KR20000030004A - 키니노게나제저해제로서의디펩티드벤즈아미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제법에 관한 것이다. 신규 화합물은 질환을 저지하는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
(여기서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 R6, 뿐만 아니라 l, m 및 n은 제1항에 언급한 바와 같음),
＜화학식 II＞
(여기서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 R6, 뿐만 아니라 l, m 및 n은 제1항에 언급한 바와 같음),
＜화학식 III＞
(여기서, l 및 R은 제1항에 설명한 바와 같고, Y는 N 보호기, 또는 N-말단이 보호 또는 비보호된 아미노산 또는 H-임).
Description
본 발명은 신규의 벤즈아미딘, 그의 제법 및 트립신류의 세린 프로테아제, 특히 트롬빈, 및 칼리크레인과 같은 키니노게나제 (Kininogenase)의 경쟁적 저해제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 및 트롬빈 저해제, 항응고제 및 항염증제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
트롬빈은 세린 프로테아제의 군에 속하고, 다단계 혈액 응고에서 종결 효소로서의 중심적인 역할을 한다. 내인적 및 외인적인 다단계 응고는 모두 다수의 증폭 단계를 통해 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 생성을 야기한다. 그 다음, 트롬빈이 촉매하여 피브리노겐이 피브린으로 분할되면 혈소판의 혈액 응고 및 응집이 시작되고, 이어서 혈소판 인자 3 및 응고 인자 XIII의 결합 및 다수의 고활성 매개체로 인해, 트롬빈의 형성을 증대시킨다.
트롬빈의 형성과 작용은 백색의 동맥 혈전 및 적색의 정맥 혈전 모두의 증가에 중심적인 것이므로 잠재적으로 약물이 공격해야 할 효과적인 지점이다. 트롬빈 저해제는, 헤파린과는 대조적으로, 보조인자와는 무관하게 유리 트롬빈의 작용과 혈소판에 결합된 트롬빈의 작용을 동시에 완전히 저해할 수 있다. 이들은 경피 관동맥 형성술 (PTCA) 및 용해 후의, 급성상 혈전색전증을 예방할 수 있고, 체외 순환 (인공 심폐 장치, 혈액 투석)에 있어서 항응고제로서 작용할 수 있다. 또한, 이들은, 예를 들면 외과 수술 후의 혈전증의 예방에 통상적으로 사용할 수 있다.
합성 아르기닌 유도체는 프로테아제 트롬빈의 활성 세린 잔기와 상호작용함으로써 트롬빈의 효소 활성에 영향을 미친다고 알려져 있다. Phe-Pro-Arg를 기재로 한 펩티드 (여기서 N-말단 아미노산은 D-형임)가 특히 유용함이 증명되었다. D-Phe-Pro-Arg 이소프로필 에스테르는 경쟁적 트롬빈 저해제로 문헌 [C. Mattson 외., Folia Haematol, 109 (1983) 43-51]에 기재되어 있다.
C 말단의 아르기닌을 알데히드로 유도하면 저해 효과를 향상시킨다. 예를 들면, 헤미아세탈 상태의 "활성" 세린의 히드록실기에 결합될 수 있는 많은 수의 아르기날 (arginal)이 문헌 [유럽 공개 제185390호, 제479489호, 526877호, 제542525호, 국제 특허 공개 제93/15756호, 제93/18060호]에 기재되어 있다 .
펩티드 케톤류, 불소화 알킬 케톤류 및 케토 에스테르, 즉 붕산 유도체, 인산 에스테르 및 α-케토 카르복스아미드의 트롬빈-저해 활성도 마찬가지로 이러한 세린 상호작용으로 설명할 수 있다 [유럽 특허 제118280호, 제195212호, 제362002호, 제364344호, 제410411호, 제471651호, 제589741호, 제293881호, 제503203호, 제504064호, 제530167호, 국제 특허 출원 공개 제92/07869호, 제94/08941호].
문헌 [J. Oleksyszyn 외., J. Med. Chem. 37 (1994) 226-231]에 기재된 펩티드 4-아미디노페닐글리신포스페이트 디페닐 에스테르는 다른 세린 프로테아제에 대해서는 부적당한 선택성을 갖는 비가역성 트롬빈 저해제이다.
독일 특허 제3 108 810호, 국제 특허 출원 공개 제93/11152호 및 유럽 특허 제601 459호에는 세린 프로테아제 중의 활성 세린과 상호작용할 수 없는 아그마틴 및 아르기닌이 기재되어 있다.
또한, 국제 특허 출원 공개 제94/29336호, 유럽 특허 제0 601 459호 및 국제 특허 출원 공개 제95/23609호에는 아그마틴이 아릴아미딘 잔기로 대체될 때의 추가의 향상이 기재되어 있다.
키니노게나제는 키니노겐 (Kininogen)으로부터의, 키닌 (브라디키닌, 칼리딘 및 Met-Lys-브라디키닌)이라 불리는, 혈관작용성 펩티드를 유리시키는 세린 프로테아제이다. 키니노겐은 응고 및 염증 다단 반응에서 발생하는 다기능성 단백질이다. 저해제로서, 이들은 시스테인 프로테아제로 인한 손상으로부터 세포들을 보호한다 [Mueller Esterl, FEBS Lett. 182 (1985) 310-314].
중요한 키니노게나제는 혈장 칼리크레인, 조직 칼리크레인 및 마스트 (mast) 세포 트립타제이다.
중요한 키닌류의 브라디키닌 및 칼리딘은 다수의 생물학적 과정에 영향을 미치는 혈관작용성 펩티드이다. 이 펩티드는 항염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 혈관 투과성 증가에 의해, 이는 저혈압 및 부종을 야기한다. 또한, 이들은 강력한 통증 유발 오타코이드 (autacoid)이고, 천식, 알레르기성 비염 및 관절염의 병태생리에 있어 세포 매개체로서 매우 중요하다 [K. D. Bhoola, C. D. Figueroa, K. Worthy, Pharmacological Reviews 44 (1992) 1-80].
항염증 과정을 기초로 하는 기작과 무관하게, 순환 중인 혈액 중에서 모든 단백질계를 함유하는 유체가 혈관으로부터 빠져나간다. 이는 혈관으로부터 혈장 유체의 일탈이 천식, 비염 및 염증성 내부 질환과 같은 질환에서 야기된다는 것을 의미한다. 더욱이, 마스트 세포 트립타제는 특히 알레르기 과정에서 방출된다 [Salomonsson 외., Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146, 1535-1542].
아르기닌 클로로메틸 케톤 H-(D)-Pro-Phe-Arg-CH2Cl 및 H-(D)-Phe-Phe-Arg-CH2-Cl은 케트너 및 샤브에 의해 혈장내 칼리크레인 저해제로서 설명되었다 [Biochem. 17 (1978) 4778-4784 및 Meth. Enzym. 80 (1981) 826-842].
