JPH0710875A - 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤 - Google Patents
選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤Info
- Publication number
- JPH0710875A JPH0710875A JP5172024A JP17202493A JPH0710875A JP H0710875 A JPH0710875 A JP H0710875A JP 5172024 A JP5172024 A JP 5172024A JP 17202493 A JP17202493 A JP 17202493A JP H0710875 A JPH0710875 A JP H0710875A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl group
- hydrogen atom
- unsubstituted alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で表される１，８−ナフチリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分と
して含有する選択的ホスホジエステラーゼIV阻害剤。 （式中、Ｒ１は水素原子、置換または非置換のアルキル
基またはアルケニル基；Ｒ２水素原子あるいは置換また
は非置換のアルキル基；Ｒ３，Ｒ４およびＲ５はそれぞ
れ同一または異なってもよく、水素原子あるいは置換ま
たは非置換のアルキル基を示す。） 【効果】 選択的ホスホジエステラーゼIV阻害作用によ
り気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢
機能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆
症，各種炎症, 肥満症および心不全症等の疾患の予防や
治療的処置のための薬剤として有用である。
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分と
して含有する選択的ホスホジエステラーゼIV阻害剤。 （式中、Ｒ１は水素原子、置換または非置換のアルキル
基またはアルケニル基；Ｒ２水素原子あるいは置換また
は非置換のアルキル基；Ｒ３，Ｒ４およびＲ５はそれぞ
れ同一または異なってもよく、水素原子あるいは置換ま
たは非置換のアルキル基を示す。） 【効果】 選択的ホスホジエステラーゼIV阻害作用によ
り気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢
機能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆
症，各種炎症, 肥満症および心不全症等の疾患の予防や
治療的処置のための薬剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、選択的ホスホジエステ
ラーゼIV阻害剤に関し、詳しくは１，８−ナフチリジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有する選択
的ホスホジエステラーゼIV（PDE IV) 阻害剤に関する。
ラーゼIV阻害剤に関し、詳しくは１，８−ナフチリジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有する選択
的ホスホジエステラーゼIV（PDE IV) 阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】細胞
内セカンドメッセンジャーであるcAMPやcGMPは、ホスホ
ジエステラーゼ(PDE) により分解され不活性化する。PD
E は生体内の組織に広く分布し、PDE 阻害剤は該PDE を
阻害することにより細胞内のcAMPやcGMPの濃度を上昇さ
せ、種々の薬理作用をもたらすことが知られている。例
えば血管平滑筋や気管支平滑筋においては弛緩作用、心
臓においては陽性変力および変時作用を引き起こす。ま
た、中枢においてはcAMP増加に伴う中枢機能の調整、す
なわち抗うつ作用，記憶・学習機能改善作用を有する。
そのほかに血小板においては凝集抑制、炎症細胞におい
ては活性化抑制作用を、また脂肪組織においては脂肪分
解作用を示す[C.D.Nicholson et al., Trends in Pharm
acol.,12, 19 (1991)]。
内セカンドメッセンジャーであるcAMPやcGMPは、ホスホ
ジエステラーゼ(PDE) により分解され不活性化する。PD
E は生体内の組織に広く分布し、PDE 阻害剤は該PDE を
阻害することにより細胞内のcAMPやcGMPの濃度を上昇さ
せ、種々の薬理作用をもたらすことが知られている。例
えば血管平滑筋や気管支平滑筋においては弛緩作用、心
臓においては陽性変力および変時作用を引き起こす。ま
た、中枢においてはcAMP増加に伴う中枢機能の調整、す
なわち抗うつ作用，記憶・学習機能改善作用を有する。
そのほかに血小板においては凝集抑制、炎症細胞におい
ては活性化抑制作用を、また脂肪組織においては脂肪分
解作用を示す[C.D.Nicholson et al., Trends in Pharm
acol.,12, 19 (1991)]。
【０００３】したがって、PDE を阻害する薬剤は種々の
疾病、すなわち気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管
閉塞後の中枢機能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイ
マー型痴呆症，各種炎症，肥満症および心不全などの治
療薬として有効であると考えられている。
