KR20020058043A - 아릴아민 유도체 및 안티-텔로머라제로서 이의 용도 - Google Patents

아릴아민 유도체 및 안티-텔로머라제로서 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 요법 및 매우 특별한 메커니즘을 갖는 신규 항암제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규의 화학 화합물 및 인간에서의 이의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

아릴아민 유도체 및 안티-텔로머라제로서 이의 용도{ARYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTI-TELOMERASE AGENT}
본 발명의 화합물은 치료상의 관점에서 볼 때, 텔로머라제 차단이라는 이점이 있다. 생물학적인 관점에서, 텔로머라제는 세포 분열 동안 텔로머 말단에서, 텔로머 서열로 불리는, TTAGGG형의 반복성 DNA 서열의 첨가를 허용한다. 이러한 작용을 통해, 텔로머라제는 세포를 불멸성으로 만든다. 사실, 이러한 효소 활성의 부재하에서, 세포는 각각의 분열시에, 100 내지 150개 염기를 상실하며, 이는 세포를 고속으로 노쇠하게 만든다. 고속 분열 암세포의 출현 동안, 이들 세포는 세포 분열 동안 안정한 길이로 유지되는 텔로머를 보유한 것으로 나타났다. 이들 암세포에서, 텔로머라제는 고도로 활성화되고, 이는 텔로머 말단에 텔로머 서열의 반복성 모티프의 첨가를 허용하여 암세포에서 텔로머의 길이 보존을 허용하는 것으로 나타났다. 특정 시기에서는, 암세포의 85% 이상이 텔로머라제의 존재에 대해 양성 시험을 보인 반면에, 체세포는 이러한 특징을 보이지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 텔로머라제는 암세포 치료를 위한 매우 갈망되는 표적이다. 텔로머라제 차단을 위한 첫 번째 명백한 방법은 뉴클레오타이드 구조물의 사용이다(Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639). 선행기술에 사용되어 온 비-뉴클레오타이드 화합물로는, 디아미노안트라퀴논(Sun et al., J. Med. Chem. 40(14), 2113-6) 또는 디에틸옥사디카보시아닌(Wheelhouse R.T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998(120), 3261-2)이다.
특허 WO 9940087은 페릴렌 화합물 및 두 헤테로사이클을 포함한 적어도 7개의 환을 함유하는 카보시아닌인 G-쿼드루플렉스 구조와 상호작용하는 화합물의 용도에 대해 기술하고 있다.
본 발명은 암 요법 및 매우 특이적인 작용 메커니즘을 갖는 신규 항암제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 신규한 화학 화합물 및 인간에서의 이의 치료적 적용에 관한 것이다.
본 발명은 데옥시리보핵산(DNA)의 특이적 구조와 상호작용하는 신규의 비-뉴클레오타이드 화학 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 신규 화합물은 두 아미노방향족 그룹에 결합된 분배제로 구성된다. 이들 신규 화합물은 암치료에 유용하고 특히 텔로머라제-억제제로서 작용한다. 이들은 DNA를 G-쿼드루플렉스(quadruplex) 구조(구아닌 테트라드)로 안정화시키는 데 특히 유용하다. 이러한 G-쿼드루플렉스의 안정화를 통한 텔로머라제의 억제의 치료상 적용은 세포 유사분열의 종결 및 암세포와 같은 고속 분열 세포의 사멸과 가능하게는 암세포 노쇠의 유도이다.
매우 놀랍게도, 단순한 구조가 화학적인 관점에서 훨씬 덜 복잡한 구조물로 적어도 동등한 결과를 수득 가능하게 하는 것으로 나타났다. 의도하는 목적을 충족시키는, 즉 G-쿼드루플렉스 구조와 결합하고 이에 따라 텔로머라제-억제 활성을 보이는 본 발명의 화합물 또는 이의 염 중 하나는 하기 구조식에 상응한다.
질소-함유 방향족 환-NR3-분배제-NR′3-방향족 환
상기식에서,
·질소-함유 방향족 환은:
◇ 적어도
-Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
- 하나의 단쇄 C1-C4 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 또는
◇ 4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
◇ 벤즈아미딘 또는
◇ 피리딘을 나타내고,
·방향족 환은
◇ Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 단쇄 C1-C4 알킬 및/또는 알콕시 라디칼을 나타내는 적어도 하나의 그룹 N(Ra)(Rb)으로 임의로 치환된 퀴놀린 및/또는
◇ 4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
◇ 벤즈아미딘 또는
◇ 피리딘 또는
◇ 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환 또는
◇ 환당 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C2 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)을 나타내며,
·R3 및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내며
·분배제는
◇ 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 티오, 옥시 또는 아미노 라디칼(이들은 탄소수 1 내지 4의 하나 이상의 단쇄 알킬쇄 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되는 트리아진 그룹 또는
◇ 카보닐 그룹 또는
◇ 그룹 C(=NH)-NH-C(=NH) 또는
◇ 탄소수 3 내지 7의 알킬디일 그룹 또는
◇ 트리아진과 동일한 그룹으로 임의로 치환된 디아진 그룹을 나타낸다.
상기식의 목적상, 질소-함유 방향족 환은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클 또는 환에 헤테로 원자를 함유하지 않지만 예를 들면, 구아니디노또는 구아닐 쇄와 같이 환에 부착된 탄화수소쇄에 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미하는 것으로 이해한다.
상기 포함된 모든 화합물 중에서, 분배제로서 트리아진 또는 디아진 그룹을 포함하는 것들의 사용이 바람직하다. 디아진 그룹 가운데, 피리미딘의 사용이 바람직하다. 트리아진 중에서 바람직한 것은 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 이의 염 중 하나이다.
상기식에서,
- A는
·R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화학식 NR1R2의 아미노 그룹 또는
·R1이 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 그룹 OR1 또는 SR1 또는
·탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는
·수소 원자 또는
·불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고,
- R3 및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내며,
- Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하고,
1. Ar1및 Ar2가 동일할 때:
·적어도
- Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
- 탄소수 1 내지 4의 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
·4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
·벤즈아미딘 또는
·4 위치에서 부착되거나 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내고,
2. Ar1및 Ar2가 상이할 때,
·Ar1및 Ar2모두가 Ar1및 Ar2에 대해 전술한 가능성 중 하나를 나타내거나
·Ar1이 전술한 가능성 중 하나를 나타내고 Ar2가
* 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환,
* 환당 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)을 나타낸다.
퀴놀린 모티프가 의도하는 적용에 관여하지 않는 여타 그룹으로 치환될 수 있음이 자명하며; 따라서 아크리딘 또는 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 또는 프탈라진 또는 벤조티아진 또는 벤족사진 또는 페녹사진 또는 페노티아진 그룹이 퀴놀린 그룹의 정의에 포함됨이 자명하다.
화학식 I의 상기 화합물 중에서, 4-아미노퀴놀릴, 4-아미노퀴놀리늄 또는 퀴놀리늄 그룹 중에서 선택된 두 헤테로사이클을 포함하고, 퀴놀리늄 환이 메틸 그룹으로 임의로 치환되는 것들이 바람직하다.
A 그룹의 경우, 이들은 바람직하게는 메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼에서 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유한다.
하기 화합물이 화학식 I의 대표적인 화합물로 언급될 수 있다:
- 2-아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
- 2-아미노-비스-4,6-[(1′-에틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
- 2-디메틸아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
- 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드
- 2-아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-6′-퀴놀리니오)아미노]트리아진 디클로라이드
- 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4′-메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디클로라이드 트리하이드로클로라이드
- 2-아미노-비스-4,6-[(9′-아미노-10′-메틸-2′-아크리디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 하이드로클로라이드
- 2-아미노-비스-4,6-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드
- 2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 트리하이드로클로라이드
- 2-메틸티오-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
- 2-클로로-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 디하이드레이트
- 2-메틸티오-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진하이드레이트
- N,N′-(4-아미노-6-퀴날디닐)우레아 디하이드로클로라이드
- N1,N5-비스(7-클로로-1-메틸-4-퀴놀리니오)펜탄-1,5-디아민 디아이오다이드
- 비스-2,4-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]피리미딘 트리하이드로클로라이드 펜타하이드레이트
- 1,5-(4′-아미노-6′-퀴날디닐)비구아나이드 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트
- 6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-메틸퀴놀린-4-올
- N6-[4-(4-디메틸아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
- N6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
- N6-[4-(4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-아민
- N6-[(6-(4-아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
- N6-[(6-(4-디메틸아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
- N6-[(6-(퀴놀릴-6-일아미노)-4-디에틸아미노트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민.
2-메틸티오비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 하이드레이트가 특히 가장 바람직하다.
본 발명의 또다른 주제는 신규 화학 산물로서 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I에 상응하는 신규 산물 또는 이의 염 중 하나(단, 2-아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 및 2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 디하이드로클로라이드 제외]에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
- A는
·R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화학식 NR1R2의 아미노 그룹 또는
·R1이 수소 또는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 그룹 OR1 또는 SR1 또는
·탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는
·수소 원자 또는
·불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고,
- R3및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬 그룹을 나타내며,
- Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하고,
1. Ar1및 Ar2가 동일할 때:
·적어도
- Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
- 탄소수 1 내지 4의 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
·4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
·벤즈아미딘(A가 디에틸아민, 수소 또는 아민 그룹을 나타내는 경우 제외) 또는
·4 위치에서 부착되거나 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내며,
2. Ar1및 Ar2가 상이할 때
ㆍAr1및 Ar2는 모두 Ar1및 Ar2에 대해 전술한 가능성 중 하나를 나타내거나
ㆍAr1은 상기 가능성 중 하나를 나타내고 Ar2는
* 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환
* 환당 0 내지 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)를 나타낸다.
사실, 이들 두 화합물 중 첫 번째는 참조문헌 Indian Journal of Animal Sciences 43(4), pages 226-29의 간행물에 안티텔로머라제가 아닌 동물용 안티트리파노솜제로 기술되어 있고, 두 번째 화합물 또한 J. Chem. Soc., 1960, 4525에서 안티트리파노솜제로 기술되어 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar1및 Ar2가 하기 모티프 중에서 선택되는 그룹을 나타내는 것들이다: 4-아미노- 또는 4-메틸아미노- 또는 4-디메틸아미노-퀴놀릴 또는 퀴놀리늄(여기에서, 퀴놀리늄 환은 메틸 그룹으로 임의로 치환된다).
