KR20020093036A - 주입용 안내 렌즈 - Google Patents

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KR20020093036A
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듀링헨드릭
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가람스제기라스즐로
호드케네스알버트
하이트제마헨릭
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파마시아 그로닌겐 비.브이.
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Abstract

본 발명은 약 1.0보다 큰 비중, 천연 수정체의 굴절력을 회복하기에 적합한 굴절률 및 표준 캐뉼러를 통해 주사하기에 적합한 점도를 갖는, 적응기능이 있는 안내 렌즈를 제조하는데 적합한 폴리실록산을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 약 10 kPa 미만의 영률을 갖는, 상기 폴리실록산 조성물로부터 제조된 안내 렌즈를 포함한다.

Description

주입용 안내 렌즈{INJECTABLE INTRAOCULAR LENS}
인간의 눈은 매우 진화되고 복잡한 감각 기관이다. 이는 각막, 또는 동공까지 가는 동안 광선을 굴절시키는 투명한 외부 조직, 동공의 크기를 조절하여 눈에 들어가는 광의 양을 조절하는 홍채, 및 들어오는 광을 초자체액을 통해 망막에 초점을 맞추는 수정체로 이루어져 있다. 망막은 들어오는 광을 전기 에너지로 전환시키는데, 이 전기 에너지는 뇌간을 통해 후두 피질로 전송되어 눈에 보이는 상을 만든다. 완전한 눈에서는, 각막으로부터 수정체 및 초자체액을 통해 망막에 이르는 광 경로가 방해받지 않는다. 이들 구조물의 투명성이 방해되거나 손실되면, 광선이 산란 또는 흡수되어 시력 정확성이 감소된다. 예를 들어, 각막이 손상되어 부종, 반흔형성 또는 찰과상을 일으킬 수 있고, 수정체는 산화에 의해 손상되거나 외상을 입거나 감염될 수 있으며, 초자체는 출혈 또는 염증으로 인해 흐려질 수 있다.
신체가 늙어감에 따라, 환경 노출 및 내재적인 자유 라디칼 생성으로 인해 야기되는 산화에 의한 손상의 효과가 축적되어, 수정체의 유연성이 상실되고 단백질이 변성되어 서서히 응집됨으로써 수정체의 투명성이 감소된다. 수정체의 자연적인 유연성은 적응(accommodation)이라고 불리는 과정에 의해 광을 망막에 초점을 맞추는데 필수적이다. 적응 과정에 의해 눈은 상이한 거리에 있는 물체에 대한 시야를 자동적으로 조절할 수 있게 된다. 산화에 의한 손상의 누적 효과로 인해 이 유연성이 감소되어 가까운 거리를 볼 때의 정확성이 감소되는 경우, 노안으로 알려진 일반적인 상태가 된다. 노안은 통상 40대 중반의 성인에서 발생되기 시작하는데, 심하지 않은 경우는 안경 또는 콘택트렌즈로 치료한다.
수정체양 백내장은 응집된 단백질 및 석회화가 추가로 진전되어서 발병되는 수정체 질병이다. 백내장에는 4가지의 통상적인 유형이 있다: 노화 및 산화에 의한 스트레스에 수반되는 노인성 백내장; 외래 물체가 수정체 피막에 들어오거나 이온화선 또는 적외선에 강하게 노출된 후 발생되는 외상성 백내장; 당뇨병 또는 유리 망막, 녹내장 및 망막색소변성 같은 안질환 등의 질환에 따른 합병 백내장; 및 의약품 또는 화학약품 독성으로 인한 중독성 백내장. 원인에 관계없이, 이들 질환은 시력 손상으로 이어지고 실명으로까지 진행될 수도 있다.
심각한 수정체 질환의 치료에는 수정체 유화 후 세척 및 흡인을 포함하는 수정체 제거 수술이 필요하다. 그러나, 수정체가 없으면 눈은 들어오는 광을 망막에 초점을 맞출 수 없다. 결과적으로, 시력을 회복하기 위해 인공 수정체를 이용한다. 세가지 유형의 인공 수정체가 이용가능하다: 백내장 안경, 외부 콘택트 렌즈 및 IOL. 백내장 안경은 두꺼운 렌즈를 갖고 있고, 불편할 정도로 무거우며, 중심 상이 커 보이고 바깥쪽 시야가 왜곡되는 것과 같은 시력 결함이 나타난다. 콘택트 렌즈는 안경에 수반되는 문제점중 다수를 해결하지만, 세척을 자주 해야 하고, 취급하기가 어려우며(특히 관절염 증상이 있는 노인 환자의 경우), 눈물이 적게 나오는 사람에게는 적합하지 않다. 백내장 안경 및 콘택트 렌즈에 수반되는 상기 문제점을 극복하기 위하여 대다수의 경우에 안내 렌즈를 이용한다.
종래 기술문헌에 언급된 IOL은 통상 하기 카테고리중 하나에 속한다: 비변형성, 굽힘성, 팽창성 하이드로겔 및 주사가능함. 수술되는 초기 IOL은 아크릴레이트 및 메타크릴레이트로 이루어진 딱딱한 구조를 갖는 비변형성 이식물이다. 이러한 유형의 렌즈는 수술에 의해 수정체낭 주머니를 크게 절개해야 하고 적응기능이 없다. 절개를 크게 하면, 회복 시간이 연장되고 난시를 일으킬 가능성이 있다. 회복 시간 및 환자의 불편을 감소시키기 위한 노력으로, 작게 절개하는 기법 및 렌즈가 다수 개발되어 왔다.
