KR20000057782A - 디플루오로아세토페논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물(1)을 알킬티오화하여 화합물(2)로 하고, 여기에 화합물(3)을 반응시킴으로서 디플루오로아세토페논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[식중, X1은 Cl, Br 또는 I를 나타내고, X2및 X3는 각각 할로겐원자, H 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내고, X4는 할로겐원자를 나타내고, R1은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타낸다.]

Description

디플루오로아세토페논 유도체의 제조방법{PREPARATION PROCESS OF DIFLUOROACETOPHENONE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 항진균 작용과 높은 안전성을 갖는 트리아졸 유도체의 제조 중간체로서 유용한 디플루오로아세토페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
트리아졸 유도체(9a) 내지 ((9c)는 우수한 항진균 작용과 높은 안전성을 가지며, 진균감염증의 치료약으로서 유용하며, 하기 일반식에 따라 제조할 수 있다(일본국 특개평 227531/1997 등).
[식중, X2및 X3는 같거나 다른 것으로서, 각각 할로겐원자, 수소원자 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내고, X5는 할로겐원자를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타낸다.]
이 방법에 따르면, 합성중간체인 디플루오로아세토페논 유도체(4)를 얻기 위하여 화합물(6) 또는 (7)을 불소화할 필요가 있다.
그러나, 이러한 불소화 공정은 고가인 불소화 시약을 사용하여 심한 불소화 조건하에서 한정된 불소화 시설에서만 실시할 수밖에 없었다.
따라서, 본 발명의 목적은 디플루오로아세토페논 유도체(4)의 공업적으로 유리한 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 실정을 감안하여 본 발명자는 예의 연구한 결과, 입수가 용이한 할로-디플루오로아세트산 에스테르를 출발원료로 사용하고, 이 화합물을 알킬티오화, 이어서 할로벤젠 유도체와 커플링하면 디플루오로아세토페논 유도체(4)가 공업적으로 유리하게 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다음 반응식으로 표시된다.
[식중, X1은 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 나타내고, X4는 할로겐원자를 나타내고, R1은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, X2, X3및 R2는 전술한 바와 같다]
즉, 본 발명은 하기 일반식(2)
R2SCF2COOR1(2)
[식중, R1은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타낸다]로 표시되는 알킬티오디플루오로아세트산 에스테르 유도체를 하기 일반식(3)
[식중, X2및 X3는 같거나 다른 것으로서, 각각 할로겐원자, 수소원자 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내고, X4는 할로겐원자를 나타낸다]로 표시되는 할로벤젠 유도체에 커플링시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(4)
[식중, R2, X2및 X3는 전술한 바와 같다]로 표시되는 디플루오로아세토페논 유도체(4)의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 태양 및 잇점을 후술하는 본 발명의 바람직한 실시태양 및 청구범위로부터 잘 이해될 수 있을 것이다.
[발명의 실시태양]
본 발명은 상기 반응식에 나타난 바와 같이 공정(I) 및 공정(II)로 이루어진다.
공정(I):
화합물(2)의 알킬티오디플루오로아세트산 에스테르 유도체는 상기 일반식(1)로 표시되는 할로디플루오로아세트산 에스테르를 알킬티오화함으로써 제조할 수 있다. 출발원료인 화합물(1)에 있어서, 일반식(1)중 X1로서는 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있으나, 그 중에서도 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다. R1으로서 알킬기, 아릴기, 아르알킬기를 들 수 있으나, 탄소수 1∼10의 알킬기, 특히, 저급알킬기가 바람직하다. 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있으나, 에틸기가 특히 바람직하다. 또한, 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있으며, 아르알킬기로서는 벤질기, 페닐에틸기 등을 들 수 있다.
알킬티오화의 방법으로서는 화합물(1)에 대하여 메틸메르캅탄, 에틸메르캅탄, 시클로프로필메르캅탄(J. Am. Chem. Soc., 114, 3492(1992))를 염기 존재하에서 반응시키던가, 메틸메르캅탄, 에틸메르캅탄, 시클로프로필메르캅탄의 알카리금속염을 직접 반응시켜 행할 수 있다. 반응 용액으로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매; 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비수계 극성용매; 피리딘, 트리에틸아민, 등의 염기성 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으나, 특히 디메틸술폭시드 및 디메틸술폭시드-디에틸에테르의 혼합용매가 바람직하다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 무기 염기; 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 사용할 수 있으나, 특히 수소화나트륨이 바람직하다. 또한, 알킬메르캅탄의 알칼리금속염으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등을 사용할 수 있으나, 나트륨염이 바람직하다. 반응온도는 -40℃∼100℃의 범위에서 행할 수 있으나, 특히 -10℃∼80℃의 범위가 바람직하다.
