukcinatne soli Oblika A8 i značajno je bez bilo kog od drugih Oblika.
[0097] Termin "značajano bez" označava manje od 10% drugog jednog ili više oblika, jednog ili više enantiomera, naročito manje od 5%. U sledećem aspektu "značajno bez" označava manje od 1% drugog jednog ili više Oblika, jednog ili više enantiomera. Ovde Oblik takođe obuhvata amorfni Oblik.
[0098] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu jedinjenja, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, definisana u predmetnom pronalasku poseduje aktivnost protiv kancera za koju se veruje da nastaje od inhibitorne aktivnosti aktivirajućeg mutantnog EGFR, i druge osobine, jedinjenja, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Ove osobine mogu biti procenjene, na primer, upotrebom postupaka navedenih u daljem tekstu.
Analiza 1: Analiza ćelijske fosforilacije
[0099] Humana ćelijska linija pluća NCI-H3255 (L858R) je dobijena iz American Type Culture Collection. NCI-H3255 ćelije su održavane u BEBM medijumu (Lonza; CC-3171), koji sadrži 10% fetusni teleći serum (FBS) (Gibco; 10099-141), dopunjen sa BEGM kompletom (Lonza; CC-4175). Humana ćelijska linija pluća PC-9 (EGFR sa delecijom egzona 19) dobijena je iz American Type Culture Collection. PC-9 ćelije su održavane u RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), koji sadrži 10% fetusni teleći serum. Humana ćelijska linija pluća NCI-H838 (EGFR divlji tip) je dobijena iz American Type Culture Collection. NCI-
1
H838 ćelije su održavane u RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), koji sadrži 10% fetusni teleći serum.
[0100] Sve ćelije su gajene u humidifikovanom inkubatoru na 37°C sa 5% CO2. Analize za merenje ćelijske fosforilacije endogenog p-EGFR u ćelijskim lizatima su izvedene prema protokolu opisanom u PathScan® Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) Sandwich ELISA kompletu (Cell Signalling kit catalogue number #7240).
[0101] 100 μL ćelija je zasejano (32000 ćelija/komorici) u RPMI 1640+1% fetusnom telećem serumu u Corning Costar, 96-komornim pločama za ćelijsku kulturu i inkubirano na 37°C sa 5% CO2preko noći. Ćelije su akustično dozirane upotrebom Tecan, sa jedinjenjima serijski razblaženim u 100% DMSO. Ćelijske ploče su inkubirane dodatna 4 časa pošto su dodata jedinjenja, (za NCI-H838: rhEGF (R&D catalogue number#236-EG) je dodat u ćelijsku ploču sa krajnjom koncentracijom od 100 ng/ml rhEGF za stimulaciju od 5 minuta), zatim posle medijuma za aspiriranje, 110 μL IP pufera za lizu (IP pufer za lizu : dodati 1:100 koktela 2&3 inhibitora fosfataze (Sigma catalogue number P5726&P0044), 1:100 koktela inhibitora proteaze (Sigma catalogue number P8340) u Pierce IP pufer za lizu (Thermo catalogue number #87788)) je dodato u svaku komoricu. Ploče su postavljene na 4°C sa rotacijom 300rpm u trajanju od 0.5-1 časa. 100 μl/komorici pufera za ćelijsku lizu je prebačeno u obložene ploče (Cell Signalling kit catalogue number#7240) i inkubirano preko noći na 4°C sa rotacijom od 300rpm. Ploče su dovedene od 4°C do 37°C sa rotacijom od 300rpm u trajanju od 1 časa. Posle aspiracije i ispiranja ploča sa 1 x puferom za ispiranje, u svaku komoricu je dodato 100 μl detekcionog antitela (Cell Signalling kit catalogue number#7240). Ploča je hermetički zatvorena trakom i inkubirana 2 časa na 37°C sa rotacijom od 300rpm. Posle aspiracije i ispiranja ploča sa 1 x pufera za ispiranje, 100 μl HRP-vezanog sekundarnog antitela (Cell Signalling kit catalogue number#7240) je dodato u svaku komoricu. Ploča je hermetički zatvorena trakom i inkubirana 1 čas na 37°C sa rotacijom od 300rpm. Posle aspiracije i ispiranja ploča sa 1 x puferom za ispiranje, 100 μl TMB supstrata (Cell Signalling kit, catalogue number#7240) je dodato u svaku komoricu. Ploča je hermetički zatvorena trakom i inkubirana 30 minuta na 37°C sa 300rpm. 100 μl stop rastvora (Cell Signalling kit catalogue number#7240) je dodato u ploče i apsorbanca je očitavana na 450nm unutar 30 minuta na SpectraMax M5e uređaju za očitavanje ploče.
[0102] Podaci dobijeni sa svakim jedinjenjem su izvezeni u pogodan softverski paket (kao što je H-BASE) da bi se izvela analiza aproksimacije krive. Iz ovih podataka IC50vrednost je određivana izračunavanjem koncentracije jedinjenja koja je potrebna da se dobije 50% efekat.
2
[0103] Podaci analize (μM) u analizi 1 za Primere ove prijave kao i one dobijene za gefitinib i erlotinib su prikazani u tabeli u daljem tekstu (gde je n = broj puta koliko je eksperiment ponovljen):
[0104] Ovo pokazuje da Primer 1, Primer 2, i Primer 3 imaju sličnu potenciju gefitinibu i erlotinibu.
Analiza 2: analiza prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru
[0105] Oba, Kp,uumozga i Kp,uuCSF bi trebalo da su glavni parametri koji su mereni i optimizovani u otkriću leka za CNS (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12). Kp,uumozga, veza između koncentracija nevezanog leka u mozgu i u krvi, predviđa delovanje leka na mestatičke tumore u mozgu. Leptomeningealne metastaze (LM) nastaju od metastatskog širenja kancera na leptomeninge, dovodeći do disfunkcije centralnog nervnog sistema. Kp,uuCSF predstavlja raspodelu leka u CSF u poređenju sa onom u krvi, koja vodi odgovor na lek u toku lečenja leptomeningealne metastaze.
[0106] In vitro analize vezivanja u krvi i mozgu izvedene su na HT-Dialysis ploči (Gales Ferry, CT) sa polupropustljivom membranom. Razblažena krv (1: 1 sa DPBS pH7.4) i homogena krvi (1:3 sa DPBS pH7.4) začinjeni su sa 5 μM test jedinjenja (u tri kopije) i dijalizirani protiv iste zapremine 150 μL 100 mM PBS pufera (pH7.4) na 37°C u trajanju od 4 časa u sporo rotirajućoj ploči. Na kraju inkubacije, Uzete su 50 μL alikvota sa strane primaoca i 5 μL iz komore davaoca. Uzorak od 5 μL je dalje razblažen sa 45 μL blanko krvi lihomogenata mozga.
Spareni uzorci su spareni prema matrici sa puferom ili blanko krvlju/homogenatom mozga i mešani 2 min, i zatim istaloženi sa 150 μL hladnog acetonitrila sa 100 ng/mL tolbutamida kao internog standarda. Posle centrifugiranja na 4000 rpm u trajanju od 20 min, supernatant je razblažen sa 0.1% vodenim rastvorom mravlje kiseline i analiziran za LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Nevezana frakcija (fu) test jedinjenja u homogenatu mozga i razblaženoj krvi su izračunati preko odnosa odgovora puferske strane prema odgovoru strane homogenata krvi/krvi, i nevezana frakcija (fu,bli fu,br) test jedinjenja u nerazblaženoj krvi i tkivu su izračunate iz izmerenog fu u homogenatu i razblaženoj krvi sledećom jednačinom: fu,bl(fu,br) = (1/D) / [(1/fu -1) 1/D)]. D je faktor razblaženja.