바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 아미노 또는 디메틸아미노, 더욱 바람직하게는 메틸티오 그룹을 나타내는 것들이다.
좀더 구체적으로 말하면, Ar1및 Ar2가 상이할 때:
1. Ar1이:
ㆍ - 동일하거나 상이한 Ra 및 Rb가 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 적어도 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
- 탄소수 1 내지 4의 적어도 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
ㆍ4급 형태의 질소 원자를 지니고 있는 퀴놀린 또는
ㆍ벤즈아미딘(A가 디에틸아민, 수소 또는 아민 그룹을 나타내는 경우 제외) 또는
ㆍ4 위치에서 부착되거나 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내고
2. Ar2가
* 전술한 바와 같지만 상이한 환 또는
* 할로겐, 메톡시, 시아노, 카보닐아미노, 구아닐, 메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모폴린, C1-C4 알킬렌아미노 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환
* 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤조티아졸, 벤족사졸, 카바졸, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 환을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 중 하나가 바람직하다(단, 2-아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 및 2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 제외).
본 발명의 또다른 주제는 인간에게 사용하기 위한 약품으로서의 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I 화합물의 제조방법은 하기에 설명되어 있다.
화학식 I
일반적인 방법 1
첫 번째 제조법에 따라서, Ar1및 Ar2와 R3및 R'3이 동일하고 전술한 바와 같으며 R이 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자, 아미노, 직쇄 또는 측쇄 알킬 부분이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 작용기, 직쇄 또는 측쇄 알킬 부분이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬옥시 또는 알킬티오 작용기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 디할로트리아진, 가장 일반적으로는 A가 전술한 바와 같은 화학식 B의 디클로로-s-트리아진의 Ar이 전술한 바와 같은 화학식 C의 방향족 또는 헤테로방향족 아민으로의 아민화에 의해 수득될 수 있고, 그 절차는 반응식 1에 따라 수행된다:
A가 할로겐 원자를 나타내는 경우에, 화학식 B의 상응하는 2,4,6-트리할로-s-트리아진과 화학식 C의 방향족 또는 헤테로방향족 아민 ArNH2를 반응시키는 것이 유리하다.
절차는 일반적으로 1몰의 디할로-s-트리아진 또는 트리할로-s-트리아진을 2몰의 방향족 또는 헤테로방향족 아민과 축합시킴으로써 수행된다. 반응은 일정 반응 조건하 불활성 매질에서 일어난다. 불활성 용매 중에서도, 임의의 수성인 아세톤 또는 에탄올과 같이 임의의 수성인 알콜 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 DMF, DMSO 또는 NMP와 같은 극성을 띤 비양성자성 용매가 언급될 수 있다. 절차는 바람직하게는 특히 트리에틸아민과 같은 유기 염기나, 나트륨 하이드록사이드 또는 나트륨 또는 칼륨 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재하 20℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행된다. 또한 아민화 반응 중에 염기를 사용하지 않고, 화학식 A의 하이드로클로라이드 산물을 분리한 다음 이의 염기를 방출시키는 것도 가능하다.
화학식 B의 디할로- 또는 트리할로-s-트리아진은 시판되고 있거나 공지되었으며, 문헌에 기술된 조건하에서 수득될 수 있다.
화학식 C의 방향족 또는 헤테로방향족 아민은 공지되었거나 방향족 또는 헤테로방향족 아민의 공지 합성방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
Ar1및 Ar2가 상이할 경우에, 화학식 A의 트리아진은 반응식 2에 따라 화학식 B 산물의 할로겐 원자, 가장 일반적으로는 염소 원자를 화학식 C의 아민 Ar1NHR3, 이어서 Ar2NHR'3로 연속 치환함으로써 수득될 수 있다:
일반적으로, 그 절차는 1몰의 디할로-s-트리아진 또는 트리할로-s-트리아진과 1몰의 아민 Ar1NHR3로 수행된다. 절차는 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면임의의 수성인 아세톤 또는 에탄올과 같이 임의의 수성인 알콜, 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 DMF, DMSO 또는 NMP와 같은 극성을 띤 비양성자성 용매에서 수행된다. 본 발명을 수행하기 위한 더욱 양호한 방법에 따라서, 절차는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 이어서, 1몰의 아민 Ar2NHR'3을 임의로 분리될 수 있는, 화학식 D의 산물에 가한다. 절차는 특히 50℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행된다.
유리하게는, J. Fluor. Chem., 1988, 39(1), 117-123에 기술되어 있는 조건하에서 절차를 수행하는 것이 가능하다.
일반적인 방법 2
두 번째 방법에 따라서, Ar1NHR3및 Ar2NHR'3이 전술한 바와 같고 R이 NR1R2 또는 OR1 또는 SR1 그룹을 나타내는 화학식 A의 산물은 또한 반응식 3에 따라 R이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 A 산물의 할로겐 원자, 일반적으로는 염소 원자의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다:
그 절차는 일반적으로 R이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 화학식 A의 산물 1몰과 아민 R1R2NH 또는 알콜레이트 R1O-또는 티오알콜레이트 R1S-1몰을 축합시킴으로써 수행된다. 반응은 일정 반응 조건하 불활성 매질에서 일어난다. 불활성 용매 중에서도, 임의의 수성인 아세톤 또는 에탄올과 같이 임의의 수성인 알콜, 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매, 또는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 DMF, DMSO 또는 NMP와 같은 극성을 띤 비양성자성 용매가 언급될 수 있다. 진입하는 그룹이 그룹 R1R2NH를 나타내면, 절차는 바람직하게는 특히 트리에틸아민과 같은 유기 염기나, 나트륨 하이드록사이드 또는 나트륨 또는 칼륨 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재하 20℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행된다. 또한 아민화 반응 중에 염기를 사용하지 않고, 화학식 A의 하이드로클로라이드 산물을 분리한 다음, 이의 염기를 방출시킬 수 있는 것도 가능하다. 진입하는 그룹이 그룹 R1O-또는 R1S-를 나타내면, 절차는 바람직하게는 DMF 또는 DMSO 또는 NMP와 같은 극성을 띤 비양성자성 용매에서, 50℃ 내지 환류 온도의 온도에서, 나트륨 또는 칼륨 또는 리튬 또는 암모늄 또는 세슘 또는 바륨 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콜레이트 또는 티오알콜레이트로 수행된다.
일반적인 방법 3
세 번째 제조법에 따라서, R이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화합물은 또한 반응식 4에 따라 Ar1및 Ar2와 R3및 R'3이 동일하거나 상이한 화학식 E의 비스구아나이드와 화학식 F의 산 유도체, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 메틸 에스테르의 축합에 의해 제조될 수 있다:
화학식 E의 비스구아나이드와 화학식 F의 산 유도체의 축합은 일반적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜에서 수행된다. 그 절차는 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행된다.
화학식 E의 대칭 또는 비대칭 비스구아나이드는 문헌에 기술되어 있는 조건하에서, 특히 일본 특허 94-4993에 따라 절차를 수행함으로써 수득될 수 있다.
일반적인 방법 4
Ar1및 Ar2가 동일하고 전술한 바와 같으며 Ar로 표시되며 R이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화학식 A의 산물은 또한 반응식 5에 따라 Ar이 전술한 바와 같은 화학식 G의 시아노구아니딘과 화학식 H의 니트릴의 축합에 의해 제조될 수 있다:
화학식 G의 시아노구아니딘과 화학식 H의 니트릴의 축합은 특히 2-메톡시에탄올 또는 1,2-디메톡시에탄과 같이 고온의 비점을 가지는 극성 용매 중, 환류 온도에서 절차를 수행함으로써 실행된다.
화학식 G의 시아노구아니딘은 문헌에 기술되어 있는 조건하에서 제조될 수 있다.
화학식의 s-트리아진이 병행 및/또는 조합 화학에서 액상 또는 고체상으로 반응식 1, 2, 3, 4 또는 5에 기술되어 있는 방법을 적용함으로써 라이브러리 형태로 수득될 수 있음이 자명하고, 작업이 고체상으로 수행되면, 임의 반응물이 관여하는 화학반응에 따라 선택된 고체 지지체에 미리 결합되고, 화학반응에 이어서 고체 지지체로부터 반응 산물의 제거작업이 수행된다는 것도 자명하다.
본 발명은 또한 선택된 투여 방식에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 고체, 액체 또는 리포솜 형태로 제공될 수 있다.
고체 조성물로는 분말, 젤라틴 캡슐 및 정제가 언급될 수 있다. 경구형으로는, 위의 산성 매질로부터 보호되는 고체 물질을 포함하는 것 또한 가능하다. 고체물질을 위해 사용되는 담체는 특히 포스페이트, 카보네이트와 같은 무기 담체 또는 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체와 같은 유기 담체로 이루어진다. 액체 물질은 용액, 현탁액 또는 분산액으로 이루어진다. 이들은 분산성 담체로서 물 또는 유기 용매(에탄올, NMP 등)나 계면활성제와 용매 또는 착화제와 용매의 혼합물을 함유한다.
본 발명 화합물의 투여량은 투여 경로, 환자 및 환자 상태에 따라서 전문의에 의해 조정될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항암제와 혼합되어 투여될 수 있다. 가능한 배합 중에서도,
ㆍ알킬화제, 특히 사이클로포스파미드, 멜파란, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카바진, 테모졸로미드, 프로카바진 및 헥사메틸멜라민
ㆍ특히 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴과 같은 백금 유도체
ㆍ특히 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신과 같은 항생제
ㆍ특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁소이드(파클리탁셀 및 도세탁셀)과 같은 항-마이크로튜불제
ㆍ특히 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 로속산트론과 같은 안트라사이클린
ㆍ에토포사이드, 테니포사이드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스와 같은 토포이소머라제 I 및 II 그룹
ㆍ5-플루오로우라실, UFT, 플록스우리딘과 같은 플루오로피리미딘
ㆍ5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-머캅토뮤린, 6-티오구아닌과 같은 시티딘 동족체
ㆍ펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트와 같은 아데노신 동족체
ㆍ메토트렉세이트 및 폴린산
ㆍL-아스파라기나제, 하이드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르켑틴 및 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬과 같은 각종 효소 및 화합물
ㆍ콤브레타스타틴 및 콜히친의 유도체와 프로드럭과 같은 혈관형성 억제제가 언급될 수 있다.
