KR20020041477A - 나프티리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3 위치에 특정한 치환기 -X-R6, 4 위치에 시클릭 치환기 R5를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 유도체 및 염은 약물, 특히 PDE IV가 관련된 호흡기 질환에 대한 예방제 또는 치료제로 유용하다.

Description

나프티리딘 유도체{Naphthyridine Derivatives}
천식은 기도 수축으로 인한 천명과 발작을 반복하는 호흡기 질환이다. 그 환자 수는 지금까지 꾸준히 증가되어 왔으며 앞으로도 더욱 증가될 것으로 예상된다.
천식 치료에는 현재, 기관지 확장약으로서 아미노필린이나 테오필린 등의 크산틴 유도체 및 프로카테롤 등의 β-자극제가 주로 사용되고 있다.
이들 화합물의 작용 메카니즘은 기도의 평활근에서 세포내 아데노신 3',5'-시클릭 인산(cAMP)의 생산 효소인 아데닐산 시클라아제를 활성화하거나 또는 cAMP의 분해 효소인 포스포디에스테라아제(PDE)를 저해함으로써 세포 내의 cAMP 농도를 상승시켜 기도 평활근의 수축을 완화시키는 것이다 (내과 69,207-214(1992)).
세포 내 cAMP 농도의 상승은 기도 평활근에서는 수축 억제를 일으키는 것이 알려져 있고 (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344(1992), Drugs of the Future, 17, 799-807(1992)), 이는 천식 증상의 개선에 유효하다.
그러나, 크산틴 유도체는 혈압 강하 및 강심 작용 등의 전신성 부작용을 발현하며(J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564(1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747(1991)), 또한, β-자극제는 탈감작(desensitization)이 생기기 쉽고, 사용량이 증가하면 수지 진전, 동계 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
한편, PDE는 적어도 Ⅰ 내지 Ⅴ형의 5개의 각각 다른 유형으로 나누어지고, 분포 또는 기능에 차이가 있는 것으로 밝혀졌다 (Pharmacol. Ther., 51, 13-33(1991)). 특히 Ⅳ 형의 PDE는 뉴클레오티드 중에서도 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)에 작용하지 않고 cAMP를 특이적으로 분해하는 것으로, 기도 평활근 및 침윤 세포 모두에 존재한다는 것이 인정되고 있다.
또한, Ⅳ 형의 PDE 저해제는 몰모트에서 항원 및 혈소판 활성화 인자에 의한 호산구 침윤에 대하여 억제 작용을 나타내며(Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256(1994)), 호산구로부터의 장해성 단백질(MBP, ECP)의 유리를 억제하는 (Br. J. Pharmacol, 115, 39-47(1995)) 것이 보고되어 있다. 또한, 수축 물질(히스타민(histamine), 메타콜린, LTD4)에 의한 기도 평활근의 수축에 대하여 억제 작용을 나타내는 것(Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431(1994)), 천식에 깊게 관여한다고 하는 시토킨의 IL-4의 생산을 저해하는 것(J. Invest. Dermatol., 100, 681-684(1993)), 기도에서 혈관 투과성의 항진에 대하여 억제 작용을 발현하는 것(Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249(1992)), 기도 과민증에 대해 억제 작용을 나타내는 것(Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82(1995))이 보고되어 있다. 따라서, Ⅳ 형의 PDE 저해제는 부작용이 보다 적은 천식 치료제로 기대되고 있다.
Ⅳ 형의 PDE 저해 활성을 갖는 화합물로는 나프티리딘 유도체를 포함하여 많은 화합물이 알려져 있다. 본 출원인은 앞서, 하기 화학식으로 표시되는 4 위치 (R6)에 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬기 등의 환상 치환기를 갖고, 3 위치 (R5)에 비치환 또는 저급 알킬기를 갖는 나프티리딘 유도체를 보고하였고, 이 화합물이 Ⅳ형 PDE 저해 활성을 갖는 것을 보고하였다 (WO 96/06843호).
<화학식>
식 중, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기, R6은 치환기를 갖는 아릴기, 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 아다만틸기를 각각 나타내며 그밖에 상세한 것은 해당 공보를 참조한다.
본 발명은 의약, 특히 IV형 포스포디에스테라아제의 저해제로서 유용한 나프티리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 Ⅳ형 PDE를 효과적으로 또한 선택적으로 저해하여, 부작용이 적은 기관지 천식 등의 호흡기 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규 화합물 및 이들을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 연구를 행하였다.
본 발명자들은 Ⅳ형 PDE에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물에 대해 추가 연구한 결과, 앞서 보고된 화합물(WO96/06843호)의 3 위치에 특정한 치환기 (X-R6)를도입한 나프티리딘 유도체는 신규하고, 이 화합물이 강력한 Ⅳ형 PDE 저해 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 이 화합물이 경구 흡수성 및 지속성이 우수한 것도 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 이 화합물이 Ⅳ형 PDE 저해제로서 매우 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들을 유효 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
식 중 기호는 이하의 의미를 나타내는데,
R1:-R0, -저급 알킬렌-시클로알킬 또는 -시클로알킬,
R0:-저급 알킬,
R2, R3및 R4:동일하거나 또는 서로 상이한 -H, -R0, -할로겐, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-SH, -저급 알킬렌-O-R0, -저급 알킬렌-S-R0, -저급 알킬렌-O-CO-R0, -저급 알킬렌-S-CO-R0, -OH, -O-R0, -S-R0, -SO-R0, -SO2-R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2,-시클로알킬, -CO-R0, 또는 -CH=N-OR9,
R9:-H, -R0또는 -저급 알킬렌-아릴,
R5:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알케닐, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐,
R6:-OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2또는 -N(R7)C (NH)NH2, 또는 화학식 -Y-R8로 표시되는 기,
R7:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN 및 -COR0으로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬,
R8:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기,
R10:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN 또는 -COR0또는 R7에 기재된 기,
Y:결합, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R7)-, -NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(R7)COO-, -NHSO2- 또는 -N(R7)SO2-,
X:결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다. 이하 동일하다.
또한, 본 발명에 의하면, 나프티리딘 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약, 특히 Ⅳ형 PDE 저해제가 제공된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 "저급"이라 함은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소쇄를 의미하며, "저급 알킬"로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. "저급 알킬렌"은 상기 "저급 알킬"의 임의의 수소 원자 하나를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다. "저급 알케닐렌"은 탄소수 2 이상의 "저급 알킬렌"의 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이다.
"시클로알킬"은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. "시클로알케닐"은 바람직하게는 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐이고, 특히 바람직하게는 시클로헥세닐이다. "아릴"은 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 페닐이다. "헤테로시클릭 기"는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 내지 트리시클릭 헤테로시클릭 기를 나타내며, 이는 가교환을 형성할 수도 있고 벤젠환과 축환될 수도 있다. 이 헤테로시클릭은 바람직하게는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 기가고, 특히 바람직하게는, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피페라진이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
"치환될 수도 있다"라 함은 "비치환" 또는 "동일하거나 또는 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖는 것"을 의미한다.
"치환될 수도 있는 시클로알킬", "치환될 수도 있는 시클로알케닐", "치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기", "치환될 수도 있는 페닐" 및 "치환될 수도 있는 아릴"에 있어서의 치환기는 의약, 특히 Ⅳ형 PDE 저해제에 있어서 이들 환의 치환기로서 사용 가능한 치환기이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, -OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN 또는 -COR0또는 이들 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기이다.
나프티리딘의 3 위치의 기(X-R6)로는 동일 탄소수의 알킬기에 비해 친수성이높은 기가 바람직하다. 예를 들어, X는 결합 또는 저급 알킬렌이 바람직하고 R6으로는 -OH, -COOH, -COOR7, -O-COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2또는 -N(R7)C(NH)NH2, 또는 화학식 -Y-R8으로 표시되는 기가 바람직하다. R8은 아릴 또는 헤테로시클릭 기가 바람직하고 이들 기는 -OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO 2, -CN 또는 -COR0로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
나프티리딘의 4 위치의 기(R5)로는 바람직하게는 시클로알킬, 3 위치에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 등이고, 상기 치환기로는 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 등이다. 나프티리딘의 5 위치 및 6 위치의 기(R3및 R4)로는 각각 바람직하게는, 저급 알킬 또는 수소 원자이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다. 나프티리딘의 7 위치의 기(R2)로는 바람직하게는 -저급 알킬, -할로겐, -저급 알킬렌-OH 또는 화학식 -CH=N-OH로 표시되는 기이다.