[0107] Model kratke oralne apsorpcije (SOA) je in-vivo skrining model za identifikaciju prodiranja jedinjenja u mozak. Šest mužjaka Han Wistar pacova kupljenih iz Beijing Vital River oralno su dozirani sa jedinjenjem u 2 mg/kg u 1%metilcelulozi. 0.25, 0.5, 1, 2, 4 i 7 časova posle doze, cerebro-spinalna tečnost (CSF) je sakupljana iz cisterna magna, i uzorci krvi (>60mL/vremenskoj tački/svakom mestu) su sakupljani preko kardijačne punkture, u posebne EDTA koagulisane epruvete, i zatim neposredno razblaženi sa 3-strukom zapreminom vode. Moždano tkivo je sakupljeno i homogenizovano u 3X zapremini 100mM fosfatno puferianog rastvora soli (pH7.4). Svi uzorci su čuvani na ~-70°C pre LC/MS/MS analize.
[0108] Standardi su pripremljeni začinjavanjem blanko krvi, homogenata mozga i veštačkog CSF koji pokriva 0.2 do 500 ng/mL. Homogenizovavano moždano tkivo zajedno sa uzorcima krvi su istaloženi dodavanjem 3-struke zapremine hladnog acetonitrila koji sadrži interni standard (40 ng/mL deksametazona i 40 ng/mL diklofenaka), i 10 μL CSF uzoraka je istaloženo sa 100 μL hladnog acetonitrila koji sadrži interni standard. Posle 2 min vorteksovanja i 5 min centrifugiranja na 14,000 rpm, supernatant je analiziran pomoću LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Dve grupe standardnih krivih su pripremljene na početku i na kraju svake serije iz analize uzorka krvi. Za mozak i CSF uzorke, jedna standardna kriva je analizirana zajedno sa test uzorcima.
[0109] Ukupni nivoi u mozgu, izraženi kao odnos mozak/krv (Kp,mozak) su mereni pomoću AUCmozga/AUCkrvikod glodara posle oralne primene. Slobodna frakcija test jedinjenja u biološkom matriksu je određena pomoću in vitro analize vezivanja krvi i mozga. Kp,uumozga i Kp,uuCSF su izračunati pomoću sledeće jednačine: Kp,uumozga = AUCmozga/AUCkrviX (fu,mozga/fu.krvi) i Kp,uuCSF = AUCCSF/(AUCkrvix fu.krvi).
[0110] Podaci analize u analizi 2 za Primere ove prijave kao i podaci dobijeni za sapitinib (oblik slobodne baze) prikazani su u tabeli u daljem tekstu:
i pokazuju bolje osobine prodiranja kroz moždanu barijeru jedinjenja prema predmetnom pronalasku, u poređenju sa sapitinibom.
[0111] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0112] Kompozicija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer kao tableta ili kapsula, za parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju) kao sterilni rastvor, suspenzija ili emuzlija, za topikalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu primenu kao supozitorija. Naročito, kompozicija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu.
[0113] Uopšteno gore navedene kompozicije mogu biti pripremljene na konvencionalan način upotrebom konvencionalnih ekscipijenasa.
[0114] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, biće primenjeno na toplokrvnu životinju u jediničnoj dozi unutar opsega 0.01-2000 mg/kg, naročito 2.5-1000 mg/kg, naročito 5-500 mg/kg, i ovo bi trebalo da obezbedi terapeutski efikasnu dozu. Međutim dnevna doza će neophodno varirati u zavisnosti od tretiranog domaćina, naročitog puta primene i težine bolesti koja se leči. Prema tome, optimalna doza može biti određena od strane lekara koji leči svakog određenog pacijenta.
[0115] Prema dodatnom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.
[0116] Kao rezultat njihove inhibitorne aktivnosti na aktivirajući mutantni EGFR, očekuje se da su jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, korisna u lečenju bolesti ili medicinskih stanja posredovanih samo ili delimično preko aktivirajućeg mutantnog EGFR, na primer kancera. Tipovi kancera koji mogu biti podložni lečenju upotrebom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obuhvataju, ali bez ograničenja na, kancer jajnika, kancer grlića materice, kolorektalni kancer, kancer dojke, kancer pankreasa,
2
gliom, glioblastom, melanom, kancer prostate, leukemiju, limfom, ne-Hodčkinov limfom, kancer pluća, hepatoćelijski kancer, kancer želudca, gastrointestinalni stromalni tumour, kancer tireoidee, kancer žučnog kanala, kancer endometrijuma, kancer bubrega, anaplastični krupnoćelijski limfom, akutnu mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, melanom i mezoteliom. U posebnom primeru izvođenja prema pronalasku, tip kancera koji može biti podložan lečenju upotrebom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC). U sledećem dodatnom naročitom primeru izvođenja NCSLC ćelije u toplokrvnoj životinji poseduju ili je prethodno pokazano da poseduju aktivacione mutacije u EGFR genu.
[0117] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je korisno u lečenju stanja bolesti kod kojih je uključen aktivirajući mutantni EGFR. U jednom aspektu pronalaska tamo gde se aktivirajući mutantni EGFR odnosi na to označava jednu ili više mutacija u ATP-vezujućem mestu (kinazni domen) EGFR gena, naročito oko egzona 18-21, kao što su oni opisani u WO 2005/094357. U jednom aspektu pronalaska gde je naveden aktivirajući mutantni EGFR, on označava L858R aktivirajući mutantni EGFR i/ili aktivirajući mutantni EGFR sa delecijom na egzonu 19. U jednom aspektu pronalaska gde je naveden aktivirajući mutantni EGFR, on označava L858R aktivirajući mutantni EGFR i aktivirajući mutantni EGFR sa delecijom na egzonu 19. U jednom aspektu pronalaska tamo gde je naveden aktivirajući mutantni EGFR, on označava L858R aktivirajući mutantni EGFR. U sledećem aspektu pronalaska tamo gde je naveden aktivirajući mutantni EGF, on označava aktivirajući mutantni EGFR sa delecijom na egzonu 19.
[0118] Predviđeno je da za postupke lečenja kancera koji su ovde navedeni, jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, biće primenjivani na sisara, naročito čoveka. Slično, upotrebe jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje kancera koji je ovde naveden, predviđeno je da će jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, biti primenjeni na sisara, naročito čoveka.
[0119] Prema sledećem aspektu pronalaska, prema tome obezbeđena su jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu za upotrebu kao lek.
[0120] Prema dodatnom aspektu pronalaska data je upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za inhibiciju aktivirajućeg mutantnog EGFR kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0121] Prema ovom aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za proizvodnju anti-kancerskog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0122] Prema dodatnoj karakteristici pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma.
[0123] Prema sledećoj karakteristici prema pronalasku, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju NSCLC.