작은 절개 이식을 위해 디자인된 현재의 IOL은 탄성중합체성 특성을 갖고, 실리콘 물질로 이루어질 수 있다. 이러한 유형의 렌즈는 말려지거나 접힐 수 있고, 수정체낭 주머니에 삽입된 후 내부에서 펼쳐질 수 있다. 때때로, 삽입하기 전에 렌즈를 접으면 영구적인 변형이 일어나, 이식물의 광학 품질에 악영향을 끼치기도 한다. 접혀지는 렌즈는 비변형성 렌즈에 요구되는 수술에 의한 큰 절개를 감소시키고자 하는 조건을 만족시키지만, 적응기능이 없다. 뿐만 아니라, 비변형성IOL 및 접힘성 IOL은 잘못 위치되어 각막 내피에 손상을 입힐 수도 있다.
작게 절개하는 IOL 이식에서 체온 또는 그보다 약간 높은 온도까지 가열될 때 유연해지는 탄성중합체성 중합체를 사용함이 또한 제안되어 왔다. 일단 유연해지면, 상기 렌즈는 하나 이상의 축을 따라 변형되어 작은 절개를 통해 용이하게 삽입되기에 충분할 정도로 그의 크기가 감소된다. 이어, 이 렌즈는 냉각되어 재가열될 때까지 변형된 형상을 유지한다. 냉각된 렌즈가 수정체낭 주머니에 삽입되고, 신체 고유의 체온이 렌즈를 가온하면 원래의 형상으로 복원된다. 열가소성 렌즈에 대한 주요 결점은 이 방법의 엄격한 조건을 만족시키는 중합체의 수가 한정된다는 것이다. 대부분의 중합체는 100℃보다 높은 고체-액체 전이온도를 갖는 폴리메틸아크릴레이트로 이루어진다. 이 전이온도를 낮추기 위해, 가소화제를 사용하여 이 중합체 기제를 변형시켜야 하며, 이들 가소화제는 결국 눈에 도달할 수도 있다.
작게 절개하는 기법을 위해 탈수된 하이드로겔도 제안되었다. 하이드로겔 렌즈는 삽입하기 전에 탈수되며, 수정체낭 주머니 내부에서 자연적으로 재수화된다. 그러나, 중합체 구조가 일단 완전히 재수화되면 흡수된 다량의 물로 인해 심각하게 약해진다. 전형적인 탈수된 하이드로겔의 직경은 3mm에서 6mm로 팽창하여 물 약 85%를 함유하는 렌즈가 된다. 이러한 물 농도에서는 굴절률이 약 1.36까지 낮아지고, 이 굴절률은 IOL에 허용될 수 없는 수치이다. 천연 수정체의 굴절률(>1.40) 이상의 굴절률을 수득하기 위하여, 상당히 더 두꺼운 렌즈가 필요한데; 이는 렌즈 직경이 6mm를 초과할 때 더욱 악화된다.
IOL을 더욱 개발하고 수술에 의한 절개를 1.5mm 미만으로 감소시키기 위하여, 주입용 IOL을 사용하는 기법이 제안되었는데, 이 기법에서는 저점도 렌즈 물질을 빈 수정체낭 주머니에 직접 주입하고 수술 절차의 일부로서 그 장소에서 경화시킨다. 이 과정에서는, 수정체낭 주머니가 렌즈의 형상을 만들기 위한 주형으로서 이용되며, 따라서 그의 굴절률을 조절하는데 기여하게 된다. 주입용 IOL로서 사용하기에 적합한 물질을 개발하기 위한 몇몇 시도가 이루어져 왔다. 예를 들어, 제레이스(Gerace) 등은 미국 특허 제 5,278,258 호, 제 5,391,590 호 및 제 5,411,553 호에서 비닐-함유 폴리오가노실록산, 하이드라이드기를 함유하는 오가노실리콘 및 IOL을 형성하기 위해 사용되는 백금족 금속 촉매의 신속 경화성 혼합물을 기재하고 있다. 생성된 중합체는 백금 촉매를 사용하여 제조된 다른 실리콘 중합체와 비교하여 감소된 변색 경향을 나타낸다. '590 호 특허에서는 또한 작용성 중합체보다 50배 이상 더 큰 점도를 갖는 혼합물의 실질적인 비작용성 중합체 성분을 개시하고 있다. 비작용성 성분을 작용성 성분과 혼합하여 점도를 소정의 범위로 조정한다. 가교결합 과정을 조절하는데 관련된 문제점 및 임상적으로 허용가능한 조건을 찾아내는데 관련된 문제점과는 별도로, 폴리오가노실록산 조성물을 완성시키고자 악전고투하고 있는데, 이는 폴리오가노실록산 조성물이 주사에 적합한 점도, 적절하게 높은 굴절률 및 가교결합 후 적합한 기계적 특성, 즉 적합한 모듈러스를 가져야 하기 때문이다. 폴리디메틸실록산(PDMS)이 접힘성 IOL의 재료로서 사용되어 왔으며, 천연 수정체와 유사한 굴절률을 갖는다. 이 물질은 또한 제레이스 등의 상기 특허에서 주사 혼합물의 일부로서 예시되어 있다. PDMS는 또한 비교적 낮은 점도를 가짐으로써 목적하는 주사 부위(즉, 수정체낭 주머니)로부터 누출되어나오는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 전술한 미국 특허 제 5,391,590 호에서는 이를 고려하여 추가적인 고점도 폴리실록산을 주사 혼합물에 첨가한다. 그러나, 고점도 실리콘은 기포를 내포할 수 있다는 점에서 단점을 갖는데, 이렇게 내포된 기포는 수득되는 생성물의 광학 품질을 손상시킬 수 있다. 또한, 디메틸실록산 단위를 높은 분율로 갖는 폴리오가노실록산은 허용될 수 없을 정도로 낮은 비중을 가질 수 있어 주입된 렌즈 물질이 수정체낭 주머니에서 수성 층상에 부유하게 되는 바람직하지 못한 결과를 가져올 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 경우, 수정체낭 주머니를 완전히 충전시키기가 힘들고, 경화 과정동안 정확한 렌즈 형상을 유지하기 위하여 의사가 손으로 물을 짜내어야 한다.