疾病、すなわち気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管
閉塞後の中枢機能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイ
マー型痴呆症，各種炎症，肥満症および心不全などの治
療薬として有効であると考えられている。
【０００４】テオフィリンは代表的なPDE 阻害剤として
従来より喘息症の治療に用いられてきた。しかし、本薬
のPDE 阻害作用が非特異的なために、気管支平滑筋弛緩
作用以外に強心作用や中枢作用を有し、そのため副作用
が常に問題とされている。そこで、PDE のアイソザイム
の中でも、特に気管支平滑筋および炎症細胞に多く存在
するIV型に対して特異的に阻害作用を有する薬剤の開発
が望まれている。
従来より喘息症の治療に用いられてきた。しかし、本薬
のPDE 阻害作用が非特異的なために、気管支平滑筋弛緩
作用以外に強心作用や中枢作用を有し、そのため副作用
が常に問題とされている。そこで、PDE のアイソザイム
の中でも、特に気管支平滑筋および炎症細胞に多く存在
するIV型に対して特異的に阻害作用を有する薬剤の開発
が望まれている。
【０００５】また、PDE IVは中枢組織, 脂肪組織にも多
く存在する。前者においてPDE IVの阻害は神経細胞内の
cAMP濃度を上昇させ、抗うつ作用や学習・記憶能力の改
善作用を導く。さらに、脂肪細胞においてはPDE IV阻害
作用により脂肪の分解が促進される。
く存在する。前者においてPDE IVの阻害は神経細胞内の
cAMP濃度を上昇させ、抗うつ作用や学習・記憶能力の改
善作用を導く。さらに、脂肪細胞においてはPDE IV阻害
作用により脂肪の分解が促進される。
【０００６】本発明者らはかかる知見を踏まえ、鋭意PD
E IV抑制物質の探索を行った結果、後述する一連の１，
８−ナフチリジン誘導体がPDE 阻害作用、しかもPDE IV
に対して顕著な抑制作用を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。また、これらの化合物には、モル
モット摘出気管標本の種々の収縮物質（ヒスタミン,ロ
イコトリエンＤ4 ）による収縮を抑制する作用、ラット
好中球の活性化の抑制作用、卵白アルブミンで予め感作
した麻酔モルモットにおいて卵白アルブミンの再投与に
よって惹起された気道収縮の抑制作用なども見出され
た。
E IV抑制物質の探索を行った結果、後述する一連の１，
８−ナフチリジン誘導体がPDE 阻害作用、しかもPDE IV
に対して顕著な抑制作用を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。また、これらの化合物には、モル
モット摘出気管標本の種々の収縮物質（ヒスタミン,ロ
イコトリエンＤ4 ）による収縮を抑制する作用、ラット
好中球の活性化の抑制作用、卵白アルブミンで予め感作
した麻酔モルモットにおいて卵白アルブミンの再投与に
よって惹起された気道収縮の抑制作用なども見出され
た。
【０００７】したがって、これら化合物は気管支喘息
症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢機能低下症，
脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆症，各種炎症，
肥満症および心不全症をはじめとする種々の呼吸器系疾
患，炎症性疾患，中枢系疾患，循環器系疾患等の予防お
よび治療に有効であると考えられる。
症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢機能低下症，
脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆症，各種炎症，
肥満症および心不全症をはじめとする種々の呼吸器系疾
患，炎症性疾患，中枢系疾患，循環器系疾患等の予防お
よび治療に有効であると考えられる。
【０００８】これら１，８−ナフチリジン誘導体は特開
平４−２３４３８９号公報，特開平５−２５１７１号公
報，特開平５−２５１７２号公報およびジャーナル・オ
ブ・オーガノメタリック・ケミストリー、213 巻、405
〜417 頁(1981 年) において開示されている物質である
が、これらが選択的なPDE IV阻害作用を有し、抗喘息作
用を有することはこれまで全く知られていなかった。
平４−２３４３８９号公報，特開平５−２５１７１号公
報，特開平５−２５１７２号公報およびジャーナル・オ
ブ・オーガノメタリック・ケミストリー、213 巻、405
〜417 頁(1981 年) において開示されている物質である
が、これらが選択的なPDE IV阻害作用を有し、抗喘息作
用を有することはこれまで全く知られていなかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒ1 は水素原子，置換または非置
換のアルキル基またはアルケニル基；Ｒ2 は水素原子あ
るいは置換または非置換のアルキル基；Ｒ3,Ｒ4 および
Ｒ5 はそれぞれ同一または異なってもよく、水素原子あ
るいは置換または非置換のアルキル基を示す。）で表さ
れる物質またはその医薬的に許容される塩を含有する選
択的ホスホジエステラーゼIV阻害剤を提供するものであ
る。
換のアルキル基またはアルケニル基；Ｒ2 は水素原子あ
るいは置換または非置換のアルキル基；Ｒ3,Ｒ4 および
Ｒ5 はそれぞれ同一または異なってもよく、水素原子あ
るいは置換または非置換のアルキル基を示す。）で表さ
れる物質またはその医薬的に許容される塩を含有する選
択的ホスホジエステラーゼIV阻害剤を提供するものであ
る。
【００１２】本明細書中、アルキル基とは、炭素数１〜
６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的に
はメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，
ブチル基，イソブチル基，sec −ブチル基，tert−ブチ
ル基，ペンチル基，イソペンチル基，sec −ペンチル
基，tert−ペンチル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，
sec −ヘキシル基，tert−ヘキシル基などが挙げられ
る。アルケニル基としては、例えばビニル基，アリル
基，ブテニル基およびペンテニル基等が挙げられる。
６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的に
はメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，
ブチル基，イソブチル基，sec −ブチル基，tert−ブチ
ル基，ペンチル基，イソペンチル基，sec −ペンチル
基，tert−ペンチル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，
sec −ヘキシル基，tert−ヘキシル基などが挙げられ
る。アルケニル基としては、例えばビニル基，アリル
基，ブテニル基およびペンテニル基等が挙げられる。
【００１３】さらに、これらアルキル基，アルケニル基
は別の置換基で置換されていてもよく、この場合の置換
基としてはハロゲン原子，シクロアルキル基，水酸基，
アセトキシ基，アルコキシ基，オキソ基またはハロゲン
原子等で置換されていてもよいアリール基が挙げられ
る。ここで、シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基およびシクロブチル基等が挙げられる。アリール基
としてはフェニル基およびナフチル基等が挙げられる。
アルコキシ基は、前述したアルキル基より誘導されるア
ルコキシ基を意味するが、中でもメトキシ基が最も好ま
しい。
は別の置換基で置換されていてもよく、この場合の置換
基としてはハロゲン原子，シクロアルキル基，水酸基，
アセトキシ基，アルコキシ基，オキソ基またはハロゲン
原子等で置換されていてもよいアリール基が挙げられ
る。ここで、シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基およびシクロブチル基等が挙げられる。アリール基
としてはフェニル基およびナフチル基等が挙げられる。
アルコキシ基は、前述したアルキル基より誘導されるア
ルコキシ基を意味するが、中でもメトキシ基が最も好ま
しい。
【００１４】本発明に用いる１，８−ナフチリジン誘導
体の具体例を第１表（その１，その２）に例示するが、
本発明はこれらに限定されるものではなく、選択的にホ
スホジエステラーゼIV阻害作用を有するものは本発明に
含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は通
常の方法により合成され、例えば特開平４−２３４３８
９号公報，同５−２５１７１号公報，同５−２５１７２
号公報に記載の方法により製造することができる。な
お、１，８−ナフチリジン誘導体の医薬的に許容される
塩とは、例えば塩酸塩，酢酸塩，フマル酸塩などがあ
る。
体の具体例を第１表（その１，その２）に例示するが、
本発明はこれらに限定されるものではなく、選択的にホ
スホジエステラーゼIV阻害作用を有するものは本発明に
含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は通
常の方法により合成され、例えば特開平４−２３４３８
９号公報，同５−２５１７１号公報，同５−２５１７２
号公報に記載の方法により製造することができる。な
お、１，８−ナフチリジン誘導体の医薬的に許容される
塩とは、例えば塩酸塩，酢酸塩，フマル酸塩などがあ
る。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】本発明により、１，８−ナフチリジン誘導
体を前述の疾患の予防および治療を目的として投与する
場合、投与量，投与方法は１，８−ナフチリジン誘導体
の種類，投与対象，症状などによって異なる。例えばそ
の投与剤形としては、散剤，カプセル剤，シロップ剤な
どとして投与しても良いし、また坐剤, 注射剤，外用
剤，点滴剤，エアロゾルなどとして投与しても良い。投
与量は症状の程度，患者の年齢，疾患の種類，既往暦な
どによって著しく異なるが、通常は一日あたり約０．０
１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの割合
で一日１〜数回に分けて投与する。
体を前述の疾患の予防および治療を目的として投与する
場合、投与量，投与方法は１，８−ナフチリジン誘導体
の種類，投与対象，症状などによって異なる。例えばそ
の投与剤形としては、散剤，カプセル剤，シロップ剤な
どとして投与しても良いし、また坐剤, 注射剤，外用
剤，点滴剤，エアロゾルなどとして投与しても良い。投
与量は症状の程度，患者の年齢，疾患の種類，既往暦な
どによって著しく異なるが、通常は一日あたり約０．０
１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの割合
で一日１〜数回に分けて投与する。
【００１８】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、当
該技術分野における常法にしたがって製造できる。すな
わち、経口的固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤
および必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，
矯味剤，矯臭剤などを加えた後、常法にしたがって錠
