KR20000075700A

KR20000075700A - 4ｈ-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20000075700A
Application number: KR1019997007767A
Authority: KR
Inventors: 왕웨이-보; 케르데스키프란시스에이.제이.; 샤오치-눙더블류.; 리쿤; 추다니엘티.
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2000-12-26
Also published as: SK115299A3; AR011167A1; WO1998038191A1; DE69802274T2; HUP0001323A3; HUP0001323A2; ATE207920T1; NO994108D0; DE69802274D1; CZ290252B6; AU724353B2; EP0971919A1; ZA98836B; CZ288199A3; CN1248256A; PL335373A1; US5693813A; NZ336876A; AU6271898A; CO4920239A1

Abstract

본 발명은 엔아민으로부터 출발하여 쇄 연장 및 폐환 반응을 수행한 후, 추가로 유도시키고, 3-알콕시-아크릴로일 화합물로 처리한 다음, 추가로 폐환시키고, 하이드록실 그룹을 이탈 그룹으로 전환시켜 화학식 a의 화합물은 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 a

위의 화학식 a에서,

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

4Ｈ-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체의 제조방법{Process for preparation of 4H-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives}

본 발명은 항균제인 4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산(피리돈 항생제로서도 공지되어 있음)의 제조시에 중간체로서 사용되는 4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

발명의 배경

추(Chu) 등의 문헌[PCT 국제 특허 출원의 1991년 11월 14일자 국제 공개공보 제WO 9116894호와 1995년 4월 20일자 국제 공개공보 제WO 9510519호]에는, 특정한 4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체의 항균제로서의 치료학적 용도가 기재되어 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 주요 중간체 중의 하나는 화학식 I의 8-클로로-1-사이클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산의 에틸 에스테르이다.

PCT 국제 특허 출원의 국제 공개공보 제WO 9510519호의 반응식 12에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법은 고가의 출발 물질인 3-클로로-2,4,5,6-테트라플루오로피리딘을 필요로 하는 10단계 합성공정을 포함한다.

피리돈 항생제 제품의 구입을 용이하게 하기 위해서는 피리돈 항생제의 합성에 유용한 당해 주요 중간체와 관련 화합물의 제조에 보다 효율적인 방법이 필요하다.`

발명의 요약

본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 효율적인 7단계 방법을 기재한다.

위의 화학식 II에서,

R¹은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 니트로페닐, 디니트로페닐 및 플루오로피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 C₁-C₃알킬 또는 사이클로프로필이고,

R³은 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트이고,

R⁴는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고,

R⁵는 C₁-C₆알킬이다.

화학식 II의 화합물은 4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 항생제를 제조하는 데 중간체로서 유용하다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식의 화합물(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같고, R⁶과 R⁷은 C₁-C₆알킬이거나 R⁶과 R⁷이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성한다)을 화학식 R²-CH₂-CO-Cl의 산 클로라이드(여기서, R²는 위에서 정의한 바와 같다)로 처리한 다음, 화학식의 제1 중간체 화합물(여기서, R¹, R², R⁶및 R⁷은 위에서 정의한 바와 같다)을 분리하는 단계(a),

이어서, 제1 중간체 화합물을 염기로 처리하고, 2-시아노아세트아미드로 처리한 다음, 화학식의 제2 중간체 화합물(여기서, R¹과 R²는 위에서 정의한 바와 같다)을 분리하는 단계(b),

제2 중간체 화합물의 시아노 그룹을 화학식 R⁵-OH의 알콜 용매(여기서, R⁵는 위에서 정의한 바와 같다) 속에서 산을 사용하여 가수분해한 다음, 화학식의 제3 중간체 화합물(여기서, R¹과 R²는 위에서 정의한 바와 같고, R⁵는 C₁-C₆알킬이다)을 분리하는 단계(c),

제3 중간체 화합물을 화학식 R⁸X의 화합물(여기서, R⁸은 C₁-C₆알킬, 벤질, 치환된 벤질 또는 트리알킬실릴이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트이다)로 처리한 다음, 화학식의 제4 중간체 화합물을 분리하는 단계(d),

이어서 제4 중간체 화합물을 알칼리 금속 염기로 처리하고, 화학식의 3-알콕시-아크릴로일 화합물(여기서, R⁴는 위에서 정의한 바와 같고, R⁹는 C₁-C₆알킬이고, Y는 염소, 브롬, 시아노, 알콕시 또는 이미다졸릴이다)로 처리한 다음, 화학식의 제5 중간체 화합물을 분리하는 단계(e),

