KR20020004971A - 치환 프로린 유도체 및 이들을 함유하고 있는 의약 조성물 - Google Patents

치환 프로린 유도체 및 이들을 함유하고 있는 의약 조성물 Download PDF

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KR20020004971A
KR20020004971A KR1020017011826A KR20017011826A KR20020004971A KR 20020004971 A KR20020004971 A KR 20020004971A KR 1020017011826 A KR1020017011826 A KR 1020017011826A KR 20017011826 A KR20017011826 A KR 20017011826A KR 20020004971 A KR20020004971 A KR 20020004971A
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Abstract

화학식(1)
(상기식에서, R1은 구조식(2)
등을 나타내고, 여기에서, A는
이고,
R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내며,
R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고,
R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
B는 CH3또는 S를 나타내고,
n은 1∼3의 정수를 나타낸다.) 으로 나타나는 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염은 우수한 항트롬빈 활성을 나타내고, 항혈전치료제 등의 의약으로서 유용하고, 더군다나 경구 투여가 가능해 부작용이 적다는 특징을 가지고 있다.

Description

치환 프로린 유도체 및 이들을 함유하고 있는 의약 조성물 {SUBSTITUTED PROLINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
혈전은 응집한 혈소판과 피브린으로 되어 있고, 협심증과 심근경색 등의 허혈성심질환, 뇌경색 등의 뇌혈관장해, 동맥혈전전색증, 폐전색증 등의 정맥혈전증과, 범발성혈관내 혈액응고증후군(DIC)등의 발생과 악화에 관여한다. 혈전증(thrombosis)은 혈소판 응집과 섬유소 응괴가 혈관을 폐색시키는 질병이다. 따라서, 섬유소 형성을 차단하는 항응혈제는 혈전증 예방에 사용할 수 있다.
혈액 응고 시스템에는 다단계 효소반응에 의해 활성화되는 다수의 자이모겐(비활성화효소)가 관여한다. 혈액응고 과정의 최종단계는 인자 Xa 작용에 의해, 프로트롬빈에서 생성되는 트롬빈에 의해 섬유소원으로부터 섬유소 응괴가 형성되는 단계이다. 따라서, 혈액응고효소인 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 있어서 중심적인 역할을 하고, 이것에 의해 트롬빈 활성이 억제되는 물질은 혈소판활성을 억제하고, 섬유소 생성 및 안정화를 억제함으로써 효과적인 항응혈제로 사용 가능하다고 기대된다. 트롬빈 억제제는 또 양성 피드백 반응(Positive feedback reaction)에 의해 인자 V 및 인자 Ⅷ을 활성화시킨다.
항혈전약은 아스피린, 디피리다몰, 아프로스타질 등의 항혈소판약과 와파린, 헤파린, 알가트로반 등의 항응고약으로 분류되고, 이 중, 항혈소판약의 대부분은 경구약이나, 그 효과에 대해서는 의문점이 많다. 한편, 항응고약은 경구약으로서는 와파린만으로, 비타민 K에 길항함으로써 응고 인자를 만들어내는 것을 저해하나, 피부괴사와 빠른 기형성작용 등의 부작용이 있고, 또 약물 상호 작용이 적다. 따라서, 와파린과는 작용기서가 다른 경구 항응고약 출현이 임상에 있어 기대된다.
트롬빈은 혈액응고 최종 스탭의 활성인자로 피브리노겐에 작용하고, 피브린을 생성한다. 트롬빈 저해약에는 알가트로반, 트리펩타이드(D-Phe-Pro-Arg-H 합성 유도체)와 힐딘을 들 수 있으나, 모두 주사약이고 혈전증 치료와 예방에는 장기투여가 가능한 경구약이 바람직하다.