방사선 처리와 본 발명의 화합물을 조합하는 것도 가능하다. 이 처리는 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 도입될 수 있다. 처리는 전문의에 의해 치료할 환자에 따라 변형될 것이다.
G-쿼드루플렉스 안정화 활성은 플루오레신과의 복합체 형성을 이용하는 방법에 의해 측정될 수 있고, 이의 실험 프로토콜이 후술되어 있다.
올리고뉴클레오타이드
변형되었거나 그렇지 않은 모든 뉴클레오타이드가 벨기에 세라잉 소재의 Eurogentec SA에 의해 합성된다. 올리고뉴클레오타이드 FAM + DABCYL은 참조 목록 OL-0371-0802에 나타나 있다. 이것은 인간 텔로머 모티프(G가 풍부한 스트랜드)의3.5회 반복에 상응하는 서열: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG을 가진다. Eurogentec에 의해 설명되는 화학적 암(arm)에 의해 플루오레신은 5' 말단에 결합하고, DABCYL은 3' 말단에 결합한다. 샘플의 농도는 220 내지 700 nm에서의 흡광도 스펙트럼을 기록하고 공급자에 의해 제공되는 몰의 흡광 계수를 사용하는 분광측광술에 의해 확인된다.
완충액
모든 실험은 0.1 M의 리튬 클로라이드(또는 나트륨 클로라이드)를 함유하는 10 mM의 나트륨 카코딜레이트 완충액(pH 7.6)에서 수행된다. 완충액에 형광 오염원이 부재한다는 것을 미리 확인한다. 형광 올리고뉴클레오타이드가 0.2 μM의 최종 농도로 가해진다.
형광 연구
모든 형광 측정방법은 1.8 nm 폭의 여기선 및 4.5 nm의 발광선을 사용하여 Spex Fluorolog DM1B 장치에서 수행된다. 샘플을 0.2 ×1 cm의 마이크로석영 큐벳에 둔다. 샘플의 온도는 외부 수조에 의해 조절된다. 올리고뉴클레오타이드만을 20, 30, 40, 50, 60, 70 및 80℃에서 분석한다. 발광 스펙트럼을 470 nm의 여기 파장을 사용하여 기록한다. 여기 스펙트럼을 발광 파장으로서 515 nm 또는 588 nm를 사용하여 기록한다. 스펙트럼은 참조 곡선에 의해 기기의 반응에 대해 보정된다. 실온에서 플루오레신 형광의 고 흡광(89-90%)이 관찰되는데, 이것은 각각 플루오레신 및 DABCYL과 결합하는 5' 및 3' 말단의 병치를 유도하는, 20℃에서의 올리고뉴클레오타이드의 G-쿼드루플렉스 형태로의 분자내 폴딩과 일치한다. 이러한 병치는"분자 표지"를 위해 사용되는 전술한 형광의 흡광 현상을 일으킨다.
형광 Tm:
LiCl 0.1 M, 카코딜레이트 완충액(pH 7.6) 10 mM에서 0.2 μM의 표준 농도로 올리고뉴클레오타이드 스톡 용액을 미리 제조하고, 잠시 90℃에서 가열하며, 20℃로 서냉시킨 다음, 형광 큐벳에 600 ㎕의 분취량을 분배한다. 이어서 물(대조) 3 ㎕ 또는 시험 산물(200 μM의 스톡, 1 μM의 최종 농도) 3 ㎕를 가하여 혼합한다. 이어서 샘플을 각 측정 전에 적어도 1시간 동안 20℃에서 배양한다. 더 장기간의 배양시간(24시간까지)의 사용은 달성되는 결과에 영향을 미치지 않는다.
각 실험은 샘플 하나만의 측정을 허용한다. 후자를 20℃의 초기 온도에서 1차 배양하고, 80℃까지 38분에 걸쳐서 가열하며, 5분간 80℃에 둔 다음 20℃로 62분에 걸쳐서 냉각시킨다. 이 동안, 형광이 여기 파장으로서 470 nm를 사용하는 두 발광 파장(515 nm 및 588 nm)에서 동시에 측정된다. 측정은 30초마다 수행된다. 수조의 온도가 병행하여 기록되고, 온도의 함수로서 형광 프로필이 이들 값으로부터 재구성된다. 이어서 형광 프로필이 20℃ 내지 80℃에서 표준화되고, 515 nm에서의 발광 강도가 저온과 고온에서의 값의 평균인 온도가 Tm으로 불린다. 이러한 조건하에서, 산물을 가하지 않은 참조 샘플의 Tm은 리튬 클로라이드 완충액에서 44℃이다. 이 온도는 나트륨 클로라이드 완충액에서는 55℃보다 높게 상승한다. G-쿼드루플렉스-안정화 화합물의 첨가가 Tm의 증가를 유도한다. 이러한 증가가 3˚보다 크면 유의한 것으로 판단된다.
안티텔로머라제의 생물학적 활성이 하기 실험 프로토콜에 의해 측정된다:
인간의 텔로머라제 활성이 강한 추출액의 제조
백혈병 세포주 HL60을 ATCC(미국 록빌 소재의 American Type Culture Collection)로부터 입수한다. 세포를 L-글루타민 2 mM, 페니실린 200 U/㎖, 스트렙토마이신 200 ㎍/㎖, 젠타마이신 50 ㎍/㎖를 함유하고 10%의 열-불활성화된 태 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 현탁 배양한다.
105세포의 분취량을 3000 ×G로 원심분리하고 상등액을 버린다. 세포 펠릿을 수차례의 연속 피펫팅으로 CHAPS 0.5%, 트리스-HCl 10 mM, pH 7.5, MgCl21 mM, EGTA 1 mM, β-머캅토에탄올 5 mM, PMSF 0.1 mM 및 글리세롤 10%를 함유하는 용해 완충액 200 ㎕에 재현탁시키고 얼음에 30분간 보관한다. 용해물을 160,000 ×G로 20분간 4℃에서 원심분리하고 상등액 160 ㎕를 회수한다. 추출액 중의 단백질을 브래드포드법으로 분석한다. 추출액을 -80℃에서 보관한다.
텔로머라제 활성의 분석
텔로머라제 활성의 억제가 텔로머라제 활성이 강한 세포 추출액 및 다양한 농도(10, 1, 0.1 및 0.01 ㎍/㎖)로 첨가된 화합물의 존재하에, 올리고뉴클레오타이드 TS(5'AATCGTTCGAGCAGAGTT3')의 신장 프로토콜에 의해 측정된다. 신장 반응에 이어서 올리고뉴클레오타이드 TS 및 CXext(5'GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3')를 사용하는 신장 산물의 PCR 증폭이 수행된다.
반응 매질은 하기 조성을 기초로 제조된다:
트리스 HCl pH 8.3 20 mM
MgCl2 1.5 mM
트윈 20 0.005%(P/V)
EGTA 1 mM
dATP 50 μM
dGTP 50 μM
dCTP 50 μM
dTTP 50 μM
올리고뉴클레오타이드 TS 2 ㎍/㎖
올리고뉴클레오타이드 CXext 2 ㎍/㎖
소 혈청 알부민 0.1 mg/㎖
Taq DNA 폴리머라제 1 U/㎖
알파 32P dCTP(3000 Ci/mmol) 0.5 ㎕
텔로머라제 추출액 10 ㎕의 용적당 200 ng
시험 산물 또는 용매 5 ㎕의 용적
이중 증류수 QS... 50 ㎕
올리고뉴클로오타이드를 Eurogentec(벨기에)로부터 입수하고 -20℃에서, 증류수에 1 mg/㎖의 스톡 농도로 저장한다.
반응 샘플을 0.2 ㎖의 PCR 관에 모아서 관을 닫기 전에 파라핀유 1방울을 실험 반응물 각각에 가한다.
이어서 반응 샘플을 Cetus 4800형 PCR 장치에서 하기의 반응 조건하에서 배양한다:
30℃에서 15분,
90℃에서 1분,
이어서 94℃에서 30초,
50℃에서 30초,
및 72℃에서 1분 30초의 30 사이클,
이어서 72℃에서 2분의 최종 사이클.
각 샘플에 대해, 10 ㎕의 분취량을 오일층 아래에서 피펫팅하고 하기를 함유하는 로딩 완충액 5 ㎕와 혼합한다:
TBE 3X
글리세롤 32%(P/V)
브로모페놀 블루 0.03%
자일렌 시아놀 0.03%
이어서 샘플을 1X TBE 완충액 중의 12% 아크릴아미드 겔 상에서의 전기영동으로 1시간 동안 200 볼트의 전압에서, Novex 전기영동 시스템를 사용하여 분석한다.
이어서 아크릴아미드 겔을 whatmann 3 MM 페이퍼 시트에서 80℃에서 1시간 동안 건조시킨다.
반응 산물의 분석 및 정량을 InstantImager 장치(Pacard)를 사용하여 수행한다.
시험되는 각 화합물의 농도에 대해, 결과는 반응의 % 억제로 표시되고 미반응 효소 대조군 및 무효소 샘플(블랭크)로부터 하기의 식에 따라 계산된다:
(화합물 값 - 블랭크 값/효소 대조군 값 - 블랭크 값) ×100.
텔로머라제 반응의 50% 억제를 유도하는 화합물의 농도(IC50)가 시험되는 각 화합물 농도의 함수로서 달성되는 억제값의 세미로그 그래프 표를 사용하여 측정된다.
텔로머라제 반응의 50%를 억제하는 양이 구체적으로 5 μM 미만이면 화합물이 안티텔로머라제로서 활성인 것으로 간주된다.