제5 중간체 화합물을 촉매량의 산으로 폐환시킨 다음, 화학식의 제6 중간체 화합물을 분리하는 단계(f) 및

제6 중간체 화합물을 할로겐화제 또는 설폰화제로 처리한 다음, 목적 화합물을 분리하는 단계(g)를 포함하여, 화학식의 4H-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체(여기서, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 위에서 정의한 바와 같다)를 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(b)와 단계(c)가 화학식의 제1 중간체 화합물(여기서, R¹, R², R⁶및 R⁷은 위에서 정의한 바와 같다)을 염기의 존재하에 말론남산 에스테르[R⁵O₂C-CH₂-CO-NH₂(여기서, R는 위에서 정의한 바와 같다)]와 반응시켜 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 것으로 이루어진 단일 단계로 대체되고, 이어서 당해 중간체 화합물을 단계(d) 내지 (g)에 기재된 바와 같이 반응시킨 다음, 목적 화합물을 분리하는 위에 기재된 방법과 유사한 방법이 제공된다.

용어 "C₁-C₆알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 측쇄형 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C₁-C₃알킬"은 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼을 의미하며, 이의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다.

용어 "C₂-C₆알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄형 또는 측쇄형 단일 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이의 예에는 비닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 용어 "C₂-C₆알키닐"은 하나의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄형 또는 측쇄형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이의 예에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐 및 n-헥시닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C₃-C₆사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 모노사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.

본원에서 사용하는 용어 "치환된 벤질"은 클로로, 브로모, 메톡시 또는 메틸로 치환된 벤질 그룹을 의미한다. 치환된 벤질의 예에는 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 용어 "트리알킬실릴"은 독립적으로 3개의 C₁-C₆알킬 라디칼로 치환된 규소원자를 의미한다. 트리알킬실릴 잔기의 예에는 트리메틸실릴, 디메틸-3급-부틸실릴 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 용어 "비양성자성 용매" 또는 "비양성자성 유기 용매"는 양성자 활성에 비교적 불활성인 용매, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 이의 예에는, 탄화수소, 예를 들면, 헥산과 톨루엔, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름 등, 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 N-메틸피롤리디논 및 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물을 제조하는 데 적합한 용매는 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있으며, 각각의 용매 또는 이들의 혼합물이 특정 화합물과 반응 조건에 있어서, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도와 같은 인자에 따라 바람직할 수 있다는 사실은 이들 숙련가들이 명백히 알고 있다. 용매에 대한 추가의 논의는 유기 화학 교재 또는 전문 서적에서 발견할 수 있다[참고: Organic Solvent Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986].

아래의 반응식과 실시예에서 사용하는 약자는 다음과 같다: n-BuLi는 n-부틸 리튬을, LDA는 리튬 디이소프로필아미드를, TBSCl은 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드를, THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

합성방법

본 발명의 화학식 II의 화합물의 제조방법은 당해 방법의 특정 반응을 보다 상세하게 설명하는 아래의 합성 반응식 1 내지 5와 연결하여 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.

당해 분야의 숙련가들은 설명된 특정 화합물이 본 발명의 조건하에 토토머 형태로 존재할 수 있고, 반응식에 나타낸 토토머는 설명하기 위한 것이며 전혀 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 알고 있다. 아래의 반응식과 본원에 설명된 방법에서 파선은 파선에 의해 이중결합에 결합되어 있는 치환체 그룹이 이중결합의 정반대 말단에 위치한 치환체 그룹에 대하여 시스- 또는 트랜스- 위치 중 어느 하나의 위치로 존재할 수 있음을 나타낸다.

반응식 1에 따라, 엔아민인 화학식 1의 화합물을 화학식 R²-CH₂-CO-Cl의 산 클로라이드(여기서, R²는 위에서 정의한 바와 같다)로 처리하여 화학식 2의 화합물를 형성시킨다. 화학식 1과 2의 화합물에서, R¹은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 니트로페닐, 디니트로페닐 및 플루오로피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, R²는 C₁-C₃알킬 또는 사이클로프로필일 수 있고, R⁶과 R⁷은 독립적으로 C₁-C₆알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있다. R¹그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-헥세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. R⁶과 R⁷그룹의 예는, 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 바람직하게는 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘 등이나 또 다른 당량의 엔아민의 존재하에 또는 루이스 산 촉매, 예를 들면, 염화제이주석의 존재하에 반응을 수행한다. 반응은 비양성자성 용매, 예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 피리딘, 헥산 속에서 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다.