공정 (II)
화합물(4)는 할로벤젠 유도체(3)에 대하여 용매중, 유기 금속시약을 작용시켜 화합물(3)의 금속화합물로 한 후, 화합물(2)와 커플링시킴으로서 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 할로벤젠 유도체(3)의 일반식중의 X2및 X3는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 할로겐 원자, 수소원자 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내고, 할로게 원자로서는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하고, 퍼플루오로알킬기로서는 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다. X4는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 할로겐 원자를 나타내나, 브롬원자, 염소원자 또는 요드원자가 바람직하다. 또, X4는 X2및 X3보다 반응성이 높은 할로겐원자인 것이 수율면에서 바람직하다. 예를 들면, X4의 할로겐 원자는 X2및 X3의 할로겐원자보다 원자량이 큰 것이 바람직하다.
공정(II)에서 사용되는 용매로서는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 드으이 에테르계, 펜탄, n-헥산 등의 탄화수소계 또는 혼합용매가 바람직하고, 에테르계 용매, 특히 에틸에테르 또는 이소프로필에테르가 바람직하다. 유기금속시약으로서는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬, 에틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디이소실라잔, 또는 나트륨 아미드 등이 바람직하고, 특히, n-부틸리튬이 바람직하다. 또한, 화합물)의 금속화합물의 안정화제로서 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 테트라메틸에틸렌디아민 등을 첨가할 수 있다. 반응온도는 -100℃∼20℃가 바람직하고, 특히, -78℃∼-20℃가 바람직하다.
상기 반응에 반응혼합물로부터 목적물을 분리하는 수단은 특히 제한되지 않으며, 예를 들면, 증류, 각종 크로마토그래피 등에 의해 행할 수 있다.
이렇게 얻어진 디플루오로아세토페논 유도체(4)는 상기 반응식에 따라 직접 트리아졸릴메틸화하던가 또는 일단 에폭시화하여 화합물(8)로 한 후, 이를 트리아졸화함으로써 트리아졸 유도체(9a)를 얻을 수 있다. 이 트리아졸 유도체(9a)를 산화시킴으로서 유도체(9b), 다시 (9c)로 유도할 수 있다(일본국 특개평 227531/1997 등).
[실시예]
이하, 실시예로서 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트의 합성:
메틸메르캅탄 나트륨(4.6 g, 65 mmol)의 디메틸술폭시드(60 ㎖) 용액에 빙냉하 에틸 클로로디플루오로아세테이트(7.9 g, 50.0 mmol)의 디메틸술폭시드(20 ㎖) 용액에 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출한 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 감압하 증류하여 무색 유상물의 목적물(3.7 g, 수율: 43.2%)을 얻었다.
융점: 68℃/20 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
1.38(3H, t, J=7.3Hz), 2.35(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.3Hz)
실시예 2
에틸 2-(에틸티오)-2,2-디플루오로아세테이트의 합성:
60% 수소화나트륨(2.6 g, 65 mmol)의 디메틸술폭시드(80 ㎖) 용액에 빙냉하 에틸메르캅탄(6.8 g, 109.7 mmol)을 적하하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 빙냉하 에틸 브로모디플루오로아세테이트(11.2 g, 55.2 mmol)의 디메틸술폭시드(20 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출한 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 감압하 증류하여 무색 유상물의 목적물(6.8 g, 수율: 66.7%)을 얻었다.
융점: 115∼117℃/35 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
1.37(6H, t, J=7.0Hz), 2.91(2H, q, J=7.0Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz)
실시예 3
에틸 2-(디시클로프로필티오)-2,2-디플루오로아세테이트의 합성:
60% 수소화나트륨(5.4 g, 135 mmol)의 디메틸술폭시드(100 ㎖) 용액에 빙냉하 문헌 기재의 방법(J. Am. Chem. Soc., 114, 3492(1992))으로 시클로프로필브로마이드(50.0 g, 413 mmol)에서 합성한 시클로프로필메르캅탄의 에테르 용액을 적하하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 빙냉하 에틸 브로모디플루오로아세테이트(27.4 g, 135 mmol)의 디메틸술폭시드(200 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출한 후, 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 감압하 증류하여 무색 유상물의 목적물(12.3 g, 수율: 46.0%)을 얻었다.