[0124] Prema dodatnoj karakteristici ovog aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za inhibiciju aktivirajućeg mutantnog EGFR kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom koji sadrži primenu na navedenu životinju efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
[0125] Prema dodatnoj karakteristici ovog aspekta pronalaska dat je postupak za proizvodnju antikancerskog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom koji sadrži primenu na navedenu životinju efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
[0126] Prema sledećoj karakteristici ovog aspekta pronalaska dat je postupak za proizvodnju antikancerskog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom koji sadrži (1) određivanje da li toplokrvna životinja ima aktivirajuću EGFR mutaciju u ćeliji tumora i (2) ukoliko je tako, primenu na navedenu životinju efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
[0127] Prema dodatnoj karakteristici ovog aspekta pronalaska dat je postupak za lečenje kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera
2
pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kod koga postoji potreba za takvim lečenjem koji sadrži primenu na navedenu životinju efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
[0128] Prema dodatnoj karakteristici ovog aspekta pronalaska dat je postupak za lečenje NSCLC, kod toplokrvne životinje, kao što je čovek, kod koga postoji potreba za takvim lečenjem koji sadrži primenu na navedenu životinju efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu.
[0129] Prema dodatnom aspektu pronalaska dato je jedinjenje formule (I), ili njegova faramceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u inhibiciji aktivirajućeg mutantnog EGFR kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0130] Prema ovom aspektu pronalaska dato je jedinjenje formule (I), ili njegova faramceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u proizvodnji anti-kancerskog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0131] Prema dodatnoj karakteristici pronalaska, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova faramceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma.
[0132] Prema dodatnoj karakteristici pronalaska, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova faramceutski prihvatljiva so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju NSCLC.
[0133] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u inhibiciji aktivirajućeg mutantnog EGFR kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
2
[0134] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je odefinisano ovde u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u proizvodnji anti-kancerskog efekta kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0135] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je odefinisano ovde u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0136] U sledećem aspektu pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju NSCLC kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
[0137] U bilo kom od aspekata ili primera izvođenja koji su ovde navedeni gde je kancer pomenut, navedeni kancer može biti izabran od kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma.
[0138] U bilo kom od aspekata ili primera izvođenja navedenih ovde gde je kancer pomenut, navedeni kancer naročito može biti izabran od kancera pluća. U sledećem aspektu, naročito navedeni kancer može biti izabran od nesitnoćelijskog kancera pluća. U dodatnom aspektu, naročito navedeni kancer može biti izabran od nemetastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća. U dodatnom aspektu, naročito navedeni kancer može biti izabran od metastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća.
[0139] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti primenjeno u ađuvansu i/ili tretmanu prvog reda i/ili drugog reda na NSCLC pacijente koji nose aktivirajući mutantni
2
EGFR, sa i bez CNS metastaze, nartočito metastaze na mozgu i/ili leptomeningealnih metastaza.
[0140] U sledećem aspektu kancer je nemetastatsko stanje.
[0141] U sledećem aspektu kancer je metastatskostanje.
[0142] U sledećem aspektu pronalaska naročito metastaze su CNS metastaze.
[0143] U sledećem aspektu, naročito CNS metastaze su metastaze na mozgu.
[0144] U sledećem aspektu, naročito CNS metastaze su leptomeningealne metastaze. Određeni NSCLC pacijenti sa CNS metastazom, naročito metastazom na mozgu i/ili leptomeningealnim metastazama, ispoljavaju CNS simptome, kao što su glavobolja i povraćanje. Za ove pacijente, radijaciona terapija celog mozga (WBRT) može biti korišćena za poboljšanje ovih simptoma. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti sposobno da pojača anti-tumorski efekat WBRT kao i da dodatno poboljša CNS simptome kada se koristi u kombinaciji sa WBRT.
[0145] Tretman aktivnosti aktivirajućeg mutantnog EGFR koja je definisana ovde u prethodnom tekstu može biti korišćen kao jedina terapija ili može da uključuje, pored jedinjenja prema pronalasku, konvencionalnu operaciju ili radioterapiju (na primer WBRT kao što je ovde opisan) ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da obuhvata jedno ili više od sledećih anti-tumorskih sredstava:-(i) anti-CTLA-4 antitelo;
(ii) (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-hloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (kao što je opisano u WO 2007/076245) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(iii) anti-PD-L1 antitelo;
(iv) 1-[(1S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin (jedinjenje 270 iz WO 2011/079804) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
(v) anti-PD-1 antitelo; ili
(vi) OX40 agonističko antitelo.
[0146] Naročito, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab (kao što je opisan u US 6,682,736). U sledećem aspektu pronalaska, naročito anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (koji se prodaje od strane Bristol Myers Squib kao YERVOY®).
[0147] Naročito, "(2-hidroksi-etoksi)-amid 6-(4-bromo-2-hloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (kao što je opisan u WO 2007/076245) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" je vodonik sulfatna so (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-
2
hloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline. Naročito, vodonik sulfatna so je 1:1 jedinjenje:H2SO4.
[0148] Naročito anti-PD-L1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 20130034559 (MedImmune). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-L1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 2010/0203056 (Genentech/Roche). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-L1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 20090055944 (Medarex). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-L1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
[0149] Naročito, anti-PD-1 antitelo je MRK-3475 kao što je opisano u WO 2009/114335 i US 8,168,757 (Merck). U sledećem aspektu pronalaska naročito je Nivolumab, anti-PD-1 antitelo kao što je opisano u WO 2006/121168 ili US 8,008,449 (Medarex). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-1 antitelo je antitelo kao što je opisano u WO2009/101611 (CureTech). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-1 antitelo je antitelo kao što je opisano u WO2012/145493 (Amplimmune). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 7,488,802 (Wyeth/MedImmune).
[0150] Naročito anti-OX40 antitelo je antitelo kao što je opisano u US20110123552 (Crucell). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-1 antitelo je antitelo kao što je opisano u US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). U sledećem aspektu pronalaska naročito anti-PD-1 antitelo je antitelo kao što je opisano u WO 99/42585 (Agonox) i WO 95/12673 i WO 95/21915.
[0151] Prema ovom aspektu pronalaska data je kombinacija pogodna za upotrebu u lečenju kancera koja sadrži jedinjenje formule (I) kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bilo koje od anti-tumorskih sredstava navedenih pod (i) - (iv) u prethodnom tekstu.
[0152] Prema tome u sledećem aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu. Ovde, tamo gde je korišćen termin "kombinacija", on se treba razumeti da se odnosi na istovremenu, posebnu ili uzastopnu primenu. U jednom aspektu pronalaska "kombinacija" označava istovremenu primenu. U sledećem aspektu pronalaska "kombinacija" označava posebnu primenu. U sledećem aspektu pronalaska "kombinacija" označava uzastopnu primenu. Tamo gde je primena uzastopna ili posebna, odlaganje u primeni druge komponente ne bi trebalo da je takvo da se izgubi koristan efekat kombinacije.
2
[0153] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0154] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u proizvodnji aktivnosti aktivirajućeg mutantnog EGFR.
[0155] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u proizvodnji anti-kancerskog efekta.
[0156] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju kancera jajnika, kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, melanoma, kancera prostate, leukemije, limfoma, ne-Hodčkinovog limfoma, kancera pluća, hepatoćelijskog kancera, kancera želudca, gastrointestinalnog stromalnog tumora, kancera tireoidee, kancera žučnog kanala, kancera endometrijuma, kancera bubrega, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, akutne mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, melanoma i mezotelioma.