이어서, 화학식 2의 화합물을 염기로 처리한 다음, 2-시아노아세트아미드로 처리하여 화학식 3의 화합물을 제조한다. 적합한 염기의 예는 피페리딘 아세테이트, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 극성 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판, 2-프로판올, 피리딘 등 속에서 약 23℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다. 또는, 염기 대신에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트와 같은 촉매를 사용하여 반응을 수행할 수 있다.

이어서, 화학식 3의 화합물의 시아노 그룹을 적합한 알콜 속에서 산을 사용하여 가수분해하여 R⁵가 C₁-C₆알킬인 화학식 4의 화합물를 제조한다. 적합한 알콜 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올, 펜탄올, 헥산올 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 가장 통상적으로는, 산은 HCl, H₂SO₄, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등일 수 있지만, 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같은 기타 적합한 산으로 대체할 수 있다. 통상적으로, 반응은 알콜의 환류 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행한다.

또는, 화학식 2의 화합물을 위에 기재된 시아노아세트아미드 반응에서 사용된 바와 같은 염기의 존재하에 말론남산 에스테르(R⁵-O-CO-CH₂-CO-NH₂)로 처리하여 직접 화학식 4의 화합물을 형성시킬 수 있다.

이어서, 화학식 4의 화합물을 하이드록시 위치에서 보호하여 화학식 R⁸X의 화합물(여기서, R⁸은 메틸, 에틸, 벤질, 치환된 벤질, 트리알킬실릴 등이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트이다)로 처리함으로써 화학식 5의 화합물을 수득한다. 트리알킬실릴의 예는 트리메틸실릴, 디메틸-3급-부틸실릴 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 이 반응은 비양성자성 용매 속에서 0℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다.

이어서, 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 염기로 처리한 다음, 화학식 14의 3-알콕시-아크릴로일 화합물로 처리하여 화학식 6의 화합물을 수득한다.

위의 화학식 14에서,

R⁴는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이고,

R⁹는 C₁-C₆알킬이고,

Y는 염소, 브롬, 시아노, 알콕시 또는 이미다졸릴이다.

알칼리 금속 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 리튬 헥사메틸실리잔, n-부틸 리튬, LDA 등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 비양성자성 용매 속에서 약 -78 내지 약 0℃에서 약 2 내지 약 6시간 동안 수행할 수 있다. 화학식 14의 시약의 제조는 아래의 반응식 5에 기재되어 있다.

이어서, 화학식 6의 화합물을 촉매량의 산으로 처리하여 폐환시키고 화학식 7의 화합물을 수득한다. HCl, H₂SO₄, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등과 같은 산을 사용할 수 있으며, 반응은 일반적으로 적합한 유기 용매 속에서 실온 내지 환류 온도에서 약 4 내지 24시간 동안 수행한다.

이어서, 화학식 7의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 2-하이드록실 그룹을 할로겐원자로 치환시켜 화학식 II의 화합물(R³=Cl, Br)을 수득한다. 할로겐화제의 예는 PCl₅, POCl₃, PBr₃, SOBr₂등이지만, 이에 제한되지는 않는다. 또는, 적합한 조건하에 2-하이드록시 그룹을 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트로 전환시켜 화학식 II의 화합물(R³=OMs, OTs 또는 OTf)을 수득할 수 있다. 적합한 조건의 예는 적합한 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 등의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하는 것이다. 반응은 비양성자성 용매 속에서 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.

반응식 1에 따르는 방법의 바람직한 양태에서, R¹은 사이클로프로필이고, R²는 메틸이고, R³은 클로로이고, R⁴는 플루오로이고, R⁵는 에틸이다.

반응식 1에 따르는 방법의 또 다른 바람직한 양태에서, R⁶과 R⁷은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성한다.

반응식 1에 따르는 방법의 더욱 바람직한 양태에서, 단계(a)에서는, 반응이 염기의 존재하에 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 약 4시간 내지 약 48시간 동안 수행되고, 단계(b)에서는, 반응이 약 23℃ 내지 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(c)에서는, 반응이 용매의 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(d)에서는, 반응이 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행되고, 단계(e)에서는, 반응이 약 -78 내지 약 0℃에서 약 2 내지 6시간 동안 수행되고, 단계(f)에서는, 반응이 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(g)에서는, 반응이 실온에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 1의 출발 물질은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 적합한 화학식 8의 알데히드를 주위 온도 또는 승온에서 염기, 예를 들면, K₂CO₃의 존재하에 모르폴린과 반응시킬 수 있다. 또는, 화학식 9의 알킬 브로마이드를 그리냐르 반응(Grignard reaction) 조건하에 마그네슘과 반응시키고 N-포르밀모르폴린과 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 추가의 또 다른 방법에서, 화학식 10의 알데히드를 약 -70 내지 약 0℃에서 알킬 리튬 염기, 예를 들면, n-부틸 리튬의 존재하에 디페닐포스핀 옥사이드(11a) 또는 디에틸 포스포네이트(11b)로 처리하여 화학식 1의 엔아민을 제조할 수 있다.

