KR20020005334A - 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 화학식 1로 표시되는 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-이소옥사졸로피롤리딘-3'-일티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 본 발명에 의한 1-베타메틸카바페넴 유도체는 디히드로펩티다제-I에 대해 안정하고 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균 활성을 보이는 유용한 항균제이다.
상기 화학식 1에서, R은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 {Novel 1β- methylcarbapenem derivatives and process of preparation thereof}
본 발명은 항균제로 유용한 1-베타메틸카바페넴 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-이소옥사졸로피롤리딘-3'-일티오 (5'-isoxazolopyrrolidin-3'-yl thio)가 치환되어 있는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법과 상기 화합물을 유효성분으로 하는 항균제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R은을 나타내고,
X는 에톡시카르보닐기 또는 히드록시메틸기이고,
Y는 히드록시메틸기 또는 에톡시카르보닐기이고,
Z는 메틸기 또는 카바모일메틸기이다.
카바페넴계 항균제는 종래의 항균제인 세팔로스포린계 또는 페니실린계보다 광범위한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 내성균에 대해서도 탁월한 효과가 있다. 그러나 이들 카바페넴계 항균제는 신장에 존재하는 효소인 디히드로펩티다제-I (Dehydropeptidase-I, 이하 "DHP-I"라 함.)에 의해 쉽게 분해되어 불활성화됨으로써 항균활성을 상실해 버린다고 보고되어 있다. (J. Antibiot.1991, 1172-1177,Antimicrobial Agent and Chemotherapy 1992, 1577-1579.)
한편, 1-베타메틸카바페넴 화합물들은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낼 뿐만 아니라 DHP-I에 대해 안정성을 보여 최근 카바페넴 모핵에 1-베타메틸 그룹을 갖는 메로페넴 (Meropenem)이 상품화되었고, 이와 관련된 유도체로 BO-2727, S-4661, ZD-4433, ER-35786, FR-21818 및 IH201은 임상중이거나 동물실험 중에 있다. (J. Antibiot.1990,43, 519, Yamaji, E.et al. Abstracts of Papers, H141, 35th Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Arakawa, S.et al. Abstracts of Papers, F218, 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, Toronto, Ontario, 28 Sep.-1 Oct. 1997, Pelak, B. A.et al. Abstracts of Papers, F119, 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, New Orleans, LA, 15-18 Sep. 1996, Sato, N.et al. Abstracts of Papers, F151, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Tawara, S.et al. Abstracts of Papers, F145, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Shin, K. J.et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 1607.)
이에 본 발명자들은 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보이면서도 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보이는 카바페넴 화합물을 개발하기 위해 연구를 거듭한 결과, 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-이소옥사졸로피롤리딘-3'-일티오(5'-isoxazolopyrrolidin-3'-ylthio)가 치환된 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하였으며, 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체는 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보일 뿐만 아니라, 특히 그람 양성균에 대해 공지의 항균제보다 월등히 우수한 항균효과를 보임을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 1-베타메틸카바페넴 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 하며 DHP-I에 대해 안정하고 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 강한 항균활성을 보이는 항균제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1-베타메틸카바페넴 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염을 경제적이고 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하기 위한 중간물질로서 최종 생성물인 1-베타메틸카바페넴 유도체에 구조적 기여를 제공하는 티올 유도체를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 티올 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-이소옥사졸로피롤리딘-3'-일티오기가 치환되어 있는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R은을 나타내고,
X는 에톡시카르보닐기 또는 히드록시메틸기이고,
Y는 히드록시메틸기 또는 에톡시카르보닐기이고,
Z는 메틸기 또는 카바모일메틸기이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
1) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
2) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-디메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 클로리드염,
3) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
4) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
5) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'R)-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
6) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(5''-히드록시메틸이소옥사졸로-3''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산, 또는
7) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-아세트아미도메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 클로리드염.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산,또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다.
(반응식 1에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, PNB는 파라니트로벤질기이고, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기이다.)