최근, 다수의 트롬빈 억제제가 효과적인 혈전증 치료제 및 항응혈제로서 개발되었다. 예를 들면, PPACK[D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl, Thromb. Res., 14, 969(1979)],D-Phe-Pro-Arg, Boc-D-Phe-Pro-Arg 및 D-MePhe-Pro-Arg[J. Med. Chem., 33, 1729(1990)], DuP-714[Ac-(D)-Phe-Pro-boroArg-OH, J. Biol. Chem., 265, 18289(1990)], 에페가트란(Efegatran)[D-MePhe-Pro-Arg-H2SO4, Thromb. Haemost., 67, 325(1992)], 이노가트란(Inogatran)[HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag, where Cha : cyclohexylamine, Pic : pipecolic acid and Nag : noragmatine, WO93/11152, Blood Coag. Fibrinol., 7, 69(1996)] and CVS-1123[(CH3CH2CH2)2-CHCO-Asp(OCH3)-Pro-Arg, WO93/15756]과 같은 트리펩타이드 유도체 및 아가트로반(Agatroban) [US4258192, Thromb. Haemost., 18, 13(1992)] 및 NAPAP[J. Biol. Chem., 266, 20085(1991)]과 같은 피페리딘아미드 유도체가 있다. 그러나, 이들 화합물은 경구 투여에 의한 생체내 이용율, 다른 세린프로테아제에 비해 트롬빈에 대한 억제 선택성, 안정성, 작용 지속성 및 치료학적인 용량에서의 독성 등의 관점에서 실제 사용하기에는 충분하지 않다.
또, 경피적 관상 동맥 형성술(PTCA) 몇시간 후의 혈관 평활근에서 트롬빈 수용체 발현이 10배 이상이 된다는 보고도 있고, 이전 치료법에서는 없었던 재협착 예방에 항트롬빈 저해약이 사용될 가능성이 있다. 따라서, 경구 가능하고 부작용이 적은 트롬빈 저해약 개발이 조기에 행해져야 하는 것이 실정이다.
본 발명은 화학식(1)
(상기식에서, R1은 구조식(2)
또는 구조식(3)
을 나타내고, 여기에서, A는
이고,
X는 N 또는 CH이고,
Y는
이고,
R5는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내며,
R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고,
R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
B는 CH2또는 S를 나타내고,
n은 1∼3의 정수를 나타낸다. 다만,
a) A가
이고, 또한 R4가 수소원자인 경우, R3은 페닐은 아니고, 또
b) A가
인 경우는, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 더욱이
c) X가 CH인 경우, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 게다가 더욱이
d) X가 N이고, 또한 Y가
인 경우, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니다.) 로 나타나는 프로린 유도체나 혹은 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염에 관한 것이고, 더욱 상세하게는, 항트롬빈 저해활성을 가지고 있는 프로린 유도체 혹은 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하고 있는 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 화학식(1)로 나타낸 프로린 유도체 혹은 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 제조하기 위한 화학식(4)
(상기식에서, R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내고,
R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내며,
R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
B는 CH2또는 S를 나타내며,
Ra는 구조식(5)∼구조식(10)에서 선택되고
여기에서 R6은 저급알콕시카보닐을 나타내며,
n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 나타나는 합성 중간체에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여, 경구투여가 가능하고 부작용이 적은항트롬빈약에 대해서 심혈을 기울여 연구를 거듭한 결과, 특정의 프로린 유도체가 우수한 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식(1)
(상기식에서, R1은 구조식(2)
또는 구조식(3)
을 나타내고, 여기에서, A는
이고,
X는 N 또는 CH이고,
Y는
이고,
R5는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내며,
R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고,
R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
B는 CH2또는 S이고,
n은 1∼3의 정수를 나타낸다. 다만,
a) A가
이고, 또한 R4가 수소원자인 경우, R3은 페닐기가 아니고, 또
b) A가
인 경우는, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 더욱이
c) X가 CH인 경우, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 게다가
d) X가 N이고, 또한 Y가
인 경우, R3는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니다.)로 나타나는 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염에 관한 것이고, 더욱 상세하게는, 항트롬빈 저해활성을 가지고 있는 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 화학식(1)로 나타낸 프로린 유도체나 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 제조하기 위한 화학식(4)
(상기식에서, R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내며,
R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고,
R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
B는 CH2또는 S이고,
Ra는 구조식(5)∼구조식(10)에서 선택되어,
여기에서 R6은 저급알콕시카보닐을 나타내고,
n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 나타내고 있는 합성 중간체에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 가장 좋은 형태
본 발명에 있어서, 특히 한정되어 있지 않는 경우, 다음 용어는 아래와 같은 의미를 나타낸다.
저급알킬이란, 탄소수 1∼8, 적절하게는 1∼6, 더욱 적절하게는 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄 상태의 알킬을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.
저급알콕시란, 탄소수 1∼8, 적절하게는 1∼6, 더욱 적절하게는 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄 상태의 알킬옥시를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다.