반응식 3에 따라서, 반응식 1의 제조방법의 바람직한 양태가 기재되어 있다(여기서, 위의 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같이, R¹은 사이클로프로필이고, R²는 메틸이고, R³은 클로로이고, R⁴는 플루오로이고, R⁶과 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성하고, R⁵는 에틸이고, R⁸은 3급-부틸디메틸실릴이고, R⁹는 에틸이다). 반응 조건은 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같다.

또는, 화학식 2A의 화합물을 염기, 예를 들면, 위에 기재된 시아노아세트아미드 반응에서 사용된 바와 같은 염기의 존재하에 말론남산 에틸 에스테르(에틸-O-CO-CH₂-CO-NH₂)로 처리하여 직접 화학식 4A의 화합물을 형성시킬 수 있다.

반응식 4에는, 바람직한 화학식 1A의 출발 물질(R¹이 사이클로프로필이고, R⁶과 R⁷이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성시킨 반응식 1의 화학식 1의 화합물)을 제조할 수 있는 몇가지 방법이 나타나 있다. 한 가지 반응을 예로 들면, 화학식 8A의 2-사이클로프로필아세트알데히드를 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 모르폴린과 반응시킨다. 또 다른 예에서는, 화학식 9A의 사이클로프로필메틸 브로마이드를 그리냐르 반응 조건하에 Mg 및 N-포르밀모르폴린으로 처리한다. 또는, 화학식 10A의 사이클로프로필카복스알데히드를 윗티그(Wittig)형 조건하에 모르폴린 N-메틸포스포네이트 시약과 반응시킬 수도 있다.

이어서, 반응식 5에 따라서, R⁴가 F인 바람직한 화합물, 즉 에틸 플루오로아세테이트를 포함하는 화학식 11의 출발 물질을 무수 조건하에 먼저 에테르 속에서 알칼리 금속 염기, 예를 들면, NaH로 처리한 다음, 반응 용매를 제거한 후, 잔류물을 DMF 에 재용해시키고 화학식 R⁹X의 화합물(여기서, R⁹는 C₁-C₆알킬, 바람직하게는 에틸이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 톨루엔설포닐이다)과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조한다. 반응은 바람직하게는 약 0℃에서 약 1 내지 약 16시간 동안 수행한다. 화학식 12의 화합물을 환류하에 2N NaOH로 1 내지 4시간 동안 처리하여 화학식 13의 나트륨염으로 전환시키고, 화학식 13의 화합물을 건조시키고 환류하에 에테르 또는 유사한 적합한 용매 속에서 염화티오닐로 약 2 내지 약 8시간 동안 처리하여 화학식 14의 염화아실로 전환시킨다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 단계(b)와 (c)가 화학식의 제1 중간체 화합물을 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 피페리딘 아세테이트, 피페리딘, 트리에틸아민 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 약 23℃ 내지 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 말론남산 에틸 에스테르(에틸-O-CO-CH₂-CO-NH₂)와 반응시켜 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 것으로 이루어진 단일 단계로 대체되고, 이어서 당해 중간체 화합물을 단계(d) 내지 (g)에 기재된 바와 같이 반응시킨 다음, 목적 화합물을 분리하는, 위의 반응식 3에 기재된 방법과 유사한 또 다른 방법이 제공된다.

본 발명의 방법은 아래의 실시예와 연결하여 보다 잘 이해될 것이며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라, 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

실시예 1

(화학식 1A의 화합물, 반응식 3)

출발 물질인 1-(2-사이클로프로필에테닐)모르폴린의 제조

방법 1A

사이클로프로판아세트알데히드[화학식 8A의 화합물, 168mg, 2mmol, 헨드릭 씨. 에이.(C. A. Hendrick)의 미국 특허 제3,876,682호에 따라 제조]를 모르폴린(435mg, 5mmol)과 탄산칼륨(276mg, 2mmol)의 냉각 혼합물에 적가한다. 23℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 플라스크와 고형분을 에테르로 세척한다. 에테르 추출물을 합하고 농축 및 증류시켜 표제 화합물(화학식 1A의 화합물, 189mg, 62%)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.26 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 2.78 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 4.18 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 154 (M+H)⁺, 168 (M+NH₄)⁺.