인간의 종양 세포주에서의 세포독성의 생물학적 활성이 하기 실험 프로토콜에 따라 측정된다:
인간 세포주 KB 및 A549를 ATCC(미국 록빌 소재의 American Type Culture Collection)로부터 입수한다. A549 세포를 배양 플라스크에서 L-글루타민 2 mM, 페니실린 200 U/㎖, 스트렙토마이신 200 ㎍/㎖를 함유하고 열-불활성화된 10%의 태 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 층으로 배양한다. KB 세포를 배양 플라스크에서 L-글루타민 2 mM, 페니실린 200 U/㎖, 스트렙토마이신 200 ㎍/㎖를 함유하고 열-불활성화된 10%의 태 송아지 혈청이 보충된 Dulbelco 배지에서 층으로 배양한다.
대수증식기의 세포를 트립신 처리하고, 1X PBS로 세척한 다음 96-웰 마이크로플레이트(Costar)에 4 ×104세포/㎖(A549) 및 1.5 ×104세포/㎖(0.2 ㎖/웰)의 양으로 접종한 다음 96시간 동안 다양한 농도의 연구할 산물의 존재하에(10, 1, 0.1 및 0.01 μM, 각 농도에서 4번) 배양한다. 배양 종결 16시간 전에, 최종 0.02%의 중성 레드를 각 웰에 가한다. 배양을 종결하였을 때, 세포를 1X PBS로 세척하고 1% 나트륨 라우릴 설페이트로 용해시킨다. 세포 성장을 반영하는 염료의 세포 도입이 540 nm의 파장에서 분광측광술에 의해 각 샘플에 대해 Dynatech MR5000 판독 장치를 사용하여 평가된다.
시험되는 각 화합물의 농도에 대해, 결과는 세포 성장의 % 억제로 표시되고 미처리 대조군 및 무세포 배양균 배지(블랭크)로부터 하기 식에 따라 계산된다:
(화합물 값 - 블랭크 값/세포 대조군 값 - 블랭크 값) ×100.
50% 성장 억제를 유도하는 화합물의 농도(IC50)가 시험되는 각 화합물 농도의 함수로서 달성되는 억제값의 세미로그 그래프 표를 사용하여 측정된다.
시험되는 종양 세포의 성장을 50% 억제하는 농도가 구체적으로 10 μM 미만이면 화합물이 세포독성 제제로서 활성인 것으로 간주된다.
하기의 비-제한 실시예가 본 발명을 설명하기 위해 제시되었다.
실시예 1
2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드의 제조
증류수 200 ㎤를 2 d㎥의 3-목 플라스크에 도입하고 1-메틸-4,6-디아미노퀴날디늄 클로라이드 하이드로클로라이드(J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있음) 41.6 g(0.16 mol)을 교반하면서 로딩한다. 투명한 암황색 용액이 수득되는데, 이것에 에탄올 800 ㎤를 부어 다량의 침전물을 생성한다. 혼합물을 45℃로 가열하여 용해시킨 다음 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진(J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662에 따라 제조될 수 있음) 13.2 g(0.08 mol)을 가한다. 수분 후에, 황색 침전물이 나타나고, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 빙욕에 밤새 둔다. 수득되는 침전물을 여과하고 80% 수성 에탄올 100 ㎤로 4회 세척한 다음 45℃에서 건조시킨다. 2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 모노하이드로클로라이드 47 g(100%)이 이에 따라 수득된다.
염기 형태의 방출 및 정제
증류수 1.2 d㎥, 이어서 상기에서 수득된 모노하이드로클로라이드 47 g을 2 d㎥의 3-목 플라스크에 가하고, 혼합물을 55℃까지 가열한 다음 수성 농암모니아(d=0.925) 30 ㎤을 붓고 이어서 혼합물을 신속한 가용화를 위해 85℃까지 가열한다. 불용성 물질을 고온에서 Supercel 40 g에서 여과하고 비등수 50 ㎤로 3회 세척한다. 여액을 절반까지 농축시키고 Supercel 10 g에서 다시 여과한 후에,에탄올 1.2 d㎥을 가하고 혼합물을 5분간 교반한 다음 빙욕에 밤새 정치한다. 아침에, 혼합물을 여과하고, 66% 에탄올 50 ㎤로 3회, 에탄올 50 ㎤로 2회 세척하며, 진공하 45℃에서 건조시킨 다음, 조 2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 34.2 g(79%)을 수득한다. 증류수 600 ㎤ 및 조 염기 34.2 g을 2 d㎥의 3-목 플라스크에 교반하면서 도입하고, 혼합물을 거의 완전한 용해가 달성될 때까지 50℃에서 가열한 다음, 불용성 물질을 여과한다. 생성 여액을 3 d㎥의 3-목 플라스크에 로딩하고, 에탄올 1.4 d㎥을 교반하면서 신속하게 붓는다. 수득되는 백색 젤라틴 침전물을 여과하고, 에탄올 100 ㎤로 3회 세척하며, 진공하 45℃에서 건조시킨 다음, 2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 30.7 g(71%)을 백색 고형물 형태로 수득하는데, 이의 특징은 하기와 같다:
- 용융점 = 334℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 2.72(s: 6H); 4.01(s: 6H); 6.79(s: 2H); 7.09(비분할 복합체: 2H); 8.11(d, J = 10 Hz: 2H), 8.21(dd, J = 10 및 2 Hz: 2H); 8.40 내지 8.75(광역 비분할 복합체: 4H); 9.01(광역 s: 2H); 9.83(비분할 복합체: 2H).
실시예 2
2-아미노-비스-4,6-[(1'-에틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드의 제조
증류수 75 ㎤를 1 d㎥의 3-목 플라스크에 도입하고 1-에틸-4,6-디아미노퀴날디늄 클로라이드 하이드로클라이드(미국 특허 2,585,905에 따라 수득될 수 있음) 16.45 g(0.06 mol)을 교반하면서 로딩한 다음 에탄올 300 ㎤을 붓는다. 혼합물을 55℃로 가열한 다음, 2-아미노-4,6-디클로로트리아진 4.95 g(0.03 mol)을 가하고 혼합물을 환류하에서 2시간 30분 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 빙욕에 밤새 둔다. 수득되는 침전물을 여과하고, 80% 에탄올 100 ㎤으로 세척한 다음 45℃에서 건조시킨다. 2-아미노-비스-4,6-[(1'-에틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)-아미노]트리아진 디클로라이드 모노하이드로클로라이드 16.47 g(91%)이 이에 따라 수득된다.
염기 형태의 방출 및 정제
상기에서 수득되는 모노하이드로클로라이드 16.47 g을 증류수 200 ㎤를 함유하는 250 ㎤의 둥근바닥 플라스크에 교반하면서 로딩하고 수성 농암모니아(d=0.925) 8 ㎤를 부은 다음 신속한 가용화를 위해 혼합물을 환류 온도까지 가열한다. 가벼운 불용성 물질을 고온에서 Supercel에서 여과하고 비등수 10 ㎤로 2회 세척한다. 여액을 절반으로 농축시킨 후에, 에탄올 350 ㎤를 교반하면서 가하여, 풍부한 백색 침전물이 형성되도록 하고, 혼합물을 빙욕에 밤새 둔다. 침전물을 여과하고, 80% 에탄올 10 ㎤로 5회 세척하며, 진공하 55℃에서 건조시켜 2-아미노-비스-4,6-[(1'-에틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드12.87 g(76%)을 흡습성 백색 분말 형태로 수득하는데, 이의 특징은 하기와 같다:
- 용융점 = 302℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 1.42(t, J = 7 Hz: 6H); 2.74(s: 6H); 4.57(q, J = 7 Hz: 4H); 6.80(s: 2H); 7.09(비분할 복합체: 2H); 8.13(d, J = 10 Hz: 2H); 8.21(dd, J = 10 및 2 Hz: 2H); 8.40 내지 8.75(광역 비분할 복합체: 4H); 9.01(광역 s: 2H); 9.83(비분할 복합체: 2H).
실시예 3
2-디메틸아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드의 제조
60 ㎤의 증류수가 1-dm33-목 플라스크로 도입되고 J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있는 13.01 g(0.05 몰)의 1-메틸-4,6-디아미노퀴날디늄 클로라이드 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩된다. 황색 용액이 수득되며 여기에 240 ㎤의 에탄올을 부으면 풍부한 황색 침전이 일어난다. 50℃까지 가열하여 용해한 후에, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3726에 따라 제조될 수 있는 4.83 g(0.025 몰)의 2-디메틸아미노-4,6-디클로로트리아진을 첨가한다. 수 분 후에, 침전물이 나타나고 혼합물은 환류하에 1시간 30분 동안 가열된다. 혼합물은 빙욕에서 1시간 동안 냉각되고 그리하여 수득된 침전물은 여과되며, 30 ㎤의 에탄올로 4회 세척되고 건조된다. 12.92 g(86%)의 2-디메틸아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드는 흡습성 크림색 분말 형태로 수득되며 그특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 345℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 2.72(s: 6H); 3.18(s: 6H); 4.00(s: 6H); 6.75(s: 2H); 8.12(d, J = 9.5 Hz: 2H); 8.22(mt: 2H); 8.40 내지 8.65(광역 비분할 복합체: 4H); 8.79(광역 s: 2H); 9.83(비분할 복합체: 2H):
실시예 4
2-메틸아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드의 제조
34 ㎤의 증류수 및 126 ㎤의 노멀 염산이 2-dm33-목 플라스크로 도입되고 J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있는 21.82 g(0.1 몰)의 4,6-디아미노퀴날딘이 교반하에 로딩된다. 600 ㎤의 에탄올은 수득된 오렌지색 용액으로 부어지고 이 혼합물은 65℃까지 가열되며, 이어서 Chem. Berichte, 1899, 32, 700에 따라 제조될 수 있는 10.74 g(0.06 몰)의 2-메틸아미노-4,6-디클로로트리아진이 첨가되고 40 ㎤의 에탄올이 부어진다. 환류하에 2시간 동안 가열하는 도중 신속하게 진해지는 황색 침전물이 나타난다. 빙욕에서 밤새 냉각한 후, 수득된 침전물은 여과되고, 120 ㎤의 80% 에탄올로 3회 세척되며, 건조되어 27.3 g(81%)의 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)]아미노]-트리아진 트리하이드로클로라이드가 흡습성 백색 분말 형태로 수득되고 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 340℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 2.62(광역 s: 6H); 2.94(광역 s: 3H); 6.64(광역 s: 2H); 7.60 내지 7.80(광역 비분할 복합체: 1H); 7.89(광역 d, J = 9.5 Hz: 2H); 8.10(광역 d, J = 9.5 Hz: 2H); 8.35 내지 8.65(광역 비분할 복합체: 4H); 8.70 내지 8.95(광역 비분할 복합체: 2H); 9.80 내지 10.00(광역 비분할 복합체: 2H); 13.76(비분할 복합체: 2H):
실시예 5
2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-6'-퀴놀리니오)아미노]트리아진 디클로라이드의 제조
225 ㎤의 증류수가 2-dm33-목 플라스크로 도입되고 Zh.Org.Khim.; 1993, 29(10), 2018에 따라 수득될 수 있는 41.5 g(0.18 몰)의 1-메틸-6-아미노퀴놀리늄 클로라이드 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩된다.
