KR20010015744A - 클로로푸린 중간체의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계, 형성된 하기 화학식 V의 생성물을 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서 얻어진 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 카르보시클릭 푸린 뉴클레오시드 동족체, 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
상기 식에서,
P는 보호기이고,
R은 CHO 또는 H를 나타낸다.

Description

클로로푸린 중간체의 합성 방법 {Process for the Synthesis of Chloropurine Intermediates}
본 발명은 하기 화학식 I의 카르보시클릭 푸린 뉴클레오시드 동족체, 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
광학이성질체에 대해서 순수한 하기 화학식 I의 화합물이 영국 특허 공개 제2217320호에 개시되어 있고, 아바카비르(abacavir), 하기 화학식 II의 구조를 갖는 2-아미노푸린 뉴클레오시드 동족체의 제조시에 중간체로서 사용될 수 있다.
유럽 특허 제0434450호에는 이 화합물이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 B형 간염 바이러스 (HBV)에 대해 강력한 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
임상 시험을 위해 다량의 아바카비르를 합성할 필요가 있고, 일단 아바카비르가 국가 의약 관리 기관에 의해 승인이 되면, HIV 감염의 치료를 위한 처방 의약으로서 판매하기 위해 다량의 아바카비르가 또한 필요하게 될 것이다.
상기 화학식 I의 2-아미노푸린 중간체를 매개로 광학이성질체에 대해서 순수한 하기 화학식 III의 화합물을 사용하는, 아바카비르의 제조 방법이 PCT 공개 공보 제WO91/15490호, 동 제WO95/21161호, 유럽 특허 제0434450호, 및 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117. (1993)]에 일반적으로 기재되어 있다. 그러나, 기재된 절차는 다수의 중간체의 단리와 정제를 필요로 하므로 합성을 위한 비용이 비교적 비싸고 수율이 낮기 때문에 상기 화학식 I의 2-아미노푸린 유도체를 제조하기 위한 만족스럽지 않은 경로를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 높은 수율을 제공하고 비용면에서 보다 효과적인, 하기 화학식 IV의 N-보호된-4-아미노-시클로펜텐으로부터 상기 화학식 I의 중간체를 제조하는 방법을 개발하게 되었다.
상기 식에서,
P는 보호기이다.
보호기 P는 바람직하게는 아실 또는 치환된 옥시카르보닐기이다.
본 발명의 일측면은 임의의 중간체를 단리시킬 필요없이 용이하고 편리하게 상기 화학식 IV의 시클로펜텐을 상기 화학식 I의 2-아미노푸린 유도체로 동일반응계에서 전환시키는 것을 포함한다. 이 절차에서, 동일반응계에서 상기 화학식 IV의 출발 물질을 탈보호시키는 것은 임의의 소모성 마무리처리를 할 필요가 없이 목적하는 아미노 알코올을 제공하고, 직접적인 커플링화 및 고리화로 인해 중간체를 다시 임의로 마무리처리하거나 단리할 필요가 없기 때문에 공정의 전체 수율이 증가한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명자들은 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계,
형성된 하기 화학식 V의 생성물을 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서
얻어진 하기 화학식 VII의 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 (이 화학식 I의 화합물은 임의로 산 또는 착물화제와 반응하여 그의 염 또는 착물을 형성할 수 있다)을 형성하는 단계를 포함하는(comprising), 임의로 염 또는 착물 형태인 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 각 식에서,
R은 CHO 또는 H를 나타낸다.
상기한 바와 같이, 화학식 IV의 화합물에서 바람직한 보호기는 아실 또는 치환된 옥시카르보닐기이다. 바람직한 아실기로는 포르밀 또는 (알킬부에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는) 저급 알카노일, 특히 아세틸기를 들 수 있다. 바람직한 치환된 옥시카르보닐기는 화학식 R'OC(O)- (여기서, R'는 알킬 또는 아르알킬기일 수 있음)의 기이다. 바람직한 알킬기는 tert-부틸이고, 바람직한 아르알킬기는 벤질이다.