C₉H₁₅NO에 대한 원소분석치:

이론치: C, 70.54; H, 9.86; N, 9.14.

실측치: C, 70.84; H, 9.90; N, 8.92.

방법 1B

질소하 23℃에서 에테르(5㎖) 속의 (브로모메틸)사이클로프로판(화합물 9A의 화합물, 1.35g, 10mmol) 용액에 마그네슘 터닝(turning)(240mg, 10mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 수득된 그리냐르 시약을 -15℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 속의 N-포르밀모르폴린(1.5g, 13mmol)에 가하고, 30분 후에 당해 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 무기 물질을 헥산을 사용하여 침전시키고 상등액을 증류시켜 표제 화합물(화학식 1A의 화합물, 0.98g, 64%)을 무색 오일로서 분리한다.

방법 1C

0℃에서 질소하에 테트라하이드로푸란(300㎖) 속의 N-모르폴리닐메틸 디페닐포스핀 옥사이드[화학식 11Aa의 화합물, 30g, 0.1mol, 문헌에 따라 제조(참고: N. L. J. M. Broekhof et al., Tetrahedron Lett., 1979, 2433)] 용액에 n-BuLi(2.5M 헥산 용액 40㎖, 0.1mol)을 적가한다. 수득된 투명한 적색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고 사이클로프로판카복스알데히드(화학식 10A의 화합물, 7.5㎖, 0.1mol)를 0℃에서 적가한다. 0℃에서 2시간 경과한 후, 수득된 투명한 황색 용액을 포화 염화암모늄으로 처리한다. 유기 층을 분리하고 수층을 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 증발시켜 수득된 알콜 부가물을 건조시키고 테트라하이드로푸란(300㎖) 속의 수소화나트륨(2.75g, 0.11mol) 현탁액에 가한 후, 23℃에서 8시간 동안 교반한다. 펜탄(1.5ℓ)과 물(300㎖)을 가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 유기 층을 분리하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 고 진공하에 조 생성물을 증류시켜 표제 화합물(화학식 1A의 화합물, 7.5g, 82%)을 무색 오일로서 수득한다.

실시예 2

(화학식 2A의 화합물, 반응식 3)

중간체인 2-사이클로프로필-1-(모르폴린-4-일)펜트-1-엔-3-온의 제조

질소하 0℃에서 교반중인 염화메틸렌(80㎖) 속의 1-(2-사이클로프로필에테닐)모르폴린(화학식 1A의 화합물, 1.53g, 10mmol, 실시예 1로부터 수득됨)과 트리에틸아민(1.01g, 10mmol) 샘플에 염화메틸렌(40㎖) 속의 프로피오닐 클로라이드(0.92g, 10mmol) 용액을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 세척한 후, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(화학식 2A의 화합물, 133mg, 64%)을 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.55 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.38 (m, 1H), 2.37 (q, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 7.10 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e (M+H)⁺210, (M+NH₄)⁺217

실시예 3

(화학식 3A의 화합물, 반응식 3)

중간체인 1,2-디하이드로-5-사이클로프로필-6-에틸-2-옥소-3-시아노피리딘의 제조

질소하에 2-사이클로프로필-1-(모르폴린-4-일)페트-1-엔-3-온(화학식 2A의 화합물, 2.09g, 10mmol), 시아노아세트아미드(0.92g, 11mol) 및 피페리딘 아세테이트(4㎖) 샘플을 에탄올(30㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 24시간 환류 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 후, 염화메틸렌으로 희석시킨다. 당해 용액을 식염수로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 여과하고 농축시킨다. 조 고형분을 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 순수한 표제 화합물(화학식 3A의 화합물, 1.54g, 82%)을 결정성 고체로서 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.62 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.71 (m, 1H), 2.91 (q, 2H), 7.63 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 189 (M+H)⁺, 206 (M+NH₄)⁺.

C₁₁H₁₂N₂O에 대한 원소분석치:

이론치: C, 70.19; H, 6.42; N, 14.88.

실측치: C, 70.31; H, 6.49; N, 14.62.