[0157] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa antitumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u lečenju NSCLC.
[0158] Prema sledećem aspektu pronalaska dat je komplet koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu.
[0159] Prema sledećem aspektu pronalaska dat je komplet koji sadrži:
a) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u obliku prve jedinične doze; b) anti-tumorsko sredstvo izabrano od jednog navedenog pod (i) - (iv) ovde u prethodnom tekstu; u obliku druge jedinične doze; i
c) spremnik za sadržanje navedenog prvog i drugog oblika doze.
[0160] Pored njihove upotrebe u terapeutskoj medicini, jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su takođe korisni kao farmakološka sredstva u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo test sistema za procenu efekata inhibitorne aktivnosti na aktivirajući mutantni EGFR kod laboratorijskih životinja kao što su mačke, psi, zečevi, majmuni, pacovi i miševi, kao deo traženja za novim terapeutskim sredstvima.
[0161] U gore navedenoj drugim karakteristikama farmaceutske kompozicije, postupka, metode, upotrebe i proizvodnje leka, alternativni i poželjni primeri izvođenja jedinjenja prema pronalasku koji su ovde opisani takođe se primenjuju.
Primeri
[0162] Pronalazak će sada biti ilustrovan u sledećim primerima u kojima, generalno:
(i) uopšteno, reakcije su praćene tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom (LCMS) ili hromatografijom na tankom sloju (TLC); reakciona vremena koja su data nisu neophodno minimalna postignuta;
(ii) kada je neophodno, organski rastvori su sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata ili anhidrovanog natrijum sulfata, postupci obrade su izvedeni upotrebom tradicionalnih tehnika razdvajanja slojeva, isparavanja su izvedena bilo rotacionim isparavanjem pod sniženim pritiskom ili u Genevac HT-4 / EZ-2.
(iii) prinosi, gde su prisutni, nisu neophodno maksimalni postignuti, i kada je neophodno, reakcije su ponovljene ako je potrebna veća količina reakcionog proizvoda;
(iv) uopšteno, strukture krajnjih proizvoda su potvrđene pomoću nuklearne magnetne rezonance (NMR) i/ili masenih spektralnih tehnika; elektrosprej maseni spektralni podaci su dobijeni upotrebom Waters ZMD ili Waters ZQ LC/masenog spektrometra koji dobijaju i pozitivne i negativne jonske podatke, generalno, samo su objavljeni joni povezani sa ishodnom strukturom; vrednosti hemijskih pomeranja proton NMR su merene na delta skali na 400 MHz upotrebom Bruker NMR spektrometra ili Varian NMR spektrometra. Korišćene su sledeće skraćenice: s, singlet; d, dublet; pd, delimični dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki. Zamenljivi protoni nisu uvek zabeležni ili objavljeni u NMR krajnjih
1
proizvoda zbog izmene sa deuterisanim rastvaračem ili korisnom deuterisanom vodom u rastvaraču ili je signal slabo razložen i/ili veoma širok;
(v) intermedijeri nisu neophodno potpuno prečišćeni, ali njihove strukture i čistoća su procenjeni pomoću TLC, analitičkog HPLC i/ili NMR analize;
(vi) osim ukoliko je naznačeno drugačije, hromatografija na koloni (pomoću „flash“ postupka) i tečna hromatografija pod srednjim pritiskom (MPLC) izvedeni su na Merck Kieselgel siliki (Art. 9385) ili upotrebom prethodno pakovanih silika kertridža na poluautomatskoj opremi za „flash“ hromatografiju (SFC) (na primer CombiFlash Companion); i (vii) korišćene su sledeće skraćenice:
Boc terc-butiloksikarbonil;
CD3OD deuterometanol;
DMSO-d6heksadeuterodimetilsulfoksid;
CDCl3deuterohlorform;
PE petroletar;
IPA izopropanol;
iPrOAc izopropil acetat;
MTBE metil terc-butil etar;
DCM dihlorometan;
THF tetrahidrofuran;
RT sobna temperatura;
MeOH metanol;
EtOH etanol; i
EtOAc etil acetat.
Rentgenska difrakcija praha
[0163] Analitički instrument: Panalytical Empyrean. Rentgenski difraktogram praha je određen postavljanjem uzorka kristalnog materijala na Si držaču jednog uzorka i razmazivanjem uzorka u tanak sloj uz pomoć mikroskopske pločice. 2θ položaj je kalibrisan protiv Panalytical 640 standarda Si u prahu. Uzorak je zračen rentgenskim zracima generisanim pomoću bakarne duge-fine fokusne cevi koja funkcioniše na 45kV i 40mA sa talasnom dužinom od Kα1= 1.540598 angstrema i Kα2 = 1.544426 angstrema (Kα2/ Kα1 odnos intenziteta je 0.50). Kolimirani izvor rentgenskih zraka je propušten kroz programirani
2
divergentni prorez podešen na 10 mm i reflektovano zračenje je usmereno kroz 5.5 mm prorez protiv rasejanja. Uzorak je izložen 12.7 dekundi po 0.0167° povećanju 2-teta (kontinuirani režim skeniranja) u opsegu 3 stepena do 40 stepeni 2-teta u režimu teta-teta. Vreme rada je bilo 3 minuta i 57 sekundi. Instrument je opremljen sa RTMS setektorom (X’Celerator). Kontrola i dobijanje podataka je izvedeno pomoću Dell Optiplex 780 XP koji funkcioniše da softverom za sakupljanje podataka. Stručnjaci iz date oblasti tehnike rentgenske difrakcije praha će shvatiti da na relativan intenzitet pikova mogu da utiču, na primer, zrna iznad 30 mikrona veličine i ne-ujednačeni odnosi aspekata koji mogu da utiču na analizu uzoraka. Stručnjak iz date oblasti tehnike će takođe razumeti da na položaj refleksija može da utiče tačna visina na kojoj se uzorak nalazi u difraktometru i nula kalibracija difraktometra. Planarnost površine uzorka takođe može imati mali efekat. Stoga predstavljeni podaci difrakcije praha ne bi trebalo da se uzimaju kao apsolutne vrednosti.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija
[0164] Analitički instrument: TA Instruments Q200 or Q2000 DSC. Tipično manje od 5 mg materijala sadržanog u standardnoj aluminijumskoj posudi opremljenoj sa poklopcem je zagrevano u temperaturnom opsegu 25°C do 300°C na konstantnoj stopi zagrevanja od 10°C u minuti. Korišćen je gas za prečišćavanje – sa stopom protoka 50 ml u minuti.