본 발명의 화합물 중, 특히 바람직한 화합물은 이하의 화합물, 3-(2-아미디노에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(2-구아니디노에틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-(4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)프로판산, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(히드록시이미노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-[1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 및 1-{2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]에틸}피페리딘-4-카르복실산에서 선택되는 화합물 및 그의 염이다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서 기하 이성질체나 토토머의 형태로 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성질체가 분리된 것, 또는 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자들을 갖는 경우가 있고 이에 기초하는 (R)체 및 (S)체의 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성질체의 혼합물 및 단리된 것을 전부 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다.약리학적으로 허용되는 프로드러그라 함은 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 NH2, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 본 발명의 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985) 및 "의약품 개발"(요꼬가와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 것을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 산부가 염 또는 치환기의 종류에 따라 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이들 염으로는 제약학적으로 허용되는 염이고, 구체적으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파르트산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신 및 오르니틴 등의 유기 염기와의 염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염의 각종 수화물 또는 용매화물 및 결정다형 물질도 포함한다.
(제조법)
본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법을 적용시켜 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 전환될 수 있는 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이후에 필요에 따라서 보호기를 제거하고 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이들 관능기로는 예를 들어 수산기 또는 카르복실기 등을 들 수 있고, 이들 보호기로는 예를 들어 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저서, "Protective Groups in Organic Synthesis (제2판)"에 기재된 보호기를 들 수 있고 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 사용할 수 있다.
(1)제1 제법
식 중, L1은 이탈기를 나타내며, 이하 동일하다.
본 제법은 아미노피리딘 유도체 (Ⅱ)를 화학식 Ⅲ으로 표시되는 아실화제와 반응시켜 아미드 유도체 (Ⅳ)를 수득한 후, 이를 폐환 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ia)을 제조하는 방법이다.
L1로 표시되는 이탈기로는 바람직하게는 할로겐, 아실옥시, 알킬옥시카르보닐옥시 등의 카르보네이트 및 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기 술폰산잔기를 들 수 있다. 또한 XR6상의 치환기와 L1이 일체가 되어, 화학식 Ⅲ이 분자 내 또는 분자 간 산무수물 (예를 들어, 글루타르산 무수물 등)을 형성할 수도있다.
반응은 디클로로 메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)로부터 선택된 반응에 불활성인 유기 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에 행해진다. 반응에 있어서는 아미노피리딘 유도체(Ⅱ)와 아실화제(Ⅲ)를 당량 또는 한쪽을 과잉으로 사용할 수 있고, 유기 염기(바람직하게는, 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘), 무기 염기(바람직하게는 수산화나트륨, 탄산칼륨) 또는 금속 염기(바람직하게는, 수소화나트륨, 메톡시나트륨, tert-부톡시칼륨)의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
본 제법은 아미드 유도체(Ⅳ)의 단리 및 그의 폐환 반응을 단계적으로 행할 수도 있다. 이 경우, 각 반응에 있어서는 상기와 동일한 용매, 온도, 염기 등의 조건을 적용할 수 있다.
(2)제2 제법
본 제법은 카르복실기를 갖는 본 발명의 화합물(Ib)로부터 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물(Id)을 제조하는 방법이다. 제조 중간체로서 얻을 수 있는 카바메이트 화합물(Ic)도 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 화합물(Ic)은 화합물(Ib)에서 얻어지는 산무수물 등의 카르복실기의 반응성 유도체와 나트륨아지드 등의 아지드 염과의 반응 또는 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)법에 의해서 얻어지는 산아지드의 커티어스(Curtius) 전위 또는, 화합물(Ib)에서 통상의 아미드화 반응에 의해 제조되는 1급 아미드의 호프만 전위 등에 의해 얻어지는 이소시아네이트체를 알코올 화합물과 반응함으로써 제조할 수 있다.
반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에 있어서는 화합물(Ib)에 대해 알코올 화합물을 당량 또는 과잉으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(Id)은 본 발명의 화합물(Ic)을 상술한 "Protective Groups in Organic Synthesis(제2판)"에 기재된 아미노기의 카바메이트형 보호기를 제거반응시킴으로써 제조된다. 본 반응은 화합물 (Ic)을 단리하지 않고 상기 반응에 계속해서 행할 수도 있다.
(3)제3 제법
화합물 (I)의 R8상에 카르복실기를 갖는 화합물은 R8상의 트리플루오로메틸기를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중 또는 무용매 하, 산(염산, 황산 등) 또는 염기(수산화나트륨, 메톡시나트륨 등) 존재 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다.
(4)제4 제법
본 제법은 본 발명의 화합물 (Ie)에서 본 발명의 화합물 (If), (Ig) 및 (Ih)을 상기 경로에 의해 제조하는 방법이다.
본 발명의 화합물 (If)은 본 발명의 화합물 (Ie)을 탈수함으로써 제조할 수 있다. 반응은 탈수 반응의 통상법을 사용할 수 있고 예를 들어 일본 화학회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 20권(1992년)(마루젠) 등에 기재된 방법으로 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(Ig)은 본 발명의 화합물(If)과 나트륨아지드 등의 아지드 염과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에 있어서는 화합물(If)에 대하여 아지드 염을 당량 또는 과잉으로 사용할 수 있고, 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리에틸아민염산염, 염산, 염화알루미늄 등), 또는 염기(피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡시나트륨, tert-부톡시칼륨 등)의 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서유리한 경우가 있다.
본 발명의 화합물(Ih)은 본 발명의 화합물(If)와 암모니아, 염화암모늄 등의 암모늄염, 나트륨아미드 등의 금속아미드 등과의 반응으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물(If)과 염화수소의 반응으로 얻어지는 염화이미도일과 염화암모늄 등의 암모늄염과의 반응에 의해서도 제조할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열하, 상압 내지 가압 하에서 행해진다. 반응에 있어서는 화합물(If)에 대하여 아미노화제를 당량 또는 과잉으로 사용할 수 있다.
(5)제5 제법
본 제법은 본 발명의 화합물(Id)의 구아니디노화 반응에 의해 본 발명의 화합물(Ii)을 제조하는 방법이다.
본 반응에서 사용되는 구아니디노화제로는 시안아미드, 아미디노황산 염, 1-아미디노피라졸, S-메틸이소티오우레아 등을 사용할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에 있어서는 화합물(Id)에 대하여 구아니디노화제를 당량 또는 과잉으로 사용할 수 있고 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등), 또는 염기(피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡시나트륨, tert-부톡시칼륨 등)의 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(6)제6제법
식 중, Ra및 Rb는 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, R7또는 R8로 나타내는 기를 의미한다. 이하 동일하다.
본 제법은 본 발명의 화합물(Ij)에서 티아졸 유도체(Ik)를 제조하는 방법이다.
화합물(Ij)을 브롬, N-브로모숙신이미드, 벤질트리메틸암모늄트리브로마이드 등의 브롬화제와 반응시켜 얻어지는 브롬화 화합물을 일단 단리한 후 또는 단리하지 않고 티오아미드(V)와 반응하여 제조할 수 있다. 용매로는 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아세트산, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에 있어서는 화합물(Ij)과 브롬화제, 또는 브롬화 화합물과 티오아미드(V)를 당량 또는 한쪽을 과잉으로 사용할 수 있고 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(7)제7 제법
본 제법은 본 발명의 화합물(Il)의 피리딘 환에 클로로기를 도입하는 방법이다.
화합물(Il)을 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소수 등의 산화제와 반응시킴으로써 얻어지는 피리딘옥시드 화합물을 일단 단리한 후 또는 단리하지 않고 옥시 염화인, 오염화인, 염화티오닐 등의 클로로화제와 반응시켜 목표 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아세트산, DMF, 물 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에서는 화합물(Il)과 산화제, 또는 피리딘옥시드 화합물와 클로로화제를 당량 또는 한쪽을 과잉으로 사용할 수 있고 산 또는 염기의 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 본 제법으로 얻어진 본 발명의 화합물(Im)을 WO97/19078 공보 등에 기재된 통상의 입소(ipso) 치환 반응시킴으로써 클로로기를 여러가지 치환기로 변환할 수 있다.
(8) 원료 합성
식 중, L2는 L1과 동일한 이탈기를 나타내며, M은 H 또는 금속염을 나타낸다. 이하 동일하다.