국제 특허 출원 제 PCT/EP99/07780 호에는 앞서 언급된 폴리실록산과 비교하여 굴절률, 밀도 및 점도 면에서 개선된 특성을 갖는 개선된 폴리실록산 삼원공중합체가 개시되어 있다. 이러한 유형의 폴리실록산의 작용화된 형태는 가교결합제 및 촉매와 함께 주사가능한 열경화성 조성물의 일부로 매우 적합하다. 이와 관련하여 작용성 폴리실록산은 이 중합체에 가교결합을 위한 작용기가 제공됨을 의미한다. 열경화성 시스템에서, 이는 전형적으로 비닐 말단기("비닐 캡핑")가 중합체 쇄에 도입되어, 소정의 온도에서 촉매의 존재하에 가교결합제상의 하이드라이드기와 가교결합된 망상구조를 형성할 수 있음을 의미한다. 국제 특허 출원 제 PCT/EP99/07781 호에는 광개시제와 함께 주사가능한 광경화성 조성물에 적합하도록 아크릴기로 작용화된 유사한 폴리실록산 삼원공중합체가 개시되어 있다.
언급한 폴리실록산 삼원공중합체는, 작용화된 폴리실록산의 주사가능한 조성물로 수정체낭 주머니에서 안내 렌즈를 제조하는데 관련된 다수의 기술적 문제점을 해결할 수 있다. 그러나, 렌즈가 눈의 힘에 의해 적응과정을 해낼 수 있도록 충분히 낮은 탄성 모듈러스를 갖는 안내 렌즈를 형성할 수 있는 주사가능한 폴리실록산 물질이 여전히 요구되고 있다. 실제적인 면에서, 이는 폴리실록산 물질로 이루어진 렌즈가 10 kPa 미만, 바람직하게는 약 5 kPa 미만의 영률을 가져야 한다는 의미이다. 본 발명의 목적은 수득되는 생성물, 즉 주사 방법에 의해 이식되는 안내 렌즈의 탄성 모듈러스를 조절할 수 있는 개선된 주사가능한 폴리실록산 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 손상된 천연 수정체를 수술에 의해 제거한 눈의 수정체낭 주머니에서 바로 적응기능이 있는 안내 렌즈를 형성할 수 있는 주사가능한 조성물을 제공하는 것이다. 적응기능이 있는 렌즈는 천연 수정체에 통상적으로 이용되는 안 근육의 영향하에 렌즈가 적응기능을 발휘할 수 있도록 충분히 낮은 탄성을 갖는 렌즈로서 정의된다. 이는, 본 발명의 주사가능한 조성물로부터 제조된 이식된 렌즈가 천연 수정체의 약 1 kPa의 낮은 값에 근접하는 영률을 가져야만 한다는 의미이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 10 kPa 미만, 더욱이는 약 5 kPa 미만의 낮은 값(이 수치는 환자의 적응기능을 회복할 수 있는 임상적으로 인지된 값으로 간주됨)을 갖는 렌즈를 제공할 수 있다. 본 발명의 목적은 또한 안정화된 영률을 갖는 적응기능이 있는 렌즈를 형성하는 주사가능한 조성물을 제공하는 것이다. 이는, 주사된 물질로부터 안내 렌즈 이식물이 형성된 후 시간의 경과에 따라 적응기능을 위한 조건이 실질적으로 안정하게 유지되도록 렌즈가 충분히 일정한 영률을 가짐을 의미한다.
가장 일반적인 형태에서, 본 발명은 약 1.0보다 큰 비중, 천연 수정체의 굴절력을 회복하기에 적합한 굴절률 및 표준 캐뉼러를 통한 주사에 적합한 점도를 갖는, 안과에서 허용가능한 주사가능한 형태의 폴리실록산 조성물에 관한 것이다.
본 조성물의 폴리실록산은 안내 렌즈 제조용 물질로서 적합하도록 하기 위해 1.382 내지 약 1.60, 바람직하게는 약 1.38 내지 1.46, 더욱 바람직하게는 약 1.38 내지 1.43의 굴절률을 갖는다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 폴리실록산은 약 1.03 내지 약 1.20의 비중을 갖는다. 폴리실록산은 또한 18게이지 바늘 직경 또는 더 미세한 직경을 갖는 통상적인 캐뉼러를 통해 용이하게 주사될 수 있기에 적합한 점도를 가져야 한다. 바람직하게는, 폴리실록산은 21게이지 바늘, 더욱 바람직하게는 25게이지 바늘을 통해 통과할 수 있어야 한다. 주사가능해야 한다는 조건을 만족시키기 위해, 본 발명에 따른 폴리실록산은 약 60000 cSt 미만, 바람직하게는 5000 cSt 미만의 점도를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 점도는 약 1500 cSt 미만이어야 하고, 언급된 점도값은 실온에서 측정한 것이다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 조건을 적합한 중합도와 연관시킬 수 있을 것이다.
폴리실록산은 전형적으로 하기 화학식 1의 상이한 실록산 단량체 단위로 필수적으로 이루어진다:
-RaRbSiO-
상기 식에서,
Ra및 Rb는 규소 원자에 결합된 동일하거나 상이한 치환 또는 비치환 알킬 또는 아릴기이다.