가수분해 단계는 바람직하게는 알칸올, 시클릭 에테르 또는 염소화 탄화수소와 같은 유기 용매 중에서 온화한 산-촉매화된 가수분해에 의해 성취된다. 바람직하게는, 임의로 물의 존재하에 공업적 메틸화 주정 (IMS: industrial methylated spirit)과 같은 알칸올 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 유기산 또는 무기산을 사용한다.
이어서, 축합 단계는 화학식 V의 가수분해 산물을 전혀 단리시키지 않은채 수행된다. 이 축합 반응은 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올, 또는 물, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 환류하에 가수분해에 사용되는 산과 축합 반응 중에 형성된 산 둘다를 중화시키기에 적어도 충분한 염기의 존재하에 수행된다. 일반적으로, 이 염기는 화학식 IV의 화합물의 양을 기준으로 2 당량 이상으로 존재한다. 염기는 바람직하게는 트리알킬아민, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 보다 바람직하게는 중탄산나트륨이다. 바람직한 조합은 IMS 중의 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨이다. 화학식 VI의 화합물 중의 R기는 바람직하게는 CHO를 나타낸다.
이어서, 폐환 반응은 다시 화학식 VII의 임의의 선행하는 중간 생성물을 전혀 단리하지 않은 채 수행된다. 이 반응은 편리하게는 진한 수성 또는 비수성 무기산의 존재하에, 임의로 1종 이상의 비수성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 IMS의 존재하에 트리알킬오르토포르메이트를 사용하여 수행된다. 적합하게는, 화학식 VII의 단리되지 않은 생성물이 산과 트리알킬오르토포르메이트의 혼합물에 첨가된다. 바람직한 조합은 트리에틸오르토포르메이트 중에 염산을 약 1.5 내지 3, 바람직하게는 약 2 몰 당량 사용하는 것을 포함한다. 이로인해, 화학식 I의 9-치환된-2-아미노 푸린의 염산염이 침전된다. 유리 염기는 필요한 경우 염기에 의해 처리되어 유리될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물로부터 출발한 화학식 I의 화합물을 80%를 초과하는 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이 결과는, 화학식 III의 화합물을 출발 재료로서 사용하고 중간체가 단리되는 이전의 단계식 절차를 사용할 때 얻어지는 화학식 I의 화합물의 수율이 전형적으로 약 56%이고, 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 국제 특허 공개 제95/21161호에 기재된 절차를 사용할 때 얻어지는 화학식 I의 화합물의 수율이 약 75%인 것과 비교할 때 매우 좋은 수율이다.
화학식 VI의 화합물은 PCT 공개 공보 제WO95/21161호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물은 쉽게 입수되는 2,5-디아미노-4,6-디히드록시피리미딘을 하기 화학식 VIII의 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 반응시켜서 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하고, 이어서 가수분해시킴으로써 상기 2,5-디아미노-4,6-디히드록시피리미딘으로부터 합성될 수 있다.
상기 각 식에서,
R1및 R2는 PCT 공개 공보 제WO95/21161호에 정의된 바와 같은 바, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 C1-C4알킬 또는 할로겐 (예를 들어 Cl)에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8직쇄 알킬, C1-C8분지쇄 알킬, C3-C8시클로알킬, 및 아릴기 (예를 들어 페닐 또는 나프틸)로부터 선택되고, 발명의 바람직한 실시태양에서 R1및 R2는 모두 메틸이다.
화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 마슨(C.M. Marson)의 문헌 [Tetrahedon 1992, 48:3660-3720] 및 이의 참고 문헌의 설명 부분에 상술된 바와 같은 옥시염화인, 오염화인, 염화티오닐, 포스겐, 및 염화옥살릴과 같은 각종의 산 할로겐화물과의 반응에 의해 각종의 2차 아민의 포름아미드로부터 제조될 수 있다.