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 화합물의 제조방법은,
1) 적절한 용매에서 엔올포스페이트(enolphosphate,Ⅱ)를 염기 존재하에 티올 유도체 (Ⅲ)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체 (Ⅷ)를 제조하는 단계 (단계 1), 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 보호 카바페넴 유도체 (Ⅷ)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체 (I)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
상기 단계 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅱ)의 카바페넴 중간체는 공지방법으로 제조하였다 (Catchpole, C. R.et al.Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 1928.).
상기 단계 1을 좀 더 구체적으로 설명하면, 염기로는 염기성이 강하지 않은 3급 유기아민을 사용할 수 있으며, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린,N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 단계 1은 반응온도 실온에서 3∼6시간 동안 반응시켜 구조식 (Ⅷ)의 보호 카바페넴 유도체를 얻는다. 이때 반응용매는 아세토니트릴를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 단계 2의 구조식 (Ⅷ)의 보호 카바페넴 화합물의 탈보호반응은 아연 금속 촉매를 사용하여 인산 완충용액 (pH 6)하의 20-30 ℃에서 3 내지 4시간동안 반응시켜 보호기인 파라니트로벤질기를 제거하여 목적하는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 얻는다.
또한 본 발명은 중간물질인 화학식 2로 표시되는 티올 화합물(Ⅲ)를 제공한다.
(상기 식에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기이다.)
또한 본 발명은 구조식 (Ⅳ) 또는 구조식 (V)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하기 반응식 2, 3, 4 또는 5에 의한 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물의 제조방법을 제공한다. 하기 반응식에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기, MsO는 메탄술포닐기, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위하여 사용되는 화학식 2의 티올 화합물은,
1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트론(nitrone)과의 반응으로 구조식 (VI-1)의 고리화된 이소옥사졸리디니오피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
2) 구조식 (VI-1)의 고리화된 이소옥사졸리디니오피롤리딘 화합물의 탈보호반응한 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
3) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-1)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 3), 및
4) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-1)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)에 의해 제조된다.
또는, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위하여 사용되는 화학식 2의 티올 화합물은,
1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트릴옥사이드와 반응시켜 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
2) 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
3) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-2)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 3), 및
4) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-2)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)에 의해 제조된다.
또는, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위하여 사용되는 화학식 2의 티올 화합물은,
1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트릴옥사이드와 반응시켜 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
2) 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
3) 메탄술포닐기로 보호된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 환원하는 단계 (단계 3),
4) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-3)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 4), 및
5) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-3)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)에 의해 제조된다.
또는, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위하여 사용되는 화학식 2의 티올 화합물은,
1) 구조식 (V)의 보호된 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 에틸 프로피올레이트와 반응시켜 고리화된 이소옥사졸로피롤리딘 화합물인 구조식 (VI-3)을 제조하는 단계 (단계 1),
2) 구조식 (VI-3)의 고리화된 이소옥사졸로피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
3) 메탄술포닐기로 보호된 이소옥사졸로피롤리딘 화합물을 환원하는 단계 (단계 3),
4) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-4)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 4), 및
5) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-4)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)에 의하여 제조된다.
상기 반응식 2 내지 5를 더욱 구체적으로 설명하도록 한다.
상기 반응식 2 내지 4, 단계 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅳ)의 2-비닐피롤리딘(2-vinylpyrrolidine)은 다음과 같은 반응에 의해 제조된다. 트랜스-4-히드록시-L-프롤린을 파라니트로벤질클로로포르메이트로 처리하여 생성된 N-보호 4-히드록시프롤린을 에스테르화시켜 N-보호 에스테르화합물을 생성하고, 히드록시기는 이미다졸 존재하에 t-부틸-디메틸실릴 클로리드로 처리하여 보호시키고, 연속하여 소듐 보로하이드리드로 환원시켜 알콜화합물을 제조한다. 상기 알콜화합물을 트리에틸아민의 존재하에 피리딘술퍼트리옥사이드 착염을 사용하여 산화시켜 포밀피롤리딘 화합물을 생성하고, 상기 포밀피롤리딘 화합물을 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 메틸트리페닐포스포늄 브롬염과 Wittig 반응을 통하여 구조식(Ⅳ)의 2-비닐피롤리딘 화합물을 제조한다.