치환기 R2와 피리딘 환이 탄소-탄소 결합하고 있는 원료 화합물 (Ⅱ) 및 피리딘 환의 2 위치 및 6 위치에 이탈기를 갖는 원료 화합물(Ⅵ)은 WO97/19078 공보 19-21페이지에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
치환기 R2와 피리딘 환이 탄소-탄소 결합되지 않은 원료 화합물(Ⅱ)은 원료 화합물(Ⅵ)에 R1기를 갖는 아민 화합물(Ⅶ)과 친핵 시약 R2M(Ⅷ)을 순차적으로 입소 치환 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 입소 치환 반응을 행하는 순서는 치환기(R1NH 및 R2)와 이탈기(L1및 L2)을 고려하여 적절하게 결정된다. 반응은 물, 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF 등의 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 유기 염기, 무기 염기(바람직하게는, 수산화나트륨, 탄산칼륨) 또는 금속 염기의 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
상기 각 제법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물은 아미드화, 술폰아미드화,에스테르화, 가수분해, 알킬화, 에스테르의 환원, 친핵 치환의 각 반응에 의해 여러가지 본 발명의 화합물로 추가 변환될 수 있다. 아미드화, 술폰아미드화 및 에스테르화 반응은 예를 들어 일본 화학회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 22권(1992년)(마루젠) 등에 기재된 방법에 의해, 가수분해 반응은 상술한 "Protective Groups in Organic Synthesis(제2판)"의 카르복실기의 탈보호 반응 등에 기재된 방법에 의해, 알킬화 반응은 예를 들면 일본 화학회편 "실험 화학 강좌(제4판)」20권(l992년)(마루젠) 등에 기재된 방법에 의해, 에스테르의 환원 반응은 예를 들어 일본 화학회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 20권(1992년)(마루젠) 등에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다. 친핵 치환 반응은 OH로 치환된 알킬기를 갖는 화합물을 염화티오닐 등과 반응시켜 알킬클로라이드 유도체를 형성하거나 염화 메탄술포닐 또는 염화 p-톨루엔술포닐 등과 반응시켜 유기 술폰산 에스테르를 형성한 후, 친핵 시약과 반응시켜 성취될 수 있다. 또는, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응으로도 제조할 수 있다. 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, DMF 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 내지 가열 하에서 행해진다. 반응에 있어서는, 염기 존재 하에서 반응시키는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
상기 각 제법에 의해 얻어진 반응 생성물은 유리 화합물, 그의 염 또는 수화물과 같은 각종 용매화물로서 단리되어 정제된다. 염은 통상의 염 형성 처리를 함으로써 제조할 수 있다.
단리, 정제는 추출, 농축, 증발, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성질체는 상응하는 이성질체 간의 물리 화학적인 차이를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들어 광학 이성질체는 일반적인 광학 분할법, 예를 들면 분별결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 이성질체는 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
PDE 저해 작용에 대해서는 지금까지 I 내지 V 형의 5 타입 이상이 알려져 있지만, 본 발명의 화합물은 특히 Ⅳ형 PDE의 저해 활성이 우수하며, Ⅳ형 PDE가 관련된 호흡기 질환(예를 들면 기관지 천식(아토피성 천식을 포함함), 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 등)의 예방 및 치료제로서 유용하다. 특히 기관지 천식의 예방 및 치료약으로서 기대할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 Ⅳ형 PDE가 관련된 것으로 알려져 있는 그 밖의 질환, 예를 들면 시토킨(IL-1, IL-4, IL-6 및 TNF(종양 괴사 인자) 등이 관여된 질환(예를 들면, 만성 관절 류마티스, 궤양성 대장염, 클론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 신장염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환 부전(심부전, 동맥 경화, 심근경색, 뇌졸중) 등) 등의 예방 및 치료약으로서도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 간 마이크로솜 중에 존재하는 P 450 약품 대사 효소에 의해서 대사되기 어려우며, 양호한 경구 흡수성 및 지속성을 나타내므로 양호한 체내 동태를 갖는 지속성 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
<시험예 1> Ⅳ형 PDE 저해 활성
1) Ⅳ형 PDE를 함유하는 용액은 이하와 같이 래트의 심실근에서 정제하였다. 숫컷 위스타(Wistar) 래트로부터 에테르 마취 하에 적출된 심장을 생리 염수로 세정한 후, 심실을 분리하였다. 분리된 심실을 가위로 미세하게 절단하고 이것을 1 ％ 포유류 세포 추출용 프로테아제 저해제 칵테일 (SIGMA)을 포함하는 완충액 A(20 mM Bis-Tris, 50 mM 아세트산나트륨, 2 mM EDTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 벤즈아미덴, 0.05 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, pH 6.5)에 현탁한 후, 폴리트론(Polytron)에 의해 세포를 파괴하고 초원심분리(100,000 G, 60 분간, 4 ℃)함으로써 가용성 분획을 얻었다.
2) 완충액 A로 평형화된 2.6×10 cm Q 세파로스 컬럼에 얻어진 가용성 분획을 충전하였다. 이어서 이 컬럼을 완충액 A 1200 ㎖로 세정하여 미결합 단백질을 제거하였다. 이 컬럼에 결합된 단백질을 0.05 내지 1.00 M 아세트산나트륨의 선형 구배액을 함유하는 완충액 A 750 ㎖을 사용하여 용출하고 각각 7 ㎖ 분획 110 개를 회수하였다. cGMP 및 칼슘/칼모듈린 존재 또는 부재하에 얻어진 각 분획의 cAMP 대사 PDE 활성에 대해서 검사하였다. cAMP의 대사 활성을 갖고 또한 cGMP 또는 칼슘/칼모듈린의 존재에 의해 cAMP 대사 활성이 영향을 받지 않는 각 분획을 Ⅳ형 PDE 저해 활성을 검사하기 위한 저장 용액으로서 사용하였다.
3) 소장 농도의 각 시험 화합물을 40 mM Tris-HCl(pH 8.0), 5 mM 염화마그네슘, 4 mM 2-머캅토에탄올, 1 μM cAMP, 1 μCi/㎖ [3H] cAMP 및 Ⅳ형 PDE 저장 용액을 함유하고 있는 반응 혼합액 중에 30 ℃로 10 분 동안 반응시켰다. 반응액에 18mM 황산 아연 및 5 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 포함하는 20 mg/㎖ 폴리라이신 코팅된 규산이트륨 SPA 비드 (Amersham)현탁액의 1/2 부피를 첨가하여 반응을 정지시키고 방사 활성을 측정하였다.
IC50은 IV형 PDE의 대사 활성을 50 ％ 저해하는 시험 화합물 농도로서 각 화합물에 대해서 산출하였다.
상기 시험법과 WO97/19078 공보에 기재된 방법을 응용하여 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅴ 형 PDE 저해 활성을 동일하게 측정하였다.
상기 저해 활성 측정 시험의 결과, 실시예 2, 16, 21, 28, 38, 39, 40, 41, 43, 47, 61, 70, 77, 78, 79 및 80의 화합물은 IV 형 PDE에 대하여 11 nM 이하의 IC50치를 갖는 것이 확인되었다. 그 중에는, 0.002 nM에서 강력한 활성을 나타내는 화합물도 확인되었다.
<시험예 2> 간 마이크로솜을 이용한 시험관내 약품 대사 시험
l)　인간 및 래트의 간 마이크로솜 현탁액(인간 마이크로솜:제노테크사, 래트 마이크로솜:찰즈리버사)을 단백질 농도가 0.5 mg/㎖이 되도록 100 mM Na-K 인산 완충액 (pH 7.4)으로 희석하였다. 이 현탁액 100 ㎕에 시험 화합물 용액(10 ㎍/㎖ 아세토니트릴 용액) 2 ㎕, 200 mM Na-K 인산 완충액(pH 7.4) 500 ㎕, 1 mM EDTA-NaOH(pH 7.4) 50 ㎕ 및 정제수 200 ㎕을 첨가하여 기질 용액을 제조하였다 (반응 용액 중에서의 농도:간 마이크로솜(단백질량) 0.05 mg/㎖, 시험 화합물 20 ng/㎖, 100 mM Na-K 인산 완충액, 0.l mM EDTA-NaOH).
2) NADP 42 mg, 100 mM 글루코스-6-포스파타제(G6P) 5 ㎖ 및 100 mM MgCl25 ㎖을 혼합하고, G6P 탈수소효소(약 1750 U/5 mg/㎖) 57 ㎕을 첨가하여 NADPH 생성계를 제조하였다. 이를 37 ℃에서 5 분간 가온한 후, 사용할 때까지 빙냉하였다.