R이 H인 화학식 VI의 화합물이, 에탄올과 같은 수혼화성 조용매를 첨가함으로써 예를 들어 pH 3±0.5인 산성 용액에서 가수분해하여 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. R이 CHO인 화학식 VI의 화합물이 또한, 상기한 바와 같이 pH를 조절하면서 최소량의 물 중에서 화학식 IX의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다. 이런 조건하에서 R이 CHO인 화학식 VI의 화합물이 형성되면서 침전되고 여과될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry Vol.4, p.1117 (1993)]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 A
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (100 g) 현탁액을 진한 염산(48 ml, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 2.5 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, IMS (600 ml)로 희석하였다. 트리에틸아민 (170 ml), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (97 g)을 첨가하였다. 현탁액을 약 17 시간 동안 환류하에서 가열하여 투명액을 얻고, 이를 25 내지 30 ℃로 냉각하고, 미분화된 탄산칼륨 (169 g)을 첨가하였다. 현탁액을 이 온도 범위에서 약 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과해내었다. 고체를 IMS (3 x 180 ml 및 1 x 140 ml)로 세척하고, 합한 여액과 세척액을 감압 농축하여 검을 얻었다. 이를 IMS (1000 ml)에 재용해시키고, 용액을 감압 농축하여 적색 검을 얻었다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 검을 IMS (350 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (900 ml)와 테트라히드로푸란 (THF) (400 ml)의 혼합물을 제조하고, 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 10 ℃로 유지시키면서 진한 염산 (80 ml)을 첨가하고, 이어서 추가의 THF (100 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (100 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 20 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 tert-부틸 메틸 에테르와 IMS (9/1, 3x300 ml)의 혼합물로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (117 g, 82%)을 연황갈색 고체로서 얻었다.1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.38(s, 1, 푸린 CH), 7.50 (br m, ca 5, NH3 +, OH, HOD), 6.20 (m, 1 =CH), 5.94 (m, 1, =CH), 5.49 (m, 1, NCH), 3.46 (m, 2, OCH2), 2.91 (br m, 1, CH), 2.70-2.60 (m, 1, CH), 1.75-1.66(m, 1, CH).
실시예 B
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (100 g) 현탁액을 진한 염산(48 ml, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 3 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (103.4 g), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (97 g) 및 IMS (600 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 약 4 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 IMS (2 x 100 ml)로 세척하였다. 합한 여액과 세척액을 잔류 부피가 약 400 ml가 되도록 감압 농축하였다. 이를 IMS (1000 ml) 중에 재용해하고, 용액을 감압 농축하여 검을 얻었다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 검을 IMS (350 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (900 ml)를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 진한 염산 (80 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (600 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 7 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 IMS (2x150 ml)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (114 g, 81%)을 연황갈색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.
실시예 C
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) (435 L) 및 물 (약 200 L) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (72.5 kg) 현탁액을 진한 염산(36.5 L, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 1.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 2 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (75 kg), 이어서 N-(2-아미노-4,6-디클로로-5-피리미디닐)포름아미드 (PCT 공개 공보 제WO95/21161호) (70 g) 및 IMS (435 L)를 첨가하였다. 현탁액을 약 4 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 IMS (2 x 144 L)로 세척하였다. 합한 여액과 세척액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하였다. 이를 IMS (약 300 L)로 희석하고, 용액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하였다. 희석 및 재농축 과정을 2회 이상 반복하여, 최종 농축물을 IMS (610 L)로 희석하고, 약 35 내지 40 ℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고체를 IMS (2 x 144 L)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 잔류 부피가 약 290 L가 되도록 감압 농축하고, 이어서 IMS (217 L)로 희석하였다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (660 L), 진한 염산 (58 L)와 IMS (72 L)의 혼합물을 0 내지 8 ℃에서 제조하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 농축물을 첨가하고, IMS (2 x 72 L)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩하고, 약 7 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 18 내지 21 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 IMS (72 L 및 217 L)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (81.7 kg, 79.5%)을 연황갈색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.
