KR20020006547A - 이온이동 약 배달장치 - Google Patents

Abstract

활성화합물의 경피관리를 위한 장치(1)는 전류발생기와 환자에 접촉시키는 적어도 한 쌍의 전극(3,5)을 포함하고, 상기 전극 중의 하나는 활성화합물을 함유하는 수송수단을 포함하도록 설계되어있다. 전류발생기는 주기적 기능을 가진 변조기를 통해서 상기 전극들 사이에 일방향진폭변조전류를 발생한다.

Description

이온이동 약 배달장치{IONOPHORETIC DRUG DELIVERY DEVICE}

본 발명은 수전기이동(hydroelectrophoresis) 및 이온이동에 의해 활성화합물의 경피관리를 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.

2개의 전극을 환자에 접촉시켜서, 이온이동에 의해 각종 활성화합물을 관리할 수 있다는 것이 알려져 있으며, 상기 전극 중의 하나는 관리되는 활성화합물을 함유하는 용액을 유지하기 위한 수단과 결합되어 있고, 다른 하나의 전극은 금속판으로 이루어져 있다. 이 2개의 전극은 통상 단방향펄스형의 전류발생기에 전기적으로 접속되어있다. 이온이 발생하고, 표피를 표시하는 장벽을 통과해서 밑에 있는 조직으로 들어가며, 여기서 그들은 신체에 흡수된다.

치료효과와 화장효과도 가진 각종 활성화합물은 이 기술을 사용해서 관리된다, 예를들면, 더 엄격한 치료부문에 있어서, 진통제, 히드로코티존, 다른 항염증제 및 다른 제품으로서 염화칼슘, 염화마그네슘 용액의 관리에 이온이동이 사용된다.

활성화합물의 경피관리를 위한 특수한 형상의 장치 및 전극은 EP-A-0292930, US-A-5,084,008, WO-A-8808729, WO-A-9622810에 기재되어 있다.

이들 관리기술에 사용되는 전극은 여러 가지 형태가 있을 수 있다. 일반적으로, 주파수변조되거나 진폭변조되는 일방향펄스전류 또는 정현 전류, 어떤 경우에는 주파수변조되고 또한 진폭변조된 전류가 사용된다.

그러나, 이온이동방법은 몇 가지 결점을 가지며, 그 주된 것은 조직의 표면영역에서 거의 독점적으로 활성화합물의 경피수송 및 분배의 효율이 불량하다는 것이다.

활성화합물의 냉동용액(저온전기이동)을 사용하는 이온이동의 기술향상이 최근 제안되고 있으며, 그러나 이것은 줄효과의 결과로서 처리시에 상당한 약의 표면 분산이 일어나서 활성화합물의 최대 5%밖에 수송할 수 없다는 단점을 가진다. 또한, 저온전기이동은 약을 조직순환에 도입하지 않지만, 이것은 주로 냉동용액과 피부 사이의 접촉점에서의 혈관수축에 기인하는 것이며, 용액의 물리적 상태(고체)에서 전기이동유동성이 제로(0)라는 것도 사실이다.

놀랍게도, 전극들 사이의 전류파형과 전압의 특정한 형태가 종래 사용된 파형과 비교해서 경피통로를 경유하는 활성화합물의 관리에 유효하다는 것이 확인되었으며, 이것은 본 발명의 주제를 구성한다.

실질적으로, 본 발명에 의하면, 환자에 접촉시켜야 할 전극을 포함하는 활성화합물의 경피관리를 위한 장치로서, 상기 전극 중의 하나는 상기 활성화합물을 함유하는 수송수단을 유지할 수 있는 장치에 있어서, 전류발생기는 주기적 기능을 가진 변조기에 의해 상기 전극들 사이에 일방향진폭변조전류를 발생하는 것을 특징으로 하는 장치를 제공한다.

일방향전류란, 일정한 신호를 가진 전류, 따라서 이온이동효과를 발생할 수 있는 전류를 의미하며, 이것은 최소치와 최대치 사이에서 주기적으로 변화한다. 최대치, 따라서 전극들 사이의 전류전압의 최대진폭은 주기적 변조신호, 예를 들면삼각파형에 의해 변조된다.