벤즈아미딘 및 벤질아민의 다양한 합성 유도체는, 상당히 강한 저해 효과를 갖는 벤즈아미딘과 함께, 혈장내 칼리크레인의 저해제인 것으로 증명되었다 [F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemical Pharmacology 23 (1974) 2247-2256].
PKSI-527, N-(트랜스-4-아미노메틸시클로헥실카르보닐)-L-페닐알라닌-4-카르복시메틸아닐리드의 히드로클로라이드도 또한 상기 키노제나제의 효과적인 저해제이다 [Wanaka, Ohamoto 외., Thromb. Res., 57 (1990) 889-895].
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 산 염에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
l은 0 또는 1이고,
m은 0, 1, 또는 2이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
R은 H 또는 C1-4-알킬-이고,
R1은 HOOC-, C1-6-알킬-OOC-, 벤질-OOC- 또는 -OH이고,
R2은 H-, C1-4-알킬- 또는 R1-(CH2)m-이고,
R3은 H-, 또는 -OH 또는 -COOH에 의해 치환될 수 있는 C1-4-알킬-이고,
R4은 H-, C1-4-알킬-, HOOC-C1-4-알킬렌-이고,
R5은 C1-8-알킬-, 시클로알킬-(CR8R9)r- (여기서, r은 0 또는 1이고, R8, R9은 H-, 시클로알킬- 또는 C1-4-알킬-)인데, 여기서, 시클로알킬기 중의 4개 이하의 CH2기가 서로 독립적으로 CR10R11(여기서, R10은 H- 또는 C1-4-알킬-이고, R11은 C1-4-알킬-)에 의해 치환되고(되거나), CR8R9에 결합된 시클로알킬기 중의 CH기가 CR12(R12은 C1-4-알킬-)로 대체될 수 있고(있거나), 고리 중의 1 또는 2개의 C-C 단일 결합(들)이 C=C 이중 결합으로 대체될 수 있고,
R6은 H-, C1-4-알킬-이거나, 또는
R4및 R5이 함께 -CH2-CH2-CH(R7)- (여기서, R7은 H-, 페닐- 또는 시클로헥실-)이거나, 또는
R2및 R5이 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- (여기서, 1개의 수소 원자가 C1-4-알킬-, 페닐- 또는 시클로알킬-로 대체될 수 있음)이다.
-NH4-C(R5R6)-CO-로 표시되는 아미노산 잔기는 바람직하게는 (D) 배위를 갖고, 3,4-데히드로프롤린 및 4,5-데히드로피페콜산은 바람직하게는 (L) 배위를 갖는다.
화학식 I의 바람직한 화합물은이 HOOC-(CH2)t- (t는 1, 2, 또는 3임), (HOOC-CH2)2-CH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2-CH2-OH)-, HOOC-CH(C1-4-알킬-), C1-4-알킬-OOC-CH2-, 벤질-OOC-CH2-이고,
이(여기서, Ra, Rb는 H, 시클로헥실- 또는 C1-4-알킬-이고, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 H- 또는 C1-4-알킬-이고, 여기서 고리의 CH2-기는 단일- 또는 이치환될 수 있음),,(Ri은 페닐- 또는 시클로헥실-임),(Rj은 시클로펜틸-, 시클로헵틸-, 1-아다만틸-, 1-노르보르닐-, 1-비시클로[2.2.2]옥틸-, 네오펜틸-, tert-부틸-, 디이소프로필메틸- 또는 1-(1,4-시클로헥사디에닐-)임)이고, 여기서 상기 구성 단위가 바람직하게는 D 배위를 갖고,
l은 0이고,
R은 H- 또는 CH3-인 것이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은이 HOOC-(CH2)t- (t는 1, 2, 또는 3임), (HOOC-CH2)2-CH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2-CH2-OH)-, HOOC-CH(C1-4-알킬-), C1-4-알킬-OOC-CH2-, 벤질-OOC-CH2-이고,
이(여기서, Ra, Rb는 H, 시클로헥실- 또는 C1-4-알킬-이고, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 H- 또는 C1-4-알킬-이고, 여기서 고리의 CH2-기는 단일- 또는 이치환될 수 있음),,(Ri은 페닐- 또는 시클로헥실-임),(Rj은 시클로펜틸-, 시클로헵틸-, 1-아다만틸-, 1-노르보르닐-, 1-비시클로[2.2.2]옥틸-, 네오펜틸-, tert-부틸-, 디이소프로필메틸- 또는 1-(1,4-시클로헥사디에닐-)임)이고, 여기서 상기 구성단위가 바람직하게는 D 배위를 갖고,
l은 1이고,
R은 H- 또는 CH3-인 것이다.
또한, 바람직한 화합물은 화학식(여기서, l은 0 또는 1이고, R은 H 또는 C1-C4-알킬, 특히 CH3임)의 구성 부분을 갖는 것이다.
바람직한 중간체는 화학식 II의 화합물이다.
상기 식 중에서,
은 HOOC-(CH2)t- (t는 1, 2, 또는 3임), (HOOC-CH2)2-CH-, (HO-CH2)2CH-, HOOC-CH2-CH(COOH)-, HOOC-CH(CH2-CH2-OH)-, HOOC-CH(C1-4-알킬-), C1-4-알킬-OOC-CH2-, 벤질-OOC-CH2-이고,
은(여기서, Ra, Rb는 H, 시클로헥실- 또는 C1-4-알킬-이고, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 H- 또는 C1-4-알킬-이고, 여기서 고리의 CH2-기는 단일- 또는 이치환될 수 있음),,(Ri은 페닐- 또는 시클로헥실-임),(Rj은 시클로펜틸-, 시클로헵틸-, 1-아다만틸-, 1-노르보르닐-, 1-비시클로[2.2.2]옥틸-, 네오펜틸-, tert-부틸-, 디이소프로필메틸- 또는 1-(1,4-시클로헥사디에닐-)임)이고, 여기서 상기 구성 단위가 바람직하게는 D 배위를 갖고,
l은 0 또는 1이고,
R은 H- 또는 CH3-이다.
또한, 중요한 중간체는 화학식 III의 화합물이다.
상기 식 중에서, l 및 R은 청구항 1에 설명된 의미를 갖고, Y는 N-보호기, N-말단이 보호된 또는 비보호된 아미노산 또는 H-이다.
화학식 III의 바람직한 화합물은
Y가 Boc-, Boc-Cha-, H-Cha-, Boc-Chg-, H-Chg 또는 H이고,
l이 0 또는 1이고, R이 H 또는 CH3인 것이다.