실시예 4

(화학식 4A의 화합물, 반응식 3)

에틸 1,2-디하이드로-5-사이클로프로필-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카복실레이트의 제조

방법 4A

1,2-디하이드로-5-사이클로프로필-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴(화학식 3A의 화합물, 1.88g, 10mmol, 실시예 3으로부터 수득됨)을 무수 에탄올(3㎖)에 용해시키고, 수득된 용액을 질소하에 0℃에서 포화 에탄올성 HCl(15㎖)에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 물(1.5㎖)을 가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 냉수(70㎖)에 붓고, 고체 NaHCO₃을 가하여 용액의 pH를 8.0으로 조정한 다음, 반응 혼합물을 염화메틸렌(25㎖×3)으로 추출한다. 추출물을 식염수(20㎖)로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 여과하고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(화학식 4A의 화합물, 1.9g, 81%)을 결정성 고체로서 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.60 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.88 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.94 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 236 (M+H)⁺, 253 (M+NH₄)⁺.

C₁₃H₁₇NO₃에 대한 원소분석치:

이론치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95.

실측치: C, 66.59; H, 7.36; N, 6.17.

방법 4B

질소하에 1,2-디하이드로-5-사이클로프로필-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴(화학식 3A의 화합물, 2.09g, 10mmol, 실시예 3으로부터 수득됨)과 카복시에틸아세트아미드(0.92g, 11mmol)를 피페리딘 아세테이트 용액(4㎖)과 에탄올(20㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열시킨다. 반응을 종결시킨 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 진공 농축시킨다. 염화메틸렌을 가하고 유기 용액을 식염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄) 여과 및 농축시킨다. 조 고형분을 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(화학식 4A의 화합물, 1.24g, 55%)을 수득한다.

실시예 5

(화학식 5A의 화합물, 반응식 3)

에틸 5-사이클로프로필-6-에틸-2-O-(3급-부틸디메틸실릴)-3-피리딘카복실레이트의 제조

DMF(15㎖) 속의 에틸 1,2-디하이드로-5-사이클로프로필-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카복실레이트(화학식 4A의 화합물, 1.17g, 5mmol), TBSCl(0.82g, 5.5mmol), 이미다졸(0.68g, 10mmol) 및 DMAP(61mg, 0.5mmol) 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 식염수로 세척한 후, 건조시킨다(MgSO₄). 당해 용액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카, 염화메틸렌)로 정제하여 목적 화합물(화학식 5A의 화합물, 1.68g, 96%)을 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.45 (s, 6H), 0.58 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.88 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 7.75 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 350 (M+H)⁺.

C₁₉H₃₁NO₃Si에 대한 원소분석치:

이론치: C, 65.28; H, 8.93; N, 4.00.

실측치: C, 65.58; H, 8.86; N, 4.17.

실시예 6

(화학식 6A의 화합물, 반응식 3)

에틸 5-사이클로프로필-6-[2-(4-펜텐-4-플루오로-5-에톡시-3-온)]-3-피리딘카복실레이트의 제조

칼륨 헥사메틸디실라지드(0.5M 톨루엔 용액 6㎖, 3mmol)를 질소하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 속의 에틸 5-사이클로프로필-6-에틸-2-O-(3급-부틸디메틸실릴)-3-피리딘카복실레이트(화학식 5A의 화합물, 0.7g, 2mmol) 용액에 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -50℃로 승온시키고 40분 동안 교반한다. 이어서, 당해 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 속의 3-에톡시-2-플루오로아크릴로일 클로라이드(R⁹가 에틸인 화학식 14의 화합물, 0.3g, 2mmol)에 적가한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 서서히 0℃로 승온시키고 6시간 동안 추가로 교반한다. 포화 염화암모늄(2g)을 가하고 당해 용액을 에테르(20㎖×3)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 건조시킨 후(MgSO₄), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 바로 다음 단계(실시예 7)에서 사용한다.

3-에톡시-2-플루오로아크릴로일 클로라이드(R⁹가 에틸인 화학식 14의 화합물)는 다음과 같이 제조한다:

NaH(광유 속의 60% 현탁액 15.6g, 0.39mol)를 에테르(300㎖)로 세척하고 현탁시킨다. 당해 현탁액에 에틸 포르메이트(29.1㎖, 0.36mol, 1.2당량)를 가하고, 이 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시킨다. 에틸 플루오로아세테이트(29.0㎖, 0.3mol)을 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 2시간 후에 빙욕을 제거하고 반응물을 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류시킨 후, 잔사를 무수 DMF 350㎖에 재용해시키고 빙욕 속에서 냉각시킨 후, 요오드화에틸(48㎖, 0.6mol)을 적가한다. 당해 용액을 실온으로 승온시키고 하룻밤 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화 수용액(100㎖)으로 종결시킨다. 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 추출한다. 분리된 에테르 층을 나트륨 티오설페이트, 식염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 증류시켜 에틸 3-에톡시-2-플루오로아크릴레이트(R⁹가 에틸인 화학식 12의 화합물, 73 내지 85℃/14mmHg)를 무색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 1.35 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.95 (d, 1H).