본 발명에 따르면, 폴리실록산에 포함되는 실록산 단량체중 하나 이상은 약 1.0보다 큰 비중을 갖는다. 본 발명의 한 양태에 따라, 폴리실록산은 Ra및 Rb가 동일하거나 상이한 알킬 또는 아릴기(이들 기중 하나 이상은 하나 또는 수개의 플루오르 원자로 치환됨)인 하나 이상의 단량체를 갖는다. 바람직하게는, 폴리실록산은 Ra가 플루오로알킬이고, Rb가 알킬인 단량체 단위를 포함하고, 가장 바람직하게는 폴리실록산은 3,3,3-트리플루오로프로필메틸실록산 단량체를 포함한다. 전형적으로 높은 비중을 갖는 폴리실록산을 제공하기 위해서는, 플루오로알킬 함유 단량체의 양이 약 4 몰%를 초과하는 것이 바람직하다. 또한, 실록산 단량체중 하나가 아릴실록산인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 아릴실록산은 디페닐실록산 및 페닐알킬실록산이다.
한가지 적합한 실시태양에서, 본 조성물의 폴리실록산은 필수적으로 3가지 상이한 실록산 단량체로부터 유도되는 화학식 (R1R2SiO)l(R3R4SiO)m(R5R6SiO)의 삼원공중합체이며, 이 때 상기 세가지 단량체중 하나는 약 1.0보다 큰 비중을 갖고, 상기 삼원공중합체는 약 1.41의 굴절률을 갖는다. 눈의 수정체낭 주머니내로 주사되기에 적합한 물질을 수득하는데 유리한 것으로 본 발명의 발명자들이 밝혀낸 상기 조건을 갖는 폴리실록산을 획득하기 위하여, R1및 R2가 동일하거나 상이한 저급 치환 또는 비치환 알킬이고, 가장 바람직하게는 둘 다 메틸인 것이 적합함을 발견하였다. R3및 R4는 동일하거나 상이한 치환 또는 비치환 아릴 및 알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 R3는 페닐이고 R4는 페닐 또는 메틸이다. R5및 R6는 플루오로알킬 및 알킬기로부터 선택되며, 바람직하게는 R5는 트리플루오로프로필이고 R6는 메틸이다. 다르게는, 본 발명의 폴리실록산은 언급한 것과 동일한 단량체 유형을 갖는 사원공중합체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 삼원공중합체보다 더욱 고급의 중합체일 수 있다.
한가지 특히 적합한 실시태양에 따라, 본 조성물의 폴리실록산은 본질적으로 하기 화학식 2의 삼원공중합체이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬이고;
R3는 페닐이고;
R4는 페닐 또는 C1-C6알킬이며;
R5는 CF3(CH2)x(여기에서, x는 1 내지 5임)이고;
R6는 C1-C6알킬 또는 플루오로알킬이고;
l은 0 내지 0.95의 몰분율이고;
m은 0 내지 0.7의 몰분율이며;
n은 0 내지 0.65의 몰분율이다.
각각 또는 함께, R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R4가 페닐이며, x가 2인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이에 따라 R6는 메틸이다. 한가지 실시태양에 따르면, 폴리실록산은 디페닐실록산 또는 페닐알킬 실록산과 디알킬 실록산의 공중합체이다. 다른 실시태양에 따르면, 폴리실록산은 디페닐실록산 또는 페닐알킬 실록산과 트리플루오로알킬(알킬)실록산의 공중합체, 또는 디페닐실록산 및/또는 페닐알킬 실록산, 디알킬 실록산 및 트리플루오로알킬 알킬 실록산의 삼원공중합체 또는 고급 공중합체이다. 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 폴리실록산은 디메틸 실록산, 디페닐 실록산 또는 페닐메틸 실록산 및 3,3,3-트리플루오로프로필메틸 실록산의 삼원공중합체이다. 바람직하게는, 상기 폴리실록산은 트리플루오로프로필메틸 실록산 약 4 몰% 이상 및 디페닐실록산 및/또는 페닐메틸실록산 1 내지 50 몰%를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 폴리실록산은 3,3,3-트리플루오로프로필메틸 실록산 약 4 내지 65 몰%, 디페닐실록산 1 내지 50 몰% 및 디메틸실록산 단량체 단위를 포함한다. IOL의 형성을 위해 인간 눈의 수정체낭 주머니에 주사하기 위한 조성물의 일부로서 적합한 한가지 폴리실록산 조성물은 트리플루오로프로필메틸 실록산 약 28 몰%, 디페닐 실록산 약 4 몰% 및 디메틸 실록산 단량체 단위를 포함한다.