剤，被覆製剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。
該技術分野における常法にしたがって製造できる。すな
わち、経口的固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤
および必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，
矯味剤，矯臭剤などを加えた後、常法にしたがって錠
剤，被覆製剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。
【００１９】賦形剤としては、例えば乳糖，コーンスタ
ーチ，白糖，ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロース，
二酸化ケイ素などが用いられる。結合剤としては、例え
ばポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，エチル
セルロース，メチルセルロース，アラビアゴム，トラガ
ント，ゼラチン，シェラック，ヒドロキシプロピルスタ
ーチ，ボリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えば澱粉，寒天，ゼラチン末，結晶セルロ
ース，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸
カルシウム，デキストリン，ペクチンなどが用いられ
る。
ーチ，白糖，ブドウ糖，ソルビット，結晶セルロース，
二酸化ケイ素などが用いられる。結合剤としては、例え
ばポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，エチル
セルロース，メチルセルロース，アラビアゴム，トラガ
ント，ゼラチン，シェラック，ヒドロキシプロピルスタ
ーチ，ボリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えば澱粉，寒天，ゼラチン末，結晶セルロ
ース，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸
カルシウム，デキストリン，ペクチンなどが用いられ
る。
【００２０】滑沢剤としては、例えばステリアン酸マグ
ネシウム，タルク，ポリエチレングリコール，シリカ，
硬化植物油などが用いられる。着色剤としては、医薬品
への添加が許可されているものが用いられる。矯味，矯
臭剤としては、例えばココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハ
ッカ油，龍脳，桂皮末などが用いられている。
ネシウム，タルク，ポリエチレングリコール，シリカ，
硬化植物油などが用いられる。着色剤としては、医薬品
への添加が許可されているものが用いられる。矯味，矯
臭剤としては、例えばココア末，ハッカ脳，芳香酸，ハ
ッカ油，龍脳，桂皮末などが用いられている。
【００２１】これらの錠剤，顆粒剤に糖衣，ゼラチン
衣，その他必要により適宜コーティングを施すことは何
ら差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要に応
じて主薬にｐＨ調整剤，緩衝剤，安定化剤，可溶化剤な
どを添加し、常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤
とする。
衣，その他必要により適宜コーティングを施すことは何
ら差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要に応
じて主薬にｐＨ調整剤，緩衝剤，安定化剤，可溶化剤な
どを添加し、常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤
とする。
【００２２】
【実施例】以下に、本発明を実施例により詳しく説明す
る。本発明の１，８−ナフチリジン誘導体は気管支喘息
症の効果的な予防・治療薬であり、安全性も非常に高い
ことを以下に実施例を示して具体的に説明する。なお、
実施例で用いた化合物（被検物質）の番号は、前記第１
表に示したものと対応している。
る。本発明の１，８−ナフチリジン誘導体は気管支喘息
症の効果的な予防・治療薬であり、安全性も非常に高い
ことを以下に実施例を示して具体的に説明する。なお、
実施例で用いた化合物（被検物質）の番号は、前記第１
表に示したものと対応している。
【００２３】実施例１ １，８−ナフチリジン誘導体のPDE 阻害作用 （方法）酵素源としてブタ心室筋のホモジネートの遠心
上清をオルト−（ジエチルアミノエチル）−セルロース
−クロマトグラフィーにてアイソザイムに分離したもの
を用いた。各アイソザイムはそれぞれの活性調節剤との
反応により確認した。基質として〔 3H 〕−cAMPを用
い、５' −ヌクレオチダーゼ存在下で反応を行った。被
験物質はジメチルスルホキシドに溶解して反応液に添加
した。PDE により生じた〔 3H 〕−５’−AMP は５’−
ヌクレオチダーゼにより〔 3H 〕−アデノシンに分解し
た。陰イオン交換樹脂を添加して未反応の〔 3H 〕−cA
MPを吸着させ反応を停止した。上清の〔 3H 〕−アデノ
シンの放射活性を測定し、PDE 阻害作用を算出した。
上清をオルト−（ジエチルアミノエチル）−セルロース
−クロマトグラフィーにてアイソザイムに分離したもの
を用いた。各アイソザイムはそれぞれの活性調節剤との
反応により確認した。基質として〔 3H 〕−cAMPを用
い、５' −ヌクレオチダーゼ存在下で反応を行った。被
験物質はジメチルスルホキシドに溶解して反応液に添加
した。PDE により生じた〔 3H 〕−５’−AMP は５’−
ヌクレオチダーゼにより〔 3H 〕−アデノシンに分解し
た。陰イオン交換樹脂を添加して未反応の〔 3H 〕−cA