아릴이란, 방향족 탄화수소에서 수소 원자 1 개를 제거한 기이고, 예를 들면, 페닐, 톨릴, 나프틸, 크실릴, 비페닐, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있고, 적절하게는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
저급알킬카보닐이란, 저급알킬에 카보닐이 결합한 기를 나타내고, 카보닐기의 탄소도 포함하여, 탄소수 2∼9, 적절하게는 2∼7, 더욱 적절하게는 2∼5를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 들 수 있고, 적절하게는 아세틸, 프로피오닐 등을 들 수 있다.
저급알킬설포닐이란, 저급알킬에 설포닐이 결합한 기이고, 탄소수 1∼8, 적절하게는 1∼6, 더욱 적절하게는 1∼4의 것을 들 수 있고, 예를 들면 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, i-프로필설포닐, n-부틸설포닐, i-부틸설포닐, s-부틸설포닐, t-부틸설포닐 등을 들 수 있다.
저급알콕시카보닐이란, 저급알콕시에 카보닐이 결합한 기를 의미하고, 카보닐기의 탄소도 포함하여, 탄소수 2∼9, 적절하게는 2∼7, 더욱 적절하게는 2∼5를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, i-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, i-부톡시카보닐, s-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 들 수 있고, 적절하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 및 저급알콕시카보닐에 있어서의 치환기로는, 아릴, 카복실, 저급알콕시카보닐, 히드록시, 저급알콕시, 포화 헤테로환(여기에서, 포화 헤테로환이란, 산소원자, 질소원자 또는 황원자에서 선택되어, 동일 또는 다른 한 개 이상의 헤테로원자를 포함한, 3∼7 원환의 포화된 복소환을 의미하고, 게다가 다른 포화된 환에 의해 축합되어 있어도 좋은 기를 나타낸다), 아릴옥시, 보호되어 있어도 좋은 아미노(여기에서, 보호기란, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 프타로일, 벤질, 토실, 플루오레닐메틸옥시카보닐 등을 들 수 있다), 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 저급알킬카보닐, 아릴카보닐, 저급알킬설포닐, 아릴설포닐, 포화 헤테로환 옥시, 포화 헤테로환 카보닐, 포화 헤테로환 설포닐 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 아릴에 있어 치환기란, 앞에서 기술한 것 외에, 저급알킬(더욱이 앞에서 기술한 치환기로 치환되어 있어도 좋은) 등을 들 수 있다.
본 발명의 프로린 유도체는 제약상 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있고, 이러한 염으로는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 숙신산염, 옥살산염, 푸말산염, 말레산염, 젖산염, 주석산염, 구연산염, 아세트산염, 글리콜산염, 메탄설폰산염, 톨루엔설폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물 및 그 제약상 허용할 수 있는 염은 수화물도 형성할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 각종 입체 구조를 취할 수 있고, 이들은 모두 본 발명에 포함된다. 특히, 화학식(1)에 있어서, R3이 치환한 환의 α탄소의 입체 배치가 R인 화합물, R3의 입체배치가 R인 화합물, R2를 가진 환 상태 아미노산의 α탄소의 입체배치가 S인 화합물, 4-아미노-1-아미노메틸사이클로헥산 부분에 있어 1 위치와 4 위치의 입체 배치가 트랜스인 화합물을 적절한 화합물로 들 수 있다.
본 발명의 화학식(1)로 나타낸 화합물 중,
① n은 1∼3의 정수를 나타내나, 그 중 특히 n이 2인 화합물, 즉 -(CH2)n- 부분을 포함한 환이 5 원환인 화합물,
② R1이 p-아미노사이클로헥실 또는 p-아미디노사이클로헥실 또는 구조식(3)을 나타내는 경우이고, X가 N이고, 또한 Y가 아미노인 경우의 화합물,
③ R2가 수소원자인 화합물,
④ R3이 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시인 화합물,
⑤ R4가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬인 화합물,
⑥ R0이 수소원자인 화합물,
⑦ B가 CH2인 화합물
을 적절한 화합물로서 들 수 있고, ①∼⑦의 조건을 동시에 많이 포함한 화합물을 보다 적절한 화합물로서 들 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화학식(1)로 나타낸 화합물 중, 트랜스-4-아미노-{(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴}-아미노메틸사이클로헥산, 트랜스-4-아미노-{(S)-N-[(2R, 3R)-에톡시프로릴]프로릴}-아미노메틸사이클로헥산 또는 그들 염은 특히 적절한 화합물로서 본 발명을 구성한다.