방금 제조된 에틸 3-에톡시-2-플루오로아크릴레이트(R⁹가 에틸인 화학식 12의 화합물, 16.49g, 0.10mol)를 2N NaOH 100㎖ 속에서 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 수용액을 헥산(100㎖)으로 세척한다. 10% HCl을 첨가하여 수층의 pH를 3 내지 4로 조정하고 에테르와 에틸 아세테이트와의 혼합물로 추출한다. 유기 층을 식염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 후, 여과한다. 용매를 증발시켜 조 생성물인 3-에톡시-2-플루오로아크릴산(R⁷이 에틸인 화학식 13의 화합물, 7.81g, 0.054mol)을 수득하고, 이것을 1N NaOH 53㎖에 용해시킨 후, 물을 증발시키고 잔사를 85℃에서 하룻밤 동안 진공 건조시켜 나트륨 염(R⁹가 에틸인 화학식 13의 화합물)을 수득한다. 당해 염을 에테르 100㎖에 현탁시키고 SOCl₂(4.68㎖, 0.064mol, 1.2당량)로 처리한다. 6시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축 및 증류시켜 3-에톡시-2-플루오로아크릴로일 클로라이드(R⁹가 에틸인 화학식 14의 화합물, 비점 102 내지 107℃/14mmHg, 6.55g)를 수득한다.

실시예 7

(화학식 7A의 화합물, 반응식 3)

에틸 8-하이드록시-1-사이클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복실레이트의 제조

에틸 5-사이클로프로필-6-[2-(4-펜텐-4-플루오로-5-에톡시-3-온)]-3-피리딘 카복실레이트(화학식 6A의 조 생성물, 실시예 6으로부터 수득됨)를 무수 톨루엔(10㎖)에 용해시키고, 당해 용액에 촉매량의 톨루엔 설폰산 1수화물을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 목적 생성물이 회백색 고체로서 침전된다. 여과하여 화학식 7A의 표제 화합물(화학식 5A의 화합물로부터의 수율 25%).

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 0.50 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).

MS (DCI/NH₃) m/e 306(M+H)⁺.

실시예 8

(화학식 IIA의 화합물, 반응식 3)

에틸 8-클로로-1-사이클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복실레이트의 제조

에틸 8-하이드록시-1-사이클로프로필-7-플루오로-9-메틸-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복실레이트(화학식 7A의 화합물, 1.52g, 5mmol)를 염화메틸렌(10㎖)에 용해시키고 DMF(0.73g, 10mmol)와 POCl₃(1.53g, 10mmol)으로 처리한다. 하룻밤 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수 10㎖에 붓는다. 유기 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌(10㎖×2)으로 추출한다. 유기 층을 합한 후, 포화 NaHCO₃과 식염수로 세척하고 건조(MgSO₄) 및 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이 조생성물을 크로마토그래피(실리카, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(화학식 IIA의 화합물, 1.3g, 80%)을 수득한다.

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ 0.75 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 4.42 (q, 4H), 8.39 (s, 1H), 9.43 (d, 1H):

MS (DCI/NH₃) m/e 324 (M+H)⁺.

C₁₆H₁₅ClFNO₃에 대한 원소분석치:

이론치: C, 59.35; H, 4.67; N, 4.32.

실측치: C, 59.68; H, 4.76; N, 4.22.