Intermedijer 1
5-Hidroksi-4-metoksi-2-nitrobenzoeva kiselina
[0165]
[0166] 4,5-Dimetoksi-2-nitrobenzoeva kiselina (145 g, 0.639 mol) je rastvorena u rastvoru natrijum hidroksida (6N, 600 mL) i zagrevana na 100°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, i sipana u smešu koncentrovane hlorovodonične kiseline i izmrvljenog leda (pH<2). Smeša je filtrirana, i filter kolač je sušen da bi se dobio Intermedijer 1 (149 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6400MHz): δ 7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
Intermedijer 2
2-Amino-5-hidroksi-4-metoksibenzoeva kiselina
[0167]
[0168] Smeša Intermedijera 1 (50 g, 93.85 mmol) i 10% Pd/C (5 g) u MeOH (1.2 L) mešana je pod atmosferom H2(50 psi) na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je filtrirana i isprana sa MeOH (10 x 1 L). Kombinovani MeOH ekstrakti su koncentrovani da i se dobio Intermedijer 2 (27.7 g, 64% prinos) kao crna čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 3
7-Metoksihinazolin-4,6-diol
[0169]
[0170] U suspenziju Intermedijera 2 (88 g, 0.48 mol) u 2-metoksietanolu (2 L) dodat je formamidin (101 g, 0.96 mol) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena vodom (1.5 L) i neutralizovana (do pH = 7) sa amonijakom. Smeša je filtrirana i talog je ispran vodom. Talog je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio Intermedijer 3 kao braon čvrsta supstanca (62 g, 67% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6400MHz): δ7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Intermedijer 4
4-Hidroksi-7-metoksihinazolin-6-il acetat
[0171]
4
[0172] U suspenziju Intermedijera 3 (52 g, 0.27 mol) i piridina (53.6 g, 0.68 mol) u anhidrovanom DCM (1 L) ukapavanjem je dodat hlorid sirćetne kiseline (52.9 g, 0.68 mol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu (1 L) i ekstrahovana sa DCM nekoliko puta. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio Intermedijer 4 kao crna čvrsta supstanca (63.2 g, 100% prinos). 1H NMR (DMSO-d6400MHz): δ8.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Intermedijer 5
4-Hloro-7-metoksihinazolin-6-il acetat
[0173]
[0174] Suspenzija Intermedijera 4 (75.6 g, 0.323 mol) u POCl3(287 mL) je zagrevana do refluksa u trajanju od 0.5 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa DCM (500 mL), sipana u vodu (500 mL), filtrirana i isprana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije (PE/EtOAc = 1/1) dalo je Intermedijer 5 (55 g, 67% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.39 (s, 1H).
Intermedijer 6
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il acetat
[0175]
[0176] U suspenziju Intermedijera 5 (100 g, 0.396 mol) u acetonitrilu (4 L) dodat je 2-fluoro-3-hloroanilin (60.5 g, 0.416 mol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C preko noći. Talog je sakupljen filtracijom i sušen in vacuo da bi se dobio Intermedijer 6 (181 g, 80% čistoća) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena za sledeći korak direktno bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6400MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Intermedijer 7
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-ol
[0177]
[0178] U rastvor Intermedijera 6 (181 g, 0.396 mol) u MeOH (2 L) dodat je kalijum karbonat (138 g, 1 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio Intermedijer 7 (280 g, 60% čistoća, sadrži kalijum karbonat).
1H NMR (DMSO-d6400MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
Intermedijer 8
terc- Butil (3R)-4-(hlorokarbonil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat
[0179]
[0180] U smešu trifosgena (23 g, 75 mmol) u anhidrovanom DCM (250 mL) ukapavanjem je dodat piridin (18 g, 225 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil (3R)-3-metilpiperazin-1-karboksilata (15 g, 75 mmol) na 0°C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. TLC je pokazala da je početni materijal potrošen. Smeša je koncentrovana da bi se dobio Intermedijer 8 kao žuta čvrsta supstanca, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 9
4-terc-Butil 1-{4-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il} (2R)-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat
[0181]
[0182] Smeša Intermedijera 7 (19.2 g, 60 mmol), Intermedijera 8 pripremljenog prema gore navedenom postupku i kalijum karbonata (16.6 g, 120 mmol) u anhidrovanom DMF (300 mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu (250 mL) i filtrirana, i filter kolač je sušen pod vakuumom da bi se dobio Intermedijer 9 (25 g, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. HPLC: tR= 2.68 min u 10-80AB_6 min hromatografiji (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR= 0.792 min u 5-95AB_1.5 min hromatografiji (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+ .
Intermedijer 10
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0184] Smeša Intermedijera 9 (8.3 g, 15 mmol) u DCM (100 mL) i HCl/dioksanu (10 mL, 4M) je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Posle filtracije, čvrsta supstanca je sakupljena i ponovo rastvorena u vodi, i zatim podešena do pH = 8 sa zasićenim NaHCO3. Talog je sakupljen i ispran sa CH2Cl2. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio Intermedijer 10 (8 g, 85% čistoća) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.
Intermedijer 11
(S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil hlorid
[0185]
[0186] U rastvor trifozgena (1.04 g, 3.5 mmol) u DCM (20 mL) pod azotom ukapavanjem je dodat piridin (2.3 g, 28.0 mmol) na 0°C, nakon čega je dodat (S)-1,3-dimetilpiperazin (800 mg, 7.0 mmol) u DCM (30 mL), reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći kao što je praćeno pomoću TLC (Rf= 0.9, PE: EtOAc = 1:1). Smeša je koncentrovana da bi se dobio Intermedijer 11 (3 g, sirovi) koji je je korišćen bez prečišćavanja.
Intermedijer 12
(±)-terc-Butil (4-(hlorokarbonil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat
[0187]
[0188] U smešu trifozgena (23 g, 75 mmol) u anhidrovanom DCM (250 mL) ukapavanjem je dodat piridin (18 g, 225 mmol), a zatim je dodat (6)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilat (15 g, 75 mmol) na 0°C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. TLC je pokazala da je početni materijal potrošen. Smeša je koncentrovana da bi se dobio Intermedijer 12 kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijer 13
(±)-4-terc-Butil 1-{4-[2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il}2-metipiperazin-1,4-dikarboksilat
[0189]
[0190] Smeša Intermedijera 7 (19.2 g, 60 mmol), Intermedijera 12 pripremljenog prema gore navedenom postupku i kalijum karbonata (16.6 g, 120 mmol) u anhidrovanom DMF (300 mL) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu (250 mL) i filtrirana, i filter kolač je sušen pod vakuumom da bi se dobio Intermedijer 13 (25 g, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. HPLC: tR= 2.68 min u 10-80AB_6 min hromatografiji (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR= 0.792 min u 5-95AB_1.5 min hromatografiji (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+ .
Intermedijer 14:
(±)-4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0191]
[0192] Smeša Intermedijera 13 (25 g, 46 mmol) u rastvoru HCl/dioksana (250 mL, 4M) mešana je 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i ponovo rastvorena u vodi, i zatim podešena do pH = 8 sa zasićenim NaHCO3. Talog je sakupljen i ispran sa CH2Cl2. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod (19 g, 93% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. HPLC: tR= 1.58 min u 10-80AB_6 min hromatografija (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR= 0.638 min u 5-95AB_1.5 min hromatografiji (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+ .1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.08-2.79 (m, 4H), 1.43 (brs, 3H).
Primer 1
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat
[0193]
[0194] U smešu Intermedijera 10 (8 g, 15 mmol, 85% čistoće) i paraformaldehida (1 g, 32 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je natrijum cijanoborohidrid (2 g, 32 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (kolona: synergi 77*250, 10um, gradijent: 5-35% B (A = voda/0.05% mravlja kiselina, B = acetonitril), stopa protoka: 140 mL/min). Frakcija koja je sadržala željeni proizvod je neutralizovana zasićenim kalijum karbonatom i ekstrahovana sa EtOAc.