본 발명에 따라, 작용성 폴리실록산과 다작용성 하이드라이드 가교결합제의 상대적인 양을 적절히 고려한다면, 폴리실록산의 작용성 형태 및 다작용성 하이드라이드 가교결합제를 사용한 가교결합 과정 후 본 발명의 폴리실록산 조성물로 적합한 영률을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 작용성 폴리실록산은 바람직하게는 가교결합제의 하이드라이드기와의 가교결합에 참여할 수 있는 비닐기를 함유하도록 작용화된다. 본 발명과 관련하여, 가교결합을 위한 작용기는 일반적으로 촉매의 존재하에 규소 결합된 하이드라이드(Si-H) 기와의 반응, 즉 열경화에 적합한 불포화기를 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 다수의 상이한 알케닐 잔기 및 예컨대 비닐 작용성 폴리실록산을 합성하기 위한 상이한 합성 경로를 밝혀낼 수 있다. 적합하고 통상적으로 이용되는 경로는 비닐디메틸 실록산의 말단-차단기를 도입하는 것이며, 이 때 올레핀성 비닐기는 가교결합에 의해 경화시킬 수 있다. 다르게는, 작용기는 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 특허 출원 제 PCT/EP99/07781호에 개시되어 있는 바와 같이 광개시제에 의해 유도되는 상이한 유형의 가교결합 반응에 참여할 수 있는 아크릴기를 포함한다. 가교결합제는, 가교결합 과정을 참조하기 위하여 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,278,258 호 및 제 5,444,106 호에 개시되어 있는 바와 같이, 둘 이상, 바람직하게는 셋 이상의 Si-H 기를 갖는 실록산 또는 폴리실록산(즉, 다작용성 오가노하이드로겐폴리실록산) 유형의 것이다. 다른 적합한 가교결합제는 미국 특허 제 2,877,255 호에 언급된 분지된 실록산이다. 촉매는 미국 특허 제 5,278,258 호에 인용되어 있는 바와 같이 Si-H 기와 비닐기 사이에서의 결합 형성을 촉진시키기 위해 통상적으로 사용되는 백금족 금속 함유 촉매중에서 발견될 수 있다. 가장 적합한 가교결합제는 4작용성 가교결합제, 즉 4개의 하이드라이드기를 갖는 가교결합제 중에서 선택된다. 본 발명에 특히 적합한 가교결합제의 예는 테트라키스(디메틸실록시)실란이다. 제 2 유형의 적합한 가교결합제는 2작용성 가교결합제, 즉 2개의 하이드라이드기를 갖는 가교결합제이다. 상이한 수의 작용기(즉, 분자당 상이한 양의 하이드라이드기)를 갖는 가교결합제를 포함하는 조성물이 최종 생성물의 영률을 조절하는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
바람직한 실시태양에 따르면, 가교결합제는 4작용성 가교결합제를 포함한다.
이 실시태양의 제 1 실시예에서, 폴리실록산은 가교결합제에 대해 비교적 과량으로 존재하여, 폴리실록산의 가교결합용 작용기의 총량이 가교결합제의 가교결합 과정에 참여하는 작용기의 수를 초과하도록 한다. 적합하게는, 이는, 폴리실록산의 비닐기의 수가 가교결합제상의 이용가능한 하이드라이드기(Si-H 결합)의 수를 초과한다는 의미이다. 가교결합 반응을 수행한 다음, 작용성 폴리실록산의 일부는 반응하지 않고 가교결합된 망상구조의 일부가 아닐 것이다. 이들 폴리실록산은 가소화제로서 작용하여 최종 안내 렌즈 생성물의 탄성 모듈러스를 조절할 수 있을 것이다.
이 실시태양의 제 2 실시예에서, 가교결합제는 비닐 결합에 대해 과량의 하이드라이드가 제공되도록 과량으로 존재한다. 이 실시예에 따라, 가교결합제의 일부는 쇄 연장제로서 작용함으로써 더욱 느슨하고 가볍게 가교결합된 망상구조를 형성하는데 기여한다.
안정화된 영률을 안전하게 유지하기 위해, 후경화를 피해야 하는 것으로 밝혀졌다. 후경화는 초기의 신속한 겔화 과정이 종결된 후 일어나는 저속 과정이며, 비닐 결합에 대해 과량의 하이드라이드가 가교결합 과정에 사용될 때 특히 현저해진다. 콴(X. Quan)의 문헌[Polymer Engineering and Sci., 1988, 29(20), 1419-1425] 참조. 따라서, 후경화를 극복하기 위해, 주사가능한 조성물중에 하이드라이드기에 비해 비닐 기가 관량으로 존재하는 것이 바람직하다.
이들 두 실시예에 따르면, 생성된 가교결합된 생성물의 영률은 가교결합을 위한 작용기를 갖지 않는 비-작용성 폴리실록산 다량을 조성물에 첨가함으로써 조절된 방식으로 감소될 수 있다. 비-작용성 기는 본원에서 가교결합 반응에 참여할 수 없는 기로서 정의된다. 전형적으로, 본 발명에 따른 비-작용성 폴리실록산은 트리메틸실록산 말단기를 가질 수 있다. 유리하게는, 작용성 폴리실록산과 비-작용성 폴리실록산은 구조 면에서 서로 양립가능하여, 혼합물중에서 충분히 혼합될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 폴리실록산의 구조적 차이는 광을 산란시키고 뿌옇게, 흐리게 또는 불투명하게 나타날 수 있어 광학 용도에 부적합하게 만들 수 있다. 바람직하게는, 작용성 폴리실록산과 비-작용성 폴리실록산은 필수적으로 상기 정의된 군의 동일한 폴리실록산이다. 즉, 가장 바람직하게는, 이들은 필수적으로 동일한 삼원공중합체이다. 작용성 폴리실록산과 비-작용성 폴리실록산의 조성물은 적합한 온도에서 최종 생성물로 경화되기 위해 폴리실록산의 작용기를 효과량의 촉매와 반응시킬 수 있는 가교결합제를 추가로 포함할 것이다. 생성된 가교결합된 조성물은 작용성 폴리실록산과 가교결합제에 의해 형성된 망상구조를 가질 것이며, 이 안에 비-작용성 폴리실록산이 분포되고 생성물에 대해 가소화제로서 작용할 것이다. 비-작용성 폴리실록산은 망상구조를 팽윤시키고 가교결합 사이의 공간을 증대시키는 효과를 나타낸다. 비-작용성 폴리실록산이 제 자리에서 경화된 안내 렌즈로부터 수정체낭 주머니를 통해 주위의 눈으로 확산될 위험을 고려하여, 이들 중합체는 이러한 확산이 실질적으로 일어나지 않도록 하기에 충분히 높은 분자량을 갖도록 바람직하게 선택된다. 분자량, 폴리실록산 점도 및 조성물의 주사가능성 사이에 관련이 있기 때문에, 비-작용성 폴리실록산 분자량이 증가됨으로써 상기 기재한 표준 캐뉼러에 의해 용이하게 주사될 수 없도록 하는 방식으로 조성물의 전체 점도가 손상되지 않도록 고려해야 한다. 이 실시태양의 한 요지에서, 비-작용성 폴리실록산의 점도는 가교결합을 위한 작용기를 갖는 폴리실록산의 점도를 초과하지 않는다. 이 요지에 따르면, 조성물에 포함시키기 위해 제조된 폴리실록산중 일부에는 작용성 비닐기를 제공(예컨대, 비닐 말단-캡핑)할 수 있으나, 다른 일부는 작용화되지 않은 형태로 포함된다. 시험관내 인간 수정체낭 주머니 조직 시험을 수행함으로써, 비-작용성 폴리실록산이 수정체낭 주머니로부터 상기와 같이 확산될 위험을 실질적으로 감소시키기 위해, 상기 폴리실록산이 약 Mn=5000g/몰을초과하는 분자량을 가져야 하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 분자량은 Mn=7000g/몰을 초과하고, 더욱 바람직하게는 약 10000g/몰을 초과한다.