변조신호는 최소치와 최대치 사이에 가변코스를 가지며, 여기서 최소치는 제로(0)인 것이 바람직하다.

일방향전류는 정의 정현파형, 정류된 정현파형, 반정현파형, 삼각 또는 톱니파형, 직사각형파형 또는 0과 상기와 같이 변조된 최대진폭치 사이에서 주기적으로 진동하는 동등한 파형으로 구성되는 군에서 선택된 파형을 가질 수 있다.

변조신호는 삼각파형, 정류된 정현파형, 반정현파형, 사다리꼴파형 또는 그 조합으로 구성되는 군에서 선택된 파형을 가질 수 있다.

본 발명은 또한 경피통로를 경유해서 활성화합물을 관리하는 방법에 관한 것으로서,

·2개의 전극을 접촉시키는 공정으로서, 상기 2개의 전극 중의 하나는 활성화합물을 함유하는 수송수단과 결합되어 있는 공정,

·상기 2개의 전극 사이에서 주기적 성질의 변조신호에 의해 진폭변조되는 일방향전류를 발생하는 공정을 포함한다.

본 발명에 의한 장치 및 방법의 다른 유리한 특징은 종속 청구항 및 다음의 몇 가지 실시형태의 설명에 표시되어 있다.

본 발명은 그의 비제한적인 실시형태를 표시하는 첨부도면 및 명세서로부터 잘 이해될 것이다. 각종 도면, 특히 파형도는 예시적인 것이며, 척도를 가지지 않는다.

도 1은 경피분자수송용 기기의 도면,

도 2는 캐리어신호의 파형을 표시하는 도면,

도 3은 변조신호의 파형을 표시하는 도면,

도 4는 이 장치에 의해 발생된 전류의 변조된 파형을 표시하는 도면,

도 5 내지 9는 캐리어신호의 다른 가능한 파형을 표시하는 도면,

도 10 내지 12는 변조신호의 다른 대체형태를 표시하는 도면,

도 14는 실험데이터를 표시하는 다이어그램.

도 1은 도선(7) 및 (9)에 의해 기기(1)에 연결된 2개의 전극(3) 및 (5)이 부착된 경피분자수송용기기(1)를 극히 개략적으로 표시한다. 전극(5)은 일반적으로 접촉시켜야 할 환자의 신체의 영역의 해부학적 형태에 맞도록 접촉시킬 수 있는 유연한 금속시트로 되어 있으며, 이것은 통상 음의 전극으로 되어 있다. 일반적으로 양의 전극인 전극(3)은 경피수단에 의해 관리되어야 할 활성화합물을 함유하도록 구성되어 있다. 이 활성화합물은 통상 액체 또는 냉동용액 내에서 겔 또는 다른 수단으로 유지되어 있다. 이 발명의 목적을 위해서 활성화합물이 그것에 의해 전극(3) 위에 유지되거나 해제되는 방법은 한정되지 않으며, 마찬가지로 약품, 예를 들면 진통제 또는 마취제, 피부상처, 봉와조직염등의 치료용제품일 수 있는 활성화합물의 성질은 제한되지 않는다. 그러나, 최적의 결과는 겔, 예를 들면 아가로우즈에 현탁되어 있는 활성화합물에 의해 얻어진다.

전극과 발생기의 구조는 이 분야의 기술자들에게 공지되어 있으므로 여기서 더 상세히 설명하지 않는다.

본 발명에 의하면 전극(3)과 (5) 사이에서 발생된 전류는, 예를 들면 정류된정현파 등으로 이루어진 캐리어신호의 변조로부터 얻어진 진폭변조신호를 포함하는 특수 파형을 가진다.

또 2는 캐리어신호가 정류된 정현파로 이루어지는 제 1파형을 예를 들어 표시한다. 이 신호는 전형적으로 100과 3000㎐사이의 주파수를 가진다. 2개의 전극(3)과 (5) 사이에서 발생한 전계를 통해서 운반된 활성화합물의 이온 또는 분자에 의한 보다 큰 침투 깊이는 보다 낮은 주파수에서 얻어진다. 도 2에 표시된 캐리어신호는, 예를 들면 도 3에 표시된 형의 톱니형상변조신호에 의해변조된다. 이 변조신호의 주파수는, 예를 들면 0.1과 5㎐ 사이, 더 바랍직하게는 0.5와 1㎐ 사이에 있을 수 있다.