황색 용액이 수득되며 여기에 900 ㎤의 에탄올을 부으면 풍부한 침전이 일어난다. 50℃까지 가열하여 용해시킨 후에, 14.8 g(0.09 몰)의 2-아미노-4,6-디클로로트리아진이 첨가되고, 혼합물이 환류하에 1시간 동안 가열되면; 황색 침전물이 신속하게 나타난다. 혼합물은 빙욕에서 밤새 냉각되고 이어서 수득된 침전물은 여과되며, 50 ㎤의 에탄올로 2회 세척되고, 건조되어 36.6 g(79%)의 2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-6'-퀴놀리니오)아미노]트리아진 디클로라이드 모노하이드로클로라이드가 수득된다.
염기 형태의 방출 및 정제
200 ㎤의 증류수가 1-dm33-목 플라스크에 첨가되고 이어서 이전에 수득된 36.6 g의 모노하이드로클로라이드가 교반하에 로딩되며, 혼합물은 80℃까지 가열되고 10 ㎤의 진한 수성 암모니아(d=0.925)가 부어지며, 불용성 물질은 Supercel에서 여과된다. 선행 여액은 3 dm3의 에탄올을 함유한 6-dm33-목 플라스크로 5분에 걸쳐서 교반하에 부어지고, 미세한 밝은 황색 침전물이 나타나며, 이는 빙욕 위에 2일 동안 방치되고, 이어서 여과되고 50 ㎤의 에탄올로 2회 세척되며, 건조되어 19.1 g(44%)의 2-아미노-비스-4,6-[(1'-메틸-6'-퀴놀리니오)아미노]트리아진 디클로라이드가 황색 분말 형태로 수득되고 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 296℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 4.64(s: 6H); 7.11(비분할 복합체: 2H); 8.10(dd, J = 8.5 및 6 Hz: 2H); 8.46(d, J = 10 Hz: 2H); 8.56(dd, J = 10 및 2 Hz: 2H); 9.17(광역 d, J = 8.5 Hz: 2H); 9.30(mt: 4H); 10.26(비분할 복합체: 2H).
실시예 6
2-메틸아미노-비스-4,6-[(4'-메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디클로라이드 트리하이드로클로라이드의 제조
단계 A: 4-메틸아미노-6-아미노퀴날딘의 제조
240 ㎤의 아세트산이 2-dm33-목 플라스크에 도입되고 J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065에 따라 제조된 57.4 g(0.25 몰)의 6-아세트아미도-4-메톡시퀴날딘이 교반하에 로딩된다. 메틸아민은 포화될 때까지 교반하에 버블링되며, 이어서 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열된다. 혼합물은 냉각되고 선행 작업이 다시 수행되며, 혼합물이 냉각되고, 수득된 용액이 교반하에 300 ㎤의 증류수와 470 ㎤의 노멀 염산을 함유한 2-dm33-목 플라스크로 부어진다. 이어서 혼합물은 100℃에서 11시간 동안 가열되며 이어서 빙욕에서 밤새 방치된다. 결정화된 산물을 여과하면 25 g의 하이드로클로라이드가 생성되고, 모액은 농축되며, 빙욕에 밤새 방치되고 이어서 여과하여 150 g의 하이드로클로라이드를 생성한다. 175 g의 하이드로클로라이드를 300 ㎤의 증류수에 취하고 50℃까지 가열시켜 용해되며, 1 g의 목탄으로 처리되고 Supercel 상에서 여과된다. 여과물은 90℃까지 가열되며 54 ㎤의 농축 나트륨 하이드록사이드를 첨가시켜 알칼리화된다. 빙욕에서 밤새 냉각시켜 수득된 침전물은 100 ㎤의 증류수로 4회 세척하고, 건조되어 33 g(70%)의 4-메틸아미노-6-아미노퀴날딘이 수득된다.
단계 B
25 ㎤의 증류수 및 101 ㎤의 노멀 염산이 2-dm33-목 플라스크로 도입되며, 18.9 g(0.101 몰)의 4-메틸아미노-6-아미노퀴날딘이 로딩되고, 수득된 오렌지색 용액은 75℃까지 가열되며, 이어서 500 ㎤의 에탄올이 2분에 걸쳐서 부어지고, 실시예 4에 따라 제조된 8.59 g(0.048 몰)의 2-메틸아미노-4,6-디클로로트리아진이 즉시 첨가된다. 5분 후, 침전물이 나타나고 혼합물은 환류 하에서 2시간 동안 가열되며, 3시간 동안 교반하에 냉각되도록 하고 빙욕상에서 8일간 방치한다. 수득된 침전물은 여과되고, 100 ㎤의 80% 에탄올로 2회 및 100 ㎤의 에탄올로 3회 세척되며, 건조되어 21.7 g(77%)의 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4'-메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디클로라이드 트리하이드로클로라이드가 흡습성 크림색 분말 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 355℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, d(ppm)): 2.68(s: 6H); 2.93(s: 3H); 3.04(비분할 복합체: 6H); 6.59(s: 2H); 7.40 내지 7.70(광역 비분할 복합체: 1H); 7.88(d, J = 9 Hz: 2H); 8.08(광역 d, J = 9 Hz: 2H); 8.50 내지 8.95(광역 비분할 복합체; 2H); 8.75 내지 8.95(비분할 복합체: 2H); 9.70 내지 10.10(광역 비분할 복합체: 2H); 13.79(비분할 복합체: 2H).
실시예 7
2-아미노-비스-4,6-[(9'-아미노-10'-메틸-2'-아크리디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 하이드로클로라이드의 제조
단계 A: 2-아세트아미도-9-아미노아크리딘의 제조
72 ㎤의 아세트산이 250-dm33-목 플라스크에 도입되고, J. Chem. Soc., 1949, 1148에 따라 제조된 12 g(0.0575 몰)의 2,9-디아미노아크리딘이 교반하에 로딩되고, 이어서 4.1 ㎤(0.0575 몰)의 아세틸 클로라이드가 부어진다. 온도는 50℃까지 올려지고 용액은 덩어리를 형성한다. 혼합물은 1시간 동안 60℃에서 유지되고, 200 ㎤의 디에틸 에테르로 냉각되고 희석된다. 15.2 g의 하이드로클로라이드가 여과에 의해 수득된다. 2 dm3의 증류수는 4-dm3둥근-바닥 플라스크로 도입되며 15.2 g의 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩된다. 혼합물은 환류온도로 가열되며, 여과되고 수성 암모니아로 알칼리화된다. 염기가 결정화되고 여과되고 건조된다. 11.2 g(78%)의 2-아세트아미도-9-아미노아크리딘이 수득된다.
단계 B: 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸아크리디늄 설페이트의 제조
300 ㎤의 니트로벤젠이 1-dm3의 3-목 플라스크에 도입되는데 이어 11.2 g(0.0446 몰)의 2-아세트아미도-9-아미노아크리딘 및 11 ㎤(0.116 몰)의 디메틸 설페이트가 교반하에 연속적으로 도입된다. 혼합물은 140℃에서 20분 동안 가열된다. 냉각 후, 수득된 침전물은 여과되고 20 ㎤의 니트로벤젠 및 20 ㎤의 디에틸 에테르로 6회 세척되고 공기-건조되어 14.35 g(85%)의 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸아크리디늄 설페이트가 수득된다.
단계 C: 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸아크리디늄 클로라이드 하이드로클로라이드의 제조
600 ㎤의 증류수가 2-dm3둥근-바닥 플라스크로 도입되고 13 g의 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸아크리디늄 설페이트(0.0344 몰)가 교반하에 로딩되며, 혼합물은 거의 완전히 용해될 때까지 환류온도로 가열되며 불용성 물질은 여과된다. 냉각 후, 900 ㎤의 35% 나트륨 클로라이드 수용액이 부어지고, 혼합물을 침전시키고 여과한다. 20 ㎤의 농축된 염산(d=1.18)이 100-dm3둥근-바닥 플라스크로 도입되고 선행 화합물이 로딩되며, 5분 동안 환류하에서 가열되고, 67 ㎤의 에탄올로 희석되며 얼음위에서 결정화시킨다. 형성된 결정은 여과되고, 5 ㎤의 에탄올로 2회 및 10 ㎤의 디에틸 에테르로 3회 세척되며, 건조되어 5.1 g(50%)의 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸아크리디늄 클로라이드 하이드로클로라이드가 수득된다.
단계 D
5 ㎤의 증류수 및 37 ㎤의 에탄올이 100-㎤ 3-목 플라스크로 도입되고 1 g(0.00338 몰)의 2-아세트아미도-9-아미노-10-메틸-아크리디늄 클로라이드 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩되고, 혼합물은 80℃까지 가열되며 0.28 g(0.0017 몰)의 2-아미노-4,6-디클로로트리아진이 첨가된다. 5분 후, 침전물이 나타나고 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열되며, 이어 냉각되고, 여과되며, 3 ㎤의 에탄올로 3회 및 5 ㎤의 에테르로 세척되고, 진공하에 건조되어 0.8 g(73%)의2-아미노-비스-4,6-[(9'-아미노-10'-메틸-2'-아크리디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 하이드로클로라이드가 흡습성 노란 황토색 분말의 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다.