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 조성물은 작용성 폴리실록산에 대해 과량으로 비-작용성 폴리실록산을 포함한다. 이 실시예에서, 작용기는 비닐기이고, 조성물중 가교결합제에 대한 작용성 폴리실록산의 상대적인 양은 하이드라이드기 대 비닐기 사이의 관계가 0.8:1이거나 또는 비닐기가 더욱 과량이 되도록 선택된다. 적합하게는, 폴리실록산은 상기에 따라 정의된 구조의 삼원공중합체이다. 4작용성 가교결합제를 사용할 때의 전형적인 값은 비-작용성 폴리실록산 50 중량% 내지 93 중량% 및 유사한 범위에 속하는 값이다. 이러한 유형의 조성물의 경우, 수득되는 탄성 모듈러스는 작용성 폴리실록산과 비-작용성 폴리실록산 사이의 양적 관계 및 작용성 폴리실록산과 가교결합제 사이의 양적 관계를 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
가교결합 직후 5 kPa 미만의 적합한 영률을 제공하는 것으로 밝혀진 한가지 조성물은 비닐기로 작용화된(즉, 말단-캡핑된) 폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산 삼원공중합체 약 20% 및 동일한 구조의 비-작용성 삼원공중합체 약 80%의 폴리실록산 성분, 하이드라이드기 대 비닐 결합의 관계가 약 1.8:1이 되도록 하는 양의 가교결합제로서의 테트라키스(디메틸실록시)실란 및 백금 금속 촉매를 포함한다.
후경화 없이 약 5 kPa 미만의 적합하게 안정한 영률을 제공하는 것으로 발견된 다른 조성물은 비닐기로 작용화된(즉, 말단-캡핑된) 폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산 삼원공중합체 약 20% 및 동일한 구조의 비-작용성 삼원공중합체 약 80%의 폴리실록산 성분, 하이드라이드기 대 비닐 결합의 관계가 약 0.8:1이 되도록 하는 양의 가교결합제로서의 테트라키스(디메틸실록시)실란 및 백금 금속 촉매를 포함한다.
본 발명에 따라 영률을 조절된 방식으로 감소시키는 다른 방식은 2작용성 가교결합제(즉, 2작용성 하이드라이드)를 4작용성 가교결합제에 추가로 포함시키는 것이다. 2작용성 (하이드라이드) 가교결합제의 첨가는 상기 논의된 조성물에 적용가능하다. 예를 들어, 작용성 비닐 결합 대 하이드라이드 결합이 1:1 또는 1에 근접하는(비닐과 하이드라이드의 수가 서로 일치함) 몰 관계를 갖도록 하는 양으로 작용성 폴리실록산과 4작용성 가교결합제를 포함하는 조성물은, 실질적으로 모든 폴리실록산 분자와 가교결합제 분자가 망상구조에 부착될 것이므로, 실질적으로 완벽한 가교결합 반응을 제공하게 된다. 이러한 조성물에서 수득가능한 영률은 그의 최대치 또는 그에 근접한 수치일 것이다. 이러한 유형의 조성물에 있어서는, 2작용성 가교결합제 분획을 4작용성 가교결합제의 조성물에 첨가함으로써 영률을 조절된 방식으로 감소시킨다. 2작용성 가교결합제는 바람직하게는 말단에 하이드라이드기를 갖는 단쇄 폴리디메틸실록산 쇄이며, 이는 가교결합 동안 쇄 연장제로서 작용할 것이다. 2작용성 가교결합제의 첨가는 본 발명에 따른 조성물로 제조된 가교결합된 제품의 영률을 조절된 방식으로 감소시키기 위한 수단으로서 비-작용성 폴리실록산을 첨가하는데 대한 적합한 대안 또는 보완법이며, 이는 추출가능한 유리폴리실록산이 망상구조의 일부로서 존재하지 않을 위험을 감소시키기 때문이다.