4
Kombinovani organski sloj je koncentrovan in vacuo i osušen zamrzavanjem da bi se dobio Primer 1 (4 g, 58% prinos za 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS: tR= 1.406 min u 4 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H]+
SFC: tR= 1.637 min u 3 min hromatografiji (Chiralpak AD-350*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+
1H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 3H).
Primer 1, Oblik A
[0195] Materijal oblika A je proizveden zagrevanjem Primera 1 do 140°C. Približno 10 mg Primera 1 je postavljeno u aluminijumsku posudu. Posuda je zagrevana do 140°C sa stopom zagrevanja od 10°C/min upotrebom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i zatim hlađena do sobne temperature pod gasovitim azotom.
[0196] Materijal oblika A je takođe proizveden sporim isparavanjem Primera 1 u IPA. Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 3-mL posudu, dodato je 0.25 mL IPA da bi se rastvorila čvrsta supstanca. Posle ispravanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, dobijen je Primer 1 (Oblik A).
[0197] Materijal oblika A je takođe proizveden suspendovanjem Primera 1 u MTBE u trajanju od 24 časa na 50°C. Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 3-mL posudu, dodato je 1 mL MTBE i zatim je suspenzija mešana 24 časa na 50°C da bi se dobio Primer 1 (Oblik A).
[0198] Materijal oblika A je takođe proizveden anti-rastvarač dodavanjem EtOAc/heptana. Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 5-mL posudu, dodato je 1 mL EtOAc da bi se rastvorila čvrsta supstanca i u posudu je lagano dodavano 4 mL anti-rastvarača heptana. Smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi da bi se dobio Primer 1 (Oblik A).
[0199] Spektri rentgenske difrakcije praha za Primer 1 (Oblik A) pokazali su da je materijal kristalan. Materijal je imao tačku topljenja od 192.4°C (početak).
Primer 1, Oblik E
[0200] Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 5 mL posudu, 0.25 mL THF je dodato da bi se rastvorila čvrsta supstanca, zatim je u posudu dodato 4 mL anti-rastvarača heptana i smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pre nego što je izolovana čvrsta supstanca. Uzorak (oblik E) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 194.2°C (početak).
Primer 1, Oblik I
[0201] Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 3 mL posudu, u posudu je dodat 1 mL H2O i suspenzija je mešana u trajanju od 24 časa na 50°C pre nego što je čvrsta supstanca izolovana. Uzorak (Oblik I) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 193.3°C (početak).
Primer 1, Oblik J
[0202] Približno 10 mg Primera 1 je izmereno u 3 mL posudu, u posudu je dodato 1 mL H2O i suspenzija je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi pre nego što je čvrsta supstanca izolovana. Uzorak (Oblik J) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 193.3°C (početak).
Primer 2
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat hidrohlorid
[0203]
[0204] Primer 1 (1.8 g) je rastvoren u acetonitrilu (5 mL), zatim je lagano dodata 1 N HCl (5 mL), rastvor je sušen liofilizacijom da bi se dobio Primer 2 (1.93 g) kao žuta čvrsta supstanca.
LC-MS: tR= 1.355 min u 4 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+ . SFC: tR= 1.773 min u 3 min hromatografiji (Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+ .1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.52-4.15 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.74 - 3.48 (m, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.54 (br. s., 3H). [α] 25
D= -14.96 (c10, DMSO).
Formiranje mono-HCl soli Oblika A1 Primera 2
[0205] U približno 10 mg Primera 1 dodato je 0.35 mL IPA, a zatim 0.217 mL hlorovodonične kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvojen i sušen na sobnoj temperaturi vakuumom. Ovaj oblik (mono-HCl so Oblika A1) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 259.6°C (početak).
[0206] Mono-HCl so Oblik A1 je takođe proizvedena reakcijom kristalizacije Primera 1 i hlorovodonične kiseline u EtOH na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.35 mL EtOH da bi se rastvrila čvrsta supstanca, zatim je u rastvor dodato 0.217 mL hlorovodonične kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvojen i sušen na sobnoj temperaturi pomoću vakuuma. Ovaj oblik (mono-HCl so Oblika A1) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 259.6°C (početak).
[0207] Mono-HCl so Oblika A1 je takođe proizvedena reakcijom kristalizacije Primera 1 i hlorovodonine kiseline u acetonu na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.35 mL acetona da bi se rastvorila čvrsta supstanca, a zatim 0.217 mL hlorovodonične kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren sa poklopcem i osatvljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvijen i sušen na sobnoj temperaturi pomoću vakuuma. Ovaj oblik (mono-HCl so Oblik A1) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 259.6°C (početak).
[0208] Mono-HCl so Oblik A1 je takođe proizveden reakcijom kristalizacije Primera 1 i hlorovodonične kiseline u THF na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.35 mL THF da bi se rastvorila čvrsta supstanca, zatim je dodato 0.217 mL hlorovodonične kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvojen i sušen na sobnoj temperaturi pomoću vakuuma. Ovaj oblik (mono-
4
HCl so Oblik A1) je određen kao kristalan pomoću XRPD i zabeleženo je da je različit od prethodno zabeležnih oblika. Ovaj materijal je imao tačku topljenja od 259.6°C (početak).
Primer 3
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat
[0209]
[0210] Rastvor Intermedijera 7 (150 mg, 0.47 mmol), Intermedijera 11 (1 g, sirov) i K2CO3(130 mg, 0.94 mmol) u N,N-dimetil-formamid (10 mL) je mešan na 30°C preko noći kao što je praćeno pomoću LCMS. Rastvor je filtriran i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (kolona: ASB 150*25mm*5um, gradijent: 3-28% B (A = voda/0.05% HCl, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobio Primer 3 (21.0 mg). LC-MS tR= 1.156 min u 4 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H]+ SFC: tR= 2.084 min u 3 min hromatografiji (Chiralpak AD-350*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.51-4.21 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.35 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 3H).
Primer 4
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat
[0211]
[0212] Smeša intermedijera 14 (1.0 g, 2.0 mmol, 96% čistoća), paraformaldehida (200 mg, 6.6 mmol), sirćetne kiseline (400 mg, 6.6 mmol) u MeOH (15 mL) je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (400 mg, 6.6 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana još 2 časa. Smeša je obrađena i prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC (kolona: ASB, gradijent: 5-30% B (A = voda/0.05% HCl, B = acetonitril), stopa protoka: 30 mL/min) da bi se dobio Primer 4 (300 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca.
LC-MS tR= 1.099 min u 4 min hromatografiji, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58-7.52 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.30 (t, 1H), 4.71-4.30 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 3H).
Primer 5
Alternativni kristalni oblici 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata
[0213]
4
Primer 6
Alternativni oblici soli 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilata
[0214]
4
4
4
Primer 7
4-[(3-Hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat sukcinat
[0215]
[0216] Primer 1 (10 mg, 0.022 mmol) je rastvoren u 0.44 mL acetona u posudi. U rastvor je dodata ćilibarna kiselina (2.57 mg, 0.022 mmol). Dobijena smeša je čvrsto hermetički zatvorena poklopcem i ostavljena da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Psole približno 24 časa, bela čvrsta supstanca je odvojena i sušena na sobnoj temperaturi pod vakuumom.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.4-4.2 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9-3.7 (br, 1H), 2.82-2.80 (d, 1H), 2.70-2.67 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
Formiranje sukcinatne soli Oblika A8 Primera 7
[0217] Sukcinatna so Oblik A8je proizvedena pomoću postupka opisanog u prethodnom tekstu. Ovaj oblik (Sukcinatna so Oblik A8) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 191.8°C (početak).