또한 상기 반응식 5, 단계 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅴ)의 화합물은 상기 포밀피롤리딘 화합물을 에탄올용매중에서 피리딘 존재 하에 히드록실 아민 염산염으로 처리하여 제조한다.
상기 반응식 2, 단계 1에서의 니트론은 소듐아세테이트의 존재하에 N-메틸히드록실아민과 포름알데히드와의 축합반응을 통하여 생성되며, 상기 단계 1에서는 고리화된 이소옥사졸리디니오피롤리딘 화합물의 부분 입체이성질체의 혼합물(diastereomeric mixture)이 생성되나 관 크로마토그래피를 이용하여 각 이성질체를 분리한다. 상기 단계 2에서의 탈보호반응은 THF 용매중에서 테트라부틸암모늄 플루오리드로 부틸디메틸실릴기가 제거되도록 진행되며, 생성된 메탄술포닐 화합물은 티오아세트산 칼륨염과의 치환반응에 의해 용이하게 상기 구조식 (Ⅶ-1)의 티오아세테이트로 변환된다. 상기 단계 4에서 상기 탈아세틸화는 적절한 용매, 바람직하게는 에탄올중에서 수산화나트륨 수용액과 실온에서 30분동안 반응시켜 진행된다.
상기 반응식 3에서 구조식 (VI-2)의 화합물은 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트릴옥사이드와 반응시켜 제조되며, 상기 니트릴옥사이드는 트리에틸아민을 에틸 클로로옥시이미도아세테이트에 적가하여 생성된다. 이후의 단계 2, 단계 3 및 단계 4는 상기 반응식 2에서와 유사한 방법으로 진행된다.
상기 반응식 3, 단계 1 및 단계 2는 상기 반응식 3과 유사하게 진행되며, 단계 3에서 메탄술포닐기로 보호된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물의 에스테르기를 히드록시메틸기로의 환원단계는 바람직하게는 소듐보로하이드리드를 사용하여 진행된다. 그 이후의 단계는 반응식 3과 유사한 방법으로 진행된다.
상기 반응식 5, 단계 1에서의 에틸프로피올레이트와의 반응은 DMF에서 N-클로로숙신이미드 및 트리에틸아민 존재하에서 진행되며, 이후 단계들은 상기 반응식 4와 유사하게 진행된다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 임상투여시에 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 0.1∼100 mg/kg이고, 바람직하기로는 0.1∼10 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 최소균주억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC, ㎍/ml) 측정 결과 기존의 이미페넴 (imipenem) 항균제나 메로페넴 (meropenem) 항균제에 비교하여 유의성이 있는 항균 활성결과를 얻었으며, 특히 그람 양성균에 대해 상기 공지의 항균제 보다 월등히 우수한 항균효과를 나타내었고, DHP-I에 대해서도 안정한 결과를 나타내었다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오- 5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-비닐-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 1.80 g (4.60 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 mL에 용해시킨 후, 초산나트륨 0.56 g 및 35% 포름알데히드 0.73 mL를 가하고 5-10분 동안 교반시켰다. 여기에 N-메틸히드록실아민 염산염 0.59 mg을 80% 에탄올 20 mL에 용해시킨 용액을 서서히 상기 용액에 적가한 후, 다음 5시간 동안 가열환류시켰다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후, 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물0.80 g (43.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.82-2.03 (m, 1H), 1.96-2.23 (m, 1H), 2.28-2.56 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 4H), 3.34-3.51 (m, 3H), 4.02-4.22 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 5.11-5.24 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.15 (m, 2H).
