DD262026A1 - Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen Download PDFInfo
- Publication number
- DD262026A1 DD262026A1 DD30484987A DD30484987A DD262026A1 DD 262026 A1 DD262026 A1 DD 262026A1 DD 30484987 A DD30484987 A DD 30484987A DD 30484987 A DD30484987 A DD 30484987A DD 262026 A1 DD262026 A1 DD 262026A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- pyrid
- dihydro
- imidazo
- substituted
- carbamido
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 abstract description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVZMHVPOOSNVDH-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-4-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C=1N=C2NC(=O)NC2=CC=1C1=CC=NC=C1 WVZMHVPOOSNVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNZHLJCCPMSTL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 LTNZHLJCCPMSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDMJUCURGYNIK-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical class C=1N=C2NC(=O)NC2=CC=1C1=CC=CC=N1 YPDMJUCURGYNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWJIRQRMMESQB-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical class N1=CC=C(C=C1)C1=CC=2C(N=C1)=NC(N=2)=O KDWJIRQRMMESQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCQMZSLUCAICN-UHFFFAOYSA-M [(z)-3-(dimethylamino)-2-pyridin-4-ylprop-2-enylidene]-dimethylazanium;hydron;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].CN(C)\C=C(\C=[N+](C)C)C1=CC=NC=C1 CHCQMZSLUCAICN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo &4,5-b! pyrid-2-onen bzw. 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo &4,5-b! pyrid-2-on durch Umsetzung von 1-substituierten 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyridinen bzw. 2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit Alkalimetallhypohalogeniten in alkalischer Loesung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von-6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo-4,5-b pyrid-2-onen der Formel I,
in der R = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet.
Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Beispielsweise zeigen sie positiv initrope Wirkungen. Die Verbindungen stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer biologisch aktiver Heterocyclen dar.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
6-Pyridinyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-oneund ihre kardiotone Wirkung sind bekannt (G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka, D. F. Page, US-PS 4294837; G. Y. Lesher, Ch. J.Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360; G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4309537). Die Darstellung erfolgt über die entsprechenden 2,3-diaminosubstituierten Pyridin-Derivate durch Reaktion mit Harnstoff oder Carbonyldiimidazol.
Beschrieben ist auch die Darstellung von 3-substituierten 6-Pyridinyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen durch Hofmann-Abbau der entsprechenden 2-Alkylamino-5-pyridinyl-nicotinamide mit Natriumhypochlorit-Lösung (G.Y.Lesher, Ch.J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4374141).
Es ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive und als Zwischenprodukte nutzbare 4-substituierte6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one herzustellen, sowie das Herstellungsverfahren für das kardioton wirksame 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on zu verbessern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-(Pyrid-4-yl)-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one zu entwickeln, sowie ein neues Herstellungsverfahren für 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin bzw. 1 -substituierte 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridine oder deren Salze mitAlkalimetallhypohalogeniten in alkalischer Lösung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen umsetzt. Auf diese Weise werden erstmals4-substituierte6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one hergestellt.
Daß sich aromatische o-Amino-carbonsäureamide durch Umsetzung mitAlkalimetallhypohalogeniten zu entsprechenden Imidazolonen cyclisieren lassen, ist allgemein bekannt. Daß diese Reaktion auch mit 1 -substituierten 3-Carbamido-2-imino-1,2-dihydro-pyridin-Derivaten gelingt, ist überraschend.
Die Darstellung des 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo [4,5-b]pyrid-2-ons gelingt gegenüber dem in der Literatur beschriebenen Verfahren wesentlich vorteilhafter, da das entsprechende Ausgangsprodukt, das 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäureamid, direkt aus N.N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchloridhydrochlorid, Cyanacetamid und NH3-Wasser auf einfache Weise und in guten Ausbeuten zugänglich ist.
Die 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-imidazo [4,5-b]pyrid-2-one und ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden positiv inotrope Wirkungen gefunden. Durch Vermischen mit entsprechenden Trägerstoffen gelangt man zu pharmazeutischen Verabreichungsformen.
So zeigt beispielsweise 4-(2-Methoxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on sowohl am isolierten, spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens, als auch nach i.V.Injektion am narkotisierten Hund eine ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on
3,9 g (18,2mmol)2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit einer Lösung von 3,64g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden unter Rühren 22mmol NaOCI-Lösung gegeben. Es wird 0,5Std. bei ca. 600C gerührt, mit 6 N HCI auf ca. pH 8 gebracht, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute an Rohprodukt: 0,86g (74,1 % d. Th.)