하기 물질이 특히 바람직하다.
1. HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
2. HOOC-(CH2)2-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
3. (HOOC-CH2)2CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
4. (HO-CH2)2CH-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
5. HOOC-CH2-CH(COOH)-(D)-Cha-Pyr-NH-4-amb
6. HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-4-amb
7. HOOC-CH2-(D)-(α-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
8. HOOC-CH2-(D,L)-(l-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
9. HOOC-CH2-(D,L)-(β,β-Me2)Cha-Pyr-NH-4-amb
10. HOOC-CH2-(D,L)-(트랜스 4-Me)Cha-Pyr-NH-4-amb
11. HOOC-CH2-(D,L)-시클로헵틸알라닌-Pyr-NH-4-amb
12. HOOC-CH2-(D,L)-1-아다만틸알라닌-Pyr-NH-4-amb
13. HOOC-CH2-(D,L)-2-노르보르닐글리신-Pyr-NH-4-amb
14. HOOC-CH2-(D,L)-(3,3-Me2)Cha-Pyr-NH-4-amb
15. HOOC-CH2-(D)-tert-부틸알라닌-Pyr-NH-4-amb
16. HOOC-CH2-(D,L)(1,4-시클로헥사디엔-1-일)알라닌-Pyr-NH-4-amb
17. HOOC-CH2-(D)-Cha-Dep-NH-4-amb
18. HOOC-CH2-(D)-Chg-Dep-NH-4-amb
19. HOOC-CH2-(D,L)-Dch-Pyr-NH-4-amb
본 명세서 및 실시예에 사용된 약자는 다음과 같다.
amb=아미디노벤질
Boc=tert-부틸옥시카르보닐
Cha=시클로헥실알라닌
Chea=시클로헵틸알라닌
Chg=시클로헥실글리신
Dch=디시클로헥실알라닌
Dpa=디페닐알라닌
Me=메틸
Pyr=3,4-데히드로프롤린
Dep=4,5-데히드로피페콜산
-NH4-CR5R6-CO-가 시클로헥실알라닌 잔기인 경우, 개개의 탄소원자는 하기와 같이 지정한다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 그의 생리학상 허용되는 산 염 형태로 존재한다. 이러한 산의 예로는, 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 히드록시숙신산, 황산, 글루타르산, 아스파라긴산, 피루브산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신이 있다.
화학식 I의 신규 화합물은 하기 증상에 대해 사용할 수 있다.
-발병 기작이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 작용에 의해 기인하는 질환,
-발병 기작이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈-의존성 활성에 의해 기인하는 질환,
-체세포 중 유전자 발현의 자극 [예를 들면, PAI-1, PDGF (혈소판-유래의 성장 인자), P-셀렉틴, ICAM-1, 조직 인자에 의한 자극] 또는 저해 (예를 들면, 평활근 세포에서의 NO 합성)과 관련된 질환,
-트롬빈의 유사분열촉진 작용에 의해 기인하는 질환,
-상피 세포 (예를 들면, 혈관 내피 세포)의 수축능 및 투과능의 트롬빈-의존성 변화에 의해 기인하는 질환,
-심정맥 혈전증, 폐색전증, 심근 또는 대뇌 경색, 심방세동, 대체 혈관 폐색과 같은 트롬빈-의존성 혈전색전증,
-파종성 혈관내 응고병증 (DIC),
-스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, t-PA, APSAC, 동물의 타액선으로부터의 플라스미노겐 활성화인자, 및 이러한 모든 물질의 재조합 및 돌연변이 형태와 같은 혈전용해제와의 병용 치료 시의 재관류 시간 단축 및 재폐색 시간 연장,
-PTCA 후의 초기 재폐색 및 후기 재발협착증의 발생,
-평활근 세포의 트롬빈-의존성 증식,
-CNS에서의 활성 트롬빈의 축적 (예를 들면, 알츠하이머 질환),
-종양 성장, 및 종양 세포의 부착 및 전이의 예방.
신규 화합물은 특히 심정맥 혈전증, 폐색전증, 심근 또는 대뇌 경색 및 불안정한 협심증과 같은 트롬빈-의존성 혈전색전증의 치료 및 예방, 및 또한 파종성 혈관내 응고병증 (DIC)의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이들은 재관류 시간을 단축시키고 재폐색 시간을 연장시키기 위해 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, t-PA, APSAC 및 다른 플라스미노젠 활성화인자와 같은 혈전용해제와의 조합 치료에 적당하다.
또한, 사용하기에 적당한 영역은 경피 관동맥 형성술 후 트롬빈-의존성 초기 재폐색 및 후기 재발협착증의 예방, 평활근 세포의 트롬빈-의존성 증식의 예방, CNS (예를 들면, 알츠하이머 질환)에서의 활성 트롬빈의 축적 예방, 종양의 방지, 및 종양 세포의 부착 및 전이를 야기하는 기작의 예방이다.
또한, 신규 화합물은 혈액투석막 및 관 시스템 및 혈관외 순환에서의 산소 공급기, 스텐트 및 심장판에 필요한, 및 그의 융선과 같은 인공 표면의 코팅에 사용할 수 있다.
또한, 신규 화합물은, 예를 들면, 천식, 췌장염, 비염, 관절염, 두드러기와 같은 염증성 질환 및 다른 내부 염증성 질환에 있어서, 키니노게나제, 특히 칼리크레인의 단백분해 효과에 의해 직접 또는 간접적으로 병원성 기작이 기인하는 질환에 대해 사용할 수 있다.
신규 화합물의 특별한 장점은, 이들이 프롤린의 3,4-데히드로프롤린으로의 대체 및 피페콜산의 4,5-데히드로피페콜산으로의 대체로 인해, 향상된 약리학적 효과를 나타내므로, 국제 특허 출원 공개 제94/29336호에 기재된 화합물로부터 구별된다는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 종래의 방법인 경구 또는 비경구적 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 직장내)로 투여할 수 있다. 또한, 투여는 비인두 공간을 통해 증기 또는 분무제로 할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 건강 및 체중, 및 투여 최빈치에 의존한다. 일반적으로, 한 사람당 활성 성분의 일일 투여량은 경구 투여시 약 10 내지 2000 ㎎이고 비경구 투여시 약 1 내지 200 ㎎이다. 이러한 투여량은 데포트 (depot) 형태로 하루 2 내지 4회 투여분 또는 1회분으로 투여될 수 있다.