실시예 D
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염의 제조
공업적 메틸화 주정 (IMS) (60 mL) 중의 (1R,4S)-시스-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (10 g) 현탁액을 진한 염산(5 mL, 1.2 몰 당량)으로 처리하고, 얻어진 용액을 약 0.5 시간 동안 가열하여 비등시켰다. 약 3 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 측량하였다 (45.7 g). 일부 (14g)를 IMS (14 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 (3.1 g), 이어서 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘 (국제 특허 출원 제95/21161호) (2.0 g)을 첨가하였다. 현탁액을 약 7 시간 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 이 고체를 여과해내고, 합한 여액과 세척액을 감압 농축하여 검을 얻고, 이를 IMS (17 ml)에 재용해시켰다.
한편, 트리에틸오르토포르메이트 (21.4 mL)를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 진한 염산 (1.9 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 상기한 바와 같이 제조된 IMS 용액을 첨가하고, IMS (2 x 2.5 ml)로 세척하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 승온시키고, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 히드로클로라이드 염 진품으로 시딩(seeding)하고, 약 19 시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 IMS (2 x 4.5 ml)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 (2.06 g, 61%)을 연황색 고체로서 얻었다. 이 고체는 실시예 A의 생성물과 분광학적으로 동일하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 가수분해시키는 단계,
    형성된 하기 화학식 V의 생성물을 염기의 존재하에 동일반응계에서 하기 화학식 VI의 화합물과 축합시키는 단계, 이어서
    얻어진 하기 화학식 VII의 중간체를 동일반응계에서 폐환 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 (이 화학식 I의 화합물은 임의로 산 또는 착물화제와 반응하여 그의 염 또는 착물을 형성할 수 있다)을 형성하는 단계를 포함하는(comprising), 임의로 염 또는 착물 형태인 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    상기 각 식에서,
    P는 보호기이고,
    R은 CHO 또는 H를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 CHO인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, P가 아실 또는 치환된 옥시카르보닐기인 방법.
  4. 제3항에 있어서, P가 포르밀, C1-C4알카노일기 또는 화학식 R'OC(O) (여기서, R'는 알킬 또는 아르알킬임)의 옥시카르보닐기인 방법.
  5. 제4항에 있어서, P가 아세틸기이거나 또는 R'가 tert-부틸 또는 벤질인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 단계가 유기산 또는 무기산의 존재하에 알칸올, 시클릭 에테르, 또는 염소화 탄화수소 중에서 수행되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 가수분해 단계가 IMS (공업적 메틸화 주정: industrial methylated spirit) 중에서 수행되고, 산이 트리플루오로아세트산 또는 염산인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 반응이 극성 용매 중에서 염기 존재하에 환류하에서 수행되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 극성 용매가 알코올, 물 또는 아세토니트릴이고, 염기가 트리알킬아민, 알칼리 금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 중탄산염인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폐환 반응이 무기산 및 임의로 1종 이상의 비수성 용매의 존재하에 트리알킬오르토포르메이트를 사용하여 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 폐환 반응이 염산의 존재하에 트리에틸오르토포르메이트를 사용하여 수행되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 비수성 용매가 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 IMS인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 실시예에 기재된 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101109476B1 (ko) * 2009-06-26 2012-01-31 현대제철 주식회사 실린더 교체용 지그장치

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
FR2849030A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Isochem Sa Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides
GB0320738D0 (en) * 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2015-12-31 Viiv Healthcare Company Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine
CN104672239A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
JP2793825B2 (ja) * 1988-01-20 1998-09-03 リージヤンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ミネソタ ジデオキシジデヒドロ炭素環式ヌクレオシド
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
NZ229453A (en) * 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
US5126452A (en) 1990-04-06 1992-06-30 Glaxo Inc. Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives
US5329008A (en) 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101109476B1 (ko) * 2009-06-26 2012-01-31 현대제철 주식회사 실린더 교체용 지그장치

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