3) 기질 용액 900 ㎕을 37 ℃에서 5 분간 예비항온처리한 후, NADPH 생성계 100 ㎕을 첨가하여 37 ℃에서 10, 20 및 30 분간 반응시켰다. 아세트산에틸 2 ㎖을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 빙냉하였다. 또한, 대조 샘플을 아세트산에틸 2 ㎖을 첨가한 후에 NADPH 생성계 100 ㎕을 첨가함으로써 제조하였다 (반응 0분),
4) 반응액에 일정 농도의 내부 표준 물질(아세토니트릴 용액) 100 ㎕, 0.5 M 인산 1 ㎖ 및 아세트산에틸 2 ㎖을 첨가하여 10 분간 진탕하였다. 2500 rpm에서 10분간 원심 분리한 후, 아세트산에틸층을 분취하여 증발 건조시키고 잔사를 HPLC의 이동상 용매 100 ㎕에 용해하였다. 하기 조건에서 시험 화합물은 약 12분 후에 내부 표준 물질은 약 16분 후에 용출되었다. (HPLC 측정 조건 이동상: 아세토니트릴/20 mM 아세트산 암모늄=2:3(v/v), 컬럼: Discovery RP Amide C16, 4.6 x 35 mm(SUPELCO 사), 유속: 0.8 ㎖/분, 검출: UV 286 nm)
5) 대조군에 있어서 각 시험 화합물의 피크 높이 비(내부 표준 물질에 대한 피크 높이 비)에 대한 반응 10, 20 및 30 분 후의 피크 높이 비의 비율(잔존율)을 산출하였다.
상기 측정 시험의 결과, 실시예 2, 21, 28, 41, 43, 47, 77 및 79의 화합물은 간 마이크로솜 중에 존재하는 P450 약품 대사 효소에 의해서 대사되기 어려운것이 확인되었다.
<시험예 3> Ⅳ형 PDE 저해 활성을 지표로 한 경구 흡수성 및 체내 동태 평가시험
Ⅳ형 PDE를 억제하는 본 발명의 화합물의 경구 흡수성 및 체내 동태를 평가하기 위해서 이하에 표시하는 면역 반응 검사를 하였다.
1) 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 정제수 중에 현탁된 각 시험 화합물을 7주 정도된 숫컷 피셔 래트에게 3 mg/kg로 경구 투여하였다. 또한 대조군에 있어서는 용매(0.5 ％ 메틸셀룰로오스 정제수, 3 ㎖/kg)을 동일하게 투여하였다. 경구 투여한 후, 에테르 마취를 한 래트의 꼬리 정맥으로부터 헤파린 존재 하에 주기적으로 채혈하여 통상법에 따라 혈장을 제조하였다.
2) 시험 화합물 또는 용매가 투여된 각 래트로부터 제조된 혈장을 최종 농도가 0.1 ％가 되도록 상기 시험예 1에서 나타낸 Ⅳ형 PDE 측정계에 첨가하여 Ⅳ형 PDE 저해 활성을 측정하였다.
본 실험의 결과에서 실시예 2, 21, 28, 41, 43, 47, 77 및 79의 화합물은 비교 화합물에 비해, 양호한 경구 흡수성 및 지속성을 나타내는 것이 판명되었다. (비교 화합물: 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘)
상기한 1 내지 3의 시험 결과에서 본 발명의 화합물은 Ⅳ형 PDE 저해 활성을 갖는 것이 확인되어, Ⅳ형 PDE가 관련된 질환의 예방 및 치료약으로서 유용하다는 것을 알 수 있다.
1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상 제제화에 사용되는 담체, 부형제 및 그 밖의 첨가제를 사용하여 제조된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 하나의 형태일 수도 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만 통상적으로 경구 투여의 경우, 통상 성인 1일당 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 정도이고, 이것을 1회로 또는 2 내지 4회로 나눠 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥 투여되는 경우는 통상, 성인 1회당 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 다수회 투여된다. 또한, 흡입하는 경우는 통상, 성인 1회당 O.OOO1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 다수회 투여되고, 도포하는 경우는 O.OOOl mg/kg 내지 1 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 다수회 투여된다.
본 발명에서 경구 투여를 위한 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1 종 이상의 활성 물질이 1 종 이상의 불활성 부형제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리든 또는 메타규산알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘 등의 윤활제 및 카르복시메틸전분 나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성코팅제로 피복할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하여 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 수성 용제로는 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 염수가 포함된다. 비수성 용제로는 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80 (상품명) 등이 있다. 이들 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 및 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용하기 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한 원료 화합물의 제조법을 참고예에 나타낸다. 또한, 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘은 WO97/19078호 공보 참고예 44에 기재된 방법에 따라서, 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 및 3-시클로헥산카르보닐-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 등의 3-치환-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 유도체는 WO97/19078호 공보 참고예 45, 48 및 51에 기재된 방법에 따라서 각각 제조하였다.
또한, 참고예 및 후술되는 표에서 이하의 약술 기호를 사용한다. Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Dat:물리 화학적 데이터(MS:FAB-MS(M+H)+, MP:융점(℃), dec:분해, NMR1:CDCl3중의1H-NMR에서 특징적인 피크의 δ(ppm), NMR2:DMSO-d6중의1H-NMR에서 특징적인 피크의 δ(ppm)), Sal:염 및 함유 용매(oxa:옥살산염, fum:푸마르산염, 공란: 유리 화합물, 성분 전의 숫자는 예를 들면 1 HCl은 1 염산염을 나타냄), Syn:제조법(숫자는 유사하게 제조된 실시예 번호를 나타낸다), Me:메틸, Et:에틸, cPr:시클로프로필, cHex:시클로헥실, Ph:페닐, Ac:아세틸, Py2:피리딘-2-일 및 Py4:피리딘-4-일. 또한, 치환기 전의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 예를 들면 2-Cl-Py4은 2-클로로피리딘-4-일을, 3-Cl-Ph는 3-클로로페닐을 나타낸다.
<참고예 1>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘의 DMF 용액을 60 ％ 수소화나트륨으로 처리한 후, 염화글루타르산모노에틸과 가열하에 반응시켰다. 이하, 통상법에 의해 후 처리, 정제하여 4-{N-[3-(3-클로로벤조일)-6-메틸피리딘-2-일]-N-에틸카르바모일}부탄산에틸을 얻었다. 얻어진 화합물을 에탄올 중에서 나트륨 메톡시드와 함께 가열 하에 반응시킨 후, 반응액에 진한 황산을 첨가하여 2 일간 가열 하에 더욱 반응시켰다. 이하, 반응 혼합물을 통상법에 의해 후 처리 정제하여3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산에틸을 얻었다. MS:399.
<참고예 2>
참고예 1과 동일하게 하여, [4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]아세트산에틸을 얻었다. NMR1:6.91(1H, d, J=8.1 Hz), 4.13(2H, q, J=7.1 Hz), 3.43(2H, s).
<참고예 3>
참고예 1과 동일하게 하여, 4-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]부탄산메틸을 얻었다. NMR1:6.88(1H, d, J=7.8 Hz), 4.67(2H, q, J=7.0 Hz), 2.27(2H, t, J=7.6 Hz).
<참고예 4>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘을 이소크로만-1,3-디온(75 ％)과 가열 하에 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리하여 얻어진 화합물을 2-부타논 중, 탄산칼륨 존재하에 요오드화 메틸과 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산메틸을 황색 고체로서 얻었다. MS:433.
<참고예 5>
4-시아노부탄산을 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드로 처리한 후, THF 중에서 염화피발로일과 반응시켰다. 얻어진 화합물을 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘과 가열 하에 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리하여 얻어진 화합물을 에탄올 중에서 나트륨 메톡시드 존재하에 가열하여 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하여, 4-(3-클로로페닐)-3-(2-시아노에틸)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘 -2(1H)-온을 엷은 황색 고체로서 얻었다. MS:352.
<참고예 6>
3'-트리플루오로메틸페닐아세트산을 THF 중에서 트리에틸아민 존재하에 염화피발로일과 반응시켜 얻어진 화합물을 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘을 첨가하고 150 ℃에서 15 시간 교반한 후 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 무색 고체로서 얻었다. MS:443.
<참고예 7>
참고예 6과 동일하게 하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. MS:443.
<참고예 8>
2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산에틸을 디클로로에탄 중에서 트리에틸아민 존재 하에 염화아세틸과 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트산에틸을 무색 고체로서 얻었다. MS:229.
<참고예 9>
2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트산에틸을 에탄올-1 M 수산화나트륨 수용액(1:1)의 혼합물 중에서 실온하에 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 무색 고체로서 얻었다. MS:201.
<참고예 10>
2-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 사용하여, 참고예 6과 동일하게 하여, N-{4-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]티아졸-2-일}아세트아미드를 얻었다. MS:439.
<참고예 11>
이소니페코틴산에틸을 아세토니트릴 중에서 탄산세슘 존재하에 브로모아세트산 벤질과 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리 정제하여 1-(벤질옥시카르보닐메틸)이소니페코틴산에틸을 무색 유상물로서 얻었다. MS:306.