신규 화합물은 종래의 고체 또는 액체 제약학적 형태, 예를 들면 비코팅된 또는 (박막-)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제로 사용할 수 있다. 이들은 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 목적을 위한 활성 성분은 정제 결합제, 부형제, 방부제, 정제 붕괴제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방화제, 산화 방지제 및(또는) 추진 가스와 같은 종래의 제약학적 보조약과 함께 혼합할 수 있다 (문헌 [H. Sucker 외., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1987] 참조). 이러한 방법으로 수득한 투여 형태는 통상적으로 0.1 내지 99 중량 %의 활성 성분을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 식 I 내지 III에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
식 중에서, A는이고,
B는이고,
C는이고,
D는이고,
E는 식 중에 설명된 의미를 갖는다. 라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5및 R6, 및 m 및 n은 상기 기재된 의미를 갖는다.
구성 단위 A, B, C 및 D는 미리 따로따로 모아 적당한 보호된 형태로 사용하는 것이 바람직하다 (반응식 I 내지 III 참조).
화학식 I의 화합물은 식 I 내지 III에 나타낸 바와 같이, 적당하게 보호된 구성 단위 A, B, C, D 및 E로부터 출발하여 제조할 수 있다.
(여기서, P는 보호기, (P)는 보호기 또는 H, (U)는 이탈기이거나, 적당하게는, 알데히드 또는 케톤임, 하기 내용 참조)
반응식 I은, 아민 H-D-CN을 N-보호된 아미노산 P-C-OH로 커플링하여 P-C-D-CN을 얻고, N-말단 보호기를 제거하여 M-C-D-CN을 얻고, N-보호된 아미노산 P-B-OH을 커플링하여 P-B-C-D-CN을 얻고, 보호기 P를 제거하여 H-B-C-D-CN을 얻고, 이어서 비보호 또는 보호된 (P)-A-U 구성 단위 (U는 이탈기임)으로 알킬화하거나 (P)-A'-U (U는 알데히드, 케톤임)으로 환원성 아민화하거나 적당한 (P)-A"-C=C 유도체로 미카엘 (Michael) 부가하여 (P)-A-B-C-D-CN을 얻는, 분자 I의 선형 집합을 나타낸다. 니트릴 관능기의 아미딘기로의 전환은 종래의 핀너 (Pinner) 합성으로 [R. Boder, D. G. Neilson, Chem. Rev. 61 (1962) 179] 또는 중간체로서 이미노 티오에스테르염을 통해 진행되는 개질된 핀너 합성으로 [H. Vieweg 외., Pharmazie 39 (1984) 226] 또는 문헌 [A. Eschenmoser, Helv. Chimica Acta 69 (1986) 1224]에 의한 방법으로 직접 수행할 수 있다. 이어서, 분자 중에 여전히 존재하는 보호기는, 바람직하게는 산 가수분해에 의해 제거한다.
구성 단위 D가 H-D-CONH2로서 합성에 도입될 경우, 아미드의 니트릴 관능기로의 탈수는 보호된 중간체 중의 하나에서 일어난다.
반응식 II는, 적당한 비보호된 또는 보호된 A 구성 단위 상에서의 적당한 알킬화, 환원성 아민화 또는 H-B-P의 미카엘 부가에 의해 (P)-A-B-P를 얻고, C-말단 보호기를 제거하여 (P)-A-B-OH를 얻고, H-C-P를 커플링하여 (P)-A-B-C-P를 얻고, C-말단 보호기를 제거하여 (P)-A-B-C-OH를 얻고, H-D-CN을 커플링하여 (P)-A-B-C-D-CN을 얻고, 이 중간체를 반응시켜 반응식 I로서의 최종 생성물을 얻는, 분자 I의 선형 집합을 나타낸다.
화합물 (P)-A-B-P가 B 상에 여전히 유리 NH 관능기를 가질 경우, C-말단 보호기를 제거하기 전에 적당한 보호기가 제공되어야 한다. 각 경우에 사용되는 보호기는 서로에 대해 오르토 위치여야 한다.
H-D-CN 구성 단위에 대해 별도로, (P)-A-B-C-D-CN으로 탈수되는 첫 번째 경우에 커플링된 중간체 (P)-A-B-C-D-CONH2와 함께 H-D-CONH2, H-D-C(NH)NH2, H-D-C(NP)NH2, H-D-C(NP)NHP도 또한 사용할 수 있다.
반응식 III은 폭주 합성에 의해 화합물 I을 제조하는 매우 효과적인 방법을 설명한다. 적당하게 보호된 구성 단위 (P)-A-B-OH 및 H-C-D-CN은 함께 커플링되고, 생성되는 중간체 (P)-A-B-C-D-CN을 반응시켜 반응식 I에서와 같은 최종 생성물을 수득한다.
사용되는 N-말단 보호기는 Boc, Cbz 또는 Fmoc이고, 바람직하게는 Boc이고, C-말단 보호기는 메틸, tert-부틸 및 벤질이다. 다수의 보호기가 분자 중에 존재할 경우, 동시에 제거되지 않는다면, 이들은 서로 오르토 위치여야 한다. 중간체가 구성 단위 C를 함유할 경우, Cbz 및 벤질 보호기는 부적당하다.
보호기의 도입 및 제거를 위한 요구되는 커플링 반응 및 다른 반응은 펩티드 화학의 표준 조건하에서 수행한다 (문헌 [M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994] 참조).
Boc 보호기는 디옥산/HCl 또는 TFA/DCM을 사용하여 제거하고, Cbz 보호기는 가수분해 또는 HF로 제거한다. 에스테르 관능기의 가수분해는 알콜 용액 또는 디옥산/물 중에서 LiOH와 함께 일어난다. TFA는 t-부틸 에스테르를 분할하는데 사용한다.
이 반응은 통상적으로 하기 이동상을 사용하여 TLC로 검사하였다.
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50 % HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50 % HOAc 35:15:5
칼럼 크로마토그래피에 의한 분리를 언급할 경우, 이들은 상기 언급된 이동상을 이용한 실리카 상의 분리이다.
역상 HPLC 분리는 아세토니트릴/물 및 HOAc 완충액과 함께 수행하였다.
출발 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
알킬화에 사용되는 구성 단위 A의 예는 tert-부틸 α-브로모아세테이트, tert-부틸 β-브로모프로피오네이트, tert-부틸 α브로모프로피로네이트, tert-부틸 γ-브로모부티레이트, tert-부틸 α-브로모부티레이트, THP-보호된 브로모에탄올, THP-보호된 γ-브로모프로판올, α-브로모-γ-부티롤락톤이고, 환원성 아미노화에 사용되는 구성 단위 A의 예는 디히드록시아세톤, 디-tert-부틸 아세톤디카르복실레이트이고, 미카엘 부가에 사용되는 구성 단위 A의 예는 tert-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, tert-부틸 푸마레이트이다. 시판되지 않는 상기 tert-부틸 에스테르는 문헌 [G. Uray, W. Linder, Tetrahedron 44 1988 4357-4362]과 유사한 방법에 의해 상응하는 카르복실산으로 제조할 수 있다.