(단계 2) (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 1에서 얻은 (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 2.00 g (4.30 mmol)을 테트라히드로퓨란 30 mL에 용해시킨 후, 1M 테트라부틸암모늄 불소염 테트라히드로퓨란 용액 6.05 mL (6.05 mmol, 1.4 당량)를 가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 감압증류하여 용매를 제거하고 포화된 소금물 20 mL를 가하고 에틸아세테이트40 mL로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후, 관 크로마토그라피로 정제하여 (2S,4R)-4-히드록시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.85g (56.3%)을 얻었다. 상기 (2S,4R)-4-히드록시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.70 g (2.00 mmol)을 무수 이염화탄소 30 mL에 용해시키고 0oC로 냉각킨 후, 트리에틸아민 0.40 mL (3.00 mmol, 1.5 당량)을 서서히 적가시켰다. 약 15분 동안 교반시킨 다음 메탄술포닐 클로리드 0.22 ml (2.40 mmol, 1.2 당량)을 서서히 적가시킨 후 온도를 실온까지 올리고 약 2시간 동안 교반시켰다. 감압증류하여 용매를 제거하고 물 50 mL를 가하고 이염화탄소 70 mL로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 0.73 g (84.0%)을 얻었다.
(단계 3) (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 2에서 얻은 (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.73 g (1.70 mmol)을 아세토니트릴 20 mL에 용해시킨 다음 질소기류하에서 티오아세트산 칼륨염 0.23 g (1.99 mol, 1.2 당량)을 가하고 약 5시간 동안 가열환류시켰다. 온도를 낮추고 감압증류하여 용매를 제거하고 물 20 mL를 가하고 이염화탄소 30 mL로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 0.58 g (85.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.56- 2.73 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
(단계 4) 파라니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)-1'-파라니트로벤질옥시카르보닐}피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 에스테르의 제조
상기 단계 3에서 얻은 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(2'-메틸이소옥사졸리디니오-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.58 g (1.50 mmol)를 메탄올 20 mL에 용해시킨 후 2N 수산화나트륨 1.5 mL를 실온에서 가하고 30분 동안 교반시킨 다음 아세트산 0.60 mL를 가한 후 용매를 감압증류하여 농축시킨다. 에틸 아세테이트와 물로 추출하고 용매를 증류시킨 후 여기에 무수 아세토니트릴 30 mL를 가하고 구조식 (II)의 카바페넴 엔올포스페이트 0.89 g (1.50 mmol)과 디이소프로필에틸아민 0.21 g (1.63 mmol)을 가한다. 1시간 동안 교반시킨 다음 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 분리회수하여 표제화합물 0.50 g (60.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.49-2.52 (m,3H), 2.95 (s, 4H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.72-3.91 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 2H), 4.65-4.83 (m, 1H), 4.20-4.54 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.15 (d, 4H).
(단계 5) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
상기 단계 4에서 얻은 파라니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)-1'-파라니트로벤질옥시카르보닐}피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 에스테르 0.20 g (0.28 mmol)을 테트라히드로퓨란 10 mL에 용해시키고 아연 0.8 g 및 인산 완충용액 20 mL (0.33M, pH 6) 을 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 불순물을 제거한 후, 수층을 냉동건조하여 생성된 화합물을 HP-20 resin 관 크로마토그라피 (1%-테트라히드로퓨란/증류수)로 분리회수하여 표제화합물 30.0 mg (30.4%)을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ 1.26 (d, 3H,J=7.1 Hz, β-methyl), 1.32 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.68-3.92 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H); FABHRMSm/zCalcd for C18H28N3O5S (M+H)+398.1750, Found 398.1745.
<실시예 2> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-디메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 염산염의 제조
상기 실시예 1, 단계 4에서 얻은 파라니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)- {5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)-1'-파라니트로벤질옥시카르보닐}피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 에스테르 0.20 g (0.28 mmol)을 아세톤 20 mL에 용해시킨 후 요오드화메탄 0.47 mL (0.75 mmol)를 가한 다음 24시간 동안 실온에서 교반 후 감압증류하여 용매와 과량의 요오드화메탄을 제거하였다. 여기에 테트라히드로퓨란 10 mL와 아연 0.8 g 및 인산 완충용액 20 mL (0.33M, pH 6)을 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 불순물을 제거하고 수층을 냉동건조하여 생성된 화합물을 HP-20 레진(resin) 관 크로마토그라피 (1%-테트라히드로퓨란/증류수)로 분리회수한 후 이온교환수지 앰버리스트 A-26 (Amberlyst A-26)에 통과시켜 표제화합물 36.0 mg (41.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d, 3H,J=7.1 Hz, β-methyl), 1.36 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.51-2.63(m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.82-3.96 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H).