<참고예 12>
1-(벤질옥시카르보닐메틸)이소니페코틴산 에틸을 에탄올 중에서 10 ％ 팔라듐-탄소 존재하에 1기압의 수소 분위기 하에서 접촉 환원하였다. 얻어진 화합물을 에탄올 중에서 나트륨 메톡시드로 처리한 후, THF 중에서 염화피발로일과 반응시켰다. 얻어진 화합물을 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘과 가열하에 반응시켜 에탄올 중에서 나트륨 메톡시드로 추가 처리한 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하고 1-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘 -3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸을 황색 유상물로서 얻었다. MS:454.
<참고예 13>
디이소프로필아민의 THF 용액을 1.6 M 부틸리튬/헥산 용액으로 처리한 후 2, 6-디클로로피리딘을 THF와 함께 적가하여 반응시킨 후, 또한 3-클로로벤즈알데히드를 더 적가하였다. 반응 혼합물을 통상법에 의해 후 처리 정제하고, 얻어진 화합물을 톨루엔 중에 이산화망간과 함께 가열하에 반응시키고 통상법에 의해 후 처리 정제시켜 3-(3-클로로벤조일)-2,6-디클로로피리딘을 얻었다. MS:286.
<참고예 14>
2,6-디클로로-3-(3-클로로벤조일)피리딘의 THF 용액에 70 ％ 에틸아민 수용액을 첨가하여 실온 하에서 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리 정제하고 6-클로로-3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노피리딘을 얻었다. NMR1:8.95(1H, brs), 6.48(1H, d, J=7.8 Hz), 1.31(3H, t, J=7.1 Hz).
<참고예 15>
6-클로로-3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노피리딘과 글루타르산 무수물을 150 ℃에서 가열하에 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리하였다. 얻어진 화합물을 2-부타논 중에 탄산칼륨 존재 하에 요오드화메틸과 60 ℃에서 반응시킨 후, 이하 통상법에 의해 후 처리 정제하여 3-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산메틸을 무색 고체로서 얻었다. MS:405.
<참고예 16>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘을 DMF 중에서 60 ％ 수소화나트륨으로 처리한 후 염화글루타르산모노에틸과 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리하였다. 얻어진 화합물을 에탄올 중에서 나트륨 메톡시드 존재 하에 가열하여 반응시켰다. 통상법에 의한 후 처리 후 얻어진 화합물을 6 M염산-디옥산(1:1)의 용액 중에 가열하여 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리 정제하였다. 얻어진 화합물을 DMF에서 탄산칼륨 존재 하에 요오드화메틸과 추가 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산메틸을 얻었다. NMR1:10.11(1H, d, J=0.6 Hz), 2.45-2.95(4H, m), 1.43(3H, t, J=7.1 Hz).
<참고예 17>
빙냉 하에 2,6-디클로로-3-(3-클로로벤조일)피리딘의 DMF 용액에 15 ％ 나트륨티오메톡시드 수용액을 적가하고 반응시킨 후, 통상법에 의해 후 처리 정제하였다. 얻어진 화합물을 70 ％ 에틸아민 수용액과 함께 밀봉관 중 110 ℃에서 가열하에 반응시킨 후 통상법에 의해 후 처리하고 정제하여 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸술파닐피리딘을 얻었다. NMR1:6.36(1H, dd, J=8.2, 0.7 Hz), 2.58(3H, s), 1.32(3H, t, J=7.1 Hz)
<참고예 18>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 디클로로메탄 용액에 실온에서 m-클로로과벤조산을 첨가하고 5 시간 동안 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(1-옥시피리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 무색 고체로서 얻었다. MS:392.
<참고예 19>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘의 DMF 용액에 염화클로로아세틸과 피리딘을 첨가하여 실온에서 반응시켰다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 N-[3-(3-클로로벤조일)-6-메틸피리딘-2-일]-N-에틸클로로아세트아미드를 얻었다. 이 화합물의 아세토니트릴 용액에 N-tert-부톡시카르보닐피페라진과 탄산칼륨을 첨가한 후, 가열하여 반응시켰다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-[4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일]-N-[3-(3-클로로벤조일)-6-메틸피리딘-2-일]-N-에틸아세트아미드를 얻었다. 얻어진 화합물을 메탄올 중에 나트륨 메톡시드와 함께 가열하에 반응시켰다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-일)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. NMR1:4.73(2H, q, J=7.3 Hz), 3.15-3.35(2H, m), 1.38(9H, s).
<참고예 20>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-히드록시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 THF 용액에 트리에틸아민 및 염화 메탄술포닐을 첨가하고 가열 하에 반응시켰다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-메탄술포닐옥시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. NMR1:4.67(2H, q, J=7.1 Hz), 4.18(2H, t, J=6.3 Hz), 2.93(3H, s).
<참고예 21>
4-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]부탄산의 THF 용액에 염화옥살릴 및 DMF 1 방울을 첨가하고 실온하에서 교반하였다. 반응액을 빙냉한 진한 암모니아의 THF 용액에 적가하고 30 분간 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]부탄아미드를 얻었다. 얻어진 화합물의 디클로로에탄 용액에 피리딘, 옥시 염화인 및 DMF 1 방울을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-(3-클로로페닐)-3-(3-시아노프로필)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. NMR1:6.90(1H, d, J=8.2 Hz), 4.67(2H, q, J=7.1 Hz), 1.70-2.10(2H, m).
<참고예 22>
마그네슘의 디에틸에테르 현탁액에 실온에서 2-브로모티오펜을 적가하여 반응시켰다. 0 ℃로 냉각한 후 2-클로로-6-메틸니코틴산을 첨가하고 실온으로 승온한 후 12 시간 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-클로로-6-메틸-3-(티오펜-2-카르보닐)피리딘을 얻었다. NMR1:7.79(1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz), 7.78(1H, d, J=7.7 Hz), 2.63(3H, s).
<참고예 23>
2-클로로-6-메틸-3-(티오펜-2-카르보닐)피리딘과 70 ％ 에틸아민 수용액을 봉관 중 가열 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-에틸아미노-6-메틸-3-(티오펜-2-카르보닐)피리딘을 얻었다. NMR1:7.97(1H, d, J=8.1 Hz), 7.62(1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz), 1.28(3H, t, J=7.3 Hz).
<참고예 24>
3-(3-클로로벤조일)-6-디메톡시메틸-2-에틸아미노피리딘의 DMF 용액을 0 ℃에서 수소화나트륨으로 처리한 후 염화글루타르산모노에틸을 첨가하여 80 ℃에서과열 교반하였다. 이하 통상법으로 후 처리하였다. 얻어진 화합물을 에탄올에 용해하고 0 ℃에서 나트륨 메톡시드를 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 0 ℃로 냉각한 후 진한 황산을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이하 통상법으로 후 처리하였다. 얻어진 화합물을 디옥산에 용해하고 0 ℃에서 6 M 염산을 첨가하여 실온으로 승온한 후 3 시간 교반하였다. 이하 통상법으로 처리하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산을 얻었다. NMR1: 10.12(1H, s), 7.70(1H, d, J=8.1 Hz), 1.44(3H, t, J=6.9 Hz).
<참고예 25>
3-(3-클로로벤조일)-6-디메톡시메틸-2-에틸아미노피리딘의 아세톤 용액에 6 M 염산을 첨가하여 실온에서 5 시간 반응시켰다. 용매를 증발 제거한 후, 메틸-t-부틸에테르 중 통상의 분액 처리에 의해 얻어진 생성물에 프로필렌옥시드 및 염화클로로아세틸을 첨가하고 60 ℃에서 14시간 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 2-클로로-N-[3-(3-클로로벤조일)-6-포르밀피리딘-2-일]-N-에틸아세트아미드를 황색 유상물로서 얻었다. NMR1:10.1(1H, d, J=0.6 Hz), 7.95(2H, brs), 1.0-1.5(3H, m)
<참고예 26>
2-클로로-N-[3-(3-클로로벤조일)-6-포르밀피리딘-2-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용액에 탄산세슘 및 이소니페코틴산에틸을 첨가하고 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액으로부터 무기물을 여과 제거하고 용매를 증발 제거한 후, 얻어진 잔사를 에탄올에 용해하여, 나트륨 메톡시드를 첨가하고 15분간 가열환류하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 1-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸을 황색 유상물로서 얻었다. MS:468.
<참고예 27>
1-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸의 에탄올 용액에 빙냉 하에 수소화 붕소 나트륨을 첨가하고 15 분간 교반하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 1-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸을 황색 유상물로서 얻었다. MS:470.
