RS49710B - Postupak sinteze hloropurinskih intermedijara - Google Patents

Abstract

Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), opciono u obliku njegove soli ili kompleksa, naznačen time, što se sastoji od hidrolize jedinjenja formule (IV), gde je P zaštitna grupa, u prisustvu kiseline, kondenzovanja proizvoda formule (V) stvorenog in situ u polarnom rastvaraču, u prisustvu baze, sa jedinjenjemformule (VI) u kome R predstavlja CHO ili H, i nakon toga in situ zatvaranjem u prsten nastalog intermedijara formule (VII) gde R predstavlja CHO ili H, uz stvaranje jedinjenja formule (I), koje zatim opciono može da reaguje sa kiselinom ili sredstvom za kompleksiranje dajući njegovu so ili kompleks.- Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja karbocikličnog purinskog nukleozida, analoga formule (I), njegove soli i njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata.

Čist enantiomer jedinjenja formule (I)

opisan je u GB-A-2217320 i može se koristiti kao intermedijar u proizvodnji abacavir-a, analoga 2-aminopurinskog nukleozida strukture (II) koja sledi

Ovaj je opisan u EP 0434450 stim da ima potencijalno dejstvo protiv humanog virusa imunodeficitamosti (HIV) i hepatitisa B (HBV).

Postaji potreba za sitetizovanjem velikih količina abacavir-a za klinička ispitivanja, a kada abacavir bude odobren od nacionalnih agencija za regulisanje lekova, bjće takođe potrebne velike količine abacavir-a za prodaju ieka na recept za lečenje HIV infekcija. Postupci za proizvodnju abacavir-a koji koriste čist enantiomer jedinjenja formule (III)

preko 2-aminopurina kao intermedijara formule (I) opisani su uopšteno u PCT publikacijama No. VVO91/15490, VV095/21161, EP 0434450 i u Tetrahedron: Assymetry Vol. 4, str. 1117 (1993). Međutim, opisani postupd imaju nezadovoljavajući reakrioni put do derivata 2-aminopurina formule (I), a pored toga zahtevaju izolovanje i prečišćavanje niza intermedijara, što ima za posledicu relativno visoku cenu i nizak prinos sinteze.

US 5 329 008 opisuje postupak za dobljanje( VS,3'S, 4,S)-2-amino-1,9-<Jihidro-9-[3l4-dihidroksi-3-(hidroksimetl)-1-dklopentil]^H-purin-6-ona pretvaranjem hloropurinskog intermedijera, (l'R-cis)-2-amino-1,9-<lihidro-9-[4-hldrokst-2^iklopaTten-1-il]-6-hloropurina. Hloropurinski intermedijer je pripremljen reagovanjem derivata ciklopentena sa purinskim derivatom.

US 5 763 607 opisuje korak po korak postupak sinteze purinski supstituisanih ciklopentenll karbonola kao Sto je jedinjenje formule (i). Postupak obuhvata zatvaranje prstena ciklopirimidinil Intermedijera.

Mi smo razvili postupak dobijanja intermedijara formule (I) iz N-zaštićenih-4-amino-ciklopentena fonnule (IV)

gde je P zaštitna g-upa, koji ima visok prinos i manje efektivne troškove. Poželpo je da je zaštitna grupa P acil ili supstitirisana okakarbonil grupa.

Jedan aspekt ovog pronalaska predstavljain situkonverzija ciklopentena fonnule (IV) u 2-aminopurinske derivate formule (I), lako i uz pogodnost da nema potrebe za izolovanjem bilo kakvih intermedijara. U našem postupku, deprotekđja polaznog materijala formule (IV) daje željeni aminoalkoholin situ,bez ikakvih gubitaka pri obradi, a zbog direktnog kuplovanja i ciklizacije, ponovo bez potrebe za bilo kakvom obradom ili izolovanjem intermedijara, ukupni prinos ovog postupka je povećan.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak dobijanja jedinjenja formule (I)

opciono u obliku njegove soli ili kompleksa, koji se obavlja hidrolizovanjem jedinjenja formule (IV) definisanog gore, u prisustvu kiseline, i kondenzovanjem nastalog jedinjenja formule (V) in situ,u polarnom rastvaraču, u prisustvu baze, sa jeđinjenjem formule (VI) u kome R predstavlja CHO ili H, a zatim zatvaranjem prstenain situu nastalom intermedijara formule (VII)

u kome R predstavlja CHO ilii H, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje zatim opciono može da reagujesum~...iom ili kompleksirajućim sredstvom da bi nastala njegova so ili kompleks.