본 발명의 일반적인 개념내에서, 하이드라이드기에 대한 비닐기의 양(즉, 다작용성 하이드라이드 가교결합제에 대한 작용성 폴리실록산의 상대적인 양), 비-작용성 폴리실록산의 농도를 변화시키고 쇄 연장제(즉, 2작용성 하이드라이드 가교결합제)를 첨가함으로써 영률을 변화 및 조절할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명에 따른 적절한 조성물을 선택하여 안정한 물질 특성을 확실히 보장함으로써 후경화 효과를 예방할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 이들 방법의 조합 및 이것이 적용될 수 있는 시기를 용이하게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 실시태양에 따라, 폴리실록산 조성물은 비-작용성 폴리실록산만 포함할 수 있다. 비-작용성 폴리실록산은 바람직한 삼원공중합체에 대해 상기 정의된 것과 동일한 폴리실록산 중에서 선택된다.
당해 분야의 숙련자는 사용 직전에 폴리실록산과 촉매의 배합물을 가교결합제의 배합물과 혼합함으로써 조성물을 제조한다는 것을 알 것이다. 또한, 조성물이 가교결합에 영향을 끼치는 시약 및 실록산 물질로부터 IOL을 제조하는데 통상적으로 수반되는 시약, 예컨대 UV 광 흡수제를 추가로 포함할 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 조성물의 폴리실록산을 제조하는 바람직한 경로 및 이들 조성물로부터 안내 렌즈를 제조하는 방법의 예가 아래에 기재되어 있다.
본 발명은 적응기능이 있는(accommodating) 안내 렌즈(intraocular lens), 및 적응기능이 있는 렌즈를 형성하기에 적합한 특성을 갖는 주사가능한 폴리실록산 조성물에 관한 것이다.
이 바람직한 실시태양의 IOL을 제조하는데 유용한 실록산 단량체의 유형은 0.97 내지 1.28의 개별 비중을 갖는 메틸실록산 및 치환된 메틸 실록산, 페닐 실록산 및 트리플루오로프로필 메틸 실록산을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 목적하는 비중 및 굴절률을 획득하기 위해 미리 예정된 비로 이들 다수의 화합물을 혼합함으로써 본 발명의 고비중 실리콘 공중합체를 제조한다.
한가지 실시태양에 따라, 세가지 실록산 단량체를 적합한 말단 차단제와 함께 혼합하고, 조절된 열 조건하에 감압에서 건조시킨다. 이어, 반응 혼합물을 촉매와 접촉시켜 불활성 대기중에서 공중합시킨다. 정밀한 열 환경에서 소정의 시간동안 계속 반응시킨 후 종결시킨다. 다음으로, 반응 생성물을 세척, 침전 및 건조시킨다. 비중, 굴절률 및 평균 분자량을 결정한다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 세가지 실록산 단량체를 적합한 말단 차단제와 함께 혼합하고 앞서와 마찬가지로 조절된 열 조건하에 감압에서 건조시킨다. 이어, 반응 혼합물을 촉매와 접촉시켜 불활성 대기중에서 공중합시킨다. 정밀한 열 환경에서 소정의 시간동안 계속 반응시킨 다음 종결시킨다. 다음으로, 반응 생성물을 세척, 침전 및 건조시킨다. 수득된 침전물을 적합한 용매에 재용해시키고 여과시켜 순도를 향상시킨다. 비중, 굴절률 및 평균 분자량을 결정한다. 반응물, 이들의 상대적인 농도 및 반응 조건을 변화시키면, 상이한 비중 및 굴절률을 갖는 다양한 최종 생성물이 생성되게 된다. 이들 차이의 이점은 하기 특정 실시예로부터 당해 분야의 숙련자가 명확하게 알게 될 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 목적하는 굴절률 및 비중을 획득하는데 필요한 실록산 단량체 반응물의 비를 수학적으로 어림잡을 수 있다. N이 IOL의 목적하는 굴절률이고 P가 렌즈 공중합체의 비중이며, n1내지 n3이 굴절률이고, p1내지 p3이 단량체 반응물의 비중인 경우, 하기 수학식 1 및 2의 관계를 이용할 수 있다:
상기 식에서, x1내지 x3는 목적하는 광학 특성 및 물리적 특성을 갖는 IOL을 획득하는데 필요한 개별 실록산 단량체 반응물의 비이고, x1+x2+x3는 1이다.
1.0보다 큰 비중을 갖는 주입용 실리콘 렌즈는 주입 과정을 크게 단순화시키며, 주입용 렌즈 물질로 이전에 제안된 물질에 비해 상당히 개선되었음을 나타낸다. 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 인공 수정체는 순응적이고 천연 수정체의 굴절률을 보유하여, 손상되고 백내장이 온 수정체에 대한 대체물로서 뿐만 아니라 교정용 렌즈로서 이상적이 되도록 한다.
본 발명은 폴리실록산 기제 물질의 비중을 1.0보다 크게 증가시켜 이 물질이 수정체낭 주머니의 수성 환경내로 주사된 후 잔류하는 물 대신 들어차게 되므로, 본 발명은 주사가능한 IOL에 대해 이전에 제안된 폴리실록산 기제 물질을 상당히 개선시킨다. 이 특징은 의사의 주입 후 조작을 감소시키고, 렌즈가 자연적인 위치및 형태를 확실히 나타내도록 한다. 본 발명의 방법에 따라, 주사, 위치 선정 및 경화 과정을 크게 단순화시키는 주사가능한 IOL 물질이 제조된다. 상기 언급한 바와 같이 실록산 단량체를 선택함으로써, 주사에 적합한 점도를 비롯한 다른 중요한 조건을 손상시키지 않으면서 천연 수정체에 필적하는 조절된 적합한 굴절률을 갖는 주사가능한 고밀도 물질을 제공할 수 있다. 이는 주로 높은 굴절률에 기여하는 실록산 단위 및 고밀도에 기여하는 실록산 단위의 분율을 적합하게 선택함으로써 주형으로서의 수정체낭 주머니에서 형성된 주입된 렌즈의 굴절률을 조정할 수 있기 때문이다. 본 발명의 다른 이점은 매우 순응적인 특성의 완전히 경화된 렌즈를 수득할 수 있다는 것이다. 통상적인 접힘성 실리콘 렌즈가 100의 강성을 갖는다면, 본 발명의 물질로부터 제조된 경화된 주입용 렌즈는 0 내지 5의 강성을 갖도록 디자인될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 물질로부터 제조된 렌즈는 적응기능이 있으며, 초점 길이의 조정에 따른 눈의 형상 변화에 자연적으로 반응할 수 있다. 본 발명의 물질로부터 제조된 렌즈가 적응기능을 갖는 특성으로 인해, 이들 렌즈는 질환에 걸린 천연 수정체의 대체물 외에 교정 목적에 특히 적합하고, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 본 발명의 예측치 못한 유리한 이점은 렌즈가 제 자리에서 경화된 후 형성되는 광학적으로 매끈한 표면이다.