- 용융점 = 310℃
실시예 8
2-아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드의 제조(상응하는 염기는 SURFENE C로도 불림)
5.25 dm3의 증류수가 10-dm33-목 플라스크에 도입되고 실시예 4에 따라 제조된 368.4 g(2.127 몰)의 4,6-디아미노퀴날딘이 교반하에 로딩되고, 이어서 117 g(0.709 몰)의 2-아미노-4,6-디클로로트리아진이 첨가된다. 황색 침전물이 즉시 형성되고 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열된다. 냉각 및 1.3 dm3의 노멀 염산을 첨가시켜 pH=3.4로 산성화한 후, 혼합물은 환류하에 15분 동안 가열되며, 20 g의 목탄이 첨가되고 환류는 10분 동안 지속되며 이어서 혼합물은 여과된다. 이전의 용액은 10-dm33-목 플라스크에 도입되고 80℃까지 가열되며, 이어서 852 ㎤의 염산(d=1.19)이 30분에 걸쳐서 부어진다. 붓기의 말미에, 담황색 침전물이 나타나고, 빙욕 상에서 냉각 후에 이는 여과되며, 250 ㎤의 염산(d=1.19) 및 2 dm3의 증류수로 이루어진 250 ㎤의 염산 용액으로 4회 세척되며, 이어서 60℃ 진공에서 건조되어 385.4 g(99%)의 트리하이드로클로라이드가 수득된다. 1.9 dm3의 에탄올이 4-dm33-목 플라스크로 도입되고 선행 385.4 g은 빛으로부터 보호된 실온에서 5시간 동안 교반하에 로딩되고, 혼합물은 여과되며, 이어서 250 ㎤의 에탄올로 2회 세척되고 건조되어; 346 g(89%)의 2-아미노-비스-4,6-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드가 흡습성 크림색 분말의 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 345℃
실시예 9
2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 트리하이드로클로라이드
이 산물은 J. Chem. Soc., 1960, 4525에 따라 흡습성 크림색 분말 형태로 수득될 수 있다.
실시예 10
2-메틸티오-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드의 제조
60 ㎤의 증류수가 1-dm33-목 플라스크로 도입되고 J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있는 13.01 g(0.05 몰)의 1-메틸-4,6-디아미노퀴날디늄 클로라이드 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩된다. 황색 용액이 수득되며 여기에 240 ㎤의 에탄올을 부으면 풍부한 황색 침전이 일어난다. 50℃까지 가열시켜 용해한 후, Ang. Chem. Int. Ed., 1966, 5, 960에 따라 제조될 수 있는 4.90 g(0.025 몰)의 2-메틸티오-4,6-디클로로트리아진이 첨가된다. 수분 후, 침전물이 나타나고 혼합물은 환류하에 1시간 30분 동안 가열된다. 혼합물은 밤새 빙욕 상에서 냉각되고, 이어서 수득된 침전물은 여과되며, 30 ㎤의 에탄올로 4회 세척되고 건조된다. 10.70 g(75%)의 2-메틸티오-비스-4,6-[(1'-메틸-4'-아미노-6'-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드가 흡습성 크림색 분말 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 320℃
실시예 11
2-클로로-비스-4,6-[(4'-디메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 디하이드레이트의 제조
단계 A: 4-디메틸아미노-6-아미노퀴날딘의 제조
절차는 실시예 6의 단계 A와 같이 수행되나, J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 4065에 따라 제조된 57.4 g(0.25 몰)의 6-아세트아미도-4-메톡시퀴날딘, 및 1-dm3오토클레이브내 100℃에서 2시간 동안 가열된 250 ㎤의 아세트산 중의 100 ㎤의 40% 디메틸아민 수용액을 출발물질로 한다. 이에 따라 산-염기 정제 후, 실시예 6의 단계 A에서와 같은 과정을 수행하는 도중 38.71 g(77%)의 4-디메틸아미노-6-아미노퀴날딘이 수득된다.
단계 B
402 mg(2 mmol)의 4-디메틸아미노-6-아미노-퀴날딘은 25-㎤ 3-목 플라스크내 7 ㎤의 아세트산에 용해되며, 이어서 184 mg(1 mmol)의 시아누릴 클로라이드가 2분에 걸쳐서 첨가되며 이어서 혼합물은 90℃에서 3시간 동안 가열된다. 냉각 후에 형성된 결정은 탈수되고, 2.5 ㎤의 아세트산으로 세척되며 100℃ 진공하에서 건조된다. 이에 따라 588 mg(94%)의 2-클로로-비스-4,6-[(4'-디메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이로클로라이드 디하이드레이트가 담황색 결정의 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 350℃
- 원소 분석: % C=51.75(계산치=52.06); % H=5.67(계산치=5.50); % N=19.98(계산치=20.23)
실시예 12
2-메틸티오-비스-4,6-[(4'-디메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 하이드레이트의 제조
100 ㎤의 90% 에탄올 수용액이 250-㎤ 3-목 플라스크에 도입되고 실시예 11의 단계 A에서 제조된 4.02 g(0.02 몰)의 4-디메틸아미노-6-아미노퀴날딘 및 Ang. Chem. Int. Ed., 1966, 5, 960에 따라 제조될 수 있는 1.96 g(0.01 몰)의 2-메틸티오-4,6-디클로로트리아진이 교반하에 로딩된다. 수 분 후에, 침전물이 나타나고 혼합물은 환류하에 1시간 30분 동안 가열된다. 혼합물은 빙욕 상에서 밤새 냉각되고 이어서 수득된 침전물은 여과되며 30 ㎤의 에탄올로 4회 세척되고 건조된다. 5.26 g(88%)의 조 하이드로클로라이드가 수득된다.
75 ㎤의 90% 에탄올 수용액이 250-㎤ 3-목 플라스크에 첨가되고 이어서 앞서 수득된 5.26 g의 하이드로클로라이드가 교반하에 로딩되고, 혼합물은 80℃까지 가열되며 5 ㎤의 농축된 수성 암모니아(d=0.925)가 부어지고, 혼합물은 빙욕에서 2일 동안 결정화되도록 한다. 혼합물은 여과되고, 5 ㎤의 90% 에탄올 수용액으로 2회 세척되며, 건조되어 3.20 g(59.5%)의 2-메틸티오-비스-4,6-[(4'-디메틸아미노-6'-퀴날디닐)아미노]트리아진 하이드레이트가 담황색 고체 형태로 수득되고, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 280-3℃
- 원소 분석: % C=62.06(계산치=62.48); % H=5.81(계산치=62.48); % N=23.80(계산치=23.42).
실시예 13
N,N'-(4-아미노-6-퀴날디닐)-우레아 디하이드로클로라이드의 제조(상응하는 염기는 SURFENE로도 불리며, Ang. Chem 1939, 891에 따라 제조될 수 있다)
400 ㎤의 증류수가 500-㎤ 3-목 플라스크로 도입되고 J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 제조될 수 있는 30 g(0.2 몰)의 4,6-디아미노퀴날딘이 교반하에 로딩되며, 이어서 8.4 g(0.06 몰)의 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트가 첨가되고 혼합물은 95-96℃까지 가열된다. 포스겐의 스트림은 이어서 포화될 때까지(5 내지 10분) 통과하여 지나가게 하고, 혼합물은 95-96℃에서 1시간 동안 유지된다. 냉각 및 200 ㎤의 6 N 염산을 첨가함으로써 산성화한 후, 형성된 침전물은 탈수되며, 200 ㎤의 N 염산으로 세척되며 60℃ 진공에서 건조되어 이에 따라 30 g의 조 하이드로클로라이드가 수득되고, 이 하이드로클로라이드는 목탄의 존재하 300 ㎤의 증류수 및 30 ㎤의 농염산으로부터 재결정된다. 냉각 후, 형성된 결정은 탈수되고, N 염산및 이어서 아세톤으로 세척되고, 40℃에서 진공 건조된다. 그리하여 27 g(60.5%)의 N,N'-(4-아미노-6-퀴날디닐)우레아 디하이드로클로라이드가 흡습성 크림색 분말 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 329-40℃
실시예 14
N 1 ,N 5 -비스(7-클로로-1-메틸-4-퀴놀리니오)-펜탄-1,5-디아민-디아이오다이드의 제조
J. Med. Chem. 1992, 35, 2129에 따라 제조될 수 있는 3 g(7 mmol)의 N1,N5-비스(7-클로로퀴놀린-4-일)펜탄-1,5-디아민은 약 50℃까지 가열함으로써 60 ㎤의 부탄-2-온 중으로 용해된다. 3 g(21 mmol)의 메틸 아이오다이드가 첨가되고 혼합물은 환류하에 5시간 동안 가열된다. 형성된 결정은 탈수되고, 부탄-2-온 및 이어서 디에틸 에테르로 세척되며 진공에서 건조된다. 그리하여 3 g(60%)의 N1,N5-비스(7-클로로-1-메틸-4-퀴놀리니오)-펜탄-1,5-디아민 디아이오다이드가 베이지색 결정 형태로 수득되며 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 277-78℃
실시예 15
비스-2,4-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]피리미딘 트리하이드로클로라이드 펜타하이드레이트의 제조
J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있는 1.73 g(10 mmol)의 4,6-디아미노-1-메틸퀴놀린 및 75 ㎤의 에탄올 중의 0.74 g의 2,4-디클로로피리미딘 및 5 ㎤의 물은 환류하에 250-㎤ 3-목 플라스크내에서 5시간 동안 가열된다. 반응 매질은 절반으로 농축되고 이어서 빙욕 상에서 밤새 결정화되도록 한다. 형성되는 침전물은 탈수되고, 에탄올 및 이어서 디에틸 에테르로 세척되며 진공에서 건조된다. 수득된 침전물은 10 ㎤의 0.2 N 염산에서 6시간 동안 교반되며, 물로 세척되고 80℃ 진공에서 건조된다. 그리하여 0.98 g(46.5%)의 비스-2,4-[(4'-아미노-6'-퀴날디닐)아미노]피리미딘 트리하이드로클로라이드 펜타하이드레이트가 황색 고체 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 310-20℃
- 원소 분석: % C = 47.37(계산치 = 47.46); % H = 5.51(계산치 = 5.67); % N = 18.41(계산치 = 18.45); % Cl = 15.84(계산치 = 15.76)
실시예 16
1,5-(4'-아미노-6'-퀴날디닐)-비구아나이드 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트의 제조
5 ㎤의 물, 3 ㎤의 5 N 염산, J. Chem. Soc., 1953, 50에 따라 수득될 수 있는 1.3 g(7.5 mmol)의 4,6-디아미노퀴날딘, 및 0.34 g(3.75 mmol)의 나트륨 디시안아미드가 25-㎤ 3-목 플라스크에 첨가되고 혼합물은 50-55℃에서 밤새 가열된다. 냉각 후, 형성된 침전물은 탈수되고, 얼음-냉수로 세척되며 70℃ 진공에서 건조된다. 그리하여 0.47 g(22.5%)의 1,5-(4'-아미노-6'-퀴날디닐)비구아나이드 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트가 황색 결정 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과같다:
- 용융점 = 262-66℃
- 원소 분석: % C = 47.85(계산치 = 47.56); % H = 5.67(계산치 = 5.38); % N = 22.96(계산치 = 22.69); % Cl = 18.79(계산치 = 19.14).