Kao što je gore opisano, poželjne zaštitne grupe u jedinjenju formule (IV) su acil ili supstituisane oksikarbonil grupe. Poželjne acil grupe su formil ili niži alkanoil (koji ima 1 do 4 atoma ugljenika u alkil-delu), naročito acetil grupa. Poželjne supstituisane oksikarbonil grupe imaju formulu R'OC(O)-, gde R' može biti alkil ili aralkil grupa. Poželjna alkil grupa je terc-butil, a poželjna aralkil grupa je benzil.

Poželjno je da se faza hidrolize obavlja hidrolizom katalizovanom slabom-kiselinom u organskom rastvaraču, kao što je alkanol, ciklični etar ili hlorovani ugljovodonik. Poželjno je da se koristi organska ili mineralna kiselina, kao što je trifluoroarćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina u alkanolskom rastvaraču, kao što je industrijski metilovani špiritus (IMS), opciono u prisustvu vode.

Faza kondenzovanja se zatim obavlja bez ikakvog izolovanja proizvoda hidrolize formule (V). Poželjno je da se ova reakcija kondenzacije obavlja pod refluksom, u polarnom rastvaraču, kao što je alkohol, npr. etanol ili butanol, ili voda, ili acetonitril, ili njihove smeše, u prisustvu taman toliko baze da se neutrališu i kiselina koja se koristi za hidrolizu i ona koja je nastala tokom kondenzovanja. Obično nastaje najmanje 2 ekvivalenta, računato na količinu jedinjenja fonnule (IV). Poželjno je da baza bude trialkilamin ili karbonat-, ili bikarbonat alkalnog metala, npr. kalijum- ili natrijum-karbonat, poželjnije natrijum-bikarbonat. Poželjne kombinacije su trietilamin ili natrijum-bikarbonat u IMS. Poželjno je da grupu R u formuli (VI) predstavlja CHO.

Zatim se obavlja reakcija zatvaranja prstena, ponovo bez ikakvog izolovanja bilo kog ođ prethodnih intermedijamih proizvoda formule (VII). Pogodno je da se ovo obavlja upotrebom trialkilortoformijata, u prisustvu koncentrovane vodene ili bezvodne mineralne kiseline, opciono u prisustvu jednog ili više nevodenih rastvarača, npr. tetrahidrofurana, etilacetata ili IMS. Podesno je da se neizolovan proizvod formule (VII) doda smeši kiseline i trialkilortoformijata. Poželjna kombinacija podrazurneva upotrebu od oko 1,5 do 3, poželjno oko 2 molama ekvivalenta hbrovodonične kiseline u trietilortoformijatu, što dovodi do taloženja hidrohloridne soli 9-supstituisanog-2-aminopurina formule (I). Ukoliko se želi slobodna baza, ista se može osloboditi tretiranjem sa bazom.

Postupak iz ovog pronalaska nađeno je da daje prinose jedinjenja formule (I), polazeći od jedinjenja fonnule (IV), koji su veći od 80%. Ovo je znatno pogodnije u poređenju sa prinosima jedinjenja fonnule (I) koji su dobijani korišcenjem ranijih stupnjevitih postupaka u kojima se izoluju intermedijari, koji su tipično bili oko 56%, kada se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (III), ili su to bili prinosi oko 75% kada se koristi postupak koji je opisan u publikaciji W095/21161, polazeći od jedinjenja formule

(V).

Jedinjenja formule (VI) se mogu sintetizovati po postupku koji je opisan u VV095/21161. Ova jedinjenja se mogu sintetizovati iz lako dostupnog 2,5-diamino4,6-dihidroksi-pirimidina, reagovanjem ovog sa Vilsmeier-ovim reagensom formule (VIII)

kada se dobije jedinjenje formule (IX)

(gde su Rti R,2 i u formuli (VIII) i u formuli (IX) đefinisani u VV095/21161, pri čemu Rj i R2, koj mogu bili isti ili različiti, se biraju između Cj^alkil ravnog lanca, Cwračvastog alkila, C^cikloalkila i aril grupe (kao što je fenil ili naftil), koje opciono mogu biti supstituisane, na primer sa CMalkil ili sa halogenom (npr. Q). U poželjnoj realizadfl ovog pronalaska Rj i Rasu oba metil), nakon čega sledi hidroliza.

Jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti iz različitih fonrnarnida sekundarnih amina, reakcijom sa različitim halidima kiselina, kao što je fosfor-oksihlorid, fosfor-pentahlorid, tionilhlorid, fozgen i oksalilhlorid, na primer kao što je detaljno opisano u preglednom članku CRMarson, Tetrahedron 1992, 48:3660-3720, sa navodima u istom.

Jedinjenje formule (VI) u kome R predstavlja H, može se dobiti iz jedinjenja fonnule (IX), hidrolizom u kiselom rastvoru, npr. na pH 3+0,5, dodavanjem kosohventa koj je meSfv sa vodom, kao što je etanol. Jedinjenje formule (VI) u kome R predstavlja CHO može se takođe dobiti hidrolizom jedinjenja formule (IX) u minimumu vode, uz kontrolu pH kao što je gore opisano. Pod ovim uslovima jedinjenje formule (VI), u kome R predstavlja CHO, se taloži pri nastajanju i može se odvojiti filtriranjem.

Jedinjenje fonnule (IV) se može dobiti postupcima koji su analogni onima koji su opisani u Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, str.1117 (1993).

Primeri ko<p>slede daju se sa namerom samo da ilustruju, a nije im namera da na bilo koji način ograniče obim ovog pronalaska.

PtitW A

Pobijanje (! S. 4R)- c/ >4- f2- amžno- 6- hloro- 9H- purin- 9- il1>2- ciklopenten- l- metanoI

hidrohloridne soli

Suspenzija (lR,4S)-oH4^hidroksimetil)-2-dkIo^ kiselina 1,1-dimetiletilestra (100 g) u industrijskom metilovanom špiiritusu (IMS) (600 mL), tretira se sa koncentrovanom HCI (48 mL, 1,2 molarna ekvivalenta), pa se nastali rastvor zagreva do kljucanja oko 2,5 h. Ovaj rastvor se ohladi na 20° do 25°C, pa razblaži sa IMS (600 mL). Doda se trietilamin (170 mL), a zatim N-(2-amino4,6^hloro-5-pirimidinil) formamid (VV095/21161) (97 g). Ova suspenzija se zagreva pod refiuksom oko 17 h, dajući bistar rastvor, koji se ohladi na 25° do 30°C, pa mu se doda fino sprašeni kalijum-karbonat (169 g). Ova suspenzija se na ovoj temperaturi meša oko 0,5 h, pa se ohladi na 0° do 5°C i talog odvoji filtriranjem. Talog se opere sa IMS (3x180 mL i 1x140 mL), pa se sjedinjeni filtrat i tečnost od ispiranja koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući crvenu gumu. Ova se ponovo rastvori u IMS (1000 mL), pa se rastvor koncentriše pod sniženim pritiskom do gume. Razblaavanje i ponovno koncentrisanje se ponove još dva puta, a konačno dobijena guma se ponovo rastvori u IMS (350 mL).

U međuvremenu se pripremi smesa trietilortoformijata (900 mL) i tetrahidrofurana (THF) (400 mL) i ohladi do 0° do 5°C. Dodaje se koncentrovana HCI (80 mL), održavajući temperaturu između 0° i 10°C, pa se doda još THF (100 mL). Ovoj smeS se doda gore pripremljeni koncentrat u IMS, koji se ispere sa IMS (100 mL). Smeša se zagreje do 20° do 25°C, zaseje se pravom solju (lS,4R)-c/s-4-[2-amino-6-hloro-9H-purin-l-il]-2-ciklopenten-l-metanol hidrohlorida, pa se sa mešanjem nastavi još 20 h. Suspenzija se filtrira, talog ispere smešom terc-butilmetiletra i IMS (9/1, 3x300 mL), pa se osuši pod vakuumom na 40° do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje (117 g, 82%), kao supstancu terakota boje.<J>H-NMR (DMSO-dJ 8: 8,38 (s, 1, purinski CH), 7,50 (br m, oko 5, NH3<+>, oH, HOD), 6,20 (m, 1, =CH), 5,94 (m,l, =CH), 5,49 (m, 1, NCH), 3,46 (m, 2, OCH2), 2,91 (br. m, 1, CH), 2,70-2,60 (m, 1, CH), 1,75-1,66 (m, 1, CH).

Primer B

Pobijanje ( lS. 4R)- c/ 54-[ 2- amino- 6- hloro- 9H- purin- 9- in- 2- ciklopenten- l- metanol

hidrohloridne soli

Suspenzija (lR,4S0,-c/j-[4-(hidrol«metil)-2-ciklopenten-l-iI]karbaminska kiselina 1,1-dimetiletilestra (100 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (600 mL) tretira se sa koncentrovanom HCI (48 mL, 1,2 molama ekvivalenta), pa se dobijeni rastvor zagreva do ključanja oko 0,5 h. Sa zagrevanjem pod refiuksom se nastavi još oko 3 h. Rastvor se ohladi na 20° do 25°C, pa se doda natrijum-bikarbonat (103,4 g), a nakon toga N-(2-amino-4,6<lihloro-5-pirimidinil)formamid (W095/21161)(97 g) i IMS (600 mL). Ova suspenzija se zagreva pod refiuksom oko 4 h, pa se ohladi na oko -5°C. Posle oko 1 h mešanja na ovoj temperaturi, talog se odvoji filtriranjem i opere sa IMS (2x100 mL). Sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu pod sniženim pritiskom dok ne preostane zapremina oko 400 mL. Ova se ponovo rastvori u IMS (1000 mL), pa se rastvor koncentriše pod sniženim pritiskom do gume. Razblaživanje i ponovno koncentrisanje se još dvaput ponovi, pa se konačna guma ponovo rastvori u IMS (350 mL).

U međuvremenu, ohladi se na 0° do 5°C trietilortoformijat (900 mL), pa se dodaje koncentrovana HCI (80 mL) uz održavanje temperature između 0° i 10°C. Ovoj smea se doda IMS koncentrat pripremljen gore, koji se ispere sa IMS (600 mL). Smeša se zagreje na 20° do 25°C, zaseje pravom solju (lS,4R)-a5-4-[2-amino-6-hIoro-9H-purin-l-il]-2-ciklopenten-l-metanol hidrohlorida, pa se sa mešanjem nastavi još oko 7 h. Suspenzija se filtrira, talog ispere sa IMS (2x150 mL), pa se osuši pod vakuumom na 40° do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje (114 g, 81%), kao supstancu terakota boje, koja je spektroskopski identična proizvodu iz Primera A.

Primer C

Pobijanje ( lS. 4R)- c/ 5- 4- f2- amino- 6- hloro- 9H- purin- 9- in- 2- ciklopenten- l- metanol

hidrohloridne soli

Suspenzija (lR,4S0,-a544-(hidrokametil)-2-ciklopenten-l-iI]karbaminska kiselina 1,1-dimetiletilestra (72,5 kg) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (435 L) i vodi (oko 200 L) tretira se sa koncentrovanom HCI (36,5 L, 1,2 molarna ekvivalenta), pa se dobijeni rastvor zagreva do ključanja oko 1,5 h. Sa zagrevanjem pod refiuksom se nastavi još oko 2 h. Rastvor se ohladi na 20° do 25°C, pa se doda natrijum-bikarbonat (75 kg), a nakon toga N-(2-amino4,6-dihloro-5-pirimidinil)formamid (WO95/21161)(70 kg) i IMS (435 L). Ova suspenzija se zagreva pod refiuksom oko 4 h, pa se ohladi na oko -5°C. Posle oko 1 h mešanja na ovoj temperaturi, talog se odvoji filtriranjem i opere sa IMS (2x144 L). Sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu pod sniženim pritiskom dok ne preostane zapremina oko 290 L. Razblaživanje I ponovno koncentrisanje se još dvaput ponovi, pa se konačni koncentrat razblaži sa IMS (610 L) i zagreje na oko 3540°C. Nastala smeša se filtrira, a talog opere sa IMS (2x144 L). Sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu pod sniženim pritiskom dok ne preostane zapremina od oko 290 L, pa se ponovo razblaži sa IMS (217 L).

U međuvremenu, ohladi se na 0° do 8°C smeša trietilortoforrnijata (660 L), koncentrovane HCI (58 L) i IMS (72 L). Ovoj smeši se doda IMS koncentrat pripremljen gore, koji se ispere sa IMS (2x72 L). Smeša se zagreje na 20° do 25°C, pa zaseje pravom solju (lS,4R)-c/y4-[2-amino-6-hIoro- 9H-purin-l-il]-2-ciklopenten-l-metanol hidrohlorida, i sa mešanjem se nastavi još oko 7 h. Suspenzija se ohladi na 18-21°C, filtrira, talog ispere sa IMS (72 L i 217 L), pa se osuši pod vakuumom na 40° do 45°C, dajući naslovljeno jedinjenje (81,7 kg, 79,5%), kao supstancu terakota boje, koja je spektroskopski identična proizvodu iz Primera A.

Primer D

Pobijanje ( lS. 4R)- c/ s,- 4- f2- amino- 6- hloro- 9H- puržn- 9- ill- 2- ciklopenten- l- metanol

hidrohloridne soli

Suspenzija (1R,4S0,- c/5-[4-(hidroksimetil)-2-ciklopenten- l-il]karbaminska kiselina 1,1-dimetiletilestra (10 g) u industrijskom metilovanom špiritusu (IMS) (60 mL) tretira se sa koncentrovanom HCI (5 mL, 1,2 molarna ekvivalenta), pa se dobijeni rastvor zagreva do ključanja oko 0,5 h. Sa zagrevanjem pod refiuksom se nastavi još oko 3 h. Rastvor se ohladi na 20° do 25°C, pa se izmeri njegova masa (45,7 g). Jedan deo (14 g) se razblaži sa IMS (14 mL), pa se doda natrijum-bikarbonat (3,1 g), a nakon toga 2,5-diamino-4,6-dihloropirimidin (WO95/21161)(2,0 g). Ova suspenzija se zagreva pod refiuksom oko 7 h, pa se ohladi na oko -5°C. Talog se odvoji filtriranjem, a sjedinjeni filtrati i tečnost od ispiranja se koncentrišu pod sniženim pritiskom do gume, koja se ponovo rastvori u IMS (17 mL).

U međuvremenu, ohladi se na 0° do 5°C trietilotroformijat (21,4 mL), pa se doda koncentrovana HCI (1,9 mL) uz održavanje temperature između 0° i 10°C. Ovoj smeši se doda IMS koncentrat pripremljen gore, koji se ispere sa IMS (2x2,5 mL). Smeša se zagreje na 20° do 25°C, zaseje pravom solju (lS,4R)-a?4-[2-arnino-6-hloro-9H-purin-l-il]-2-ciklopenten-l-metanol hidrohlorida, pa se sa mešanjem nastavi još oko 19 h. Suspenzija se filtrira, talog ispere sa IMS (2x4,5 mL), pa se osuši pod vakuumom na 40° do 45<C>C, dajući naslovljeno jedinjenje (2,06 g, 61%), kao supstancu svetložute boje, koja je spektroskopski identična proizvodu iz Primera A.

Claims (13)

1. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), opciono u obliku njegove soli ili kompleksa, naznačen time, što se sastoji od hidrolize jedinjenja formule (IV), gđe je P zaštitna grupa, u prisustvu kiseline, kondenzovanja proizvoda formule (V) stvorenogin situu polarnom rastvaraču, u prisustvu baze, sa jedinjenjem formule (VI) u kome R predstavlja CHO ili H, i nakon togain situzatvaranjem u prsten nastalog intermedijara formule (VII) gde R predstavlja CHO ili H, uz stvaranje jedinjenja formule (I), koje zatim opciono može da reaguje sa kiselinom ili sredstvom za kompleksiranje dajući njegovu so ili kompleks.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R predstavlja CHO.

3. Postupak prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što P predstavlja acil ili supstituisanu oksikarbonil grupu.

4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što P predstavlja formil, Cj^alkanoil grupu ili oksikarbonil grupu formule R'OC(O), gde je R' alkil ili aralkil.

5. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što P predstavlja acetil grupu ili je R'/erc-butilili benzil.

6. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se faza hidrolize obavlja u alkanolu, cikličnom etru ili hlorovanom ugljovodoniku, u prisustvu organske ili mineralne kiseline.

7. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što se faza hidrolize obavlja u IMS, a kiselina je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina.

8. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se reakcija kondenzacije obavlja pod refiuksom.

9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što je polarni rastvarač alkohol, voda ili acetonitril, a baza je trialkilamin ili karbonat ili bikarbonat alkalnog metala.

10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što je baza kalijum- ili natrijum-karbonat ili natrijum-bikarbonat.

11. Postupak prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se reakcija zatvaranja prstena obavlja korišćenjem trialkilortoformijata u prisustvu mineralne kiseline i opciono jednog ili više nevodenih rastvarača.

12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što se reakcija zatvaranja prstena obavlja korišćenjem trietilortoformijata u prisustvu hlorovodonične kiseline.

13. Postupak prema ZAhtevu 11, naznačen time, što je nevodeni rastvarač tetrahidrofuran, etilacetat ili IMS.