KR102000754B1 - 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도 - Google Patents

두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 두 고리 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 브리포스 리간드는 입체적 전자적 성질의 변화를 도모함으로써, 그동안 반응성과 내부알데하이드 선택성을 얻지 못했던 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 적합한 촉매 시스템을 개발하여 좋은 반응성과 3차-탄소 내부알데하이드 선택성을 구현해 내었다. 본 발명에 따른 tBu브리포스의 경우, 기존의 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 비해 상대적으로 낮은 압력과 짧은 반응시간이라는 온화한 반응조건에서 반응이 진행되었으며, 고리화합물 및 선형화합물 모두 좋은 반응성과 내부알데하이드 선택성을 나타낼 뿐만 아니라, 하이드로포밀화 반응에서 문제점으로 제기되는 수소화 반응에 대한 저항성을 나타내었으며, 반응물질 내 존재하는 작용기에 대해 작용기의 변화없는 내성을 보여줌으로서, 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 유용하다.

Description

두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도{Bicyclic Bridgehead Phosphoramidite Derivatives, Preparation Method and Uses Thereof}
본 발명은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 두 고리 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법에 관한 것이다.
하이드로포밀화는 1938년 로렌(Roelen)에 의해 개발된 반응으로 올레핀을 기질로 하여 일산화탄소와 수소 그리고 촉매를 통해 알데하이드를 제조하는 반응이다. 생성물인 알데하이드는 추가적인 화학반응을 통해 알코올, 아민, 카복실산 및 유도체로 변환되어 고분자 재료, 세제, 향수 및 약 등 화학산업에서 다양하게 활용되고 있으며, 현재 매년 수백만톤의 알데하이드가 세계적으로 생산되고 있다.
하이드로포밀화 반응의 경우 주로 코발트(Co), 및 로듐(Rh) 전이금속에 리간드와 배위결합한 촉매를 이용하여 반응이 진행되며 이 촉매는 반응에서 일산화탄소 및 수소와 함께 산화성 첨가(Oxidative addition), 위치변화 삽입(Migratory insertion), 환원성 제거(Reductive elimination)의 반응경로를 거쳐 반응물질인 올레핀을 알데하이드로 변환시킨다. 생성물인 알데하이드의 경우 반응물질이 1치환 올레핀인 경우에는 촉매와 올레핀과의 결합 위치에 따라 선형-알데하이드와 가지형-알데하이드의 두 가지 구조 이성질체를 얻게 된다.
한편 3치환 올레핀의 경우에는 sp2-탄소 위치에서 두 종류의 내부 알데하이드인 3차-탄소 내부 알데하이드와 4차-탄소 내부 알데하이드가 만들어지고, 반응물질의 이성질화를 통한 말단 알데하이드가 만들어지게 된다. 최근 연구 동향은 이러한 올레핀 기질로부터 하이드로포밀화 반응을 진행하여 생성물인 알데하이드를 선택적으로 얻어내는 연구가 진행 중이며, 1치환 올레핀의 경우 높은 반응성과 선택성의 알데하이드를 얻는 하이드로포밀화 반응이 보고된 반면(Robert Franke et al., Chem. Rev. Vol. 112, pp. 5675-5732, 2012). 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응의 경우 기존의 1,2치환 올레핀 보다 반응성이 현저하게 저하되며, 이성질화(isomerization)을 통해 내부 알데하이드가 아닌 말단 알데하이드가 얻어지게 되므로 선택적으로 내부 알데하이드를 얻기 매우 어려운 실정이다. 현재까지 보고된 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응은 고온, 고압의 조건이 필요하며, 선택적인 내부 알데하이드를 얻지 못하고 높은 비율의 이성질화를 통한 말단 알데하이드를 생산하고 있다
현재까지 보고된 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 정리하면, 먼저 1993년 Santos 연구팀에서 보고한 알파-파이넨(a-pinene)을 반응물질로 하여 각각 로듐과 코발트 촉매를 이용해 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응이 있다( E.N. dos Santos, J. Mol . Catal . 1993, 83, 51). 연구 결과 전체적으로 80% 이하의 낮은 수율과 3차-탄소 내부 알데하이드에 대한 낮은 선택성을 보여주었다. 2001년에는 Breit교수 연구팀에서 포스파벤젠리간드를 이용하여 알파-파이넨의 하이드로포밀화 반응을 진행하였다. 고압의 일산화탄소 및 수소가 사용된 반응이며 3차-탄소 내부알데하이드의 선택성은 높았지만 반응성이 매우 좋지 않은 결과를 보고하였다( B. Breit, Chem. Eur. J., 2001, 7, 3106). 2007년 Santos 연구팀은 기존의 알파-파이넨을 반응물질로 하여 다른 촉매를 통해 높은 반응성을 확인하였다( E.N. dos Santos, Applied Catalysis A. 2007, 326, 219). 그러나, 80기압의 높은 가스압력이 필요하고 40% 정도의 이성질체를 얻으며 낮은 수준의 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성의 결과를 보여주었다.
2012년에 Mathey 연구팀은 자체 개발한 리간드를 활용하여 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 진행하여, 총 3가지 종류의 3치환 올레핀을 이용하여 하이드로포밀화 반응을 진행한 결과, 전체적으로 낮거나 적당한 반응성과 낮은 선택성의 3차-탄소 내부알데하이드 비율을 보고하였다(F. Mathey, Organometallics, 2012, 31, 2186). 2013년에는 E. V. Gusevskaya 연구팀에서 알파-파이넨의 하이드로포밀화 반응을 트라이페닐포스파이트 리간드를 사용하여 고압과 장시간의 반응을 통해 진행하였다. 그 결과 좋은 반응성은 얻어내었지만 내부알데하이드의 선택성이 낮았으며, 용매로 사용한 에탄올로 인해 진행된 추가적인 화학반응으로 순수한 알데하이드를 얻어내지 못하였다(Elena V. Gusevskaya, ChemCatChem, 2013, 5, 1884). 지금까지 보고된 3치환 올레핀을 이용하여 하이드로포밀화 반응을 진행한 결과 전반적으로 낮거나 적당한 반응성을 보였으며 반응조건 역시 높은 가스압력 혹은 긴 반응시간 등이 필요하였다. 또한, 모두 적지 않은 이성질체를 생성하였으며 3차-탄소 내부 알데하이드의 낮은 선택성을 보여줌으로써 선택적인 하이드로포밀화 반응에 대해 성공적인 사례는 없는 실정이다.
따라서 이전에 보고된 연구결과에도 보였듯이, 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응의 경우, 반응과정 중 일어나는 이성질화 현상을 제어하고 본래의 내부 올레핀 위치에서 생성되는 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 얻어내는 것이 매우 중요하며 도전적인 부분이다.
한편 본 발명자들은 대한민국 특허 제10-1574071호에서 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 개발하였으며, 상기 촉매가 Rh-촉매 콘쥬게이트 첨가 반응(Rh(I)-catalyzed conjugate addition) 및 Pd-촉매 스틸레 커플링 반응(Pd(0)- catalyzed Stille coupling)에 적용시 종래 선형 인 리간드에 비해 빠른 반응속도를 보여 극적인 리간드 촉진 효과(LAE, ligand acceleration effect)를 가지고 있음을 확인한 바 있다.