MPを吸着させ反応を停止した。上清の〔 3H 〕−アデノ
シンの放射活性を測定し、PDE 阻害作用を算出した。
【００２４】（実験成績）成績を第２表に示す。表から
明らかなように、いずれの化合物もPDE IVを選択的に阻
害した。
明らかなように、いずれの化合物もPDE IVを選択的に阻
害した。
【００２５】
【表３】
【００２６】実施例２ モルモット摘出気管標本のヒスタミンあるいはロイコト
リエンＤ4 誘発収縮に対する抑制作用 （方法）ハートレー系モルモットを頭部打撲で失神さ
せ、脱血致死せしめた後、気管を摘出し、常法にしたが
ってリング状標本を作成した。標本は３７℃に保温し、
９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 混合ガスを通気した１０ｍｌの
クレブス・リンガー液中に懸垂し、等張性張力を測定し
た。ヒスタミン（３μＭ）あるいはロイコトリエンＤ4
（１ｎＭ）で標本を収縮させ、反応が安定した時点でジ
メチルスルホキシドに溶解した被験物質をタイロード液
中に投与した。収縮前の基線を弛緩率１００％として弛
緩率を算出した。
リエンＤ4 誘発収縮に対する抑制作用 （方法）ハートレー系モルモットを頭部打撲で失神さ
せ、脱血致死せしめた後、気管を摘出し、常法にしたが
ってリング状標本を作成した。標本は３７℃に保温し、
９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 混合ガスを通気した１０ｍｌの
クレブス・リンガー液中に懸垂し、等張性張力を測定し
た。ヒスタミン（３μＭ）あるいはロイコトリエンＤ4
（１ｎＭ）で標本を収縮させ、反応が安定した時点でジ
メチルスルホキシドに溶解した被験物質をタイロード液
中に投与した。収縮前の基線を弛緩率１００％として弛
緩率を算出した。
【００２７】（実験成績）成績を第３表に示す。表から
明らかなように、濃度１０μＭにおいて、ヒスタミン誘
発収縮を５０％以上抑制した被験物質は１４／２５点で
あり、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮を５０％以上抑制し
たものは１３／２５点であった。
明らかなように、濃度１０μＭにおいて、ヒスタミン誘
発収縮を５０％以上抑制した被験物質は１４／２５点で
あり、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮を５０％以上抑制し
たものは１３／２５点であった。
【００２８】
【表４】
【００２９】実施例３ モルモット摘出肺標本のメタコリン誘発収縮に対する抑
制作用 （方法）ハートレー系モルモットを頭部打撲で失神さ
せ、脱血致死せしめた後、肺を摘出し、常法にしたがっ
て標本を作成した。気管に挿入したカニューレより３７
℃に保温した生理食塩液を灌流し、流量を測定した。ま
た、メタコリン（５０ｎｇ／ｍｌ）を灌流して収縮反応
を惹起させた後、被験物質を投与して抑制作用を観察し
た。
制作用 （方法）ハートレー系モルモットを頭部打撲で失神さ
せ、脱血致死せしめた後、肺を摘出し、常法にしたがっ
て標本を作成した。気管に挿入したカニューレより３７
℃に保温した生理食塩液を灌流し、流量を測定した。ま
た、メタコリン（５０ｎｇ／ｍｌ）を灌流して収縮反応
を惹起させた後、被験物質を投与して抑制作用を観察し
た。
【００３０】（実験成績）成績を第４表に示す。ここで
試験した被験物質はいずれも３０μＭで強力なメタコリ
ン収縮抑制作用を示し、最小有効濃度（ＭＩＣ）は１０
μＭであった。
試験した被験物質はいずれも３０μＭで強力なメタコリ
ン収縮抑制作用を示し、最小有効濃度（ＭＩＣ）は１０
μＭであった。
【００３１】
【表５】
【００３２】実施例４ １，８−ナフチリジン誘導体のラット好中球の活性化抑
制作用 （方法）ハートレー系モルモットの腹腔内にグリコーゲ
ンを投与し、４時間後に腹水を回収した。遠心により得
た好中球をformyl- L -methionyl- L -leucyl- L -phen
ylalanine(fMLP) で刺激し、発生した活性酸素の励起エ
ネルギーが基底状態に戻るときの発光をルシゲニンで増
幅して測定した。被験物質はジメチルスルホキシドで溶
解し、fMLP刺激時に添加した。
制作用 （方法）ハートレー系モルモットの腹腔内にグリコーゲ
ンを投与し、４時間後に腹水を回収した。遠心により得
た好中球をformyl- L -methionyl- L -leucyl- L -phen
ylalanine(fMLP) で刺激し、発生した活性酸素の励起エ
ネルギーが基底状態に戻るときの発光をルシゲニンで増
幅して測定した。被験物質はジメチルスルホキシドで溶
解し、fMLP刺激時に添加した。
【００３３】（実験成績）成績を第５表に示す。表から
明らかなように、濃度１００μＭにおいて好中球の活性
化を３０％以上抑制した被験物質は９／１３点であっ
た。
明らかなように、濃度１００μＭにおいて好中球の活性
化を３０％以上抑制した被験物質は９／１３点であっ
た。
【００３４】
【表６】
【００３５】実施例５ 感作モルモットにおける抗原誘発気道収縮に対する１，
８−ナフチリジン誘導体の抑制作用 （方法）ハートレー系モルモットを卵白アルブミンで抗
原感作し、その１４日以降に実験に使用した。モルモッ
トをペントバルビタールナトリウムで麻酔後、気管に三
方カニューレを挿入し、人工呼吸を施した。気道抵抗を
Konzett-Rossler 法変法により測定した。頸静脈にもカ
ニューレを挿入し、抗原の投与を行った。被験物質はい
ずれも１０ｍｇ／ｋｇの投与量とし、抗原投与の２分前
に頸静脈より投与した。 （実験成績）成績を第６表に示す。
８−ナフチリジン誘導体の抑制作用 （方法）ハートレー系モルモットを卵白アルブミンで抗
原感作し、その１４日以降に実験に使用した。モルモッ
トをペントバルビタールナトリウムで麻酔後、気管に三