B 구성 단위:
다수의 문헌에는 아미노산을 합성하는 통상적이고 특수한 방법이 다수 기재되어 있다. 그에 대한 관찰은 그중에서도 문헌 [Houben-Weyl, Volume E16d/Part 1, 406 쪽 이하 참조]에 제공되어 있다.
통상적으로 사용되는 전구체는 벤조페논 이민 아세트산 에틸 에스테르, 디에틸 아세트아미도말로네이트 및 에틸 이소니트릴아세테이트이다.
예를 들면, 에틸 이소니트릴아세테이트 및 적당한 케톤 또는 알데히드로부터 출발하여 각종 글리신 및 알라닌 유도체를 제조할 수 있다 (문헌 [H. -J. Praetorius, J. Flossdorf, M. -R. Kula Chem. Ber. 108 (1975) 3079] 참조).
2-노르보르닐글리신, 아다만틸알라닌, 메틸시클로헥실알라닌, 4-이소프로필-1-시클로헥실알라닌, 4-메틸-1-시클로헥실알라닌 및 4-메틸-1-시클로헥실글리신의 합성은 적당한 카르보닐 화합물인, 2-노프보르난, 1-포르밀아다만탄, 1-포르밀-1-메틸시클로헥산, 1-포르밀-4-이소프로필시클로헥산, 1-포르밀-4-메틸시클로헥산 및 4-메틸시클로헥산온과 함께 에틸 이소시아노아세테이트로부터 출발하여 상응하는 에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트를 통해 [U. Schoellkopf 및 R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174] 하기 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트의 합성을 위한 통상적인 방법
THF 50 ㎖ 중의 에틸 이소시아노아세테이트 100 ㎖의 용액을 0 내지 -10 ℃에서 THF 150 ㎖ 중의 tert-부톡사이드 칼륨 100 mmol에 적가하였다. 15 분 후, 동일한 온도에서 THF 50 ㎖ 중의 적당한 카르보닐 화합물 100 mmol을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 상승시키고, 회전 증발기 중에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 50 ㎖, 아세트산 100 ㎖ 및 DCM 100 ㎖와 함께 혼합하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. DCM상을 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기 중에서 용매를 제거하였다. 생성된 생성물은 거의 순수하였으나, 필요하다면, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 에테르/석유 에테르 혼합물)로 추가 정화하였다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트로부터 출발하는 아미노산 히드로클로라이드에 대한 일반적인 방법
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 100 mmol을 Pd/C (10 %) 및 빙초산 200 ㎖ 중의 수소를 사용하여 반응이 완성될 때 까지 수소화하였다. 그 다음, 촉매를 여과 제거하고, 회전 증발기 중에서 가능한 한 아세트산을 제거하고, 잔류물을 50 % 농축된 염산 200 ㎖ 중에서 5 시간 동안 환류시켰다. 회전 증발기 중에서 염산을 제거하고, 생성물을 감압하 50 ℃에서 건조시킨 다음, 에테르로 수회 세척하였다. 담색 결정으로서의 히드로클로라이드가 생성되었다.
2-노르보르난 16.5 g (150 mmol)로부터 출발하여 2-노르보르닐글리신 히드로클로라이드 26.6 g을 얻었다. 1-포르밀아다만탄 19.7 g (120 mmol)로부터 출발하여 아다만틸알라닌 히드로클로라이드 26.0 g을 얻었다. 1-포르밀-1-메틸시클로헥산 12.6 g (100 mmol)로부터 출발하여 γ-메틸시클로헥실알라닌 16.6 g을 얻었다. 4-메틸시클로헥산온 16.8 g (150 mmol)로부터 출발하여 4-메틸시클로헥실글리신 히드로클로라이드 25.9 g을 얻었다.
트랜스-1-포르밀-4-메틸시클로헥산 15 g으로부터 출발하여 트랜스-4-메틸-1-시클로헥실알라닌 히드로클로라이드 18 g을 얻었다.
3,3-디메틸-1-포르밀시클로헥산 9 g으로부터 출발하여 3,3-디메틸-1-시클로헥실알라닌 히드로클로라이드 10 g을 얻었다.
모스칼 (Moskal) 및 로이센 (Leusen)의 문헌 [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 106 (1987) 137-141]을 기초로 한 방법으로, 합성에 필요한 알데히드 1-포르밀-3,3-디메틸시클로헥산을 제조하였다.
디에틸 에테르 무수물 280 ㎖ 중의 디에틸 이소시아노메틸포스포네이트 용액 (17 ㎖, 105 mmol)을 교반하면서 n-헥산 (72 ㎖, 115 mmol) 중의 n-부틸리튬 용액을 -60 ℃에서 10 분 동안 적가하였다. 그 다음, 생성된 현탁액을 -60 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 10분에 걸쳐, -45 ℃ 이하의 온도를 유지하면서, 디에틸 에테르 무수물 100 ㎖ 중의 3,3-디메틸시클로헥산온 (13 g, 105 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에 이르도록 하고, 이 온도에서 90 분 동안 교반한 다음, 38 농도 %의 염산 수용액 150 내지 200 ㎖를 신중히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 세차게 교반하여 가수분해를 완결하였다. 유기상을 분리하고 물, 포화 탄산수소 나트륨 용액, 포화 염화 나트륨 용액 각각 200 ㎖로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하기 위해 회전 증발기로 여과 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정화시키지 않고 아미노산 합성을 위한 출발 물질로서 사용하였다.
Boc-(D)-α-메틸-시클로헥실알라닌
수소 10 bar하 Al2O3상의 5% Rh 250 ㎎의 존재하에 50 ℃에서 24 시간 동안, Boc-(D)-α-메틸-Phe-OH 3.4 g (12.2 mmol)을 MeOH 100 ㎖ 중에서 수소화하였다. 여과하고 용매를 제거하여 Boc-(D)-α-메틸-Cha-OH 2.8 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 12 (매우 넓은 단일선, COOH); 1.7-0.8 (25H; 1.35 (S, Boc), 1.30 (S, Me))
J. Y. L. 정 등의 문헌 [J. Y. L. Chung 외., J. Org. Chem. 1990, 55, 270]과 유사한 방법으로 Boc-(3-Ph)-Pro-OH를 합성하였다.
Boc-(D,L)-Dch-OH의 제조:
5 bar하에서 5% Rh/Al2O3의 촉매량과 함께 MeOH 12 ㎖ 중에서 Boc-(D, L)-Dpa-OH (1 mmol)을 수소화하였다. 감압하에서 여과하고 용매를 제거하여 정량적인 수율로 생성물을 얻었다.