<참고예 28>
(1-아세틸피페리딘-4-일)아세트산의 THF 용액에 실온하에 트리에틸아민 및 염화피발로일을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과, 농축하여 얻어진 잔사에 3-시클로헥산카르보닐-2-에틸아미노-6-메틸피리딘을 첨가하고 150 ℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 후 처리하여 얻어진 생성물에 에탄올 및 나트륨 메톡시드를 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H-온을 무색 고체로서 얻었다. MS:396.
<참고예 29>
3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘의 디클로로에탄 용액에 염화p-톨루엔술포닐, (1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)아세트산 및 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 80 ℃에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 후 처리하여 얻어진 생성물에 에탄올 및 나트륨 메톡시드를 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 이하, 통상법에 의해 후 처리 정제하여 4-(3-브로모페닐)-3-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 엷은 갈색 고체로서 얻었다. MS:498.
<참고예 30>
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 4-(3-브로모페닐)-3-(2-시아노에틸)-1-에틸 -7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 합성하였다. MS:396.
<참고예 31>
참고예 5와 동일한 방법에 의해, 4-시클로헥실-3-(2-시아노에틸)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 합성하였다. MS:324.
<참고예 32>
후술하는 실시예 16과 동일한 방법에 의해, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. NMR1:6.92(1H, d, J=8.2 Hz), 4.67(2H, q, J=7.0 Hz), 3.74(2H, t, J=5.8 Hz).
<참고예 33>
후술하는 실시예 6과 동일한 방법에 의해 5-(3-클로로페닐)-8-에틸-6-[3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-카르복실알데히드를 합성하였다. NMR1:7.69(1H, d, J=8.1 Hz), 3.51-3.67(8H, m), 1.44(3H, t, J=7.0 Hz).
<실시예 1>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 7.5 g의 디클로로에탄 50 ㎖용액에 염화말론산모노에틸 5 ㎖과 4-디메틸아미노피리딘 6.5 g을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후 오일조 온도 80 ℃에서 30 분간 더욱 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 1 M 염산 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 내지 클로로포름-아세트산에틸)로 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산에틸 7.10 g을 무색 결정으로 얻었다.
<실시예 2>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산에틸 2.70 g을 함유하는 THF-메탄올(1:1) 15 ㎖ 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 15 ㎖을 첨가하여 오일조 온도 80 ℃에서 2 시간 가열하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 1 M 염산 수용액에서 pH 3으로 조정하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하고 또한, 디이소프로필에테르-아세트산에틸로부터 재결정하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 1.27 g을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 3>
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 1.00 g 및 2,2-디메틸글루타르산 무수물 5.17 g의 혼합물을 200 ℃에서 1.5 일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 0.5 M 염산 수용액을 첨가하고 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세정하고 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 에탄올-물로부터 재결정하고 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]-2,2-디메틸프로판산 198 mg을 오렌지색 결정으로 얻었다.
<실시예 4>
4-(3-클로로페닐)-3-시아노-1-에틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 320 mg에 폴리인산 10 ㎖을 첨가하고 오일조 온도 130 ℃에서 2 시간 가열하에 교반하였다. 반응용액을 얼음물에 첨가한 후 1 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 약 6으로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제한 후 에탄올로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드 180 mg를 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 5>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 1.00 g의 THF 20 ㎖ 용액에 염화옥살릴 0.3 ㎖ 및 DMF 1 방울을 첨가하고 실온하에 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 모르폴린 1.0 ㎖의 THF lO㎖ 용액에 적가하고 또한 30분간 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 후 디이소프로필에테르-아세트산에틸로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 780 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 6>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 700 mg의 DMF 10 ㎖ 용액에 빙냉하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복시디이미드 염산염 630 mg, 디메틸아민 염산염 154 mg 및 트리에틸아민 0.53 ㎖을 순차 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 승온하고 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실시리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]-N,N-디메틸프로판아미드 262 mg를 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 9>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.00 g의 톨루엔 10 ㎖ 용액에 DPPA 900 mg와 트리에틸아민 0.5 ㎖를 첨가하고 오일조 온도 100 ℃에서 1 시간 가열하에 교반하고 이어서, 에탄올 10 ㎖을첨가하고 30분간 더 가열하여 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-아세트산에틸)로 정제한 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여, N-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]카르바민산에틸 590 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 10>
N-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]카르바민산에틸 720 mg을 에탄올-3M 수산화나트륨 수용액 (1:1) 40 ㎖ 중, 오일조 온도 100 ℃에서 4시간 가열하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-아세트산에틸)로 정제한 후, 디이소프로필에테르-아세트산에틸로부터 재결정하여, 3-아미노-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 298 mg을 무색 결정으로 얻었다.
<실시예 12>
3-(2-아미노에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.38 g의 디클로로에탄 15 ㎖ 용액을 0 ℃로 냉각하여 37 ％ 포르말린 수용액 720 mg, 아세트산 0.55 ㎖을 첨가하고 30 분간 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.05 g을 첨가하고 실온으로 승온하여, 2시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각하여, 1 M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 약 8로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 증발 제거하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 메탄올 5 ㎖ 중 얻어진 유상 물질에 옥살산 194 mg을 첨가하여 용매를 증발하였다. 얻어진 조결정을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-3-(2-디메틸아미노에틸)-1-에틸-7-메틸나프티리딘-2(1H)-온 일옥살산염 0.5수화물 300 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 13>
3-아미노-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.00 g의 DMF 5 ㎖ 용액에 60 ％ 수소화나트륨 191 mg을 첨가하여 60 ℃로 승온하였다. 반응액에 N-(2-클로로에틸)디메틸아민 염산염 551 mg 및 트리에틸아민 1.08 ㎖을 DMF 5 ㎖와 같이 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각한 후 물 5 ㎖을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하고 메탄올 5 ㎖ 중 얻어진 유상 물질에 옥살산 83 mg을 첨가하고 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조결정을 메탄올로부터 재결정하고, 4-(3-클로로페닐)-3-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일옥살산염 0.5 수화물 93 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 14>
3-(3-아미노프로필)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 630 mg의 디클로로에탄 10 ㎖ 용액에, 빙냉 하에 염화 메탄술포닐 243 mg 및 트리에틸아민 0.30 ㎖을 첨가하고 실온까지 승온하면서 1시간 교반하였다. 반응액에아세트산에틸을 첨가하고 포화 중탄산염 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 용매룰 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 에탄올-물로부터 재결정하여, N-{3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로필}메탄술폰아미드 204 mg를 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 16>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 1.00 g, 메탄올 20 ㎖ 및 진한 황산 0.5 ㎖ 혼합물을 하루동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 중탄산염 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고 얻어진 화합물을 THF 20 ㎖에 용해하고 수소화붕소나트륨 500 mg을 첨가하였다. 가열 환류하에 메탄올 3 ㎖을 적가하고 또한 3 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 1 M 염산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-히드록시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 497 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 17>
5-케토헥산산 5.08 g의 THF 80 ㎖ 용액에 빙냉 하에 트리에틸아민 5.60 ㎖및 염화피발로일 4.90 ㎖을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사에 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 2.00 g을 첨가하고 150 ℃에서 2일간 가열하에 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 1 M 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 용매 증발 제거한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고 에탄올로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(3-옥소부틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 774 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 18>
4-(3-클로로페닐)-3-(2-시아노에틸)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 700 mg, 나트륨아지드 388 mg, 트리에틸아민 염산염 411 mg 및 1-메틸피롤리딘-2-온 10 ㎖의 혼합물을 130 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 1 M 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 130 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 19>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸]-(3-히드록시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H )-온 500 mg의 THF 10 ㎖ 용액에 염화 p-톨루엔술포닐 300 mg, 트리에틸아민 0.15㎖ 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 2 시간 가열 환류하였다. 또한 염화 p-톨루엔술포닐 300 mg, 트리에틸아민 0.15 ㎖ 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 2 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염수로 세정한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고 얻어진 화합물을 이미다졸 300 mg, 탄산칼륨 250 mg 및 DMF 10 ㎖와 함께 80 ℃ 오일조 상에서 2 시간 가열 하에 교반하였다. 요오드화칼륨 300 mg를 첨가하고 80 ℃에서 오일조 상에서 2 시간 더 가열하여 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마트 그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제한 후, 아세트산에틸로 용해하여, 4 M 염화 수소-아세트산에틸 용액을 첨가하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴-아세트산에틸로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 0.2 수화물 447 mg을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
<실시예 20>
2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산메틸 1.40 g을 메탄올 20 ㎖ 및 1 M 수산화나트륨 수용액 10 ㎖ 중에 60 ℃에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 1 M 염산 수용액 10 ㎖를 첨가하여 석출된 침전물을 여과 수집하고 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산 0.6 수화물 540 mg을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
<실시예 21>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 700 mg 및 진한 황산 5 ㎖ 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 용매를 증발 제거한 후, 얻어진 조결정을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산 459 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 22>
3-(4-메톡시카르보닐페닐)프로판산 3.45 g의 메탄올 40 ㎖ 용액에 빙냉하에 나트륨 메톡시드 897 mg를 첨가하고 30 분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 THF 50 ㎖를 첨가하고 빙냉 하에 염화 피발로일 3.07 ㎖을 첨가하고 실온하에 1시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축하여 얻어진 잔사에 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 800 mg을 첨가하고 150 ℃에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 1 M 수산화나트륨수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층으로부터 용매를 증발 제거하여, 얻어진 잔사에 메탄올 50 ㎖ 및 나트륨 메톡시드 900 mg을 첨가하고 3 시간 가열 환류하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 수용액 40 ㎖을 첨가하여 60 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 수용액 50 ㎖을 첨가하고 감압 농축하여 얻어진잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 포화 중탄산염 수용액 및 포화 염수로 세정하였다. 용매를 증발한 후, 얻어진 조결정을 에탄올로부터 재결정시켜 4-{[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]메틸}벤조산 764 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 23>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산 783 mg의 디옥산 20 ㎖ 용액에 DPPA 0.48 ㎖, 트리에틸아민 0.31 ㎖, t-부탄올 0.89 ㎖을 첨가하고 18 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 포화 중탄산염 수용액 및 포화염수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 아세트산에틸 5 ㎖ 중 얻어진 화합물 680 mg 중의 680 mg에 빙냉 하에 4 M 염화 수소-아세트산에틸 용액 5 ㎖을 첨가하고 실온 하에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 얻어진 조결정을 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정시켜 3-(3-아미노페닐)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 486 mg을 엷은 갈색 결정으로 얻었다.