Claims

화학식의 화합물(여기서, R¹은 아래에서 정의하는 바와 같고, R⁶과 R⁷은 C₁-C₆알킬이거나, R⁶과 R⁷이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성한다)을 화학식 R²-CH₂-CO-Cl의 산 클로라이드(여기서, R²는 아래에서 정의하는 바와 같다)로 처리한 다음, 화학식의 제1 중간체 화합물(여기서, R¹과 R²는 아래에서 정의하는 바와 같고, R⁶과 R⁷은 위에서 정의한 바와 같다)를 분리하는 단계(a),

이어서 제1 중간체 화합물을 염기로 처리하고, 2-시아노아세트아미드로 처리한 다음, 화학식의 제2 중간체 화합물(여기서, R¹과 R²는 아래에서 정의하는 바와 같다)을 분리하는 단계(b),

제2 중간체 화합물의 시아노 그룹을 화학식 R⁵-OH의 알콜 용매(여기서, R⁵는 아래에서 정의하는 바와 같다) 속에서 산을 사용하여 가수분해한 다음, 화학식의 제3 중간체 화합물(여기서, R¹과 R²는 아래에서 정의하는 바와 같고, R⁵는 C₁-C₆알킬이다)을 분리하는 단계(c),

제3 중간체 화합물을 화학식 R⁸X의 화합물(여기서, R⁸은 C₁-C₆알킬, 벤질, 치환된 벤질 또는 트리알킬실릴이고, X는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트이다)로 처리한 다음, 화학식의 제4 중간체 화합물을 분리하는 단계(d),

이어서 제4 중간체 화합물을 알칼리 금속 염기로 처리하고, 화학식의 3-알콕시-아크릴로일 화합물(여기서, R⁴는 아래에서 정의하는 바와 같고, R⁹는 C₁-C₆알킬이고, Y는 염소, 브롬, 시아노, 알콕시 또는 이미다졸릴이다)로 처리한 다음, 화학식의 제5 중간체 화합물을 분리하는 단계(e),

제5 중간체 화합물을 촉매량의 산으로 폐환시킨 다음, 화학식의 제6 중간체 화합물을 분리하는 단계(f) 및

제6 중간체 화합물을 할로겐화제 또는 설폰화제로 처리한 다음, 목적 화합물을 분리하는 단계(g)를 포함하여, 화학식의 화합물(여기서, R¹은 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 니트로페닐, 디니트로페닐 및 플루오로피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²는 C₁-C₃알킬 또는 사이클로프로필이고, R³은 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트 또는 톨루엔설포네이트이고, R⁴는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, R⁵는 C₁-C₆알킬이다)을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R¹이 사이클로프로필이고, R²가 메틸이고, R³이 클로로이고, R⁴가 플루오로이고, R⁵가 에틸인 방법.
제1항에 있어서, R⁶과 R⁷이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성하는 방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서는, 반응이 염기의 존재하에 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 약 4시간 내지 약 48시간 동안 수행되고, 단계(b)에서는, 반응이 약 23℃ 내지 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(c)에서는, 반응이 용매의 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(d)에서는, 반응이 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행되고, 단계(e)에서는, 반응이 약 -78 내지 약 0℃에서 약 2 내지 6시간 동안 수행되고, 단계(f)에서는, 반응이 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(g)에서는, 반응이 실온에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행되는 방법.
제4항에 있어서, R¹이 사이클로프로필이고, R²가 메틸이고, R³이 클로로이고, R⁴가 플루오로이고, R⁵가 에틸인 방법.
제4항에 있어서, R⁶과 R⁷이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성하는 방법.
제1항에 있어서, 단계(b)와 단계(c)가 화학식의 제1 중간체 화합물(여기서, R¹, R², R⁶및 R⁷은 청구항 1에서 정의한 바와 같다)을 염기의 존재하에 화학식 R⁵-O-CO-CH₂-CO-NH₂의 말론남산 에스테르(여기서, R⁵는 청구항 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시키는 단일 단계로 대체되는 방법.
제7항에 있어서, R¹이 사이클로프로필이고, R²가 메틸이고, R³이 클로로이고, R⁴가 플루오로이고, R⁵가 에틸인 방법.
제7항에 있어서, R⁶과 R⁷이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성하는 방법.
제9항에 있어서, 단계(a)에서는, 반응이 염기의 존재하에 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 약 4시간 내지 약 48시간 동안 수행되고, 화학식의 제1 중간체 화합물을 탄산칼륨, 피페리딘 아세테이트, 피페리딘, 트리에틸아민 및 나트륨 에톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에 약 23℃ 내지 환류 온도에서 약 4시간 내지 약 24시간 동안 말론남산 에틸 에스테르와 반응시켜 화학식의 중간체 화합물을 제조하고, 단계(d)에서는, 반응이 환류 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행되고, 단계(e)에서는, 반응이 약 -78 내지 약 -50℃의 온도에서 약 20 내지 약 120분 동안 수행되고, 단계(f)에서는, 반응이 환류 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행되고, 단계(g)에서는, 반응이 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행되는 방법.