H-(D,L)-Chea-OH의 제조:
시클로헵틸메탄올 및 염화 메탄술포닐로부터 제조한, 시클로헵틸메틸 메탄술포네이트 4.0 g (19.39 mmol)을, 건조 아세토니트릴 50 ㎖ 중의 벤조페논 이민 글리신 에틸 에스테르 4.9 g (18.47 mmol), 건조, 미분된 탄산 칼륨 분말 8.9 g (64.65 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 1g (3 mmol)과 함께 불활성 기체 분위기 하에서 10 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 탄산 칼륨을 여과 제거하고, 여과액을 증발 건조시키고, 조생성물을 에탄올 40 ㎖ 중의 2N 염산 20 ㎖로 직접 가수분해하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 희석한 다음, 산성 범위 중에서 에틸 아세테이트로 벤조페논을 추출하고, 이어서 알칼리성 범위 (pH=9) 중에서 DCM으로 H-(D,L)-Chea-OEt를 추출하고, 회전 증발기 중에서 이 용액을 황산 마스네슘으로 건조시키고 농축하였다. 수율 3.7 g ≒ 이론상 95 %.
문헌 [G. Zivilichovsky, V. Gurvich J. Chem. Soc., Perkin Trans I 19 (1995) 2509-15]에 의한 방법으로 D-(1,4-시클로헥사디엔-1-일)ala-OH를 제조하였다.
문헌 [U. Schoellkopf, R. Meyer, L. Ann. Chem. (1977) 1174-82]에 의한 방법으로 H-(D,L)-β,β-Me2Cha-OH를 제조하였다.
각각의 경우, 상기 아미노산을 물/디옥산 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여 종래의 방법에 의해 Boc-보호된 형태로 전환시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정하거나 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물)로 정화하였다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이 B 구성 단위로서 Boc-보호된 아미노산을 사용하였다.
또한, B 구성 단위로서의 상기 아미노산은 몇몇 경우에서 상응하는 벤질 에스테르로 전환되고 적당한 보호된 A 구성 단위에 결합된다. 여전히 유리된 N-H 관능기를 갖는 화합물의 경우, 이는 Boc기로 후속적으로 보호되고, 벤질 에스테르기는 수소화에 의해 제거되고, 구성 단위 A-B-OH는 결정화, 염 침전 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화된다. 이 경로는 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)Cha에 대한 하기 실시예에 설명되었다.
(D)-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르의 합성
톨루엔 2200 ㎖ 중의 D-시클로헥실알라닌 히드로클로라이드 100 g (481 mmol), 벤질 알콜 104 g (962 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 110 g (577 mmol)의 현탁액을 수분 분리기로 천천히 가열 환류하였다. 80 내지 90 ℃ 온도 범위에서 염화 수소가 발생하고 현탁액이 용해되어 맑은 용액이 생성되는 것을 관찰하였다. 물이 더 이상 분리되지 않을 경우 (약 4시간), 톨루엔 500 ㎖를 증류 제거하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 냉각시키고, 생성된 잔류물을 여과하고, 매번 헥산 1000 ㎖로 2회 세척하였다. 그 다음, 생성된 잔류물 (195 g)을 디클로로메탄 2000 ㎖ 중에 현탁시키고, 물 1000 ㎖를 첨가한 후, 50 농도 %의 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 교반하면서 pH 9 내지 9.5에 맞추었다. 유기상을 분리하고, 매번 물 500 ㎖로 2회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조제를 제거하기 위해 여과하고, 여과액을 농축하여 담색 오일로서의 생성물 115 g (94 %)를 얻었다.
N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸-(D)-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르:
(D)-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르 115 g (440 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 2000 ㎖ 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 608 g (4.40 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 94 g (484 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 탄산염을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 모액을 농축시키고 (30 ℃, 20 mbar), 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 1000 ㎖ 중에 용해시키고, 유기상을 5 농도 %의 시트르산 및 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고 농축하여, 생성된 오일 (168 g)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르:
이전 합성에서 얻은 오일 (168 g, 447 mmol)을 아세토니트릴 1400 ㎖ 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 분말 618 g (4.47 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 107 g (492 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 탄산 칼륨을 흡인하여 여과하고, 아세토니트릴 약 1000 ㎖로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 필요로 하는 생성물 230 g을 얻었다.
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닌 시클로헥실암모늄염:
N-Boc-N-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닌 벤질 에스테르 115 g을 순수한 에탄올 1000 ㎖ 중에 용해시키고, 수소하 대기압에서 25 내지 30 ℃에서 2시간 동안 활성탄 상의 10 % Pd 9 g의 존재하에서 수소화하였다. 회전 증발기 중에서 여과하고 용매를 제거하여 생성된 황색 오일 100 g (260 mmol)을 얻었고, 이를 아세톤 1600 ㎖ 중에 용해시키고, 환류 가열하였다. 가열욕을 제거하고, 아세톤 중의 시클로헥실아민 27 g (273 mmol)의 용액을 적가 퓨널을 통해 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 필요로 하는 염을 결정화하였다. 상기 고체를 여과하고, 아세톤 200 ㎖로 세척하고, 최종 여과하기 위해, 아세톤으로부터 다시 한번 재결정하였다. 감압하 약 30 ℃에서 잔류물을 건조하여 백색 분말로서의 요구되는 염 70.2 g을 얻었다.
C 구성 단위로서 사용되는 (L)-3,4-데히드로프롤린은 시판되고, (D,L)-4,5-데히드로피콜산은 제조할 수 있고 [J. Org. Chem. 25 (1960) 489 또는 C. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm. 326 (1993) 297] 이어서 Boc2O를 사용하여 Boc-(D,L)-Dep-OH로 전환시킬 수 있다.
D 구성 단위의 합성은 독일 특허 제444 33 90호에 기재되어 있다.
＜실시예 1＞
N-히드록시카르보닐메틸렌-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 (4-아미디노)벤질아미드:
Boc-3,4-데히드로프롤릴 4-시아노벤질아미드:
Boc-3,4-데히드로프롤린 (4.7 g, 22.0 mmol) 및 4-시아노벤질아민 (4.1 g, 24.2 mmol; 독일 특허 제444 33 90호)를 디클로로메탄 (25 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 디이소프로필아민 (26.4 ㎖, 154 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (23.3 ㎖, 110 mmol) 중의 50 농도 %의 프로판포스폰산 무수물을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 중황산 나트륨 희석액 (3회), 중탄산 나트륨 희석액 (3회) 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고, 워터펌프 감압하에서 농축하였다. 조생성물 7.47 g을 얻었다.