다음에, 화학식(1)로 나타낸 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 본 발명의 화합물은 목적으로 하는 화합물의 적절한 반응의 조합에 의해 제조 가능하고,이하에 대표적인 반응도식을 식으로 나타내나, 이하 방법만에 한정하지는 않는다.
(상기식에서, P는 아미노 보호기, alk는 치환되어 있어도 좋은 저급알킬(적절하게는 저급알킬 또는 벤질)을 각각 나타낸다)
원료가 되는 화학식(1)의 화합물은, 예를 들면, J. of Organic Chemistry, 56 2875-2883(1991년)에 기재된 치환 프로린 유도체에 아미노 보호기를 부여하는 것, 또는 Tetrahedron Asymmetry, 5(1), 119-129(1994년), Tetrahedron Lett., 39, 5743(1998년)에 기재되어 있는 히드록시프로린 화합물에 아미노 보호기를 부여, 또는 일반적으로 사용할 수 있는 수산기의 알킬화 반응을 행함으로써 얻을 수 있다. 일반적으로 사용할 수 있는 수산기의 알킬화 반응으로는, 예를들면, 염기 존재하 할로겐화알킬과의 반응, 디아조메탄과의 반응 등을 들 수 있다. 여기에서 사용할 수 있는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 불화칼륨 등의 무기 염기 등, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘 등의 유기 염기 등이 사용된다. 여기에서 사용되는 아미노 보호기는 앞에서 기술한 보호되어 있어도 좋은 아미노기와 동일한 것을 들 수 있고, 적절하게는 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐을 들 수 있다.
화학식(1)의 화합물과 화학식(2)의 화합물을 축합 반응에 부여함으로써 화학식(3)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식(2)의 화합물은 예를 들면, 모바바이오켐사, 바켐AG사, 와타나베 화학공업주식회사, 국산화학주식회사 등에서, 일반적인 시약으로서 구입할 수 있고, Tetrahedron Lett., 38, 6677(1997년)에 기재되어 있는 보호 치환 프로린 화합물에, 적당한 아미노 탈보호를 행함으로써 얻을 수 있다. 여기에서 사용되는 아미노 탈보호 반응으로는, 강산에 의한 가수분해 반응, 수소첨가 반응, 0 가 팔라듐에 의한 반응 등을 들 수 있다. 여기에서 사용되는 축합 반응으로는, 예를 들면, 일반적으로 사용되고 있는 활성 에스터법, 산무수물법, 아지드법, 산클로라이드법, 각종 축합제 등, 예를 들면, 펩타이드 합성의 기초와 실험(1985년, 마루젠 발행)에 기재되어 있는 방법으로 행할 수 있다. 축합제로는, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 수용성 카보디이미드(WSCI), 카보닐디이미다졸(CDI), 디페닐설포닐아지드(DPPA), Bop 시약, Pybop 시약, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄·헥사플루오로포프페트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄·테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄·헥사플루오로포프페트(HATU) 등, 예를 들면 Peptide Synthesis Handbook(1998년, 노바바이오켐 발행)등에 기재되어 있는 일반적으로 사용되고 있는 시약을 들 수 있다. 축합 반응에서는, 화학식(2)의 화합물은, 화학식(1)의 화합물에 대해 1.0∼10.0 적당량, 적절하게는 1.0∼5.0 적당량 사용한다. 반응은 일반적으로 -80∼30 ℃ 의 온도 조건하에서 0.1∼72 시간 반응으로 행할 수 있다.
화학식 (3)의 화합물은 적당한 탈에스터화 반응을 행함으로써 화학식(4)의 화합물로 변환할 수 있다. 여기에서 사용되는 탈에스터화 반응으로는, 알칼리 가수분해, 수소 첨가 반응, 0 가 팔라듐에 의한 반응 등을 들 수 있다. 반응은 일반적으로 -80∼30 ℃ 의 온도 조건하, 1∼10 기압 조건으로 0.1∼72 시간 반응으로 행할 수 있다.
화학식 (4)의 화합물과 화학식(6)의 화합물을 축합 반응시키면, 화학식(7)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식(6)의 화합물은 예를 들면, 일본 특허 출원 공표 평8-511018 호 공보, 동 평9-509937 호 공보, 국제 특허 공개 WO96/31504 호 공보, 동 WO96/03374 호 공보, 동 WO96/32110 호 공보 등의 기재에 준해 합성할 수 있다. 화학식(4)의 화합물과 화학식(6)의 화합물의 축합반응은, 앞에서 기술한 화학식(3)의 화합물을 얻는 공정에 따른 축합반응과 동일한 반응으로 행할 수 있다.