方カニューレを挿入し、人工呼吸を施した。気道抵抗を
Konzett-Rossler 法変法により測定した。頸静脈にもカ
ニューレを挿入し、抗原の投与を行った。被験物質はい
ずれも１０ｍｇ／ｋｇの投与量とし、抗原投与の２分前
に頸静脈より投与した。 （実験成績）成績を第６表に示す。
【００３６】
【表７】
【００３７】実施例６ １，８−ナフチリジン誘導体のマウスにおける急性毒性 （方法）６〜８週令のＩＣＲ系マウスを１群３〜７匹と
して、一晩の絶食後、実験に用いた。溶媒（０．５％カ
ルボキシメチルセルロース水溶液）または被験物質を溶
解もしくは懸濁した溶媒を０．１ｍｌ／１０ｇ体重でマ
ウスに経口投与し、動物の生死を投与後７２時間観察し
た。なお、被験物質はいずれも３００ｍｇ／ｋｇの投与
量とした。
して、一晩の絶食後、実験に用いた。溶媒（０．５％カ
ルボキシメチルセルロース水溶液）または被験物質を溶
解もしくは懸濁した溶媒を０．１ｍｌ／１０ｇ体重でマ
ウスに経口投与し、動物の生死を投与後７２時間観察し
た。なお、被験物質はいずれも３００ｍｇ／ｋｇの投与
量とした。
【００３８】（実験成績）成績を第７表に示す。ここで
試験した被験物質はいずれも３００ｍｇ／ｋｇの投与量
で急性毒性試験において陰性であった。この結果から、
５０％致死経口投与量（ＬＤ50値）は３００ｍｇ／ｋｇ
以上と判断された。
試験した被験物質はいずれも３００ｍｇ／ｋｇの投与量
で急性毒性試験において陰性であった。この結果から、
５０％致死経口投与量（ＬＤ50値）は３００ｍｇ／ｋｇ
以上と判断された。
【００３９】
【表８】
【００４０】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
はホスホジエステラーゼの活性化を阻害するので、細胞
内のcAMPあるいはcGMPの濃度を上昇させ、抗喘息作用，
強心作用，抗うつ作用，抗痴呆作用，抗炎症作用，抗肥
満作用などの種々の薬理作用をもたらす。したがって、
気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢機
能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆症，
各種炎症，肥満症および心不全などの予防・治療薬とし
て有効である
はホスホジエステラーゼの活性化を阻害するので、細胞
内のcAMPあるいはcGMPの濃度を上昇させ、抗喘息作用，
強心作用，抗うつ作用，抗痴呆作用，抗炎症作用，抗肥
満作用などの種々の薬理作用をもたらす。したがって、
気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管閉塞後の中枢機
能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイマー型痴呆症，
各種炎症，肥満症および心不全などの予防・治療薬とし
て有効である
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＮ ＡＥＤ 9454−4Ｃ (72)発明者 雲中 恭裕 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 長谷 岳真 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子，置換または非置換のアルキル
基またはアルケニル基；Ｒ2 は水素原子あるいは置換ま
たは非置換のアルキル基；Ｒ3,Ｒ4 およびＲ5 はそれぞ
れ同一または異なってもよく、水素原子あるいは置換ま
たは非置換のアルキル基を示す。）で表される物質また
はその医薬的に許容される塩を含有する選択的ホスホジ
エステラーゼIV阻害剤。 - 【請求項２】 置換または非置換のアルキル基およびア
ルケニル基上の置換基が、ハロゲン原子，シクロアルキ
ル基，水酸基，アセトキシ基，アルコキシ基，オキソ基
またはハロゲン原子等で置換されていてもよいアリール
基である請求項１記載の選択的ホスホジエステラーゼIV
阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 がハロゲン原子，アリール基および
アセトキシ基等で置換されていてもよいアルキル基また
はアルケニル基であり、Ｒ2 が水素原子または水酸基，
アセトキシ基，オキソ基等で置換されていてもよいアル
キル基である請求項１記載の選択的ホスホジエステラー
ゼIV阻害剤。 - 【請求項４】 気管支喘息症，血栓症，うつ病，脳血管
閉塞後の中枢機能低下症，脳血管性痴呆症，アルツハイ
マー型痴呆症，各種炎症，肥満症および心不全等の疾患
の予防および治療に有用である請求項１記載の選択的ホ
スホジエステラーゼIV阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5172024A JPH0710875A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5172024A JPH0710875A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710875A true JPH0710875A (ja) | 1995-01-13 |
Family
ID=15934115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5172024A Pending JPH0710875A (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710875A (ja) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0779292A4 (en) * | 1994-08-29 | 1997-09-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | NEW NAPHTHYRIDE DERIVATIVES AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US5839563A (en) * | 1996-03-28 | 1998-11-24 | Laurel Bank Machines Co., Ltd. | Coin discriminating apparatus |