3,4-데히드로프롤릴 4-시아노벤질아미드
이전 실험에서 얻은 Boc-3,4-데히드로프롤릴 4-시아노벤질아미드 조생성물 (7.47 g)을 디클로로메탄 (88 ㎖) 중에 용해시키고, 에테르계 염산 (88 ㎖, 5M)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 워터펌프 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 2회 혼합하고, 워터펌프 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 그 다음, 디에틸 에테르로 교반하면서 2회 추출하였다. 조생성물 5.32 g을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 4-시아노벤질아미드:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-OH (7.59 g, 19.68 mmol) 및 H-Pyr-4-시아노벤질아미드 (5.19 g, 19.68 mmol)을 디클로로메탄 (100㎖) 중에 용해시키고, 에틸디이소프로필아민 (12.72 g, 98.4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중의 50 농도 %의 프로판포스폰산 무수물을 20 분 동안 적가하고, 0 내지 10 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (100 ㎖)로 희석하고, 10 농도 %의 중황산 나트륨 용액 (3회), 포화 중탄산 나트륨 용액 (2회) 및 물로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 워터펌프 감압하에 증류로 용매를 제거하였다. 담갈색 오일 13.28 g을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 4-아미노티오카르보닐벤질아미드:
이전 실험에서 얻은 조생성물 t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr 4-시아노벤질아미드 (13.28 g)을 피리딘 (70 ㎖) 및 트리에틸아민 (12 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 황화 수소로 포화시켰다 (용액은 녹색이 됨). 그 다음, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 과잉의 황화 수소를 질소로 대체하고, 이 용매를 워터펌프 감압하에서 용해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 20 농도 % 중황산 나트륨 용액 (3회), 포화 중탄산 나트륨 (2회) 및 물로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 워터펌프 감압하에 증류로 용매를 제거하였다. 조생성물 (14.3 g)을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로포름에서 디클로로메탄:메탄올=50:1로 구배)로 정화하였다. 수율: 13.3 g (용매를 소량 포함함).
N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 4-S-메틸이미노카르보닐벤질아미드:
요오드화 메틸 (7.97 ㎖, 126.90 mmol)을 디클로로메탄 (135 ㎖) 중의 이전 실험에서 얻은 t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-아미노티오카르보닐-벤질아미드 (13.3 g)에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 워터펌프 감압하에서 증류 제거하였다. 담황색 오일 15.73 g을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐메틸렌)-(N-Boc)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 4-아미노벤질아미드:
이전 실험으로부터 얻은 조생성물인, t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr 4-S-메틸이미노카르보닐-벤질아미드 히드로클로라이드 (15.73 g)을 아세토니트릴 (1290 ㎖) 중에 용해시키고, 암모늄 아세테이트 (3.25 g, 42.3 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 워터펌프 감압하에서 농축한 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 침전된 염을 여과 제거하고, 여과액을 워터펌프 감압하에 농축하였다. 황색 발포체 15.17 g을 얻었다. 조생성물을 이온 교환기 상에서 아세트산염으로 전환시켰다 [플루카 (Fluka)사 제품, 등록 번호. 00402, 중합 지지체 상의 아세트산염]. 수율: 13.3 g.
N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤릴 (4-아미디노)벤질아미드:
t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr 4-아미디노벤질아미드 히드로아세테이트 (13.3 g)을 디클로로메탄 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 에테르계 HCl (45 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 워터펌프 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 2회 혼합하였고, 용매는 워터펌프 감압하에 증발 제거하였다. 조생성물 11.6 g을 얻었다.
조생성물 (3g)의 일부를 이온 교환기 상에서 아세테이트염으로 전환시켰다 (플루카사 제품, 등록 번호. 00402, 중합 지지체 상의 아세트산염). 제조된 생성물 (2.9 g)을 플래시 크로마토그래피로 정화하였다 (실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올=4:1로부터 디클로로메탄:메탄올:50 농도 % 아세트산=40:10:2를 통해 디클로로메탄:메탄올:50 농도 % 아세트산=35:15:5로 구배함). 황색 오일을 얻었고, 이를 물에 용해시켰다. 여과 후, 여과액을 냉건조시켰다. 수율: 무색 고체로서 2.13 g. FAB-MS (M+H+): 456.
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 물질을 제조하였다.
2. N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실글리실-3,4-데히드로프롤릴 (4-아미디노)벤질아미드:
FAB-MS (M+H+):442
3. N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D,L)-시클로헵틸알라닐-3,4-데히드로프롤릴 (4-아미디노)벤질아미드:
FAB-MS (M+H+): 470
4. N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-tert-부틸알라닐-3,4-데히드로프롤릴 4-(아미디노)벤질아미드:
FAB-MS (M+H+): 430
5. N-(히드록시카르보닐메틸렌)-(D)-시클로헥실알라닐-4,5-데히드로피페콜릴 (4-아미디노)벤질아미드:
FAB-MS (M+H+): 470
신규 화합물의 항혈전 효과는 랫트의 동정맥 션트 (shunt)에서 입증되었다. 이 실험에서, 동정맥 션트에서 유리 모세관은 인공 응괴형성 표면으로서 작용하고 혈전증을 개시한다. 마취된 (우레탄 25 %, 2×8㎎/㎏ 복강내) 랫트를 온도-조절 단계 (37 ℃)에서 앙와위로 고정시켰다. 우측 경동맥 및 경정맥을 노출시키고, 폴리에틸렌 단카테터 [포르텍스 (Portex), PE 50]을 이식하고, 생리적 NaCl 용액으로 채우고 압착하였다. 카테터의 유리된 끝부분을, 응괴형성 표면으로서 작용하는 내부 직경 1.0 ㎜이고 길이 20.0 ㎜인 유리 모세관으로 연결시켰다. 시험 물질은 정맥내, 피하, 경구로 또는 주입에 의해 투여할 수 있었다. 시험 물질 또는 용매 (대조군)을 요구되는 시간 만큼 인큐베이션한 후, 클램프를 제거함으로써 션트를 열었다. 션트를 통한 혈류는 그 온도에서 신속하게 상승하였고, 이는 유리 모세관의 중앙에서 측정하였다. 실온에서 체온으로의 상승은 션트의 개방을 의미한다. 션트가 차폐될 때까지 온도를 계속 기록하였다. 또한, 션트가 열렸을 경우 및 실험의 끝부분에서, 혈장 중에서의 항-FIIa 활성을 결정하기 위해 혈액 샘플을 채취하였다.