실시예 17:
2,4-디아미노-6-메틸티오트리아진의 대칭 치환 유도체의 병행 합성
N6-[(6-(4-아미노-퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민의 병행 합성(실시예 17-1)
J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662에 따라 제조될 수 있는 50 mg(0.25 mmol)의 2,6-디클로로-6-메틸티오트리아진은, 각각에 50-ml 유리관이 구비된 25개의 웰을 평행하게 함유하는, Zymark 응축기, 유형 STEM RS2050가 달린 가열 마그네틱 반응기로 도입된다. 5 ml의 톨루엔, 0.5 ml의 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 88 mg(0.5 mmol)의 4,6-디아미노퀴날딘이 첫 번째 튜브로 연속 첨가된다(실시예 17-1). 반응 매질은 아르곤하에 24시간 동안 환류 가열된다. 냉각 후, 튜브내 내용물은 5 ml의 물과 5 ml의 디클로로메탄으로 희석된다. 유기상은 침전 후에 분리되고, 건조되며 감압하에 농축된다. 수득된 조 산물은 이어서 3 mm의 직경 및 50 mm의 길이를 가진 3.5 μM Waters Xterra C18 실리카 칼럼을 사용하고, 최초에(t0=0분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 최후에(tf=4분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴로 구성된 직선 용출 구배로 용출하는 LC/MS에 의해 정제된다. 정제 후에 28 mg의 N6-[(6-(4-아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민이 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(DAD-TIC) = 459(M+)
- 체류 시간: 2.95 분(정제를 위한 전술한 조건하)
실시예 17-1 내지 17-3은 Zymark STEM RS2050 반응기내에서 상기 방법으로 수행된다. LC/MS 정제한 후에 디에틸 에테르 중의 1 M 염산 용액에 취함으로써, 실시예 17-1은 염기 형태와 하이드로클로라이드 형태로 분리되며, 실시예 17-2 및 17-3은 오직 하이드로클로라이드 형태로만 분리된다. 실시예 17-1 내지 17-3에서 이용된 구조, 다양한 수행 조건 및 특징은 결과의 표에서 요약되었다.
실시예 18 :N6-(6-아미노-4-메틸티오트리아진-2-일)퀴날딘-4-6-디아민의 비대칭 치환 유도체의 병행 합성
N6-(6-아미노-4-메틸티오트리아진-2-일)-퀴날딘-4-6-디아민의 제조
4.4 g(25 mmol)의 4,6-디아미노퀴날딘 및 2.8 g(25 mmol)의 나트륨 카보네이트가 1-리터 3-목 플라스크 안에서 400 ml의 테트라하이드로류란 중의 J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 662에 따라 제조될 수 있는 5 g(25 mmol)의 2,6-디클로로-6-메틸티오트리아진 용액에 연속적으로 첨가된다. 반응 혼합물은 환류하에 16시간 동안 가열된다.
테트라하이드로퓨란의 증발 후에, 잔사는 400 ml의 물과 디클로로메탄의 혼합물(용적의 50-50)에 취한다. 유기상은 침전 후에 분리되고, 나트륨 설페이트 상에서 건조되며 감압하에 건조될 때까지 농축된다. 그리하여 7.5 g(88%)의 N6-(6-아미노-4-메틸티오-트리아진-2-일)퀴날딘-4,6-디아민이 담황색 고체 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 294℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, δ(ppm)): 2.43(s: 3H); 2.52(s: 3H); 6.47(s: 1H); 6.61(비분할 복합체: 2H); 7.62(광역 d, J = 9 Hz: 1H); 7.69(d, J = 9 Hz: 1H); 8.32(비분할 복합체: 1H); 10.80(비분할 복합체: 1H).
N6-[(6-(메틸퀴놀린-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]-퀴날딘-4,6-디아민의 병행 합성(실시예 18-1)
50 mg(0.15 mmol)의 N6-(6-아미노-4-메틸티오트리아진-2-일)퀴날딘-4,6-디아민이, 각각 50-ml 유리관이 구비된 25개의 웰을 평행하게 함유하는, Zymark 응축기, 타입 STEM RS2050가 달린 가열 마그네틱 반응기로 도입된다. 5 ml의 디옥산, 16 mg(0.15 mmol)의 나트륨 카보네이트, 23 mg(0.15 mmol)의 나트륨 아이오다이드및 49 mg(0.3 mmol)의 메틸퀴놀린-6-일아민이 첫 번째 튜브에 연속적으로 첨가된다(실시예 18-1). 반응 매질은 아르곤하에 24시간 동안 환류가열된다. 냉각 후, 튜브의 내용물은 감압하에 증발되고, 5 ml의 물과 5 ml의 에틸 아세테이트에 취하며 여과된다. 유기상은 침전 후에 분리되고, 건조되며 감압하에 농축된다. 수득된 조 산물은 3 mm의 직경과 50 mm의 길이를 가진 3.5 μM Waters Xterra C18 실리카 칼럼을 사용하고, 최초에(t0=0분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 최후에(tf=4분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴로 구성된 직선 용출 구배로 용출하는 LC/MS에 의해 정제된다. 그리하여 정제 후에, 58 mg의 N6-[(6-(메틸퀴놀린-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민 트리플루오로아세테이트가 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(DAD-TIC) = 454(M+)
- 체류 시간 = 2.51분(정제를 위한 전술한 조건하)
실시예 18-1 내지 18-3은 Zymark STEM RS2050 반응기에서 상기의 방법으로 수행된다. 실시예 17-1 또한 상기 방법을 수행하여 수득할 수 있다. 실시예 18-2 내지 18-3은 염기 형태로 분리된다. 실시예 18-1 내지 18-3에서 이용된 구조, 다양한 수행 조건 및 특징은 결과의 표에 요약되었다.
실시예 19 :2-메틸-N6-(6-아미노-4-디에틸아미노트리아진-2-일)-퀴놀린-4,6-디아민의 비대칭 치환 유도체의 병행 합성
N6-(6-아미노-4-디에틸아미노트리아진-2-일)-퀴날딘-4,6-디아민의 제조
3.91 g(22.5 mmol)의 4,6-디아미노퀴날딘 및 2.4 g(22.5 mmol)의 나트륨 카보네이트는 1-리터 3-목 플라스크내 300 ml의 테트라하이드로류란 중의 5 g(22.5 mmol)의 시판 2,6-디클로로-4-디에틸아미노트리아진 용액으로 연속 첨가된다. 반응 혼합물은 환류하에서 20시간 동안 가열된다. 테트라하이드로퓨란의 증발 후에, 잔사는 400 ml의 물과 디클로로메탄의 혼합물(50-50 용적)에 취한다. 유기상은 침전 후에 분리되며, 나트륨 설페이트 상에서 건조되고 감압하에서 건조될 때까지 농축된다. 그리하여 7.4 g(92%)의 N6-(6-아미노-4-디에틸아미노트리아진-2-일)퀴날딘-4,6-디아민이 황색 고체 형태로 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 용융점 = 120℃
-1H NMR 스펙트럼(300 MHz,(CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.14(mt: 6H); 2.42(s: 3H); 3.50 내지 3.70(mt: 4H); 6.47(s 및 비분할 복합체: 총 3H); 7.54(광역 d, J = 9 Hz: 1H); 7.67(dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 8.27(비분할 복합체: 1H); 10.09(비분할 복합체 1H).
N6-[(6-(피리드-4-일-아미노)-4-디에틸아미노트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민의 병행 합성(실시예 19-2)
50 mg(0.13 mmol)의 N6-(6-아미노-4-디에틸아미노트리아진-2-일)퀴날딘-4,6-디아민이 각각 50-ml 유리관이 구비된 25개의 웰을 평행하게 함유하는, Zymark 응축기, 타입 STEM RS2050가 달린 가열 마그네틱 반응기로 도입된다. 5 ml의 DMF, 19 mg(0.14 mmol)의 칼륨 카보네이트, 21 mg(0.14 mmol)의 나트륨 아이오다이드 및 13 mg(0.14 mmol)의 피리딘-4-일아민이 첫 번째 튜브에 연속적으로 첨가된다(실시예 19-2). 반응 혼합물은 120℃에서 아르곤하에 16시간 동안 가열된다. 냉각 후에, 튜브의 내용물은 감압하에 증발되고, 5 ml의 물에 취해지며, 여과되고 디에틸 에테르로 세척된다. 수득된 조 산물은 이어서 3 mm의 직경과 50 mm의 길이를 가진 3.5 μM Waters Xterra C18 실리카 칼럼을 사용하고, 최초에(t0=0분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 최후에(tf=4분) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴로 구성된 직선 용출 구배로 용출하는 LC/MS에 의해 정제된다. 그리하여 정제 후에, 44 mg의 N6-[(6-(피리딘-4-일-아미노)-4-디에틸아미노트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민이 수득되며, 그 특징은 다음과 같다:
- 질량 스펙트럼(DAD-TIC) = 415(M+)
- 체류 시간 = 0.82분(정제를 위한 전술한 조건하)
실시예 19-1 내지 19-2는 Zymark STEM RS2050 반응기에서 상기의 방법으로수행하여 수득된다. 실시예 19-1은 LC/MS 정제 후, 디에틸 에테르 중의 1 M 염산 용액에 취함으로써 하이드로클로라이드 형태로 분리된다. 실시예 19-1 내지 19-2에서 이용된 구조, 다양한 수행 조건 및 특징은 결과의 표에 요약된다.