융점 : 125∼130℃/90 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
0.7-1.1(4H, m), 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 1.9-2.3(1H, m),
4.37(2H, q, J=7.0Hz)
실시예 4
1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로-2-(메틸티오)-1-에타논의 합성:
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(4.2 g, 21.8 mmol)의 무수 에테르(60 ㎖) 용액에 -70℃에서 1.58M n-부틸리튬의 헥산 용액(13.7 ㎖, 21.6 mmol)을 적하하고, 같은 온도에서 15분간 교반했다. 이 용액에 -70℃에서 에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트(3.7 g, 21.6 mmol)의 무수 에테르(20 ㎖) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 1시간에 걸쳐 0℃까지 상승시켰다. 반응 용액을 묽은 염산을 넣은 어름에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 수세한 후, 건조하고, 용매를 증류하고, 얻어진 잔사를 감압하 증류로 정제하여 무색 유상물의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로-2-(메틸티오)-1-에타논(4.1 g, 수율; 90.9%)을 얻었다.
융점: 90℃/2 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, q, J=7.5Hz), 6.7-7.2(2H, m),
7.8-8.2(1H, m)
실시예 5
1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(에틸티오)-2,2-디플루오로-1-에타논의 합성:
에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트 대신에 에틸 2-(에틸티오)-2,2-디플루오로아세테이트를 사용하는 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(에틸티오)-2,2-디플루오로-1-에타논을 얻었다.(수율: 78.2%)
융점: 90-95℃/2 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
2.35(3H, s), 6.7-7.1(2H, m), 7.8-8.2(1H, m)
실시예 6
2-(시클로프로필티오)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-에타논의 합성:
에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트 대신에 에틸 2-(시클로프로필티오)-2,2-디플루오로아세테이트를 사용하는 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 2-(시클로프로필티오)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로-1-에타논을 얻었다. (수율: 57.0%)
융점: 150℃/10 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
0.6-1.1(4H, m), 1.9-2.2(1H, m), 6.7-7.1(2H, m), 7.8-8.2(1H, m)
실시예 7
2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-1-에타논의 합성:
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용한 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)
-2-(메틸티오)-1-에타논을 얻었다. (수율: 59.8%)
융점: 80-83℃/2 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
2.37(3H, s), 7.18(2H, t, J=8.4Hz), 8.0-8.3(2H, m)
실시예 8
2-(에틸티오)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-에타논의 합성:
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하고, 에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트 대신에 에틸 2-(에틸티오)-2,2-디플루오로아세테이트를 사용한 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 2-(에틸티오)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-에타논을 얻었다. (수율: 63.9%)
융점: 83-85℃/2 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
1.38(3H, t, J=7.3Hz), 2.93(2H, q, J=7.3Hz), 7.17(2H, t, J=8.6Hz),
8.0-8.3(2H, m)
실시예 9
2-(시클로프로틸티오)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-에타논의 합성:
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하고, 에틸 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)아세테이트 대신에 에틸 2-(시클로프로필티오)-2,2-디플루오로아세테이트를 사용한 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 2-(시클로프로필티오)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1-에타논을 얻었다. (수율: 24.0%)
융점: 90-93℃/5 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
0.6-1.1(4H, m), 1.9-2.2(1H, m), 7.18(2H, t, J=8.1Hz), 8.1-8.3(2H, m)
실시예 10
2,2-디플루오로-2-(메틸티오)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-에타논의 합성:
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 대신에 1-브로모-4-(트리플루오로페닐)벤젠을 사용한 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 무색 유상물의 2,2-디플루오로-2-(메틸티오)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-에타논을 얻었다. (수율: 78.3%)
융점: 92-95℃/8 mmHg.
1H-NMR (CDCl3):
2.39(3H, s), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 8.25(2H, d, J=8.4Hz)
본 발명에 의하면 우수한 항진균 작용을 갖는 트리아졸 유도체(9a)∼(9c)의 제조 중간체인 디플루오로아세토페논 유도체를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(2)
    R2SCF2COOR1(2)
    [식중, R1은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타낸다]로 표시되는 알킬티오디플루오로아세트산 에스테르 유도체를 하기 일반식(3)
    [식중, X2및 X3는 같거나 다른 것으로서, 각각 할로겐원자, 수소원자 또는 퍼플루오로알킬기를 나타내고, X4는 할로겐원자를 나타낸다]로 표시되는 할로벤젠 유도체에 커플링시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(4)
    [식중, R2, X2및 X3는 전술한 바와 같다]로 표시되는 디플루오로아세토페논 유도체(4)의 제조방법
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(2)로 표시되는 알킬티오디플루오로아세트산 에스테르 유도체가 다음 일반식(1)
    X1CF2COOR1(1)
    [식중, X1은 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 나타내고, R1은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다]
    로 표시되는 할로디플루오로아세트산 에스테르 유도체를 알킬티오화함으로서 얻어진 것인 특징인 방법.
KR1020000002696A 1999-02-04 2000-01-20 디플루오로아세토페논 유도체의 제조방법 Withdrawn KR20000057782A (ko)

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