Zur Reinigung wird in Methylglykol gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit wenig Alkohol und Ether gewaschen und bei 1200C getrocknet.
Ausbeute: 2,37 g (60,1 % d. Th.)
Schmp.: >360°C
4-Methyl-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on
4,56g (20mmol) 3-Carbamido-2-imino-1-rnethyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit einer Lösung von 3,5g NaOH in 70 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden 25mmol NaOCL — Lösung gegeben. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 6 N HCI neutralisiert, stehengelassen, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 11O0C getrocknet
Ausbeute: 3,1 g (68,5% d. Th.) Schmp.: >34O0C (Zers.)
C12H10N4O1 (226,2) ber. C 63,71 H 4,46 N 24,77
gef. C64,22 H 4,66 N 24,92
4-(2-Hydroxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo [4,5-b]pyrid-2-on
7g (23,75mmol) 3-carbamido-1-(2-hydroxy-ethyl)-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 6g NaOH in 95 ml Wasser versetzt und unter Rühren werden 28mmol NaOCI-Lösung hinzugefügt. Es wird 20 Min. nachgerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 6 N HCI — Lösung neutralisiert, stehengelassen und abgesaugt. Die erhaltenen 4,91 g Rohprodukt werden anschließend aus Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 3,81 g (62,6% d. Th.) Schmp.: 340-500C (Zers.)
C13H12N4O2 (256,3) ber. C 60,93 H 4,72 N 21,86
gef. C 60,89 H 4,73 . N 21,56
4-(2-Methoxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b] pyrid-2-on
10,89g (40mmol) 3-Carbamido-1-(2-methoxy-ethyl)-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit einer Lösung von 8g NaOH in 160 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden 45 mmol NaOCI-Lösung gegeben. Es wird 45 Min. ohne Kühlen gerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 2 N neutralisiert, über Nacht stehengelassen, abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen
Ausbeute: 6,1 g (56,4% d. Th.) Schmp.: 323-50C
C14H14N4O2 (270,3) ber. C 62,21 H 5,22 N 20,73
gef. C 62,16 H 5,25 N 20,70
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400—500g verwendet. Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 32°C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 6-{Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one der Formel I. Die Verbindungen zeigten eine teilweise beträchtliche und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.
So wurde beispielsweise bei Gabe der Verbindung von Beispiel 4 in einer Konzentration von 5,0 · 10"3mol/l eine61%ige Steigerung der Inotropie gefunden.
Beispiel 6 Narkotisierter Hund i.V.
Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose-Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt. Der linksventrikuläre Druck wurde mittels Tipmanometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A. brachialis gemessen (vgl. K. Femmer et. al., Pharmazie 30,642 1975). Unter dem Einfluß der 6- (Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one wurde eine dosisabhängige deutliche Steigerung der Kontraktilität des Herzens beobachtet. So zeigt beispielsweise die Verbindung von Beispiel 4 bei einer Dosis von 10 mg/kg eine 42%ige Steigerung des Kontraktilitätsparametersdp/dtmax.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo 4,5-b pyrid-2-onen bzw. 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo 4,5-b pyrid-2-on der Formel I,
in der R = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet und der entsprechenden Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyridine oder deren Salze bzw.