<실시예 3> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(3'-에톡시카르보닐이소옥사졸리노 -5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-비닐-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 8.13 g (0.020 mol)을 디옥산 1000 mL와 이염화탄소 100 mL에 용해시킨 후 상온에서 에틸 클로로옥시이미도아세테이트 6.1 g을 서서히 가한다. 20분 동안 교반시킨 후 디옥산 5 mL로 묽혀진 트리에틸아민 5.6 mL 용액을 서서히 적가시킨 다음 2-3시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 5.0 g (47.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.52 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.15-5.31 (m, 2H), 5.38-5.56 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.21 (d, 2H).
(단계 2) (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(3'-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 1에서 얻은 (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(3'-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 실시예 1에서의 단계 2 및 단계 3에서와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물을 얻었다 (73%).
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (t, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.47 (m, 1H), 2.84-3.12 (m, 1H), 3.12-3.46 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.03-4.18 (m, 2H), 4.34 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.28-5.42 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
(단계 3) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 제조
상기 단계 2에서의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(3'-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 실시예 1에서의 단계 4 및 5와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물를 얻었다(26%).
1H NMR (D2O) δ 1.09 (d, 3H,J=6.9 Hz, β-methyl), 1.24 (d, 3H,J=6.3 Hz,CH 3 CHOH), 1.28-1.38 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H). 4.02-4.18 (m, 2H), 4.90-4.98 (m, 1H).
<실시예 4 및 5> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S 및 3'S,5'R )-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) (2S,4R 및 2R,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(3'-히드록시메틸이소옥사졸리노 -5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
(2S,4R 및 2R,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(3'-에톡시카르보닐이소옥사졸리노- 5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 0.80 g (1.60 mmol) 각각을 테트라히드로퓨란 20 mL에 용해시킨 다음 반응혼합물의 온도를 0-5oC로 냉각 후 염화리튬 0.13 g과 소듐보로하이드리드 0.12 g을 가한다. 동일 온도에서 에탄올 5 mL를 서서히 가한 후 상온에서 3시간동안 교반시켰다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 각각 0.26 g (71%), 0.29 g (78%)얻었다.
이성체 1(2S,4R):1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.17(m, 1H), 4.40 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.24 (d, 2H).
이성체 2(2R,4R):1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.39-5.41 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
(단계 2) (2S,4S 및 2R,4S)-4-아세틸티오-2-(3'-히드록시메틸이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 1에서 얻은 (2S,4R 및 2R,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(3'-히드록시메틸이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 각각 실시예 1, 단계 3에서와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물을 각각 얻었다 (84%, 86%).
이성체 1:1H NMR (CDCl3) δ 1.83-1.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
이성체 2:1H NMR (CDCl3) δ 1.03-1.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.26 (d, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.89-4.96 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
(단계 3) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S 및 3'S,5'R)-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
상기 단계 2에서의 (2S,4S 및 2R,4S)-4-아세틸티오-2-(3'-히드록시메틸이소옥사졸리노-5'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 실시예 1에서의 단계 4 및 5와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물을 각각 얻었다 (32 %, 35%).
이성체 1:1H NMR (D2O) δ 1.05 (d, 3H,J=7.0 Hz, β-methyl), 1.12 (d, 3H,J=6.2 Hz, CH 3 CHOH), 1.34-1.52 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 2.74-2.92 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 3H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H). 4.01-4.12 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H).