화학식(7)의 화합물은 화학식(1)의 화합물에 화학식(5)의 화합물을 축합반응에 부여함으로써도 얻을 수 있다. 여기에서 화학식(5)의 화합물은 화학식(2)의 화합물과 화학식(6)의 화합물의 축합반응에 의해 얻을 수 있다. 이들 축합반응은 앞에서 기술한 화학식(3)의 화합물을 얻는 공정반응과 동일한 반응으로 행할 수 있다.
화학식(7)의 화합물을 적당한 아미노 탈보호반응에 부여함으로써, 화학식(8)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식(8)의 화합물은 화학식(1)의 화합물의 R4가 수소원자인 화합물이고, 이 자체가 본원 발명을 구성하는 것이다. 이 반응은 예를 들면, 강산에 의한 반응, 수소 첨가 반응, 0 가 팔라듐에 의한 반응 등으로 행할 수 있다. 여기에서 사용가능한 강산으로는, 트리플루오로아세트산, 염산, 불화수소산, 메탄설폰산 등을 들 수 있고, 적절한 것은 트리플루오로아세트산, 염산을 들 수 있다. 여기에서 사용가능한 수소 첨가 반응의 촉매로는, 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 라니니켈 등을 들 수 있다. 0 가 팔라듐의 예로는, 테트라키스트리페닐포스포늄 팔라듐 등을 들 수 있다. 이들 반응은 일반적으로 -80∼30 ℃ 의 온도 조건하, 1∼10 기압의 조건으로, 0.1∼72 시간 반응으로 행할 수 있다.
화학식(1)의 화합물에 있어서, R4가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐인 화합물은, 화학식(8)의 화합물에 알킬화 반응, 아실화 반응, 설포닐화 반응을 행함으로써 얻을 수 있다. 여기에서 사용되는 알킬화 반응으로는, 예를 들면, 염기 존재하 혹은 부존재하에 따른 할로겐화 알킬과의 반응, 환원적 알킬화 등을 들 수 있다. 여기에서 사용가능한 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 불화칼륨 등의 무기 염기 등, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 적절하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 이들 반응은 일반적으로 -80∼200 ℃ 의 온도 조건하, 1∼10 기압 조건에서, 0.1∼72 시간 반응으로 행할 수 있다. 아실화 반응은 앞에서 기술한 화학식(3)의 화합물을 얻는 반응과 동일한 반응으로 행할 수 있다. 설포닐화 반응으로는, 예를 들면, 할로겐화 설포닐에 의한 반응을 들 수 있다.
화학식(1)의 화합물에 있어서, R1이
인 화합물은 반응도식Ⅱ에 나타내는 것과 같이하여 합성할 수 있다.
(P는 아미노 보호기를 나타낸다)
화학식(10), (11), (12), (13)의 화합물은 반응도식Ⅰ에 기재되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이들 화합물은 문헌 끝부분에 기재되어 있는 신규 화합물이고, 본원 발명에 포함된다.
화학식(10)의 화합물은 적당한 아미노 탈보호 반응에 의해 화합물(16)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 화학식(7)의 화합물에서 화학식(8) 의 화합물을 얻을 때의 반응과 같은 방법으로 얻을 수 있다.
화학식(11), (12), (13)의 화합물은 예를 들면, 일본 특허 출원 공표 평9-509937 호 공보, The Chemistry of Amidines and Imidates(1991년, 존와이리 앤드 선스 발행) 등에 기재되어 있는 방법과 동일하게 하여, 각 화학식(17), (18), (19)의 화합물을 유도할 수 있다.
화학식(17)의 화합물은, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등, 적절하게는 메탄올, 에탄올 등의 저급알코올 용매중, 화학식(11)의 화합물에 염산, 질산, 황산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등, 적절하게는 염산 등의 강산에 부여한 후, 적당한 용매중, 암모늄염류 또는 암모니아를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기에서, 암모늄염류로는, 히드록시암모늄아세테이트 등을 들 수 있다. 반응은 일반적으로 0∼200 ℃ 의 온도 조건하, 1∼168 시간 반응으로 행할 수 있다.
화학식(18)의 화합물은, 예를 들면 화학식(11)의 화합물에서 화학식(17)의 화합물을 얻을 때의 반응과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.