도 4는 도 2에 있어서의 캐리어에 가해지는, 도 3에 있어서 변조기에 의해 얻어진, 환자에 접촉되는 전극들 사이의 전류파형 및 전압을 표시한다. 전형적으로, 사용된 전류는 약100㎃의 최대강도를 가진다.

도 4에 표시된 바와 같이 주기적으로 변조되는 진폭을 가진 진동전압의 인가에 의해 활성화합물에 대해 개선된 경피수송 용량이 얻어진다. 캐리어신호가 0과 최대치 사이에서 변화하는 주기적 형태의 변조신호에 의해 진폭변조된다는 사실에 의해 표시된다는 기본원리가 유지된다면, 유사한 결과가 캐리어신호의 각종 파형과 변조신호의 각종 파형을 사용해서 얻어질 수 있다.

도 5 내지 도 9는 정의 정현파형, 삼각파형, 정의 직사각형파형, 톱니파형, 일련의 간격 펄스의 순으로 구성된 캐리어신호의 예를 표시한다.

이들 캐리어 신호는 도 3의 톱니파형을 각진 변조기에 의해서 변조될 수 있으며, 또한, 예를 들면 도 10의 삼각형태 또는 도 11의 정류된 정현형태 또는 도 12의 사다리꼴 형태의 파형을 가진 다른 변조기에 의해서도 변조될 수 있다.

도 13은 도 10에 있어서의 변조기에 의한 도 2의 신호의 변조로부터 얻어질 수 있는 파형을 표시한다.

이 도면에 있어서, 앞의 도면에서와 같이, 파형은 단지 표시를 위한 것이고, 특히 베이스신호의 주파수와 변조기 사이의 비는 고려되지 않는다.

종래의 저온전기이동 기술과 비교해서 본 발명에 의한 파형의 효율은 다음 방법을 사용해서 테스트된다.

1.125cpm (Byk) 3800cpm으로 라벨된(labelled) 프로게스테론 용액이 사용되었다. SR 300 Tratec (Byk) 자동기구를 사용해서 방사능이 측정되었다. 음부 및 흉부 영역에서 털이 깎여진 평균무게 1.980㎏을 가진 뉴질랜드 변종의 성장 토끼에 처리가 행해졌다.

뇨의 샘플이 에코그래피주사기를 사용해서 얻어졌다. 혈액샘플은 귀의 정맥으로부터 얻어졌다.

4개의 그룹으로 세분된 18마리의 토끼가 사용되었고, 이들 중에 각기 4마리의 토끼로 구성되는 처음 셋은 표지 프로게스테론을 사용하는 수전기이동법에 의해 처리되었으며, 2마리의 토끼의 3개의 서브그룹으로 이루어진 세번째 그룹은 표지 프로게스테론을 사용하는 저온전기이동법을 사용해서 처리되었다.

피부, 피부로부터 3㎝ 및 피부로부터 6㎝의 레벨에서의 판정이 모든 그룹에서 행해졌다. 조직들은 2.5㎖의 1N NaOH에 균일하게 용해되었고, 이 용액의 방사능이 측정되었다. 500,1000 및 2000㎐에서 전류를 사용해서 관리가 행해졌다.

그 결과를 도 13에 표시한다.

1000㎐에서 음부영역에서 저온전기이동법에 의해 처리를 행한 후, 뇨에서 발견된 방사능은 전체의 5%였고, 수전기이동법에 의해 측정된 반사능은 79.6%였다. 주파수500㎐에서 피부로부터 6㎝의 폐에서 측정된 방사능은 이온이동법에 대해서는 74.7%였고, 저온전기이동법에 대해서는 2%였을 뿐이다.

결론

방사능측정치는, 저온전기이동법이 사용된 표지화합물의 경피수송에 대해 전체적으로 효과가 없다는 것을 표시한다.