[0218] Sukcinatna so Oblik A8je takođe proizveden reakcijom kristalizacije Primera 1 i ćilibarne kiseline u EtOH na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.59 mL EtOH da bi se rastvorila čvrsta supstanca, zatim je u rastvor dodato 2.57 mg ćilibarne kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči
4
magnetne mešalice. Posle približno 24 časa mešanja, rastvor je isparavan do sušenja na sobnoj temperaturi. Ovaj oblik (Sukcinatna so Oblik A8) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 191.8°C (početak).
[0219] Sukcinatna so Oblik A8 je takođe proizveden pomoću reakcije kristalizacije Primera 1 i ćilibarne kiseline u DCM na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.25 mL DCM da bi se rastvorila čvrsta supstanca, zatim je dodato 2.57 mg ćilibarne kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvojen i sušen na sobnoj temperaturi pomoću vakuuma. Ovaj oblik (Sukcinatna so Oblik A8) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 191.8°C (početak). Sukcinatna so Oblik A8 je takođe proizveden reakcijom kristalizacije Primera 1 i ćilibarne kiseline u EtOH na sobnoj temperaturi. U približno 10 mg Primera 1, dodato je 0.25 mL EtOH da bi se rastvorila čvrsta supstanca, zatim je u rastvor dodato 2.57 mg ćilibarne kiseline. Rastvor je čvrsto hermetički zatvoren poklopcem i ostavljen da se meša na ploči magnetne mešalice. U toku mešanja, zabeleženo je nešto belog taloga. Posle približno 24 časa, uzorak je odvojen i sušen na sobnoj temperaturi pomoću vakuuma. Ovaj oblik (Sukcinatna so Oblik A8) je određen kao kristalan pomoću XRPD i imao je tačku topljenja od 191.8°C (početak).

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 koje je 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat.
  3. 3. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 1 koje je 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat hidrohlorid.
  4. 4. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 u kristalnom obliku.
  5. 5. Mono-HCl so jedinjenja formule (I), prema patentnom zahtevu 3, u kristalnom obliku koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa najmanje dva specifična pika na 2-teta = 12.3° i 13.9° sa greškom merenja za svaki difrakcioni ugao koji je plus ili minus 0.2°.
  6. 6. Mono-HCl so jedinjenja formule (I), prema patentnom zahtevu 3, u kristalnom obliku koji ima obrazac rentgenske difrakcije praha sa specifičnim pikovima na 2-teta = 12.3, 13.9, 9.3, 23.3, 18.7, 16.0, 24.6, 26.8, 28.0° sa greškom merenja za svaki difrakcioni ugao koji je plus ili minus 0.2°.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
  8. 8. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu kao lek.
  9. 9. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu u inhibiciji aktivirajućeg mutantnog EGFR kod toplokrvne životinje kao što je čovek.
  10. 10. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu u proizvodnji anti-kancerskog efekta kod toplokrvne životinje, kao što je čovek.
  11. 11. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu u lečenju nesitnoćelijskog kancera pluća.
  12. 12. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, za upotrebu u lečenju metastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća.
  13. 13. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju metastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što, metastaze su metastaze na mozgu.
  14. 14. Jedinjenje formula (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju metastatskog nesitnoćelijskog kancera pluća prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što, metastaze su leptomeningealne metastaze.
  15. 15. Jedinjenje formula (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim od: (i) anti-CTLA-4 antitela; (ii) (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-hloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (iii) anti-PD-L1 antitela; (iv) 1-[(1S)-1-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (v) anti-PD-1 antitela; ili (vi) OX40 agonističkog antitela.
  16. 16. Jedinjenje 4-[(3-hloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoksihinazolin-6-il (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilat:
RS20171114A 2013-03-06 2014-03-05 Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta RS56566B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013072250 2013-03-06
EP14710620.7A EP2964638B1 (en) 2013-03-06 2014-03-05 Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
PCT/GB2014/050655 WO2014135876A1 (en) 2013-03-06 2014-03-05 Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56566B1 true RS56566B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=50288181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171114A RS56566B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9066979B2 (sr)
EP (2) EP2964638B1 (sr)
JP (1) JP5894714B1 (sr)
KR (1) KR101645112B1 (sr)
CN (1) CN105209456B (sr)
AP (1) AP2015008696A0 (sr)
AR (1) AR095039A1 (sr)
AU (1) AU2014224382B2 (sr)
BR (1) BR112015020787B1 (sr)
CA (1) CA2901269C (sr)
CL (1) CL2015002361A1 (sr)
CR (1) CR20150450A (sr)
CY (1) CY1119487T1 (sr)
DK (1) DK2964638T3 (sr)
DO (1) DOP2015000189A (sr)
ES (1) ES2642201T3 (sr)
GT (1) GT201500251A (sr)
HR (1) HRP20171689T1 (sr)
HU (1) HUE034568T2 (sr)
IL (1) IL240578B (sr)
LT (1) LT2964638T (sr)
MA (1) MA38380A1 (sr)
ME (1) ME03041B (sr)
MX (1) MX362247B (sr)
MY (1) MY186126A (sr)
NI (1) NI201500123A (sr)
NO (1) NO2964638T3 (sr)
PE (1) PE20152000A1 (sr)
PH (1) PH12015501965B1 (sr)
PL (1) PL2964638T3 (sr)
PT (1) PT2964638T (sr)
RS (1) RS56566B1 (sr)
RU (1) RU2656597C2 (sr)
SG (1) SG11201506487YA (sr)
SI (1) SI2964638T1 (sr)
SM (1) SMT201700542T1 (sr)
TN (1) TN2015000368A1 (sr)
TW (1) TWI543977B (sr)
UA (1) UA115686C2 (sr)
UY (1) UY35369A (sr)
WO (1) WO2014135876A1 (sr)
ZA (1) ZA201507353B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2964638B1 (en) * 2013-03-06 2017-08-09 Astrazeneca AB Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
EP3201190A4 (en) * 2014-10-01 2018-03-14 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of afatinib dimaleate
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105859641B (zh) 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
CN105503905B (zh) * 2015-12-09 2018-09-11 上海宣创生物科技有限公司 一种三唑并吡嗪衍生物b晶型及其制备方法
CN105503906B (zh) * 2015-12-09 2018-09-11 上海宣创生物科技有限公司 一种三唑并吡嗪衍生物a晶型及其制备方法
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN108658946B (zh) * 2017-03-28 2020-06-16 焦玉奇 新颖的喹唑啉抑制剂
CN107400094B (zh) * 2017-09-08 2020-04-03 贾玉庆 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
CN109721551B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
BR112021004527A2 (pt) * 2018-09-14 2021-06-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. kits e métodos para tratamento contra câncer
CN110903283B (zh) * 2018-09-17 2021-01-01 南京雷正医药科技有限公司 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
EP3919478A4 (en) 2019-02-02 2022-12-07 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. VINYLPYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS A PD-L1 IMMUNOMODULATOR