이성체 2:1H NMR (D2O) δ 1.10 (d, 3H,J=7.1 Hz, β-methyl), 1.18 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.32-1.42 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.10-3.34 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 3H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.27 (s, 2H); FABHRMSm/zCalcd for C18H26N3O6S (M+H)+412.1543, Found 412.1527.
<실시예 6> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(5''-히드록시메틸이소옥사졸로-3''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1) (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(5'-에톡시카르보닐이소옥사졸로- 3'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
(2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-히드록시이미노-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘 4.50 g (10.50 mmol)을 디메틸포름아미드 60 mL에 용해시킨 다음 N-클로로숙신이미드 1.56 g을 서서히 가하고 온도를 60oC로 올린 후 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 0-5oC로 냉각시킨 후 에틸 프로피올레이트 1.10 g을 서서히 가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반시킨다. 여기에 디메틸포름아미드 12 mL로 묽혀진 트리에틸아민 1.6 mL 용액을 0.5-1시간 동안 적하시킨 후, 동 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 후 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 2.70 g (49.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 1.40 (t, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.01-5.35 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 8.12, 8.20 (dd, 2H), 8.83, 8.86 (dd, 2H).
(단계 2) (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(5'-히드록시메틸이소옥사졸로-3'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘의 제조
상기 단계 1에서 얻은 (2S,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(5'-에톡시카르보닐이소옥사졸로-3'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 실시예 1, 단계 3에서와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물을 얻었다 (80%).
1H NMR (CDCl3) δ 2.01-2.11 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).
(단계 3) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(5''-히드록시메틸이소옥사졸로-3''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
상기 단계 2에서의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-(5'-히드록시메틸이소옥사졸로-3'-일)-1-파라니트로벤질옥시카르보닐피롤리딘으로부터 실시예 1에서의 단계 4 및 5와 동일한 반응과정을 거쳐서 표제화합물(32%)을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ 1.09 (d, 3H,J=7.3 Hz, β-methyl), 1.15 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.38 (s, 1H); FABHRMSm/zCalcd for C18H24N3O6S (M+H)+410.1387, Found 410.1390.
<실시예 7> (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-아세트아미도메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 염산염의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응을 거쳐 표제화합물을 얻었다(21%).
1H NMR (D2O) δ 1.23 (d, 3H,J=7.1 Hz, β-methyl), 1.30 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 4H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H).
<실험예 1> 항균활성 시험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균활성을 알아보기 위해 시험 균주로서 그람 양성균인 연쇄상 구균 (Streptococcus)과 포도상 구균 (Staphylococcus)을 사용하였고 그람 음성균으로서는 대장균 (Escherichia), 녹농균 (Pseudomonas), 살모넬라균 (Salmonella), 크렙시엘라균 (Klebsiella) 및 장내세균 (Enterobacter)을 사용하였다. 시험 균주들을 희석 한천배지에 배양시킨 후 본 발명의 화합물을 처리하여 최소 균주억제농도를 ml 당 μg으로 표시하여 하기표 1에 나타내었다. 합성한 신규 1-베타메틸카바페넴에 대하여 표준균주에 대한 생체내(in vitro) 활성시험을 수행하였다. 실험의 대조군으로는 이미페넴과 메로페넴을 사용하였다.
본 발명의 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체는Streptococcus faecium균을 제외한 그람 양성균주 및Pseudomonas균주를 포함한 그람 음성균주에 대해서 매우 균형있고 우수한 활성을 나타내었다. 본 발명에 의한 화합물들의 최소균주억제농도 수치 및 DHP-I 안정도 결과를표 1에 나타내었다.