이 결과는 고체상태의 물질의 제로 전기이동 유동성에 의해 설명되며, 조직에서 측정된 소량의 방사능은 피부와 접촉하는 고체의 용해와 이온이동으로 인한 이후의 통과에 기인한다.

아가로우즈겔을 사용하는 수전기이동은 방사능화합물의 이동성을 향상시켰고, 한편 전계는 활성적이었고, 본 발명에 의한 파형의 사용은 표지 프로게스테론의 경피통로에 유리한 이상적인 이온력을 생성시켰다.

본 발명에 의한 파형을 사용지해서 행해지는 수전기이동법은 약의 경피수송에 있어서, 그들이 이온화될 수 있는지없는지, 효과적이고 혁신적인 수단이라고 결론지울 수 있다.

이온화불능분자의 경우에 분자의 분극률의 결과로서 침투력이 얻어진다. 분극화된 분자는 인가된 전계의 영향에 의해 피부, 특히 털구멍을 통해서 이동한다.

도면은 단지 본 발명의 실제적인 예로서 주어진 일 실시형태를 표시하며, 상기 발명은 이 발명 자체가 가진 기술사상의 범위를 벗어나는 일이 없이 형태와 배치를 변경할 수 있음을 이해해야 한다. 첨부된 청구의 범위에 존재하는 참조번호는 명세서 및 도면을 참조해서 청구범위의 이해를 돕기 위한 것이고, 청구범위에 의해 커버되는 보호의 범위를 한정하는 것은 아니다.

Claims (18)

1. 전류발생기와 환자에 접촉시키는 적어도 한 쌍의 전극을 포함하고, 그 중의 하나는 활성화합물을 함유하는 수송수단을 유지하기에 적합해야 하는 활성화합물의 경피관리장치에 있어서, 상기 발생기는 주기적 성질의 변조기에 의해 진폭이 변조되는 상기 전극들 사이에서 일방향전류를 발생하는 것을 특징으로 하는 활성화합물의 경피관리장치.
2. 제 1항에 있어서, 상기 변조기는 0과 최대치 사이에서 변화할 수 있는 진폭을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일방향전류는 정의 정현파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일방향전류는 정류된 정현파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일방향전류는 반정형파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일방향전류는 삼각파형 또는 톱니파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일방향전류는 직사각형파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
8. 선행항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 변조기는 삼각파형, 정류된 정현파형, 반정현파형 또는 그 조합으로 구성되는 군에서 선택된 파형을 가진 것을 특징으로 하는 장치.
9. 선행항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 일방향전류는 100과 3000㎐사이의 주파수를 가진 것을 특징으로 하는 장치.
10. 선행항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 변조기는 0.1과 5㎐ 사이의 주파수, 바람직하게는 0.5와 1㎐ 사이의 주파수를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
11. 선행항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 전극들 사이에 인가된 전류는 100㎃의 최대치를 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
12. 경피수단에 의해 활성화합물을 관리하는 방법에 있어서,

    ·2개의 전극을 접촉시키는 공정으로서, 상기 2개의 전극 중의 하나는 활성화합물을 함유하는 수송수단과 결합되어 있는 공정,

    ·주기적성질의 변조신호에 의해 진폭이 변조되어 있는 상기 2개의 전극 사이에 일방향전류를 발생하는 공정

    을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피수단에 의해 활성화합물을 관리하는 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기 일방향전류는 정류된 정현파, 반정현파, 톱니파, 삼각파, 직사각형파, 정의 정현파, 일렬의 펄스로 구성되는 군에서 선택된 파형을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 변조기는 삼각파형, 톱니파형, 정류된 정현파형, 반정형파형 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 파형을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 12항 또는 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 변조신호는 0과 최대치 사이에서 변화할 수 있는 진폭을 가진 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 12항 내지 제 15항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 일방향전류는 100과 3000㎐ 사이의 주파수를 가진 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 12항 내지 제 16항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 변조신호는 0.1과 5㎐ 사이의 주파수, 바람직하게는 0.5와 1㎐ 사이의 주파수를 가진 것을 특징으로 하는 방법.
18. 선행항 중의 하나 이상의 항에 있어서, 상기 전극들 사이의 전류는 0과 100㎃와 같은 최대치 사이에서 변화하는 것을 특징으로 하는 방법.