CN112752749B (zh) 2019-02-02 2021-07-16 南京明德新药研发有限公司 作为pd-l1免疫调节剂的氟乙烯基苯甲酰胺基化合物
CA3133766A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
IL288522B2 (en) 2019-06-21 2025-02-01 Hoffmann La Roche EGFR inhibitor for cancer treatment
CN110590683B (zh) * 2019-10-11 2022-08-19 山东四环药业股份有限公司 一种靶向药物azd3759中间体的制备方法
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN111662273A (zh) * 2020-06-22 2020-09-15 通化师范学院 一种酪氨酸激酶抑制剂azd3759的制备方法
CN111675700A (zh) * 2020-06-22 2020-09-18 通化师范学院 一种抗癌新药azd3759的制备方法
CN111848584A (zh) * 2020-07-10 2020-10-30 江南大学 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用
CN113943273A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 上海天慈国际药业有限公司 一种肺癌药物azd3759的制备方法
CN113135901A (zh) * 2021-04-12 2021-07-20 南京雷正医药科技有限公司 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用
JP2025510910A (ja) 2022-03-31 2025-04-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のための、ａｋｔ阻害剤との組み合わせにおける上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）チロシンキナーゼ阻害剤
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
CA3259492A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab COMBINATIONS INVOLVING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN115813927A (zh) * 2022-07-06 2023-03-21 江苏晨泰医药科技有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途
KR20250044679A (ko) 2022-07-08 2025-04-01 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 hgf-수용체 억제제와 병용의 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제
JP2026506169A (ja) * 2023-02-21 2026-02-20 プロセッタ バイオサイエンシズ， インク． キナゾリン化合物及び使用
CN118063441B (zh) * 2024-02-03 2025-09-19 四川大学华西医院 一种氨基喹唑啉类化合物的制备及抗肿瘤作用
CN119192146B (zh) * 2024-08-16 2025-08-29 安徽法尔麦斯生物科技有限公司 一种抑制剂化合物及应用和治疗癌症的药物
CN121085897A (zh) * 2025-01-21 2025-12-09 安徽医科大学 一类具有抗炎活性的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5821332A (en) 1993-11-03 1998-10-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Receptor on the surface of activated CD4+ T-cells: ACT-4
US6242566B1 (en) 1994-02-10 2001-06-05 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ligand (ACT-4-L) to a receptor on the surface of activated CD4+ T-cells
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AP1261A (en) 1998-02-24 2004-03-19 Sisters Of Providence In Oregon Composition containing an OX-40 receptor binding agent or a nucleic acid encoding the same and methods for enhancing antigen-specific immune response.
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2384282A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP4776882B2 (ja) * 2002-03-30 2011-09-21 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
DE60317677T2 (de) 2002-06-13 2008-10-30 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
UY28441A1 (es) 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
EP1664030A1 (en) 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
CN1882570B (zh) 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
ES2279441T3 (es) 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
ES2425749T3 (es) 2004-03-31 2013-10-17 The General Hospital Corporation Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
WO2005097134A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
WO2006119673A1 (fr) 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
CA2619037A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles medicaments comprising said compounds use and method for production thereof
ATE446294T1 (de) * 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
BRPI0602275A (pt) 2006-03-24 2007-11-27 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente e processo para a preparação de um derivado de quinalizona
CN101970499B (zh) 2008-02-11 2014-12-31 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
CN101367793B (zh) 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
WO2010061208A2 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment 555
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
PL2504364T3 (pl) 2009-11-24 2017-12-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
EA030141B1 (ru) 2009-12-31 2018-06-29 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
CN101857618B (zh) 2010-06-13 2015-11-25 中国海洋大学 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的一系列喹唑啉糖衍生物，其制备方法和应用
CA2809089C (en) 2010-08-23 2018-12-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
KR20220084444A (ko) 2012-05-31 2022-06-21 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질
EP2964638B1 (en) * 2013-03-06 2017-08-09 Astrazeneca AB Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor

Also Published As

Publication number Publication date
NZ710850A (en) 2020-09-25
DOP2015000189A (es) 2015-08-31
DK2964638T3 (en) 2017-10-30
EP3342770B1 (en) 2022-03-30
US9718806B2 (en) 2017-08-01
CN105209456B (zh) 2018-05-08
US20140255428A1 (en) 2014-09-11
SI2964638T1 (sl) 2017-11-30
AU2014224382B2 (en) 2016-11-10
US9066979B2 (en) 2015-06-30
SG11201506487YA (en) 2015-09-29
UY35369A (es) 2014-08-29
JP5894714B1 (ja) 2016-03-30
RU2015139513A (ru) 2017-04-10
HRP20171689T1 (hr) 2018-02-23
TW201520206A (zh) 2015-06-01
CN105209456A (zh) 2015-12-30
GT201500251A (es) 2017-10-09
IL240578A0 (en) 2015-09-24
HUE034568T2 (en) 2018-02-28
ES2642201T3 (es) 2017-11-15
EP2964638A1 (en) 2016-01-13
PE20152000A1 (es) 2016-01-22
PT2964638T (pt) 2017-11-14
CL2015002361A1 (es) 2016-01-04
TWI543977B (zh) 2016-08-01
AU2014224382A1 (en) 2015-09-03
CA2901269C (en) 2022-01-18
TN2015000368A1 (en) 2017-01-03
RU2656597C2 (ru) 2018-06-06
ZA201507353B (en) 2017-03-29
PL2964638T3 (pl) 2018-01-31
LT2964638T (lt) 2017-12-27
EP3342770A1 (en) 2018-07-04
MX2015011818A (es) 2016-01-08
US20180016259A1 (en) 2018-01-18
MX362247B (es) 2019-01-09
KR101645112B1 (ko) 2016-08-02
CR20150450A (es) 2015-12-01
US20160340342A1 (en) 2016-11-24
US20150320751A1 (en) 2015-11-12
BR112015020787A2 (pt) 2017-07-18
WO2014135876A1 (en) 2014-09-12
AR095039A1 (es) 2015-09-16
HK1216315A1 (en) 2016-11-04
PH12015501965B1 (en) 2021-08-04
CA2901269A1 (en) 2014-09-12
SMT201700542T1 (it) 2018-01-11
US9375432B2 (en) 2016-06-28
EP2964638B1 (en) 2017-08-09
JP2016511225A (ja) 2016-04-14
UA115686C2 (uk) 2017-12-11
ME03041B (me) 2018-10-20
MY186126A (en) 2021-06-24
CY1119487T1 (el) 2018-03-07
MA38380A1 (fr) 2017-01-31
KR20150083782A (ko) 2015-07-20
PH12015501965A1 (en) 2016-01-11
IL240578B (en) 2019-03-31
NI201500123A (es) 2016-02-16
NO2964638T3 (sr) 2018-01-06
AP2015008696A0 (en) 2015-08-31
BR112015020787B1 (pt) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56566B1 (sr) Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta
TWI774758B (zh) C5-苯胺喹唑啉化合物及其治療癌症之用途
WO2017153578A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
EP3615526B1 (en) Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
RS67641B1 (sr) Kristalni oblici derivata hinazolina, njihova priprema, kompozicija i upotreba
HK1216315B (en) Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
CN115260207B (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
NZ710850B2 (en) Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
BR112019022229B1 (pt) Compostos de anilinoquinazolina c5, composição farmacêutica e uso dos compostos no tratamento do câncer