개에서의 약물동력학 및 응고 기준척도
시험 물질을 의식이 있는 잡종 개에게 투여하기 직전에 등장성 염수에 용해시켰다. 투여 부피는 정맥내 환약 주입시 0.1 ㎖/㎏이고, 가바즈에 의한 경구 투여시 1 ㎖/㎏이다. 시트르산 첨가한 튜브 중의 정맥혈 샘플 (2 ㎖)를, 1.0 ㎎/㎏를 정맥내 투여하기 전 및 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360 분 후 (필요하다면 420, 480 분 및 24 시간 후)에 채취하거나, 또는 4.64 ㎎/㎏을 경구 투여하기 전 및 10, 20 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 분 및 24 시간 후에 채취하였다. 채취한 직후, 전체 혈액에 대한 에카린 시간 (ECT=에카린 응괴 시간)을 결정하였다. 원심분리에 의해 혈장을 제조한 후, 응집기를 사용하여 혈장 크롬빈 시간 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)를 결정하였다.
또한, r-히루딘 및 시험 물질과의 기준눈금 도표를 사용하여, 물질의 항-F IIa 활성 (ATU/㎖) 및, 색소생산성 (S-2238) 트롬빈 검정에 의한 혈장 중의 그의 항-F IIa 활성을 통해 농도를 결정하였다.
시험 물질의 혈장 농도는 약력학 기준척도:최대 혈장 농도의 시간 (T max), 최대 혈장 농도; 혈장 반감기 T0.5; 곡선 하 영역 (AUC); 시험 물질의 흡수 분획 (F)의 기초가 된다.
응고 기준척도:
에카린 시간 (ECT=에카린 응괴 시간): 시트르산염-처리한 혈액 100 ㎕를 응집기 [CL 8, 볼 형태, 뮌헨 소재의 벤더 앤드 호바인 (Bender ＆ Hoebein)사 제품, FRG] 중에서 37 ℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 예열한 (37 ℃) 에카린 시약 [펜타팜 (Pentapharm)사 제품] 100 ㎕의 첨가 후, 피브린 응괴가 형성될 때까지의 시간을 결정하였다.
활성화 트롬보플라스틴 시간 (APTT): 시트르산염-처리된 혈장 50 ㎕ 및 PTT 시약 [파트롬빈 (Pathrombin), 베링 (Behring)] 50 ㎕를 혼합하고, 응집기 (CL 8, 볼 형태, 뮌헨 소재의 벤더 앤드 호바인사 제품, FRG) 중에서 37 ℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 예열한 (37 ℃) 염화 칼슘 50 ㎕의 첨가 후, 피브린 응괴가 형성될 때까지의 시간을 결정하였다.
트롬빈 시간 (TT): 시트르산염-처리된 혈장 100 ㎕를 응집기 (CL 8, 볼 형태, 뮌헨 소재의 벤더 앤드 호바인사 제품, FRG) 중에서 37 ℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 예열한 (37 ℃) 트롬빈 시약 [뵈링거 만하임 (Boehringer Mannheim)사 제품] 100 ㎕의 16 후, 피브린 응괴가 형성될 때까지의 시간을 결정하였다.
신규 화합물은 이러한 시험에 있어서 양호한 효과를 나타내었다.
Claims (8)
- 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 산 염.＜화학식 I＞상기 식 중에서,l은 0 또는 1이고,m은 0, 1, 또는 2이고,n은 0, 1, 또는 2이고,R은 H 또는 C1-4-알킬이고,R1은 HOOC-, C1-6-알킬-OOC-, 벤질-OOC- 또는 -OH이고,R2은 H-, C1-4-알킬- 또는 R1-(CH2)m-이고,R3은 H-, 또는 -OH 또는 -COOH에 의해 치환될 수 있는 C1-4-알킬-이고,R4은 H-, C1-4-알킬-, HOOC-C1-4-알킬렌-이고,R5은 C1-8-알킬-, 시클로알킬-(CR8R9)r- (여기서, r은 0 또는 1이고, R8, R9은 H-, 시클로알킬- 또는 C1-4-알킬-)인데, 여기서, 시클로알킬기 중의 4개 이하의 CH2기가 서로 독립적으로 CR10R11(여기서, R10은 H- 또는 C1-4-알킬-이고, R11은 C1-4-알킬-)에 의해 치환되고(되거나), CR8R9에 결합된 시클로알킬기 중의 CH기가 CR12(R12은 C1-4-알킬-)로 대체될 수 있고(있거나), 고리 중의 1 또는 2개의 C-C 단일 결합(들)이 C=C 이중 결합으로 대체될 수 있고,R6은 H-, C1-4-알킬-이거나, 또는R4및 R5이 함께 -CH2-CH2-CH(R7)- (여기서, R7은 H-, 페닐- 또는 시클로헥실-)이거나, 또는R2및 R5이 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- (여기서, 1개의 수소 원자가 C1-4-알킬-, 페닐- 또는 시클로알킬-로 대체될 수 있음)이다.
- 제1항에 있어서, 질환 방지에 사용되는 화학식 I의 화합물.
- -발병 기작이 직접 또는 간접적으로 트롬빈의 단백분해 작용에 의해 기인하는 질환,-발병 기작이 수용체 및 신호 전달의 트롬빈-의존성 활성에 의해 기인하는 질환,-체세포 중 유전자 발현의 자극 또는 저해와 관련된 질환,-트롬빈의 유사분열촉진 작용에 의해 기인하는 질환,-상피 세포의 수축능 및 투과능의 트롬빈-의존성 변화에 의해 기인하는 질환,-트롬빈-의존성 혈전색전증,-파종성 혈관내 응고병증,-혈전용해제와의 병용 치료 시의 재관류 시간 단축 및 재폐색 시간 연장,-PTCA 후의 초기 재폐색 및 후기 재발협착증의 발생,-평활근 세포의 트롬빈-의존성 증식,-CNS에서의 활성 트롬빈의 축적,-종양 성장, 및 종양 세포의 부착 및 전이의 예방에 대한 약물 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항에 있어서, 표면의 코팅에 사용되는 화학식 I의 화합물.
- -발병 기작이 직접 또는 간접적으로 키니노게나제 (Kininogenase), 특히 칼리크레인 (Kallikrein)의 단백분해 작용에 의해 기인하는 질환,-천식, 췌장염, 비염, 관절염, 두드러기, 및 칼리크레인이 관여하는 다른 내부 질환과 같은 염증성 질환에 대한 약물 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 하기 화학식의 구성 부분을 포함하는 화합물.상기 식 중에서, l은 0 또는 1이고, R은 H- 또는 C1-4-알킬-이다.
- 하기 화학식 II의 화합물.＜화학식 II＞상기 식 중에서, R, R1, R2, R3, R4, R5및 R6, 및 l, m 및 n은 제1항에 언급한 바와 같다.
- 하기 화학식 III의 화합물.＜화학식 III＞상기 식 중에서, l 및 R은 제1항에 기재된 바와 같고, Y는 N 보호기, N-말단이 보호 또는 비보호된 아미노산 또는 H-이다.
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