| WO2001030779A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives |
| WO2001042244A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives |
| WO2003018580A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Naphthyridine derivative |
| WO2004041819A1 (ja) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾロナフチリジン誘導体 |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| WO2007032466A1 (ja) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2009154230A1 (ja) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬 |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3718557A2 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-07 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
-
1993
- 1993-06-21 JP JP5172024A patent/JPH0710875A/ja active Pending
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0779292A4 (en) * | 1994-08-29 | 1997-09-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | NEW NAPHTHYRIDE DERIVATIVES AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US5839563A (en) * | 1996-03-28 | 1998-11-24 | Laurel Bank Machines Co., Ltd. | Coin discriminating apparatus |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| WO2001030779A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives |
| US6740662B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-05-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives |
| KR100729289B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-06-18 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체 |
| WO2001042244A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives |
| US6642250B2 (en) | 1999-12-08 | 2003-11-04 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,8-naphthyridin-2(1H)-one derivatives |
| JP4825387B2 (ja) * | 1999-12-08 | 2011-11-30 | あすか製薬株式会社 | 新規な１，８−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 |
| WO2003018580A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Naphthyridine derivative |
| US7071187B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Naphthyridine derivatives |
| US7608716B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-10-27 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolonaphthyridine derivative |
| AU2003277562B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-03-26 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolonaphthyridine derivative |