이러한 기술 배경하에, 본 발명자들은 3치환 올레핀의 하이드로 포밀화 반응을 제어하여 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 제조할 수 있는 시스템을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체를 촉매로 사용할 경우, 반응수율이 높을 뿐만 아니라, 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 대량 생산할 수 있는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives)를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017109307439-pat00001
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017109307439-pat00002
[화학식 2]
Figure 112017109307439-pat00003
[화학식 3]
Figure 112017109307439-pat00004
[화학식 4]
Figure 112017109307439-pat00005
[화학식 5]
Figure 112017109307439-pat00006
[화학식 6]
Figure 112017109307439-pat00007
상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명은 또한, 3치환 올레핀을 반응기질로 하고, 상기 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체를 촉매로 하는 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체는 포스포라미다이트는 금속 d-오비탈과 P-N 결합의 σ*-오비탈 사이의 각도의 변화로 인해 π-결합력을 증가시킨 강한 π-받개 리간드로서, 낮은 산화상태의 전이금속을 촉매로 이용하는 화학반응에 적용시 반응의 활성도를 현저하게 증가시키는 효과가 있다.
특히, 본 발명의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트는 기하구속된 인 리간드로, 3치환 올레핀을 반응물질로 하는 하이드로포밀화 반응에서 3차-탄소 내부 알데하이드의 선택성 및 생산 수율을 높이는데 유용하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 합성한 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체 및 기존 공지 리간드의 3치환 올레핀 반응물질에 대한 생산 수율을 정리한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 합성한 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드의 결정 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 합성한 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀을 반응물질로 한 하이드로포밀화 반응 결과를 정리한 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에 기재된 용어 「알킬」은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「알콕시」는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「사이클로알킬」는 하나의 고리로 구성된 1가의 지환족 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「아릴」는 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「바이사이클로알킬」는 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합 두 고리형(bicyclic) 또는 브릿지된(bridged) 다중고리형 고리 라디칼을 의미하는 것으로, 바이사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「할로겐」은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 기재된 용어 「할로알킬」는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 알킬라디칼을 의미하는 것으로, 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 브로모프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「알킬아릴」는 상기 정의된 알킬 라디칼로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다. 알킬아릴 라디칼의 예는 톨릴, 크실릴, 메시틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「방향족고리가 융합된 사이클로알킬」는 방향족 탄화수소 환이 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼의 두 개의 인접한 탄소 원자에 융합됨을 의미한다.
본 발명에 기재된 용어 「3차-탄소 내부 알데하이드」는 3치환 올레핀의 이성질화 없이 하이드로포밀화 반응을 통해 제조되는 알데하이드를 의미한다. 바람직하게는, 하기 반응식 1에서 이성질화(isomerization)를 통해 생산되는 아래 패널의 알데하이드가 아닌, 윗 패널의 알데하이드를 의미한다.(체크 요망)
[반응식 1]
Figure 112017109307439-pat00008
본 발명에서는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응에서의 촉매 효과를 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명자가 기존 특허(대한민국특허 제10-1574071)에서 개발한 브리포스 리간드의 구조를 변화시켜 입체 및 전자제어를 통해 새로운 구조의 브리포스 리간드를 합성하였다. 즉, 브리포스를 합성하는데 기본이 되는 골격인 2,2’-다이하이드록시벤조페논의 오쏘(ortho-)와 파라(para-) 위치에 수소 대신 3차-부틸 혹은 염소를 치환하면서 기존의 2,2’-다이하이드록시벤조페논에 비해 변형된 구조를 얻었고, 변형된 기본 골격을 통해 각각의 변형된 tBu브리포스 와 Cl브리포스를 합성하였다.
신규 합성한 브리포스 유도체, 기존에 개발한 브리포스 및 상업적으로 판매되는 리간드를 이용하여 1-메틸사이클로헥센(1-methylcyclohexene)을 3치환 올레핀 기질로 하여 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 본 발명에서 합성한 브리포스 유도체가 알데하이드의 생산능이 뛰어날 뿐만 아니라, 3차-탄소 내부 알데하이드의 선택성 역시 탁월한 것을 확인하였다(도 1).
따라서, 본 발명은 일 관점에서 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives)에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017109307439-pat00009
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 R은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징할 수 있다:
Figure 112017109307439-pat00010
상기 구조에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체는 하기 구조로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112017109307439-pat00011
본 발명의 다른 관점에서 다음의 단계를 포함하는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다:
1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112017109307439-pat00012
[화학식 2]