<실시예 26>
4-피리딜아세트산 일염산염 3.16 g의 메탄올 50 ㎖ 용액에 빙냉하에 나트륨 메톡시드 1.97 g를 첨가하고 그대로 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사에 THF 50 ㎖를 첨가하고 빙냉 하에 염화피발로일 2.24 ㎖을 첨가하고 이하 실시예17과 동일하게 처리한 후, 염 형성 처리하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 98 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 28>
3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 400 mg, 에탄올 5 ㎖ 및 6 M 염산 수용액 5 ㎖ 혼합액을 15 시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여, 포화 중탄산염 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 여과를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제하여 얻어진 황색 유상물을 메탄올 5 ㎖에 용해하고 푸마르산 45 mg의 메탄올 1 ㎖ 용액을 첨가하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정시켜 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-푸마르산염 187 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 29>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-옥소부틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 510 mg의 클로로포름 20 ㎖ 용액에 빙냉 하에 브롬 1.03 ㎖을 적가하였다. 적하 종료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 용매를 증발 제거하여 얻어진 화합물을 에탄올 10 ㎖에 용해하고 티오아세트아미드 104 mg를 첨가하고 70 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증발 제거하여,얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고 물 및 포화 염수로 세정하여, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층의 용매를 증발 제거하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(아세트산에틸-헥산)으로 정제하고 아세토니트릴로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-3-[(2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸]-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 301 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 30>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(1-옥시피리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 670 mg에 옥시 염화인 1.6 ㎖ 및 트리에틸아민 2.4 ㎖을 첨가하고 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(아세트산에틸-헥산)으로 정제하고 에탄올-물로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 175 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 32>
3-(1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-일)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 570 mg의 아세트산에틸 10 ㎖ 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 10 ㎖을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 1 M 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제한 후, 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페라진-1-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 115 mg을 담황색 결정으로 얻었다.
<실시예 34>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-히드록시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2-(1H)-온 500 mg의 DMF 10 ㎖ 용액에 탄산칼륨 500 mg, 요오드화 메틸 0.5 ㎖을 첨가하고 오일조 온도 80 ℃에서 2 시간 가열 교반한 후, 또한 탄산 칼륨 1.0 g 및 요오드화 메틸 1.0 ㎖을 첨가하여 오일조 온도 80 ℃에서 하루 동안을 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-[3-(메톡시카르보닐옥시)프로필]-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 160 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 35>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-히드록시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 500 mg의 tert-부탄올 10 ㎖ 용액에 tert-부톡시나트륨 300 mg을 첨가하고, 요오드화 메틸 0.2 ㎖을 첨가하여 오일조 온도 60 ℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 및 1 M 염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를증발하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-메톡시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 180 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 36>
(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트산에틸 3.54 g의 에탄올 60 ㎖ 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 30 ㎖을 첨가하고 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액에 1 M 염산 30 ㎖을 첨가하고 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가하고 불용물을 여과 제거한 후 다시 용매를 증발 제거하고 3.55 g의 조제물을 얻었다. 이 화합물 3.50 g을 메탄올 40 ㎖에 용해하여, 나트륨 메톡시드 837 mg를 첨가하여 나트륨염을 형성하였다. 메탄올을 증발 제거한 후 얻어진 잔사를 THF 40 ㎖에 현탁시키고, 염화피발로일 2.87 ㎖을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고 침전된 불용물을 여과 제거한 후 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사에 3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 800 mg을 첨가하고 150 ℃에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 1 M 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사에 에탄올 50 ㎖ 및 나트륨 메톡시드 837 mg를 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 용매를 증발 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 포화 염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토 그래피(클로로포름-메탄올-29 ％ 암모니아수)로 정제하여 150 mg의 생성물을 얻었다. 이 화합물을 4 M 염화수소로 처리하여 염산염을 형성하고 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정하여, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 69 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 37>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(3-메탄술포닐옥시프로필)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 700 mg의 THF 10 ㎖ 용액에 피롤리딘 0.5 ㎖ 및 요오드화칼륨 300 mg을 첨가하고 오일조 온도 60 ℃에서 1.5 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 및 1 M 염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸로 용해하여, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가한 후 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-아세토니트릴로부터 재결정하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로필)]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 133 mg를 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 38>
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 2.00 g, 트리에틸아민 1.0 ㎖ 및 THF 20 ㎖ 혼합물에 빙냉 하에 염화메탄술포닐 0.5 ㎖을 적가하고 실온 하에 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 포화 중탄산염 수용액 및 포화 염수로 순차 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진잔사의 THF 20 ㎖ 용액에 트리에틸아민 1.0 ㎖, 이소니페코틴산에틸 1.0 ㎖ 및 요오드화 칼륨 500 mg을 첨가하고 오일조 온도 60 ℃에서 하루동안 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 에스테르 화합물 1.70 g를 얻었다. 이하 실시예 2와 동일하게 하여, 1-{2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]에틸}피페리딘-4-카르복실산 593 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 39>
3-(2-아미노에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온314 mg의 1,4-디옥산 15 ㎖ 용액에, 1-아미디노피라졸 일염산염 404 mg 및 디이소프로필에틸아민 0.48 ㎖을 첨가하고 122 시간 교반하였다. 반응액을 증발 제거하여 얻어진 고체를 여과 제거하고 고체를 클로로포름으로 더 세정하였다. 합쳐진 여과액과 세정액을 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제하였다. 얻어진 유상 물질을 에탄올 5 ㎖ 중에 여과시키고 4 M 염화수소-아세트산에틸 0.5 ㎖ 및 아세토니트릴을 순차 첨가하고 증발 제거하여, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(2-구아니디노에틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 일수화물 347 mg을 무색 고체로서 얻었다.