화학식(19)의 화합물은, 예를 들면 화학식(13)의 화합물을, 화합물(8)을 얻을때와 같은 반응으로, 화학식(14)의 화합물로 변환한 후, 보호 구아니디노화 시약을 반응시켜 화학식(15)의 화합물을 얻고, 탈보호를 행하거나, 또는 식(14)의 화합물에 구아니디노화 시약을 반응시켜 얻을 수 있다.
여기에서 사용되는 구아니디노화 시약으로서는 예를 들면, 티오우레아, 1H-피라졸-1-카복사미딘 등을 들 수 있고, 보호 구아니디노화 시약으로는, 예를 들면 N,N'-디-t-부틸옥시카보닐 티오우레아, N,N'-디-t-부틸옥시카보닐-1H-피라졸-1-카복사미딘, N,N'-디벤질옥시카보닐 티오우레아, N,N'-디벤질옥시카보닐-1H-피라졸-1-카복사미딘 등을 들 수 있다.
보호 구아니디노화 시약 또는 구아니디노화 시약의 반응은, 일반적으로 염기 존재하 혹은 부존재하에서 -80∼30 ℃ 의 온도 조건하, 0.1∼72 시간 반응으로 행할 수 있다. 여기에서 사용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 불화칼륨 등의 무기 염기 등, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 등을 들 수 있고, 적절한 것은 트리에틸아민을 들 수 있다.
화학식(15)의 화합물의 탈보호 반응은, 화학식(8)의 화합물을 얻을때와 같은 반응으로 행할 수 있다.
이와 같은 방법으로 얻어지는 화학식(1)의 화합물은 추출, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 일반적인 화학 조작에 의해 단리 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 적당한 부형제, 희석제, 보조제, 습윤제, 활택제, 담체 등, 그 외 향료, 착색제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 함께 제제화할 수 있고, 예를 들어, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 캅셀제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제, 동결건조제 등의 경구 또는 정맥제, 근육내 혹은 피하투여 등의 주사제로서 사용할 수 있다. 또, 파프제, 연고제 등으로 제형화하여 경피 흡수제로서 사용할 수 있다. 더욱이, 좌제로서도 사용할 수 있다.
고형제제를 제조할 때에 사용되는 부형제로는, 예를 들면 유당, 서당, 전분, 탈크, 셀로스, 텍스트린, 카올린, 탄산칼륨 등이 사용된다. 경구 투여를 위해 액체 제제, 즉 유제, 시럽제, 현탁제, 액제 등은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 식물유 등을 포함할 수 있다. 액체 제제에 있어서는, 젤라틴과 같은 흡수되는 물질의 캅셀 중에 포함시켜도 좋다. 비경구 투여 제제, 즉 주사제, 좌제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁제로는, 예를 들어 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 벤질알코올, 올레인산에틸, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제로 사용되는 기본제로는, 예를 들어 카카오유지, 유화카카오유지, 라우린유지, 비텝프졸 등을 들 수 있다. 제제의 조제 방법은 일반적인 방법으로 좋다.
본 발명의 화합물을 사람에게 투여하는 경우는, 환자의 연령, 성별, 병체, 체중, 증상, 체질 등에 의해 적절하게 선택할 필요가 있으나, 일반적으로 화학식(1)의 화합물로서 하루 0.1∼1800mg, 적절하게는 1∼600mg 범위로 1일 1회 또는 적당한 간격을 두고 2∼3회로 나누어 투여해도 좋고, 사이를 걸러 투여해도 좋다.
이하에 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 어떤 한정되는 것은 없다.
실시예 1
(a) (2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로린 합성
(2R, 3S)-페닐프로린 12.4g(65.0mmol)을 4M NaOH 수용액 32.5ml(130.0mmol)에 용해하고, 빙냉교반하에서 카보벤족시클로라이드 12.2g(71.5mmol)을 적하한다. 2시간후 반응액에 에테르를 가해 추출한다. 물층을 5M HCl 수용액으로 pH=3으로 한 후, AcOEt로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, (2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로린 15.1g(46.3mmol : 수율 71%)를 얻는다.