Figure 112017109307439-pat00013
[화학식 3]
Figure 112017109307439-pat00014
[화학식 4]
Figure 112017109307439-pat00015
[화학식 5]
Figure 112017109307439-pat00016
[화학식 6]
Figure 112017109307439-pat00017
상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 6의 포스포러스 화합물은 보다 바람직하게는 하기 화학식 7의 헥사알킬포스포러스 트리아미드, 화학식 8의 포스파이트 또는 화학식 9의 포스포러스 트라이할라이드일 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112017109307439-pat00018
[화학식 8]
Figure 112017109307439-pat00019
[화학식 9]
Figure 112017109307439-pat00020
상기 화학식 7, 8 및 9에서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬이고, X는 할로겐이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 일차아민 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다:
Figure 112017109307439-pat00021
상기 구조에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
상업적으로 이용가능한 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논을 화학식 3의 1차아민 화합물과 반응시켜 화학식 4의 이민 화합물을 제조한다. 화합물 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논의 내부 수소 결합은 화학식 4의 이민 화합물의 형성을 상당히 촉진시키고, 생성된 화학식 4의 이민 화합물은 축방향 화합물(axial compounds)과 키랄 금속 착화합물(chiral-at-metal complexes)의 입체선택적 생성(stereoselective generation)을 위해 사용된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 3의 1차아민 화합물은 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논에 대하여 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논 1당량에 대하여 1.1 내지 100당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 4의 이민 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 화학식 3의 일차아민 화합물의 종류에 따라 조절될 수 있으며, 바람직하게는 상온 내지 250℃에서 수행된다. 예를 들어 일차아민 화합물로 사이클로알킬아민을 사용한 경우 상온에서 진행되었으나, 아닐린을 사용한 경우에는 온도를 상승시키는 것이 필요했다. 또한, 전자-결핍 친환체가 도입된 아닐린을 사용한 경우에는 수율을 향상시키기 위하여 마이크로웨이브를 조사하기도 하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 4의 이민 화합물의 제조는 유기 용매 하에서 또는 니트(neat)로도 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 니트(neat)라함은 유기 용매를 사용하지 않고 상기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 화학식 3의 일차아민 화합물을 섞어 상기 이민화 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene), 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 생성된 화학식 4의 이민 화합물의 분리 정제 없이 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 거칠 수도 있다.
생성된 화학식 4의 이민 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 환원제는 금속수소화물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4, KBH(OAc), LiAlH4, B2H6 및 DIBAL-H(Diisobutylaluminium hydride)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 환원제의 함량은 제한되는 것은 아니나, 화학식 4의 이민 화합물에 대하여 동등 또는 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 4의 이민 화합물 1당량에 대하여 1 내지 100당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 상온 내지 250 ℃에서 수행된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 5의 이차아민 화합물의 제조는 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 6의 포스포러스 화합물은 화학식 5의 이차아민 화합물에 대하여 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 5의 이차아민 화합물 1당량에 대하여 1 내지 20 당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하기 위한 반응온도는 -78 내지 100 ℃에서 수행된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트의 제조는 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 TLC 등을 통하여 출발물질이 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 필요에 따라 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
한편 본 발명의 다른 실시예에서는 본 발명에서 합성한 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체가 다양한 종류의 3치환 올레핀을 기질로 하는 하이드로포밀화 반응에서도 그 효롸를 나타내는지를 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 다른 실시예에서는 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 도 3에 개시된 바와 같이 주로 99% 이상의 좋은 반응성과 70% 이상의 내부 알데하이드 선택성을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives) 및 로듐 또는 팔라듐 전이금속 촉매를 포함하는 올리핀계화합물의 하이드로포밀화 반응용 촉매 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112017109307439-pat00022
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음
본 발명에 있어서, 상기 전이금속 촉매는 하이드로포밀화 반응에 이용될 수 있는 전이금속이면 제한없이 이용가능하나, 바람직하게는 Rh(C2H4)2(acac), Pd(dba)3 및 Rh(CO2)(acac)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 촉매 조성물의 존재 하에서 올레핀계 화합물과, 일산화탄소 및 수소의 합성기체를 반응시켜 알데히드를 제조하는 것을 특징으로 하는 올레핀계 화합물의 하이드로포밀화 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 3치환 올레핀인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 화학식 10 또는 화학식 11로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다:
[화학식 10]
Figure 112017109307439-pat00023
[화학식 11]
Figure 112017109307439-pat00024
상기 화학식 10 및 11에서 R8, R9. R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20) 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 0~5개의 치환기를 갖는 (C6-C20) 페닐기 이고, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 치환기는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기이다.
본 발명에 있어서, 상기 알데하이드는 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응으로부터 생산되는 것이면 제한없이 이용가능하나, 바람직하게는 3차-탄소 내부 알데하이드인 것을 특징으로 할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
상업적으로 이용가능한 화합물은 추가적인 정제 또는 건조 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz), 13C NMR (100MHz) 및 31P NMR (162 MHz) 분석은 Bruker Ascend 400 또는 Bruker Avance III HD spectrometer을 사용하여 수행하였다. Mass 스펙트라는 Bruker Daltonik microTOF-Q II high-resolution mass spectrometer (ESI) 을 사용하여 분석하였다.
[ 실시예 1 내지 7]. tBu브리포스 유도체의 제조
Figure 112017109307439-pat00025
화합물 4a 내지 4g의 제조
3,3’,5,5’-테트라-3차-부틸-2,2‘-다이하이드록시벤조피논(3,3’,5,5‘-tetra-tert-butyl-2,2’-dihydroxylbenzophenone)과 일차아민(3a 내지 3g) 10당량을 니트(neat) 조건하에서 반응을 수행하였다. 이때 반응 온도는 170℃에서 12시간동안 교반한 후, 생성되는 생성물은 컬럼관 크로마토그래피를 통해서 헥세인과 에틸아세테이트를 20:1 용리액으로 사용하여 분리하였다.
화합물 5a 내지 5g의 제조
이민화합물 1.0당량과 금속수소화물로서 LiAlH4를 3.0당량 취하여 테트라하이드로퓨란(THF) 용매하에서 4시간동안 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응진행 후 과량으로 넣어준 금속수소화물시약(LiAlH4)에 에틸 아세테이트를 넣어주고 30분간 교반해준 뒤, 용매를 갑압을 통해 제거하였으며, 물과 에틸아세테이트를 이용해서 추출과정을 실시하였다. 그 다음 건조제(MgSO4)를 이용하여 건조시킨 뒤, 건조제를 제거 후 유기용매를 감압으로 제거하여 생성물을 수득하였다.
화합물 1a 내지 1g의 제조
상기 단계에서 수득한 이차아민 생성물 1.0 당량과 포스포러스 화합물(PBr3)1.1당량 그리고 염기인 트라이에틸아민(Et3N)3.3당량을 N2조건하에서 클로로폼을 용매로하여 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응온도는 0 oC에서 진행하였고, 반응시간은 4시간이었다. 반응진행 후 반응 용액은 실리카를 이용하여 여과하고 이 과정에서의 용리액으로 에틸아세테이트를 이용하였다. 이후, 감압을 통해 에틸아세테이트를 제거한 뒤 에탄올을 이용하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 생성물은 필터를 통해 분리하여 수득하였다.
실시예 1(화합물 1a):
Figure 112017109307439-pat00026
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.15(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.00(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.92(d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.07(qt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.83-1.67(m, 4H), 1.57(d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.38(s, 18H), 1.28(s, 18H), 1.21(dt, J = 13.1, 2.9 Hz, 2H), 1.171.01(m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.3, 146.2, 137.9, 128.4, 128.3, 122.8, 122.1, 59.9, 59.7, 54.3, 35.1, 34.5, 34.1, 34.0, 31.7, 29.9, 26.1, 25.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 94.9
HRMS(ESI) calculated for C35H52NO2P[M+H]+:550.3816,Found:550.3868
실시예 2(화합물 1b):
Figure 112017109307439-pat00027
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.26(d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.20(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13(dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11(q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.00(tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.5(d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.39(s, 18H), 1.29(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0, 145.9, 144.8, 144.6, 144.5, 138.2(2), 129.5, 127.2(2), 123.3, 122.9, 122.8, 122.3, 120.8, 120.7, 56.3, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.1
HRMS(ESI) calculated for C35H46NO2P[M+H]+:544.3346,Found:544.3330
실시예 3(화합물 1c):
Figure 112017109307439-pat00028
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.12(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.76(dq, J = 1.6, 0.8 Hz, 2H), 6.66(tt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.55(d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.26(q, J = 0.6 Hz, 6H), 1.42(s, 18H), 1.31(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0, 145.9, 144.7, 144.5, 144.4, 139.1, 138.1, 127.4, 127.3, 124.7, 123.2, 122.3, 118.6, 118.5, 56.4, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9, 21.6
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.1
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO2P[M+H]+:572.3659,Found:572.3604
실시예 4(화합물 1d):
Figure 112017109307439-pat00029
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.31(dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 2H), 6.13(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.55(d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.41(s, 18H), 1.30(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 161.5, 146.7, 146.5 145.9, 145.8, 144.6, 138.2, 127.1(2), 123.3, 122.3, 99.2, 99.0, 95.0, 56.2, 55.4, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 86.9
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO4P[M+H]+:604.3557,Found:604.3532
실시예 5(화합물 1e):
Figure 112017109307439-pat00030
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.97(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.88-6.82(m, 1H), 6.69(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10(d, J = 4.2 Hz, 1H) 2.30-2.22(m, 6H), 1.43(s, 18H), 1.28(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 145.8, 145.7, 144.0, 138.1, 135.4, 132.0, 127.7, 127.6, 127.5, 126.0(2), 123.1, 122.2, 58.5, 35.1, 34.5, 31.7, 29.9, 21.0, 18.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.3
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO2P[M+H]+:604.3557,Found:604.3532
실시예 6(화합물 1f):
Figure 112017109307439-pat00031
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.17(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20(d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.63(s, 6H) 1.45(s, 18H), 1.29(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 155.6, 146.1, 146.0, 143.0, 138.7, 137.6(2), 129.2, 128.7(2), 128.4, 125.5, 125.2, 122.4, 122.3, 57.7, 56.4, 35.1, 34.4, 31.8, 30.0
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.8
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO4P[M+H]+:604.3557,Found:604.3568
실시예 7(화합물 1g):
Figure 112017109307439-pat00032
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32-7.28(m, 2H), 7.20(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.08-7.05(m, 2H), 5.52(d, J = 4.2 Hz, 1H) 1.41(s, 18H), 1.30(s, 18H), 1.29(s, 9H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0(2), 145.9, 144.4, 142.2, 142.0, 138.2, 127.4, 127.3, 126.4(2), 123.2, 120.7, 120.6, 56.5, 35.1, 34.5, 34.4, 31.7, 31.5, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.2
HRMS(ESI) calculated for C39H54NO2P[M+H]+:600.3972,Found:600.4001
[ 실시예 8 내지 11]. Cl브리포스 유도체의 제조
Figure 112017109307439-pat00033
화합물 4h 내지 4k의 제조
3,3’,5,5’-테트라-3차-부틸-2,2‘-다이하이드록시벤조피논(3,3’,5,5‘-tetra-tert-butyl-2,2’-dihydroxylbenzophenone)과 일차아민(3h 내지 3k) 1.0당량을 니트(neat) 조건 또는 유기용매(부탄올)하에서 반응을 수행하였다. 이때 반응 온도는 130℃에서 12시간동안 교반한 후, 생성되는 생성물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 수행하였다.
화합물 5h 내지 5k의 제조
이민화합물 1.0당량과 금속수소화물로서 NaBH4를 3.0당량 취하여 메탄올 용매하에서 4시간동안 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응진행 후, 반응의 용매로 사용한 메탄올을 갑압을 통해 제거하였으며, 물과 에틸아세테이트를 이용해서 추출과정을 실시하였다. 그 다음 건조제(MgSO4)를 이용하여 건조시킨 뒤, 건조제를 제거 후 유기용매를 감압으로 제거하여 생성물을 수득하였다.
화합물 1h 내지 1k의 제조
상기 단계에서 수득한 이차아민 생성물 1.0 당량과 포스포러스 화합물(PBr3)1.1당량 그리고 염기인 트라이에틸아민(Et3N)3.3당량을 N2조건하에서 클로로폼을 용매로하여 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응온도는 0 oC에서 진행하였고, 반응시간은 4시간이었다. 반응진행 후 반응 용액은 실리카를 이용하여 여과하고 이 과정에서의 용리액으로 에틸아세테이트를 이용하였다. 이후, 감압을 통해 에틸아세테이트를 제거한 뒤 에탄올을 이용하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 생성물은 필터를 통해 분리하여 수득하였다.
실시예 8(화합물 1h):
Figure 112017109307439-pat00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.27(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.92(d, J = 5.0 Hz, 1H) 3.15(qt, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 1.76(td, J = 7.9, 6.5, 3.6 Hz, 4H), 1.62(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.37(qd, J = 12.7, 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.29-1.17(m, 2H), 1.15-1.03(m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 129.5, 127.2, 125.0, 60.1, 59.9, 51.3, 34.1, 34.0, 25.8, 25.4
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 96.6
HRMS(ESI) calculated for C19H16Cl4NO2P[M+H,MeOH]+:494.0015,Found:494.3499
실시예 9(화합물 1i):
Figure 112017109307439-pat00035
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.33(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.14(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.04(dq, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 5.49(d, J = 4.3 Hz, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 130.1, 129.9, 128.5, 128.4, 128.0, 125.3, 124.8, 121.7, 121.6, 54.4
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.6
HRMS(ESI) calculated for C19H10Cl4NO2P[M+K]+:493.884,Found:493.9062
실시예 10(화합물 1j):
Figure 112017109307439-pat00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.76(tq, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.65(dq, J = 1.4, 0.7 Hz, 2H), 5.47(d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.27(d, J = 0.7 Hz, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 144.3, 144.2, 142.8, 142.6, 139.9, 129.8, 128.6, 128.6, 127.8, 126.6, 125.2, 119.4, 119.3, 54.5, 21.5
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.5
HRMS(ESI) calculated for C21H14Cl4NO2P[M+H]+:483.9596,Found:483.9605
실시예 11(화합물 1k):
Figure 112017109307439-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.20(ddd, J = 2.4, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 2H), 5.49(d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.75(s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 161.9, 144.2, 144.1, 129.9, 128.4, 128.0, 125.3, 125.2, 99.9, 99.7, 96.0, 55.6, 54.1
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.3
HRMS(ESI) calculated for C21H14Cl4NO4P[M+H]+:515.9495,Found:515.9483
실시예 12. 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 하이드로포밀화 반응에서의 효과 확인
Figure 112017109307439-pat00038
리간드의 반응성 시험을 위해 1-Methylcyclohexene을 3치환 올레핀 기질로 하여 대한민국 특허 제10-1574071호에서 개발한 브리포스(도 3의 L9 내지 L12), 실시예 1 내지 7에서 제조한 tBu브리포스(도 3의 L13 내지 L19), 실시예 8 내지 11에서 제조한 Cl브리포스(도 3의 L20 내지 L23), 및 상업적으로 구하기 쉬운 리간드(도 3의 L1 내지 L8)를 이용하여 하이드로포밀화 반응을 실시하였다.
먼저 아르곤 기체로 채워진 Glove box안에서 Rh(CO)2(acac)(0.01mmol,1mol%)과 리간드(0.02 mmol, 2 mol%)를 취하여 톨루엔 용매 안에서 교반기를 통해 전이금속과 리간드가 배위 결합된 촉매로 제조한 다음, 제조된 촉매를 압력솥(autoclave) 반응기에 담은 후, 반응에 사용할 반응물질(1.0 mmol)을 담고 압력솥(autoclave) 반응기를 닫은 다음, 일산화탄소/수소 혼합가스와 압력솥 반응기를 연결관을 통해 연결한 후, 일산화탄소/수소의 혼합가스(5 bar)를 이용해서 퍼징(purging)과정을 3회 반복하여 실시하였다. 이후 일산화탄소/수소의 혼합가스(20 bar)의 압력을 가해준 뒤 100 oC로 설정된 교반기에 넣고 반응을 12시간 진행하고, 반응용기의 가스밸브를 이용해 남아있는 혼합가스를 제거한 뒤, 압력솥(autoclave) 용기를 열고, 반응혼합물을 유리바이알(20 mL)에 옮겨 담아 NMR 및 GC-MS의 분석장비를 이용하여 반응결과 분석을 실시하였다.
분석결과, 기존의 상업적으로 구하기 쉬운 포스포러스 리간드 중 L1 리간드부터 L7까지의 리간드들은 낮은 반응성과 주로 70% 이하의 낮은 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 보였으며, L8 리간드인 TDTBPP의 경우 65%의 변환율로 적당한 반응성을 보였지만 내부 알데하이드의 선택성면에서 65% 이하의 낮은 선택성을 나타내는 것을 확인하였다.
반면, 실시예 1 내지 11에서 제조한 리간드의 경우 tBu브리포스 계열의 리간드에서 좋은 반응성과 선택성을 확인하였고(L13-19), 그 중 tBu브리포스(3,5-MeOPh)(L16)의 경우, 83%의 변환율이 나타나는 것을 확인하였으며, 80% 이상의 높은 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내어, 가장 좋은 반응성과 선택성을 가지고 있는 것을 확인하였다. 이외에 공지 브리포스 리간드(L9-12)와 Cl브리포스 리간드(L20-23)의 경우, 좋은 반응성과 내부알데하이드 선택성을 나타내지 못하는 것을 확인하였다.
실시예 13. tBu브리포스 (3,5- MeOPh ) 리간드에 대한 촉매구조 확인
리간드와 로듐의 소스로 Rh(CO)2(acac)과 배위결합을 시킨 후, 결정을 얻어내어 X-ray 회절 분석법을 통하여 결정구조를 분석하였다.
촉매 결정은 Glove box내에서 수득 하였으며, 로듐과 리간드를 디클로로메탄에 녹여 교반기를 통해 로듐-리간드 복합체를 형성한 뒤, 헥세인과의 확산속도차이를 이용하여 수득하였다. 결정구조 분석결과 tBu브리포스리간드는 로듐촉매와 1:1의 비율로 배위결합 하며 로듐 내 CO를 1분자 방출하는것을 확인할 수 있었다(도 3).
실시예 14. tBu브리포스 (3,5- MeOPh ) 리간드의 다양한 3치환 올레핀에 대한 하이드로포밀화 반응 확인
Figure 112017109307439-pat00039
실시예 12와 같은 방법으로 tBu브리포스(3,5-MeOPh)리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 도 2에 개시된 바와 같이, 주로 99% 이상의 좋은 반응성과 70% 이상의 내부알데하이드 선택성을 확인하였다.
선형 3치환 올레핀 반응물질 중 지방족 기질 및 알코올, 아세테이트 계열의 작용기를 가진 기질들에서 작용기의 변형없이 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 보이는 것을 확인하였다(2a-2d). 2d의 경우, 1 mol%의 촉매 반응에서 낮은 내부 알데하이드의 선택성을 보였지만, 촉매로 사용하는 로듐과 리간드의 양을 증가시켜줌으로써, 높은 선택성을 확보하였다.
고리형 3치환 올레핀의 경우, 5각 고리 및 6각 고리형 반응물질 모두 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내었고고, 반응물질 내에 니트릴이나(2f) 카복실산(2g), 알코올(2k) 등 다른 작용기들이 있음에도 작용기의 변형없이 좋은 반응성과 내부 알데하이드 선택성을 나타내는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 아릴그룹이 있는 반응물질에서도(2l) 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내는 것을 확인하였다.
<기질 분석>
<기질 분석>
기질들의 반응성 시험 결과 생성물을 정제하여 분리하여 분광학 자료를 얻어내었다. 분자량이 적어 감압을 통해 쉽게 증발하는 생성물의 경우 추가적인 환원반응을 통해 알데하이드에서 알코올로 변형시킨 뒤 그 구조를 확인하였으며, 쉽게 증발하지 않는 생성물의 경우 알데하이드의 상태로 분리해 분석하였다
기질 분석 결과
기질 분석결과
Figure 112017109307439-pat00040
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.59(dd, 1H), 3.44(dd, 1H), 1.74-1.66(m, 1H), 1.53-1.47(m, 1H), 0.92-0.90(d, 3H), 0.87-0.83(dd, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 66.8, 41.6, 29.0, 20.8, 18.2, 12.7
Figure 112017109307439-pat00041
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.50(dd, 1H), 3.41(dd, 1H), 1.67-1.42(m, 2H), 1.35-1.26(m, 1H), 1.26-1.04(m, 3H), 0.96-0.86(m, 9H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 68.6, 36.4, 36.2, 31.0, 28.4, 22.9, 22.6, 16.7
Figure 112017109307439-pat00042
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.82(d, 1H), 3.98(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 2.40(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.04(dd, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 206.3, 60.0, 59.7, 26.5, 20.7, 20.2
Figure 112017109307439-pat00043
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.71(d, 1H), 4.38(dd, 1H), 4.27(dd, 1H), 2.47(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.02(dd, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 202.7, 170.8, 61.0, 56.8, 26.3, 20.7, 20.3, 19.7.
Figure 112017109307439-pat00044
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.64(dddd, 1H), 3.47(m, 1H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.65-1.49(m, 4H), 1.39-1.32(m, 1H), 1.22-1.15(m, 1H), 1.0(dd, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 66.7, 49.9, 37.1, 35.2, 29.6, 24.1, 20.2
Figure 112017109307439-pat00045
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.70(d, 1H), 2.62-2.44(m, 4H), 2.11-1.78(m, 4H), 1.69-1.49(m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 202.1, 118.5, 56.5, 36.1, 32.2, 26.7, 24.5, 22.0.
Figure 112017109307439-pat00046
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.72(d, 1H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.09-1.88(m, 4H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.66-1.57(m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 201.5, 179.8, 54.8, 43.3, 30.2, 26.9, 25.3
Figure 112017109307439-pat00047
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.71(dd, 1H), 3.53(m, 1H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.33(s, 1H), 1.28-1.20(m, 3H), 1.11-1.07(m, 2H), 0.97(d, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 66.2, 46.7, 35.8, 33.8, 29.7, 26.5, 26.4, 20.3
Figure 112017109307439-pat00048
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.59(dd, 1H), 3.43(dd, 1H), 1.71(d, 2H), 1.62(d, 3H), 1.47(tt, 1H), 1.38-1.27(m, 1H), 1.25-1.05(m, 4H), 1.01-0.91(m, 1H), 0.86(d, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 66.4, 41.0, 39.5, 31.1, 28.9, 26.9, 26.8, 26.7, 13.5
Figure 112017109307439-pat00049
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 3.58(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 2.31-2.25(dtd, 1H), 2.16-2.09(dddd, 1H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.78-1.75(m, 1H), 1.72-1.68(m, 1H), 1.55(ddd, 1H), 1.19(s, 3H), 1.07(d, 3H), 1.01(s, 3H), 0.73(d, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 70.1. 47.9. 41.5. 39.5. 39.1. 39.0. 33.6. 31.3. 28.1, 23.0, 22.2
Figure 112017109307439-pat00050
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.76(d, 1H), 3.87-3.81(td, 1H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.96-1.90(ddd, 1H), 1.81-1.63(m, 3H), 1.40-1.24(m, 3H), 1.01(d, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 205.6, 69.6, 64.6, 34.0, 33.7, 31.8, 23.3, 19.7
Figure 112017109307439-pat00051
 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.71(d, 1H), 7.39-7.20(m, 5H), 3,21(dd, 1H), 2.55(dp, 1H), 1.07(d, 1H), 0.79(d, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 201.1, 135.5, 129.3, 128.9, 127.5, 66.8, 28.8, 21.2, 20.0
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phosphoramidite derivatives):
    [화학식 1]
    Figure 112019004941776-pat00052

    상기 화학식 1에서,
    R' 및 R"는 t-부틸이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
    상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체:
    Figure 112017109307439-pat00053

    상기 구조에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 구조로부터 선택되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체:
    Figure 112017109307439-pat00054

  4. 1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
    2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019004941776-pat00055

    [화학식 2]
    Figure 112019004941776-pat00056

    [화학식 3]
    Figure 112019004941776-pat00057

    [화학식 4]
    Figure 112019004941776-pat00058

    [화학식 5]
    Figure 112019004941776-pat00059

    [화학식 6]
    Figure 112019004941776-pat00060

    상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
    R' 및 R"는 t-부틸이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 3의 일차아민 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112017109307439-pat00061

    상기 구조에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  6. 제4항에 있어서, 상기 1) 단계의 이민화 반응온도는 상온 내지 250℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 2) 단계의 환원에 사용되는 환원제는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4, KBH(OAc)3, LiAlH4, B2H6 및 DIBAL-H으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 2) 단계의 반응온도는 상온 내지 250 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 3) 단계의 반응온도는 -78 내지 100 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 1) 단계의 이민화 반응은 니트(neat) 반응이거나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌, 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phosphoramidite derivatives) 및 로듐 또는 팔라듐 전이금속 촉매를 포함하는 올레핀계 화합물의 하이드로포밀화 반응용 촉매 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112019004941776-pat00062

    상기 화학식 1에서,
    R' 및 R"는 t-부틸이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
    상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음.
  12. 제11항에 있어서, 상기 전이금속 촉매는 Rh(C2H4)2(acac), Pd(dba)3 및 Rh(CO2)(acac)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
  13. 제11항의 촉매 조성물의 존재 하에서 올레핀계 화합물과, 일산화탄소 및 수소의 합성기체를 반응시켜 알데히드를 제조하는 것을 특징으로 하는 올레핀계 화합물의 하이드로포밀화 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 3치환 올레핀인 것을 특징으로 하는 하이드로포밀화 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 화학식 10 또는 화학식 11로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 하이드로포밀화 방법:
    [화학식 10]
    Figure 112017109307439-pat00063

    [화학식 11]
    Figure 112017109307439-pat00064


    상기 화학식 10 및 11에서 R8, R9. R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20) 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 0~5개의 치환기를 갖는 (C6-C20) 페닐기 이고, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 치환기는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기이다.
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