<실시예 40>
4-(3-클로로페닐)-3-(2-시아노에틸)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온461 mg의 에탄올-클로로포름(1:1) 20 ㎖ 용액에 -78 ℃에서 염화수소 가스를 30분간 불어 넣고 5 ℃에서 18 시간 교반한 후, 반응액을 증발 제거하였다. 얻어진 고체에 에탄올 15 ㎖ 및 아세트산 암모늄 505 mg를 첨가하고 90 시간 교반하였다. 반응액을 증발 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름-메탄올-암모니아수)로 정제하였다. 에탄올 5 ㎖ 중 얻어진 유상 물질에 4 M 염화수소-아세트산에틸 0.4 ㎖을 첨가하였다. 용매 증발 제거 후 얻어진 잔사를 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정하여 3-(2-아미디노에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 일염산염 268 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 42>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산메틸 300 mg의 THF-에탄올(5:2) 7 ㎖ 용액에 빙냉 하에 수소화붕소나트륨 9 mg을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 얻어진 화합물 210 mg 중의 200 mg를 사용하여, 이하 실시예 2와 동일하게 처리하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-히드록시메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 130 mg을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 43>
3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-포르밀-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산메틸 1.50 g의 메탄올-피리딘(10:1) 33 ㎖ 용액에 빙냉 하에 히드록실아민 염산염 300 mg을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 감압 증발 제거하였다. 이하 실시예 2와 동일하게 얻어진 잔사를 처리하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-히드록시이미노메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 72 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 44>
6-클로로-3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노피리딘 4.4 g, THF 5 ㎖ 및 40 ％ 메틸아민 수용액 10 ㎖을 밀봉관 중, 오일조 온도 100 ℃에서 2 시간 가열 하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사에 염화벤조일 2 ㎖, 4-디메틸아미노피리딘 2 g 및 디클로로에탄 100 ㎖을 첨가하고 오일조 온도 80 ℃에서 2 시간 가열하고 교반하였다. 염화벤조일 1 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 1 g을 첨가하고 오일조 온도 100 ℃에서 1 시간 더 가열하여 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물의 DMF 50 ㎖ 용액에 빙냉하에 60 ％ 수소화나트륨 700 mg을 첨가하고 30 분간 교반하였다. 염화글루타르산모노에틸 2.7 ㎖을 추가로 첨가하고 오일조 온도 80 ℃에서 추가의 1 시간 가열하에 교반하였다. 염화글루타르산모노에틸 2.7 ㎖을 첨가하고 오일조 온도 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 나트륨 메톡시드 1.5 g 및 에탄올 50 ㎖와 함께 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 진한 황산 2 ㎖을 첨가하여 하루 동안을 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 포화 중탄산염 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF-메탄올(1:1) 10 ㎖ 및 1 M 수산화나트륨 수용액 20 ㎖ 중, 오일조 온도 80 ℃에서 1 시간 가열 하에 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 1 M 염산 수용액으로 pH를 약 2로 조정하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발하였다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 1.43 g을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 46>
3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 1.2 g 및 무수글루타르산 2.1 g의 혼합물을 150 ℃에서 15 시간 가열 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1 M 염산 수용액 10 ㎖을 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발 제거하였다. 잔사에 에탄올 50 ㎖ 및 진한 황산 0.5 ㎖을 첨가하고 1시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 용매를 증발하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)으로 정제하였다. 이하 실시예 2와 동일하게 하여, 3-[4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산 1.00 g을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 47>
3-시클로헥산카르보닐-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 2.34 g의 THF 20 ㎖ 용액에 염화글루타르산모노에틸 3 ㎖ 및 2,6-루티딘 2.8 ㎖을 첨가하고 오일조 온도 60 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 3 M 염산, 포화 중탄산염 수용액, 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사의 에탄올 20 ㎖ 용액에 나트륨 메톡시드 1.00 g을 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 20 ㎖를 첨가하고 추가의 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고 1 M 염산으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올-물로부터 재결정하여, 3-(4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)프로판산 764 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 52>
{4-[4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-1-일}아세트산에틸 370 mg에 6 M 염산 5 ㎖을 첨가하고 100 ℃에서 15 시간 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후 얻어진 조결정을 에탄올-아세토니트릴로부터 재결정하여, {4-[4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-1-일}아세트산 일염산염 185 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 55>
4-(3-브로모페닐)-3-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 1.28 g에 진한 염산 20 ㎖을 첨가하고 100 ℃에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증발 제거하고 농암모니아수를 첨가하여 잔류물을 알칼리성으로 한 후 아세트산에틸로 추출하고 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 유기층의 용매를 증발 제거하여 얻어진 조결정을 아세토니트릴로부터 재결정하여 계속해서 에탄올-물로부터 재결정하여 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 357 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 56>
이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아세트산 2.56 g의 메탄올 30 ㎖ 용액에 나트륨 메톡시드 783 mg를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사에 N-메틸피롤리돈 15 ㎖ 및 염화피발로일 2.15 ㎖을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하고 계속해서 3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리딘 900 mg을 첨가하고 150 ℃에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 아세토니트릴로부터 재결정하여 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 240 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
<실시예 57>
4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H-온 400 mg의 아세토니트릴 5 ㎖ 용액에 브로모아세트산에틸 0.11 ㎖ 및 트리에틸아민 0.13 ㎖을 첨가하고 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 포화 중탄산염 수용액 및 포화 염수로 세정하여, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층의 용매를 증발 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제한 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 {4-[4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]피페리딘-1-일}아세트산에틸 120 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표 1 내지 3에 나타내는 실시예 1 내지 81의 화합물을 각각 얻었다. 실시예 1 내지 81의 화합물 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 1 내지 3에 나타낸다.
또한, 표 4 및 5에 본 발명의 별도의 화합물 구조를 나타낸다. 이들은 상기한 제조법 및 실시예에 기재된 방법 및 당 업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 사용함으로써, 용이하게 합성할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 I'로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    식 중 기호는 이하의 의미를 나타내는데,
    R1:-R0, -저급 알킬렌-시클로알킬 또는 -시클로알킬,
    R0:-저급 알킬,
    R2, R3및 R4:동일하거나 또는 서로 상이한 -H, -R0, -할로겐, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-SH, -저급 알킬렌-O-R0, -저급 알킬렌-S-R0, -저급 알킬렌-O-CO-R0, -저급 알킬렌-S-CO-R0, -OH, -O-R0, -S-R0, -SO-R0, -SO2-R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -시클로알킬, -CO-R0, 또는 -CH=N-OR9,
    R9:-H, -R0또는 -저급 알킬렌-아릴,
    R5:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알케닐, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐,
    R6:-OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2또는 -N(R7)C (NH)NH2, 또는 화학식 -Y-R8로 표시되는 기,
    R7:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN 및 -COR0으로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬,
    R8:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기,
    R10:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN또는 -COR0또는 R7에 기재된 기,
    Y:결합, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R7)-, -NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(R7)COO-, -NHSO2- 또는 -N(R7)SO2-,
    X:결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고,
    단, X가 결합인 경우에 R6은 -Y-R8이며 Y는 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 결합 또는 저급 알킬렌기이고 R6이 -OH, -COOH, -COOR7, -O-COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2또는 -N(R7)C(NH)NH2, 또는 화학식 -Y-R8로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R5가 시클로헥실 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 3-(2-아미디노에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-3-(2-구아니디노에틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-(4-시클로헥실-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)프로판산, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]벤조산, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(히드록시이미노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-[7-클로로-4-(3-클로로페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 3-[1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]프로판산, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 및 1-{2-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일]에틸}피페리딘-4-카르복실산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항의 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  6. 화학식 Ⅰ로 표시되는 나프티리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, Ⅳ형 포스포디에스테라아제 저해제로서의 의약 조성물.
    ＜화학식 I＞
    식 중 기호는 이하의 의미를 나타내는데,
    R1:-R0, -저급 알킬렌-시클로알킬 또는 -시클로알킬,
    R0:-저급 알킬,
    R2, R3및 R4:동일하거나 또는 서로 상이한 -H, -R0, -할로겐, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-SH, -저급 알킬렌-O-R0, -저급 알킬렌-S-R0, -저급 알킬렌-O-CO-R0, -저급 알킬렌-S-CO-R0, -OH, -O-R0, -S-R0, -SO-R0, -SO2-R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -시클로알킬, -CO-R0, 또는 -CH=N-OR9,
    R9:-H, -R0또는 -저급 알킬렌-아릴,
    R5:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알케닐, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐,
    R6:-OH, -OR7, -COOH, -COOR7, -CONH2, -CONHR7, -CON(R7)2, -O-COR7, -O-COOR7, -CHO, -COR7, -NH2, -NHR7, -N(R7)2, -NHCOR7, -N(R7)COR7, -NHSO2R7, -N(R7)SO2R7, -CN, -NHCOOR7, -N(R7)COOR7, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2또는 -N(R7)C (NH)NH2, 또는 화학식 -Y-R8로 표시되는 기,
    R7:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2,-CN 및 -COR0으로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 저급 알킬,
    R8:R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 시클로알킬, R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴 또는 R10에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기,
    R10:-OH, -페닐, -할로겐, -OR0, -CO2H, -CO2R0, -NH2, -NHR0, -NR0 2, -NO2, -CN 또는 -COR0또는 R7에 기재된 기,
    Y:결합, -O-, -COO-, -CONH-, -CON(R7)-, -O-CO-, -O-COO-, -CO-, -NH-, -N(R7)-, -NHCO-, -N(R7)CO-, -NHCOO-, -N(R7)COO-, -NHSO2- 또는 -N(R7)SO2-,
    X:결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다.
  7. 제6항에 있어서, 호흡기 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 기관지 천식의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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