(b) (S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린메틸에스터 합성
(s)-프로린메틸에스터염산염 15.3g(92.2mmol)을 디메틸포름아미드 300ml에 용해하고, 빙냉교반하에서 N-메틸모르폴린 9.33g(92.2mmol)을 가한다. 다음에, (2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로린 15.0g(46.1mmol)의 디메틸포름아미드 용액(150ml), H0Bt 10.6g(69.2mmol) 및 EDC HCl 11.0g(57.6mmol)을 가해, 그대로 1 일간 교반한다. 물을 가해 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 계속해서 물로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Wako C-200 : 이동상, 에틸아세테이트:헥산 = 2:1)하여, (S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린메틸에스터 15.2g(34.8mmol : 수율 76%)을 얻는다.
(c) (S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린 합성
(S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린메틸에스터 15.4g(35.3mmol)을 에탄올 200ml에 용해하고, 빙냉교반하에서 2N NaOH 수용액 23ml (45.9mmol)을 가해, 실온에서 교반을 계속한다. 1시간후 반응액을 감압하에 농축한다. 잔류물에 물을 가해, 2N 염산으로 pH=3으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, (S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린 14.2g(33.6mmol : 수율 95%)를 얻는다.
(d) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로닐]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-아미노메틸사이클로헥산 566mg(2.48mmol), 및 (S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로린 1.05g(2.48mmol)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해한다. 질소기류 교반하에서, HOBt 418mg(2.73mmol), EDC HCl 523mg(2.73mmol)을 가해 1일간 교반한다. 물을 가해 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 계속해서 물로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Wako C-200 : 이동상, 에틸아세테이트)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 1.41g(2.23mmol : 수율 90%)을 얻는다.
(e) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-(2R, 3S)-페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N-벤질옥시카보닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 6.42g(10.15mmol)을 EtOH 200ml에 용해하고, 더욱이 아세트산 200ml을 가해, 5% 팔라듐탄소(2g)의 존재하에 상온상압으로 접촉환원했다. 반응종료 후, 촉매를 따로 여과하고, 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(후지실리시아 DM1020 : 이동상, 에틸아세테이트-메탄올 50%)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 4.67g(9.37 mmol : 수율 92%)를 얻는다.
(f) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-(3'-카보에톡시프로필)페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 1.11g(2.23mmol)을 아세토니토릴 20ml에 용해하고, 에틸-4-브로모부티레이트 653mg(3.35 mmol)을 가하고, 다음에 디이소프로필에틸아민 576mg(4.46 mmol)을 가한다. 질소기류하에서 65 ℃ 로 3 시간 교반했다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아 DM1020 : 이동상, 에틸아세테이트)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-(3'-카보에톡시프로필)페닐프로릴]프로릴]-아미노에틸사이클로헥산 620mg(1.01 mmol : 수율 45%)를 얻는다.
(g) 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-(3'-카복시프로필)페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-(3'-카보에톡시프로필)페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 620mg(1.01mmol)에 트리플루오로아세트산 5ml을 가해 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올 10ml에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 10ml를 가해, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액에 6N 염산 수용액을 가해 pH=3으로 한후, 감압하에서 농축한다. 잔류물에 (에틸아세테이트 : 메탄올 = 1 : 1)을 가해, 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아 DM1020 : 이동상, 에틸아세테이트-메탄올 50% →67%)하여, 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-(3'-카복시프로필)페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 245mg(0.51mmol : 수율 51%)을 얻는다.
실시예 2
(a) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메탄설포닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S-페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 500mg(1.00 mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, 빙냉질소기류 교반하에서, 트리에틸아민 132mg(1.3 mmol), 메탄설포닐클로라이드 150mg(1.3 mmol)을 가해 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Wako C-200 : 이동상, 에틸아세테이트)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메탄설포닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 350mg(0.61mmol : 수율 61%)를 얻는다.
(b) 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메탄설포닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메탄설포닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 350mg(0.61mmol)에 트리플루오로아세트산 5ml를 가해, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아 DM 1020 : 이동상, 에틸아세테이트-메탄올 67%)하여, 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메탄설포닐페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 240mg(0.5 mmol : 수율 83%)를 얻는다.
실시예 3
(a) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-아세틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-페닐프로릴]프로릴]아미노메틸사이클로헥산 1.0g(2.0 mmol)을 피리딘 5ml에 용해하고, 무수 아세트산 2ml을 가한다. 실온에서 1 일간 교반한 후, 반응액에 물을 가해 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산마그네슘을 여과제거하고, 여과액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Wako C-200 : 이동상, 에틸아세테이트)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-아세틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 840mg(1.55 mmol : 수율 78%)을 얻는다.
(b) 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-아세틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 2(b)와 동일하게, 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-아세틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 580mg(1.32 mmol : 수율 85%)를 얻는다.