2-Amino-3-Carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin oder dessen Salze mit Alkalimetallhypohalogeniden umsetzt. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Alkalimetalihypohalogeniten bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung erfolgt.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, z. B. als Hydrogenhalogenide, hergestellt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30484987A DD262026A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30484987A DD262026A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD262026A1 true DD262026A1 (de) | 1988-11-16 |
Family
ID=5590653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD30484987A DD262026A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD262026A1 (de) |
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7981893B2 (en) | 2006-10-19 | 2011-07-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| US8569494B2 (en) | 2009-10-26 | 2013-10-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
| US9155736B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-10-13 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| US9346812B2 (en) | 2013-01-16 | 2016-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US9358232B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US9359364B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one |
| US9375443B2 (en) | 2012-02-24 | 2016-06-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Method for treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) by administering a combination of a TOR kinase inhibitor and azacitidine or erlotinib |
| US9403829B2 (en) | 2011-12-02 | 2016-08-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9416134B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-08-16 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, as TOR kinase inhibitors |
| US9434735B2 (en) | 2014-07-14 | 2016-09-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
| US9474757B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-10-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US9493466B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-11-15 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |
| US9505764B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-11-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
| US9604939B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-03-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
| US9630966B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-04-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US9718824B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| US9737535B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines |
| US9782427B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-10-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US9937169B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-04-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy |
-
1987
- 1987-07-10 DD DD30484987A patent/DD262026A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8372976B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-02-12 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment comprising the administration of heteroaryl compounds |
| US7981893B2 (en) | 2006-10-19 | 2011-07-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| EP2457913A3 (de) * | 2006-10-19 | 2012-08-15 | Signal Pharmaceuticals LLC | Heteroarylverbindungen, Zusammensetzungen davon und Verfahren zur Behandlung damit |
| US8907087B2 (en) | 2008-10-27 | 2014-12-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines as mTOR kinase inhibitors |
| US8492381B2 (en) | 2008-10-27 | 2013-07-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitor for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| US8507492B2 (en) | 2008-10-27 | 2013-08-13 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitor for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/AKT pathway |
| US9193692B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-11-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Halogen substituted pyrazines as intermediates of mTOR kinase inhibitors |
| US9771371B2 (en) | 2008-10-27 | 2017-09-26 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines as mTOR kinase inhibitors |
| US10167290B2 (en) | 2008-10-27 | 2019-01-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines as mTOR kinase inhibitors |
| US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| US8569494B2 (en) | 2009-10-26 | 2013-10-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
| US8686135B2 (en) | 2009-10-26 | 2014-04-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
| US9079900B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-07-14 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
| US9493466B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-11-15 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |
| US9937170B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-04-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors |
| US9403829B2 (en) | 2011-12-02 | 2016-08-02 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9375443B2 (en) | 2012-02-24 | 2016-06-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Method for treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) by administering a combination of a TOR kinase inhibitor and azacitidine or erlotinib |
| US9557338B2 (en) | 2012-10-18 | 2017-01-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for tor kinase inhibitory activity |
| US9155736B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-10-13 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| US9795607B2 (en) | 2013-01-16 | 2017-10-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US9428509B2 (en) | 2013-01-16 | 2016-08-30 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US9346812B2 (en) | 2013-01-16 | 2016-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US9505764B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-11-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US9827243B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-11-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
| US9474757B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-10-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US10183019B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-01-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US9358232B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US9630966B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-04-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US10052322B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-08-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
| US9980963B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-05-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| US9937169B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-04-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy |
| US9782427B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-10-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| US9359364B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-06-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one |
| US9974786B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-05-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3- B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form there of and methods of their use |
| US9795603B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-10-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US10052323B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-08-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9604939B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-03-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9416134B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-08-16 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, as TOR kinase inhibitors |
| US9975898B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-05-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-YL)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1H)-one as tor kinase inhibitors |
| US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
| US9737535B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines |
| US9981971B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-05-29 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one as TOR kinase inhibitors |
| US10004735B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-06-26 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines |
| US9718824B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| US9434735B2 (en) | 2014-07-14 | 2016-09-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
| US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD262026A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen | |
| DD261787A5 (de) | Antiarrhythmisch wirksame phenylpiperazin-mittel | |
| DD211555A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate | |
| EP0200024B1 (de) | 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| CH479557A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen | |
| EP0049407A1 (de) | 6-Hydroxy-2-phenyl-imidazo(4,5-b)pyridine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0180115A2 (de) | 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3785463T2 (de) | Pharmakologisch aktive Alkylol-Derivate. | |
| EP0184738A2 (de) | Neue Imidazoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD216926A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anhydro-aminopyridinium-hydroxid-derivaten | |
| DE2206385C2 (de) | 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[4,5-d]azepinderivate | |
| DE2261009A1 (de) | Neue isochinolinderivate | |
| DE4325254A1 (de) | Unsymmetrisch substituierte Xanthine | |
| AT394724B (de) | Verfahren zur herstellung von n7-amidino-substituierten mitomycin-c-derivaten | |
| DE2038035A1 (de) | 2-Amino-pyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidin-4(3H)on-Derivate | |
| DE2708187A1 (de) | Neue pyrido-pyridazin-one | |
| DE2208535A1 (de) | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidine | |
| DE2757929A1 (de) | Neue pyrido-eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -v-triazolo- eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidinone, deren salze und verfahren zu deren herstellung | |
| DD263758A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide | |
| DE2259012C3 (de) | 8beta-Pvrimidyl-(2)-aminomethyl-10 a-ergolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD263759A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten | |
| AT363481B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo-chinazolinen deren tautomeren und salzen | |
| DE2208534A1 (de) | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin | |
| DE2344757C3 (de) | 1 -Acylamino-5-cyano-4( 1 H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DD237657A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-cyan-6-methyl-2-(oxaalkylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |