KR102403453B1 - 헬리코박터 파이로리 감염의 관리를 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

헬리코박터 파이로리의 성장을 억제하고 이의 감염을 관리하기 위한, 개별적으로 또는 함께, 적어도 10% w/w 이상의 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린)를 함유하고, 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트(mucic acid 1,4-lactone 5-O-gallate), 점액산 2-O-갈레이트(mucic acid 2-O-gallate), 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 6-Methyl ester 2-O-gallate), 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 1-Methyl ester 2-O-gallate) 및 엘라그산(ellagic acid)을 포함하는 약 10% w/w 내지 60% w/w 초과의 전체 점액산 갈레이트(mucic acid gallate), 및 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 추가로 포함하는 조성물이 개시된다.

Description

헬리코박터 파이로리 감염의 관리를 위한 조성물
관련출원의 상호참조
본원은 2017년 6월 6일자 US 가출원 제62516066호를 우선권으로 주장하는 PCT 출원이다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 항-미생물 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856, 및 β-글루코갈린을 함유하는 조성물을 이용하는 헬리코박터 파이로리 감염의 관리에 관한 것이다.
헬리코박터 파이로리는 위 내벽(stomach lining)을 감염시키고, 다수의 위궤양(stomach ulcer) 및 장궤양(intestinal ulcer)의 원인이 되는 박테리아이다. 헬리코박터 파이로리 감염은 전 세계 인구의 절반 이상에 존재하나, 대부분은 헬리 코박터 파이로리에 대한 이들의 선천적 저항성(innate resistance)으로 인해, 이들은 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 고통받고 있다는 것은 인지하지 못하고, 임의의 증상을 보이지 않는다. 증상이 인지되는 경우에, 이들은 위염(gastritis), 복부(abdomen)의 통증(ache) 또는 작열통(burning pain), 오심(nausea), 식욕부진(loss of appetite), 잦은 트림(frequent burping), 팽만감(bloating), 구취(bad breath) 및 의도하지 않은 체중감소(unintentional weight loss)로 나타난다. 헬 리코박터 파이로리는 유행성 위염(epidemic gastritis), 저위산증(hypochlorhydria), 위십이지장 염증(gastroduodenal inflammation), 궤양(ulcer), 소화불량(dyspepsia), 위암종(gastric carcinoma) 및 위림프종(gastric lymphoma), 위식도 역류병(gastroesophageal reflux disease) 및 관상 심장병(coronary heart disease)과 같은 위십이지장-외 질환(extragastroduodenal disorder), 주사(rosacea) 및 특발성 두드러기(idiopathic urticaria)와 같은 피부과 질환(dermatological disorder), 자가면역 갑상선 질병(autoimmune thyroid disease) 및 자가면역 혈소판감소성 자반병(autoimmune thrombocytopenic purpura), 철-결핍성 빈혈(iron deficiency anemia), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 피부경화증(scleroderma), 편두통(migraine), 및 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre' syndrome)을 포함하는 많은 질병 상태와 관련 있다.
다음의 선행 기술문헌은 헬리코박터 파이로리의 감염 및 발병기전을 상세히 논하고 있다:
1. Helicobacter pylori (H. pylori) infection, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/h-pylori/symptoms-causes/syc-20356171, accessed 1 May 2018.
2. Taylor et al., (1991). The Epidemiology of　Helicobacter pylori　Infection, Epidemiologic Reviews 13(1):42-59.
3. Parsonnet et al., (1991). Helicobacter pylori　Infection and the Risk of Gastric Carcinoma, N Engl J Med 325:1127-1131.
4. Kusters et al., (2006). Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection, Clinical Microbiology Reviews, 19(3):449-490.
헬리코박터 파이로리에 대한 현재의 치료는 10일 동안의 오메프라졸(omeprazole), 아목시실린(amoxicillin) 및 클래리스로마이신(clarithromycin) (OAC); 14일 동안의 비스무트 서브살리실레이트(bismuth subsalicylate), 메트로니다졸(metronidazole), 및 테트라사이클린(tetracycline) (BMT); 및 10일 또는 14일의 치료에 승인된 란소프라졸(lansoprazole), 아목시실린, 및 클래리스로마이신 (LAC);을 포함하는 삼중요법(triple therapies)을 수반한다. 그러나, 다른 치료법과 비슷하게, 헬리코박터 파이로리 감염의 치료를 위해 투여된 약물은 설사, 두통, 오심, 구토, 위통(stomach pain), 비정상적인 미각(unusual taste) 또는 불쾌한 미각(unpleasant taste), 변비(constipation), 어두운 색상의 대변(dark colored stool), 구강 건조증(dry mouth), 증가된 갈증(increased thirst), 질 소양증(vaginal itching) 또는 질 분비물(vaginal discharge)을 포함하는 부작용을 보인다. 따라서, 안전하고 신뢰할 수 있는 대안의 발견에 대한 필요성이 존재한다. 현재, 연구는 헬리코박터 파이로리 감염에 대한 효과적인 천연분자의 확인에 대한 것이다. 다음의 선행기술 문헌은 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 및 치료에 있어서, 천연분자의 역할을 보고한다.
1.
Figure 112019113333930-pct00001
(2014). Antimicrobial activity of natural products against Helicobacter pylori: a review, Ann Clin Microbiol Antimicrob, 13:54.
2. Vetvika et al., (2016). Effects of curcumin on　Helicobacter pylori　infection, Ann Transl Med. 4(24): 479.
3. Hajimahmoodi et al., (2011). In vitro　antibacterial activity of some Iranian medicinal plant extracts against　Helicobacter pylori, Natural Product Research, 25(11):1059-1066.
4. Tharmalingam et al., (2014). Inhibitory effect of piperine on　Helicobacter pylori　growth and adhesion to gastric adenocarcinoma cells, Infect Agent Cancer, 9: 43.
또한, 프로바이오틱 박테리아는 삼중요법과 병용되어 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제하는 것으로 보고된다 (Wang et al., (2014) The clinical trial on the eradication of Helicobacter pylori using Bacillus coagulans tablets and triple therapy, Chinese Journal of Microecology,　2013-04, http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-ZGWS201304014.htm, accessed 24 May 2018).
대부분의 헬리코박터 파이로리 균주에 대해서 효과적인, 안전하고 신뢰할 수 있는 천연분자는 부족하다. 게다가, 독립형(standalone)으로서 헬리코박터 파이로리 감염의 치료에 이용될 수 있는 프로바이오틱 균주가 또한 보증된다. 더욱이, 프로바이오틱스 또는 이의 생성물의 생물학적 효과가 균주 특이적이고, 속(genera), 종(species), 및 균주 사이에서 일반화될 수 없다는 것이 과학 기술분야에 잘 알려져 있다 (Probiotics: In Depth/NCCIH, U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health). 따라서, 헬리코박터 파이로리 감염의 관리에 효과적으로 이용될 수 있는 슈피리어 프로바이오틱 균주(superior probiotic strain), 이의 세포외 생성물 및/또는 천연 식물분자의 발견에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 헬리코박터 파이로리 감염을 관리하기 위한 β-글루코갈린 및 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 개별적으로 또는 함께 함유하는, 신규하고 비-자명한 조성물을 개시함으로써 상기 문제점을 해결한다.
본 발명의 본질적인 목적은 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제시키기 위한 β-글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 함유하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 헬리코박터 파이로리 감염을 관리하기 위한 β-글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 함유하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명은 상기 측면을 실현하고, 추가의 관련 이점을 제공한다.
[생물학적 물질의 기탁]
본원에 기재된, 수탁번호 MTCC 5856을 지니는 생물학적 물질, 바실러스 코아귤런스의 기탁이 인도, 찬디가르 - 160036, 섹터 39-A 소재의, CSIR 미생물 기술 연구소(CSIR-Institute of Microbial Technology), 미생물 표준균주 콜렉션 & 유전자 은행(Microbial Type Culture Collection & Gene Bank, MTCC)에, 2013년 9월 19일에 이루어졌다.
본 발명은 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제하고 이의 감염을 관리하기 위한, 개별적으로 또는 함께, 적어도 10% w/w 이상의 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린)를 함유하고, 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트(mucic acid 1,4-lactone 5-O-gallate), 점액산 2-O-갈레이트(mucic acid 2-O-gallate), 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 6-Methyl ester 2-O-gallate), 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 1-Methyl ester 2-O-gallate)을 포함하는 전체 점액산 갈레이트(mucic acid gallate)과 엘라그산(ellagic acid)을 약 10% w/w 내지 60% w/w로 추가로 포함하고 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 추가로 포함하는 조성물이 개시된다.
도 1은 스팟 인 론 방법(spot in lawn method)에 따라, 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392에 대한 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 항-박테리아 활성을 보이는 배양 플레이트의 이미지이다.
도 2는 웰 확산법(well diffusion method)에 따라, 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392에 대한 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 항-박테리아 활성을 보이는 배양 플레이트의 이미지이다.
도 3은 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856과 β-글루코갈린을 함유하는 배합물에 의한 헬리코박터 파이로리의 성장의 억제를 타나내는 그래프 표현(graphical representation)이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 헬리코박터 파이로리 균주의 성장을 억제시키는 방법을 개시하고, 상기 방법은 헬리코박터 파이로리 균주와, a) 10% w/w 내지 90% w/w의 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린) 및 10% w/w 내지 60% w/w의 전체 점액산 갈레이트 및 엘라그산을 포함하는 혼합물; 및 b) 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스의 유효 용량;을 개별적으로 또는 함께 포함하는 조성물을 접촉시켜 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제시키는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 헬리코박터 파이로리의 균주는 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 헬리코박터 파이로리 ATCC 700392를 포함한다. 다른 관련 양태에서, 점액산 갈레이트는 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트, 점액산 2-O-갈레이트, 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트, 및 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 관련 양태에서, 바실러스 코아귤런스 균주는 바람직하게는, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856이다. 양태에서, 바실러스 코아귤런스의 유효 용량은 단위 용량 당 1Х106　내지 1Х1014 콜로니 형성 단위이다. 다른 관련 양태에서, 바실러스 코아귤런스의 유효 용량은 바람직하게는, 단위 용량 당 2Х109　콜로니 형성 단위이다.
다른 가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 헬리코박터 파이로리 균주의 증상 및 감염을 치료학적으로 관리하기 위한 방법을 개시하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게, a) 적어도 10% w/w 이상의 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린) 및 10% w/w 내지 60% w/w의 전체 점액산 갈레이트 및 엘라그산; 및 b) 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스의 유효 용량;을 개별적으로 또는 함께 함유하는 조성물을 투여해 헬리코박터 파이로리의 증상 및 감염의 감소를 초래하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 헬리코박터 파이로리의 균주는 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 헬리코박터 파이로리 ATCC 700392를 포함한다. 다른 관련 양태에서, 점액산 갈레이트는 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트, 점액산 2-O-갈레이트, 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트, 및 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 관련 양태에서, 바실러스 코아귤런스 균주는 바람직하게는, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856이다. 양태에서, 바실러스 코아귤런스의 유효 용량은 단위 용량 당 1Х106　내지 1Х1014 콜로니 형성 단위이다. 다른 관련 양태에서, 바실러스 코아귤런스의 유효 용량은 바람직하게는, 단위 용량 당 2Х109　콜로니 형성 단위이다. 다른 관련 양태에서, 헬리코박터 파이로리 감염의 증상은 위염, 복부의 통증 또는 작열통, 오심, 식욕부진, 잦은 트림, 팽만감, 구취 및 의도하지 않은 체중감소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 관련 양태에서, 헬리코박터 파이로리 균주의 감염은 유행성 위염, 저위산증, 위십이지장 염증, 궤양, 소화불량, 위암종 및 위림프종, 위식도 역류병 및 관상 심장병과 같은 위십이지장-외 질환, 주사 및 특발성 두드러기 같은 피부과 질환, 자가면역 갑상선 질병 및 자가면역 혈소판감소성 자반병, 철-결핍성 빈혈, 레이노 현상, 피부경화증, 편두통, 및 길랑-바레 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 관련 양태에서, 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제(gummies), 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제(chewables), 캔디제 및 식료품제(eatables)의 형태로 투여된다. 다른 측면에서, β-글루코갈린 및/또는 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 함유하는 조성물은 독립형으로서 투여되거나, 또는 헬리코박터 파이로리 감염을 치료하는 데 이용되는 표준 약물[삼중요법 - 10일 동안의 오메프라졸(omeprazole), 아목시실린(amoxicillin), 및 클래리스로마이신(clarithromycin) (OAC); 14일 동안의 비스무트 서브살리실레이트(bismuth subsalicylate), 메트로니나졸(metronidazole), 및 테트라사이클린(tetracycline) (BMT); 및 10일 또는 14일의 치료 동안에 승인된 란소프라졸(lansoprazole), 아목시실린, 및 클래리스로마이신 (LAC);을 포함]과 병용되어 투여된다. 양태에서, 포유동물은 바람직하게는, 인간이다.
가장 바람직한 양태를 밝히는, 특정한 설명적인 예시들이 본원의 아래에 포함된다.
[ 실시예 1: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스의 항- 헬리코박터 파이로리 활성]
방법: 박테리아 균주 및 성장 조건
헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392를 미국 표준균주 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC) (미국, 버지니아주, 매너서스 소재)으로부터 구매했다. 배양물을 7% (v/v) 면양혈액(sheep blood) 또는 소태아 혈청(fetal bovine serum)으로 보충된 뇌 심장 침출액 (brain heart infusion, BHI) 한천/브로쓰 (인도, 뭄바이 소재의 HiMedia)에서 성장시켰고, 37°C에서 미세호기성 조건(microaerobic condition) (N2, 85%; O2, 5%; CO2, 10%)하에서, 혐기성 챔버(anaerobic chamber) (인도, 뭄바이 소재의 Imset)를 이용하여 배양시켰다. 접종원(inoculum) (5% v/v)을 MRS 브로쓰에 추가함으로써, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 MRS 배지에서 성장시켰고, 37°C에서 24시간 동안 배양시켰다. 24시간 후에, 배양물을 원심분리시켜 (5,000Х g), 세포를 제거하고, 상청액을 수집했으며, 이를 동결건조에 의해 10-배 농축시켰고, 0.22 미크론 필터 (인도 소재의 Millipore)를 통해 필터-살균시켰다(filter-sterilizing). 세포가 제거된 상청액을 헬리코박터 파이로리에 대해서 테스트했고, 10-배 농축된 상청액을 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392에 대해서 또한 테스트했다.
항-박테리아 활성 테스트
스팟 온-론 방법(Spot on-lawn method)
헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392의 갓 성장시킨 배양물을 7% (v/v) 소태아 혈청으로 보충된 뇌 심장 침출액 (brain heart infusion, BHI) 한천 (인도, 뭄바이 소재의 HiMedia)에 추가했고, 이 현탁액의 약 20 ml를 페트리 디쉬에 추가하여, 플레레이트에서 고형화하도록 했다(solidifying). 또한, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856 (50 μl)의 밤새 성장시킨 배양물로, 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 또는 ATCC 700392를 함유하는 한천 플레이트의 상부에 점을 찍었다(spotting). 이 플레이트를 실온에서 건조시킨 다음에, 37°C에서 미세호기성 조건(N2, 85%; O2, 5%; CO2, 10%)하에서, 혐기성 챔버(인도, 뭄바이 소재의 Imset)를 이용하여 3일 동안 배양시켰다.
웰 확산법(Well diffusion method)
상기 방법과 비슷하게, 7% (v/v) 소태아 혈청으로 보충된 BHI 한천 플레이트를 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 또는 ATCC 700392 균주를 함유시켜 제조했다. 또한, 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 또는 ATCC 700392를 함유하는 BHI 한천 플레이트에 웰을 만들었다. 바실러스 코아귤런스 상청액 100 μl (밤새 성장시킴) 또는 이의 10-배 농축된 상청액을 각 웰에 추가했다. 마찬가지로, 커큐민(curcumin), β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트의 농축물을 함유하는 100 μl 및 피페린(Piperine)을 각 플레이트에 추가했다 (이때 β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트는 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린); 전체 점액산 갈레이트; 및 엘라그산;의 혼합물을 가리키며, 상기 전체 점액산 갈레이트는 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트, 점액산 2-O-갈레이트, 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트, 및 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트를 포함하는 것이다. 이하 실시예에서 모두 동일하게 표현된다). 플레이트를 37°C에서, 미세호기성 조건 (N2, 85%; O2, 5%; CO2, 10%)하에서, 혐기성 챔버 (인도, 뭄바이 소재의 Imset)를 이용하여 3일 동안 배양시켰다. 배양 후에, 항-박테리아 활성을 억제구역(inhibition zone)의 직경을 측정함으로써 평가했다. 실험을 듀플리케이트로(in duplicate) 2회 반복했고, 억제구역의 평균 평균값(average mean)은 밀리미터로 표현된다.
최소 억제 농도(Minimum Inhibitory concentration, MIC ) 측정
커큐민(curcumin), β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트 추출물 및 피페린 추출물의 MIC를 임상시험 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute) [이전에, 국립 임상시험 표준 위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards)]의 가이드라인에 따라서 측정했다. 간단히 말해서, 박테리아 상청액(헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 ATCC 700392)을 72시간 동안 성장시킨 박테리아 배양물을 살균 생리식염수 (0.89% NaCl w/v) 중에 현탁시킴으로써 제조했다. 박테리아 현탁액의 혼탁도(turbidity)를 0.5 맥팔랜드 표준(McFarland standard) (1.5 Х 108 콜로니 형성 단위 (CFU)/ml에 등가임)으로 조정했다. 커큐민, β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트 및 피페린 추출물 저장 용액을 100% 디메틸 설폭사이드 (DMSO; 인도, 뭄바이 소재의 Merck) 중에 제조했고, 2-배 연속 희석물을 7% (v/v) 소태아 혈청(FBS)으로 보충된 뇌 심장 침출액 (BHI) 브로쓰 (인도, 뭄바이 소재의 HiMedia) 중에, 100μl 부피로, 96-웰 U자 바닥 마이크로타이터 플레이트 (인도, 뭄바이 소재의 Tarson)에 제조했다. 상기-언급된 박테리아 상청액을 BHI-FBS 중에 더 희석시켰고, 이 희석된 접종원의 100μl 부피를 플레이트의 각 웰에 추가하여, 1 Х 106 CFU/ml의 최종 접종원을 웰에 생성했고, 커큐민, β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트 추출물 및 피페린 추출물의 최종 농도는 3.9 내지 2000 μg/ml의 범위였다. 플레이트를 37°C에서 72시간 동안 5% O2, 10% CO2, 및 85% N2 기체 혼합물 (인도, 뭄바이 소재의 Imset)의 미세-호기성 조건하에서 배양시켰다. 배양 후에, 플레이트를 혼탁도의 존재 또는 부재에 대해서 겉보기로 판독하였다(visually reading). 혼탁도를 보이지 않는 화합물 농도의 최소 농도를 MIC로 기록했다.
결과
헬리코박터 파이로리에 대한 β-글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 항-미생물 활성 및 다른 공지된 항-헬리코박터 파이로리 제제의 활성을 평가했다. 이 결과를 표 1에 표로 나타낸다.
[표 1: 병원체 헬리코박터 파이로리 에 대한 프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856 및 다른 식물 추출물의 항-박테리아 활성(억제구역, mm)]
Figure 112019113333930-pct00002
이 결과는 β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트 모두, 및 프로바이오틱 박테리아가 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제했고, 헬리코박터 파이로리 감염의 치료를 위한 효과적인 제제로서 이용될 수 있다는 것을 나타냈다.
또한, 식물 추출물의 MIC 값(표 2)은 β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트가 헬리코박터 파이로리의 두 균주 모두에 대해서 1000 - 2000 (μg/ml)의 MIC 값을 가지며, 헬리코박터 파이로리의 성장의 현저한 억제를 보였다는 것을 나타냈다.
[표 2: 병원체 헬리코박터 파이로리 에 대한 샘플의 항-박테리아 활성 (최소 억제 농도, MIC )]
Figure 112019113333930-pct00003
스팟 인 론 방법 (도. 1) 및 웰 확산법 (도. 2)에 의한, 헬리코박터 파이로리에 대한 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 항-박테리아 활성은 프로바이오틱 박테리아가 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제했고, 헬리코박터 파이로리 감염의 치료학적 관리를 위한 조성물에 포함될 수 있다는 것을 드러냈다.
[ 실시예 2: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 함유하는 배합물의 상승적 항- 헬리코박터 파이로리 활성]
β-글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856을 함유하는 조성물의 상승적 활성을 또한 평가했다.
배합물 연구 (combination study)
헬리코박터 파이로리 균주 (ATCC 43504 및 ATCC 700392)의 박테리아 현탁액을 72시간 동안 성장시킨 박테리아 배양물을 살균 생리식염수 (0.89% NaCl w/v) 중에 현탁시킴으로써 제조했다. 박테리아 현탁액의 혼탁도를 0.5 맥팔랜드 표준 (1.5 Х 108 콜로니 형성 단위 (CFU)/ml에 등가임)으로 조정했다. 1 ml의 이 박테리아 현탁액을 10% 소태아 혈청, 5g/L 효모 추출물 및 2.5g/L의 세균학적 펩톤(bacteriological peptone)을 함유하는 100 ml의 트립신 대두 브로쓰(tryptic soya broth)에 추가했다. 또한, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 밤새 성장시킨 배양물 5 ml를 각 플라스크에 추가했다. 마찬가지로, 상이한 농도의 β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트를 이들 플라스크에 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856과 함께 및 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856 없이 추가했다. 각 대조군은 연구에서 사용되었다. 모든 플라스크를 37°C에서 72시간 동안 5% O2, 10% CO2, 및 85% N2 기체 혼합물 (인도, 뭄바이 소재의 Imset)의 미세-호기성 조건하에서 배양시켰다. 배양 후에, 헬리코박터 파이로리의 생균수(viable count)를 10 mg/L 반코마이신, 5 mg/L 트리메토프림(trimethoprim), 및 3500 U 폴리마이신 B/L으로 보충된 BHI 한천 플레이트상에서 연속 희석법을 이용하여 측정했다. 실험은 듀플리케이트로 수행했고, 2회 반복했다. 결과는 헬리코박터 파이로리의 평균 log10 cfu/ml로 표현된다.
결과
연구의 결과는 β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트 및 프로바이오틱 균주 바 실러스 코아귤런스 MTCC 5856의 병용이 72시간의 배양 후에 헬리코박터 파이로리 성장의 억제에 효과적이었다는 것을 명백히 드러냈다. 이에 더하여, 바실러스 코아귤런스 MTCC 5856은 단독으로도 헬리코박터 파이로리 성장의 억제에 또한 효과적이었으나, β-글루코갈린 및 점액산 갈레이트와 병용하는 경우의 유효성이 개별적인 이용보다 현저히 더 좋았는데, 이는 조성물의 상승적 효과를 나타낸다.
[ 실시예 3: 헬리코박터 파이로리 감염의 관리를 위한 β- 글루코갈린 및 바 실러스 코아귤런스를 함유하는 제형 ]
표 3 - 8은 헬리코박터 파이로리 감염의 관리를 위한 바실러스 코아귤런스 및 β-글루코갈린을 함유하는 제형의 설명적인 예시를 제공한다.
[표 3: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 정제]
Figure 112019113333930-pct00004
[표 4: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 정제]
Figure 112019113333930-pct00005
[표 5: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 캡슐제 ]
Figure 112019113333930-pct00006
[표 6: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 캡슐제 ]
Figure 112019113333930-pct00007
[표 7: 거미 조성물 (Gummy composition)]
Figure 112019113333930-pct00008
[표 8: β- 글루코갈린 및 바실러스 코아귤런스 를 함유하는 정장제 프리믹스 (Digestive Premix)]
Figure 112019113333930-pct00009
상기 제형들은 단지 설명적인 예시이고, 상기 목적을 위해 의도된 상기 활성 성분을 함유하는 임의의 제형이 등가물로 고려될 것이다.
다른 변형 및 변화가 상기 개시 및 교시로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 어떤 양태만 본원에 특정하게 기재되었으나, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 변형이 본 발명에 행해질 수 있음은 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위와 연계되어야만 해석되는 것이다.
미생물 표준균주 콜렉션 & 유전자 은행 MTCC5856 20130919

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  7. 포유동물에서의 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 균주의 감염 증상 및 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은,
    10% w/w 내지 90% w/w의 1-O-갈로일-β-D-글루코스 (β-글루코갈린) [1-O-galloyl-β-D-glucose (β-glucogallin)]; 및 10% w/w 내지 60% w/w의 전체 점액산 갈레이트(mucic acid gallate) 및 엘라그산(ellagic acid);을 포함하는 혼합물로서, 상기 전체 점액산 갈레이트는 점액산 1,4-락톤 5-O-갈레이트(mucic acid 1,4-lactone 5-O-gallate), 점액산 2-O-갈레이트(mucic acid 2-O-gallate), 점액산 6-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 6-Methyl ester 2-O-gallate), 및 점액산 1-메틸 에스테르 2-O-갈레이트(mucic acid 1-Methyl ester 2-O-gallate)를 포함하는 것인, 혼합물; 및
    프로바이오틱 박테리아인 바실러스 코아귤런스(Bacillus coagulans) MTCC 5856;
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 헬리코박터 파이로리 균주는 헬리코박터 파이로리 ATCC 43504 및 헬리코박터 파이로리 ATCC 700392를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 바실러스 코아귤런스를 단위 용량 당 1Х106　내지 1Х1014 콜로니 형성 단위(colony forming unit)의 유효 용량으로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 바실러스 코아귤런스를 단위 용량 당 2Х109　콜로니 형성 단위의 유효 용량으로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 헬리코박터 파이로리 균주의 감염 증상은 위염(gastritis), 복부(abdomen)의 통증(ache) 또는 작열통(burning pain), 오심(nausea), 식욕부진(loss of appetite), 잦은 트림(frequent burping), 팽만감(bloating), 구취(bad breath) 및 의도하지 않은 체중감소(unintentional weight loss)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 헬리코박터 파이로리 균주의 감염은 유행성 위염(epidemic gastritis), 저위산증(hypochlorhydria), 위십이지장 염증(gastroduodenal inflammation), 궤양(ulcer), 소화불량(dyspepsia), 위암종(gastric carcinoma) 및 위림프종(gastric lymphoma), 위식도 역류병(Gastroesophageal reflux disease) 및 관상 심장병(coronary heart disease)을 포함하는 위십이지장-외 질환(Extragastroduodenal disorder), 주사(rosacea) 및 특발성 두드러기(idiopathic urticaria)를 포함하는 피부과 질환(dermatological disorder), 자가면역 갑상선 질병(autoimmune thyroid disease) 및 자가면역 혈소판감소성 자반병(autoimmune thrombocytopenic purpura), 철-결핍성 빈혈(iron deficiency anemia), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 피부경화증(scleroderma), 편두통(migraine), 및 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre´ syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제(gummies), 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제(chewables), 또는 캔디제의 형태로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제7항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인, 약제학적 조성물.
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