실시예 20
예시된 다양한 화합물의 G-쿼텟, 안티텔로머라제 및 세포독성 활성은 상기의 수행 프로토콜에 따라 측정된다.

Claims (21)

  1. 하기 구조식에 상응함을 특징으로 하는, 텔로머의 G-쿼드루플렉스 구조와 결합하는 화합물 또는 이의 염 중 하나:
    질소-함유 방향족 환-NR3-분배제-NR′3-방향족 환
    상기식에서,
    ·질소-함유 방향족 환은:
    ◇ 적어도
    -Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
    - 하나의 단쇄 C1-C4 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 또는
    ◇ 4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
    ◇ 벤즈아미딘 또는
    ◇ 피리딘을 나타내고,
    ·방향족 환은
    ◇ 적어도
    - Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
    - 하나의 단쇄 C1-C4 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 또는
    ◇ 4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
    ◇ 벤즈아미딘 또는
    ◇ 피리딘 또는
    ◇ 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환 또는
    ◇ 환당 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)을 나타내며,
    ·R3 및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내며
    ·분배제는
    ◇ 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼, 티오, 옥시 또는 아미노 라디칼(이들은 탄소수 1 내지 4의 하나 이상의 단쇄 알킬쇄 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되는 트리아진 그룹 또는
    ◇ 카보닐 그룹 또는
    ◇ 그룹 C(=NH)-NH-C(=NH) 또는
    ◇ 탄소수 3 내지 7의 알킬디일 그룹 또는
    ◇ 트리아진과 동일한 그룹으로 임의로 치환된 디아진 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 분배제가 트리아진 또는 디아진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 디아진 그룹이 피리미딘임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에 상응함을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염 중 하나.
    화학식 I
    상기식에서,
    - A는
    ·R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화학식 NR1R2의 아미노 그룹 또는
    ·R1이 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 그룹 OR1 또는 SR1 또는
    ·탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는
    ·수소 원자 또는
    ·불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고,
    - R3 및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 그룹을 나타내며,
    - Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하고,
    1. Ar1및 Ar2가 동일할 때:
    ·적어도
    - Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
    - 탄소수 1 내지 4의 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
    ·4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
    ·벤즈아미딘 또는
    ·4 위치에서 부착되거나 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내고,
    2. Ar1및 Ar2가 상이할 때,
    ·Ar1및 Ar2모두가 Ar1및 Ar2에 대해 전술한 가능성 중 하나를 나타내거나
    ·Ar1이 상기 가능성 중 하나를 나타내고 Ar2가
    * 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환,
    * 환당 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)을 나타낸다.
  5. 제 3 항에 있어서, Ar1및 Ar2가 4-아미노- 또는 4-메틸아미노- 또는 4-디메틸아미노-퀴놀릴 또는 -퀴놀리늄 중에서 선택된 그룹을 나타내고 퀴놀리늄 환이 메틸 그룹으로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A 그룹이 메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼에서 알킬 그룹이 1 내지 4개의 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, A가 메틸티오 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 텔로머라제-억제 활성을 지님을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 활성을 지님을 특징으로 하는 화합물.
  10. 화학식 I에 상응하는 신규 화합물 또는 이의 염 중 하나(단, 2-아미노-비스-4,6-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 및 2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 디하이드로클로라이드 제외).
    화학식 I
    상기식에서,
    - A는
    ·R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내는 화학식 NR1R2의 아미노 그룹 또는
    ·R1이 수소 또는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 그룹 OR1 또는 SR1 또는
    ·탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는
    ·수소 원자 또는
    ·불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고,
    - R3및 R′3는 동일하거나 상이하고, 상호 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬 그룹을 나타내며,
    - Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하고,
    1. Ar1및 Ar2가 동일할 때:
    ·적어도
    - Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
    - 탄소수 1 내지 4의 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
    ·4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
    ·벤즈아미딘(A가 디에틸아민, 수소 또는 아민 그룹을 나타내는 경우 제외) 또는
    ·4 위치에서 부착되거나 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내며,
    2. Ar1및 Ar2가 상이할 때,
    ·Ar1및 Ar2모두가 Ar1및 Ar2에 대해 전술한 가능성 중 하나를 나타내거나
    ·Ar1이 상기 가능성 중 하나를 나타내고 Ar2가
    * 할로겐 그룹, C1-C4 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 임의로 치환된 카보닐아미노 그룹, 구아닐 그룹, C1-C4 알킬티오 그룹, 아미노 그룹, C1-C4 알킬아미노 그룹, 각 알킬 그룹에 대한 C1-C4 디알킬아미노 그룹, 니트로 그룹, C1-C4 알킬렌아미노 그룹 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환,
    * 환당 0 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노- 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환(단, 적어도 하나의 헤테로 원자는 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 적어도 하나의 환에 존재한다)을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서, Ar1및 Ar2가 동일할 때, Ar1및 Ar2가 4-아미노- 또는 4-메틸아미노- 또는 4-디메틸아미노-퀴놀릴 또는 -퀴놀리늄 그룹 중에서 선택된 그룹을 나타내고 퀴놀리늄 환이 메틸 그룹으로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서, R1 및 R2가 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, A가 메틸티오 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서, Ar1및 Ar2가 상이할 때,
    1. Ar1이
    ·적어도
    - Ra 및 Rb가 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내는 하나의 그룹 N(Ra)(Rb) 또는
    - 탄소수 1 내지 4의 하나의 단쇄 알콕시 그룹으로 치환된 퀴놀린 모티프 또는
    ·4급형의 질소 원자를 보유하는 퀴놀린 또는
    ·벤즈아미딘(A가 디에틸아민, 수소 또는 아민 그룹을 나타내는 경우 제외) 또는
    ·4 위치에서 부착되거나 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 피리딘을 나타내고,
    2. Ar2는
    * 상기 정의한 바와 같지만 상이한 환 또는
    * 할로겐, 메톡시, 시아노, 카보닐아미노, 구아닐, 메틸티오, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모폴린, C1-C4 알킬렌아미노 또는 C2-C4 알케닐렌아미노 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환,
    * 하나 이상의 C1-C4 알킬 그룹으로 또는 C1-C4 알킬렌 또는 C2-C4 알케닐렌 그룹으로 임의로 치환된 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤조티아졸, 벤족사졸, 카바졸, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 환을 나타냄을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염 중 하나(단, 2-아미노-비스-4,6-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 및 2-아미노-비스-4,6-(p-아미디노아닐리노)트리아진 디하이드로클로라이드 제외).
  15. 제 10 항에 있어서,
    - 2-아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
    - 2-아미노-비스-4,6-[(1′-에틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
    - 2-디메틸아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
    - 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 트리하이드로클로라이드
    - 2-아미노-비스-4,6-[(1′-메틸-6′-퀴놀리니오)아미노]트리아진 디클로라이드
    - 2-메틸아미노-비스-4,6-[(4′-메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디클로라이드 트리하이드로클로라이드
    - 2-아미노-비스-4,6-[(9′-아미노-10′-메틸-2′-아크리디니오)아미노]트리아진 디클로라이드 하이드로클로라이드
    - 2-메틸티오-비스-4,6-[(1′-메틸-4′-아미노-6′-퀴날디니오)아미노]트리아진 디클로라이드
    - 2-클로로-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 디하이드레이트
    - 2-메틸티오-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 하이드레이트
    - N,N′-(4-아미노-6-퀴날디닐)우레아 디하이드로클로라이드
    - N1,N5-비스(7-클로로-1-메틸-4-퀴놀리니오)펜탄-1,5-디아민 디아이오다이드
    - 비스-2,4-[(4′-아미노-6′-퀴날디닐)아미노]피리미딘 트리하이드로클로라이드 펜타하이드레이트
    - 1,5-(4′-아미노-6′-퀴날디닐)비구아나이드 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트
    - 6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-메틸퀴놀린-4-올
    - N6-[4-(4-디메틸아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
    - N6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
    - N6-[4-(4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-아민
    - N6-[(6-아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
    - N6-[(6-(4-디메틸아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
    - N6-[(6-(퀴놀릴-6-일아미노)-4-디에틸아미노트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민 중에서 선택된 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    - 2-메틸티오-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 하이드레이트
    - 2-클로로-비스-4,6-[(4′-디메틸아미노-6′-퀴날디닐)아미노]트리아진 디하이드로클로라이드 디하이드레이트
    - 6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-2-메틸퀴놀린-4-올
    - N6-[4-(4-디메틸아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
    - N6-[4-(4-아미노-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-2-메틸퀴놀린-4,6-디아민
    - N6-[4-(4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일아미노)-6-메틸설파닐-[1,3,5]트리아진-2-일]-4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-아민
    - N6-[(6-(4-아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
    - N6-[(6-(4-디메틸아미노퀴날딘-6-일아미노)-4-메틸티오트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민
    - N6-[(6-(퀴놀릴-6-일아미노)-4-디에틸아미노트리아진-2-일]퀴날딘-4,6-디아민 중에서 선택된 화합물.
  17. 인간에 사용하기 위한 약품으로서 제 10 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 1 항에 따른 화합물과 또다른 항암 화합물로 이루어진 치료 컴비네이션.
  19. 제 18 항에 있어서, 항암 화합물이 알킬화제, 백금 유도체, 항생제, 항-마이크로튜불제, 안트라사이클린, 그룹 I 및 II 토포이소머라제, 플루오로피리미딘, 시티딘 동족체, 아데노신 동족체, 각종 효소 및 L-아스파라기나제, 하이드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 이리노테칸, 토포테칸, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르켑틴 및 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬, 혈관형성 억제제와 같은 화합물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 컴비네이션.
  20. 제 1 항에 따른 화합물과 방사선으로 이루어진 치료 컴비네이션.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 치료 각각이 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 컴비네이션.
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