실시예 4
(a) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 1.1g(2.15 mmol)을 EtOH 50ml에 용해하고, 더욱이 35% 포름알데히드 수용액 1.2ml를 가해, 5% 팔라듐탄소(1g)의 존재하에 상온상압으로 접촉환원했다. 반응종료 후, 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아 DM 1020 : 이동상, 에틸아세테이트)하여, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 1.0g(1.95mmol : 수율 91%)를 얻는다.
(b) 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 2(b)와 동일하게, 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3S)-N'-메틸페닐프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 790mg(1.91 mmol : 수율 98%)을 얻는다.
실시예 5
(a) (2R, 3R)-N-벤질옥시카보닐에틸프로린 합성
실시예 1(a)와 동일하게, (2R, 3R)-N-벤질옥시카보닐에틸프로린 10.0g(36.1mmol : 수율 66%)를 얻는다.
(b) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-벤질옥시카보닐프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 1 (d)와 동일하게, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-벤질옥시카보닐프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 7.43g(16.17 mmol : 수율 65%)를 얻는다.
(c) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 1 (e)와 동일하게, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 5.08g(15.6 mmol : 수율 97%)를 얻는다.
(d) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3R)-N-벤질옥시카보닐에틸프로릴]-프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 1 (d)와 동일하게, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3R)-N-벤질옥시카보닐에틸프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 3.02g(5.16mmol : 수율 84%)를 얻는다.
(e) 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노-[(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 1(e)와 동일하게, 트랜스-4-tert-부틸옥시카보닐아미노[(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 2.35g(5.16mmol : 수율 100%)를 얻는다.
(f) 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산
실시예 2(b)와 동일하게, 트랜스-4-아미노-[(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴]-아미노메틸사이클로헥산 358mg(1.02 mmol : 수율 76%)를 얻는다.
상기 실시예 1 (g), 2(b), 3(b), 4(b) 및 5(f)의 화합물, 또 상기 각 실시예와 동일하게 제조한 화합물(실시예 6∼26)을 하기 표1∼표7에 나타냈다.
본 발명의 치환프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염은, 우수한 항트롬빈 활성을 나타내고, 더구나 경구투여 가능하고 부작용이 적은 약제로서, 항혈전치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 화학식(1)
    (상기식에서, R1은 구조식(2)
    또는 구조식(3)
    을 나타내고, 여기에서, A는
    이고,
    X는 N 또는 CH이고,
    Y는
    이고,
    R5는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
    R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내고,
    R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내며,
    R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
    B는 CH2또는 S를 나타내며,
    n은 1∼3의 정수를 나타낸다. 다만,
    a) A가
    이고, 또한 R4가 수소원자인 경우, R3은 페닐이 아니고, 또
    b) A가
    인 경우는, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 더욱이
    c) X가 CH인 경우, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니고, 게다가
    d) X가 N이고, 또한 Y가
    인 경우, R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬 또는 아릴이 아니다.) 로 나타내는 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 2인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 구조식(2)인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이
    인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  5. 제 3 항에 있어서, R1이
    인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 구조식(3)인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R1이
    (상기식에서, R5는 수소원자 또는 저급알킬을 나타낸다)인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되어 있어도 좋은 저급알콕시인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, R0이 수소원자인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, B가 CH2인 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염.
  13. 트랜스-4-아미노-{(S)-N-[(2R, 3R)-에틸프로릴]프로릴}-아미노메틸사이클로헥산 또는 그 염.
  14. 트랜스-4-아미노-{(S)-N-[(2R, 3R)-에톡시프로릴]프로릴}-아미노메틸사이클로헥산 또는 그 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 의한 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 의한 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 항트롬빈제.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 의한 프로린 유도체나 그 입체이성체 또는 그들의 약학상 허용할 수 있는 염을 함유하는 항혈전 치료제.
  18. 화학식(4)
    (상기식에서, R2는 수소원자 또는 저급알킬을 나타내고,
    R3은 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 아릴 또는 저급알콕시를 나타내며,
    R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 저급알킬, 저급알킬카보닐, 저급알킬설포닐 또는 저급알콕시카보닐을 나타내고,
    R0은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며,
    B는 CH2또는 S이고,
    Ra는 구조식(5)∼구조식(10) 중에서 선택되어,
    여기에서 R6은 저급알콕시카보닐을 나타내고,
    n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 나타내는 프로린 유도체.
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