표준균주에 대한 최소균주억제농도
실시예균주1 1 2 3 4 5 6 7 IPM2 MPM3
1 S. pyogens308A 0.007 0.013 0.025 0.013 0.013 0.013 0.007 0.007 0.013
2 S. pyogens77A 0.004 0.007 0.013 0.007 0.007 0.007 0.004 0.004 <0.002
3 S. faeciumMD8b 12.5 12.5 25 6.25 12.5 6.25 12.5 1.563 12.5
4 * S .aureusSG511 0.098 0.098 0.195 0.098 0.098 0.098 0.049 0.025 0.098
5 * S. aureus285 0.098 0.195 0.391 0.098 0.098 0.098 0.098 0.025 0.195
6 * S. aureus503 0.049 0.049 0.098 0.049 0.049 0.049 0.025 0.013 0.098
7 E. coli055 0.098 0.195 0.013 0.025 0.049 0.025 0.098 0.098 0.013
8 E. coliDC 0 0.049 0.098 0.049 0.025 0.049 0.025 0.098 0.098 0.025
9 E. coliDC 2 0.098 0.195 0.049 0.049 0.098 0.025 0.195 0.391 0.025
10 E. coliTEM 0.049 0.098 0.013 0.025 0.049 0.025 0.195 0.195 0.025
11 E. coli1507E 0.049 0.098 0.013 0.025 0.049 0.025 0.049 0.195 0.025
12 P. aeruginosa9027 0.391 0.391 0.781 0.391 0.391 1.563 0.195 0.781 0.195
13 P. aeruginosa1592E 0.391 0.391 0.781 0.391 0.391 1.563 0.391 1.563 0.195
14 P. aeruginosa1771 0.391 0.391 0.781 0.391 0.391 1.563 0.391 0.781 0.195
15 P. aeruginosa1771M 0.195 0.195 0.391 0.195 0.098 0.391 0.195 0.195 0.049
16 ** S. typhimurium 0.098 0.195 0.049 0.049 0.098 0.049 0195 0.781 0.025
17 K. oxytoca1082E 0.098 0.391 0.098 0.098 0.195 0.098 0.195 0.391 0.049
18 K. aerogenes1522E 0.098 0.195 0.049 0.049 0.098 0.049 0.195 0.391 0.049
19 * E. cloacaeP99 0.098 0.391 0.098 0.025 0.195 0.049 0.195 0.391 0.025
20 * E.. cloacae1321E 0.025 0.098 0.025 0.025 0.049 0.025 0.049 0.195 0.025
DHP-I 감수성 4 1.27 1.50 0.94 0.78 1.09 0.80 1.66 0.19 1.00
1.S.; Streptococcus, * S.; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, ** S. ; Salmonella, K.; Klebsiella, * E.; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)4. 메로페넴에 대한 상대적 가수분해 반감기 (Relative t1/2of hydrolysis to Meropenem)
<실험예 2> DHP-I 안정성 시험
신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대한 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 감수성 실험을 하기와 같이 실시하였다. 감수성 실험치는 DHP-I 효소에 대한 메로페넴의 반감기(t1/2)를 1.00으로 설정하여 각 약물의 가수분해시 상대적 안정도를 산정하여 상기표 1에 나타내었다. 대조군은 실험예 1과 동일한 화합물에 대하여 실시하였다. 본 발명에 의한 신규 카바페넴의 DHP-I 효소에 대한 안정도는 1β-메틸기를 가지지 않는 이미페넴을 훨씬 능가한 수치를 나타냈으며 메로페넴에 비하여서 동등하거나 우수한 안정성을 나타내었다. 이소옥사졸리딘 4차 염인 실시예 2 및 7의 경우에 메로페넴에 비하여 훨씬 우수한 안정도를 보여주었으며 이 중에서 실시예 7의 경우가 가장 우수한 안정도를 나타내었다.