| WO2004041819A1 (ja) | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾロナフチリジン誘導体 |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US8193356B2 (en) | 2005-09-15 | 2012-06-05 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocycle compound, and production process and application thereof |
| WO2007032466A1 (ja) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JPWO2009154230A1 (ja) * | 2008-06-17 | 2011-12-01 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬 |
| WO2009154230A1 (ja) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | 持田製薬株式会社 | 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬 |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| EP3718557A2 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-07 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3492106A1 (en) | 2013-08-09 | 2019-06-05 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0710875A (ja) | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤 | |
| US6274579B1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| US5874468A (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| HUP0401097A2 (hu) | Karbociklusos hidrazinovegyületek, mint a réztartalmú aminoxidázok inhibitorai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH0529009B2 (ja) | ||
| JPH11503452A (ja) | 痛みの治療のための組成物と方法 | |
| JP2021091713A (ja) | 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用 | |
| FI72969B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| EP0004000B2 (en) | New propanone derivatives, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing these derivatives as active ingredients | |
| WO1994012499A1 (fr) | Derive de 1,8-naphthyridin-2-one et utilisation de ce derive | |
| EP4114408A1 (fr) | Dérivés de nicotinamide mononucléotide et de bis-nicotinamide dinucléotide pour le traitement de l'arythmie | |
| JPS6355485B2 (ja) | ||
| CA2076498C (en) | Indole derivatives and their use | |
| US7098206B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| JP2000510114A (ja) | 抗酸化剤化合物 | |
| US20200179330A1 (en) | Cannabinoid derivatives and methods for their preparation | |
| AU674550B2 (en) | Platelet aggregation inhibitor | |
| US20030083330A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| JP2022530890A (ja) | ジアミノピリミジン化合物を使用することによって咳を治療する方法 | |
| JP2730579B2 (ja) | プロパフェノンの対掌体を含有する不整脈治療剤 | |
| JPH05262646A (ja) | 肝障害抑制剤 | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| WO1990015607A1 (en) | Drug for improving brain function | |
| EP4079306B1 (en) | Btk inhibitor for use in the treatment of iga nephropathy or purpura nephritis | |
| JPS60237019A (ja) | 本態性高血圧治療剤 |