<실험예 3> 랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 실시예 1의 화합물을 1 mL의 생리식염수에 현탁하여 1000 mg/kg의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 꼬리에 정맥주사 투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 화학식 1의 화합물은 랫트에서 2000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보인다. 또한 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대해서도 안정하여 생체내 이용률이 뛰어나므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R은을 나타내고,
    X는 에톡시카르보닐기 또는 히드록시메틸기이고,
    Y는 히드록시메틸기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    Z는 메틸기 또는 카바모일메틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는
    1) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2''-메틸이소옥사졸리디니오-5''-일) 피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    2) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-디메틸이소옥사졸리디니오-5''- 일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 클로리드염,
    3) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-에톡시카르보닐이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    4) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    5) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'R)-{5'-(3''-히드록시메틸이소옥사졸리노-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    6) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(5''-히드록시메틸이소옥사졸로-3''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산, 또는
    7) (1R,5S,6S)-2-[(3'S,5'S)-{5'-(2'',2''-아세트아미도메틸이소옥사졸리디니오-5''-일)피롤리딘-3'-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산 클로리드염인 것을 특징으로 하는, 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 1) 적절한 용매에서 엔올포스페이트(enolphosphate,Ⅱ)를 염기 존재하에 티올 유도체 (Ⅲ)와 반응시켜 보호 카바페넴 유도체 (Ⅷ)를 제조하는 단계 (단계 1), 및
    2) 상기 단계 1에서 얻은 보호 카바페넴 유도체 (Ⅷ)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체 (I)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어지는 제1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    상기 반응식 1에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, PNB는 파라니트로벤질기이고, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기이다
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 1에서 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린,N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 단계 1은 실온에서 3∼6시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 단계 1은 아세토니트릴 반응용매중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 단계 2는 20-30℃에서 3∼4시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 단계 2는 인산 완충용액중에서 반응시키는 것을 특징으로하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 단계 2에서 아연금속을 사용하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법.
  10. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    R은을 나타내고,
    X는 에톡시카르보닐기 또는 히드록시메틸기이고,
    Y는 히드록시메틸기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    Z는 메틸기 또는 카바모일메틸기이고,
    PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기이다.
  11. 1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트론(nitrone)과의 반응으로 구조식 (VI-1)의 고리화된 이소옥사졸리디니오피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 구조식 (VI-1)의 고리화된 이소옥사졸리디니오피롤리딘 화합물의 탈보호반응한 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
    3) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-1)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 3) 및
    4) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-1)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)로 이루어지는 제 10항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    상기 반응식 2에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기, MsO는 메탄술포닐기, PNZ는파라니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
  12. 1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트릴옥사이드와 반응시켜 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
    3) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-2)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 3) 및
    4) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-2)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 4)로 이루어지는 제 10항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조방법.
    반응식 3
    상기 반응식 3에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기, MsO는 메탄술포닐기, PNZ는파라니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
  13. 1) 구조식 (IV)의 보호 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 니트릴옥사이드와 반응시켜 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 구조식 (VI-2)의 고리화된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
    3) 메탄술포닐기로 보호된 이소옥사졸리노피롤리딘 화합물을 환원하는 단계 (단계 3),
    4) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-3)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 4) 및
    5) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-3)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여 구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)로 이루어지는 제 10항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조방법.
    반응식 4
    상기 반응식 4에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기, MsO는 메탄술포닐기, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
  14. 1) 구조식 (V)의 보호된 프롤린 화합물을 출발물질로 하여 에틸 프로피올레이트와 반응시켜 고리화된 이소옥사졸로피롤리딘 화합물인 구조식 (VI-3)을 제조하는 단계 (단계 1),
    2) 구조식 (VI-3)의 고리화된 이소옥사졸로피롤리딘 화합물을 탈보호반응 후 메탄술포닐기로 변환하는 단계 (단계 2),
    3) 메탄술포닐기로 보호된 이소옥사졸리로피롤리딘 화합물을 환원하는 단계 (단계 3),
    4) 아세틸티오기로의 치환반응을 거쳐 구조식 (Ⅶ-4)의 티오아세테이트 화합물을 생성하는 단계 (단계 4) 및
    5) 연속적으로, 구조식 (Ⅶ-4)의 티오아세테이트 화합물을 탈아세틸화하여구조식 (Ⅲ)의 티올 화합물을 제조하는 단계 (단계 5)로 이루어지는 제 10항의 화학식 2로 표시되는 티올 유도체의 제조방법.
    반응식 5
    상기 반응식 5에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기, MsO는 메탄술포닐기, PNZ는 파라니트로벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
  15. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물.
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