본 발명의 원리를 예시하기 위해(한정하지는 않음) 하기 실시예를 제공한다.
실시예 1
폴리(디메틸-코-메틸페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
건조한 50ml들이 플라스크에, 실록산 단량체, 즉 헥사메틸사이클로트리실록산 6.0g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 7.3g, 1,3,5-트리메틸-1,3,5-트리페닐사이클로트리실록산 1.7g(1.55ml) 및 말단 차단제인 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.14g(0.17ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 진공하에 30분동안 건조시킨 다음, 아르곤으로 퍼징시켰다. 온도를 140℃로 높이고 포타슘 실라놀레이트 촉매 7mg을 첨가하여 중합을 개시시켰다. 점도 증가에 의해 나타나듯이 반응이 신속하게 진행되었다. 약 30분 후, 혼합물을 정제시켰다. 약 3시간 후, 온도를 160℃로 높이고 추가로 3시간동안 계속 반응시킨 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란을 사용하여 희석시키고 메탄올중에서 침전시키는 절차를 이용하여 중합체를 세정한 다음, 건조시켰다. 건조된 실리콘 생성물은 유리처럼 투명하였고, 1.4070(계산치: 1.410)의 굴절률, 1.116(계산치: 1.104)의 비중 및 25,000의 GPC에 의한 분자량을 가졌다. 중합체를 가교결합시켜 투명한 실리콘 겔을 생성시켰다.
실시예 2
폴리(디메틸-코-메틸페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
실록산 단량체가 헥사메틸사이클로트리실록산 9.0g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 4.65g, 1,3,5-트리메틸-1,3,5-트리페닐사이클로트리실록산 1.35g(1.23ml)인 것을 제외하고는 실시예 1에 따라 반응 혼합물을 제조하였다. 생성된 실리콘 중합체 생성물은 유리처럼 투명하였고, 굴절률은 1.4082(계산치:1.410), 비중은 1.066(계산치: 1.056), GPC에 의한 분자량은 26,000이었다.
실시예 3
폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
건조한 50ml들이 플라스크에, 실록산 단량체, 즉 헥사메틸사이클로트리실록산 7.5g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 6.66g, 헥사페닐사이클로트리실록산 1.68g, 및 말단 차단제인 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.28g(0.34ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 진공하에 30분동안 건조시킨 다음 아르곤으로 퍼징시켰다. 온도를 140℃로 올리고 포타슘 실라놀레이트 촉매 약 7mg을 첨가하여 중합을 개시시켰다. 점도 증가에 의해 표시되는 바와 같이 반응이 신속하게 진행되었다. 약 30분 후, 용액은 거의 투명하였고 반응 용기 바닥에 약간의 잔류물이 있었다. 반응 혼합물의 점도는 감소되고 있었다. 약 2시간 후, 온도를 160℃로 높이고 추가로 3시간동안 계속 반응시킨 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 중합체를 테트라하이드로푸란으로 세척하고 메탄올중에서 침전시킨 다음, 건조시켰다. 건조된 실리콘 생성물은 약간 흐렸다. 이 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 0.45㎛ 필터를 통해 여과한 다음 다시 건조시켜, 유리처럼 투명한 실리콘 중합체를 수득하였다. 굴절률은 1.4095(계산치: 1.424), 비중은 1.10(계산치: 1.094), GPC에 의한 분자량은 18,000이었다. 이 물질을 가교결합시켜 투명한 실리콘 겔을 수득하였다.
실시예 4
폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
건조한 1000ml들이 플라스크에, 옥타페닐사이클로테트라실록산 90.61g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 101.88g, 옥타메틸사이클로테트라실록산 368.27g 및 α,ω-디비닐 디메틸실록산 올리고머 말단 차단제(NMR 분석에 의한 Mn1287) 40.93g을 순서대로 칭량해 넣었다. 환류하도록 플라스크를 장치하고 시약을 80℃의 욕에서 진공하에 30분동안 건조시켰다. 시스템을 질소로 퍼징시키고, 포타슘 실라놀레이트(Mn395) 267mg을 첨가하였다. 욕 온도를 160℃로 증가시키고, 혼합물을 가열하고 20시간동안 교반하여, 투명한 무색 중합체 혼합물을 생성시켰다. 냉각 후, 생성물을 디클로로메탄 420ml로 희석시키고, 물 420ml 분량(제1회 분량은 0.1N HCl 3.0ml로 산성화시켰고, 제2회 분량은 0.1N HCl 0.6ml로 산성화시켰으며, 제3회 및 제4회 분량은 산성화시키지 않았음)으로 4회 세척하였다. 이어, 중합체를 420ml 분량의 메탄올로 2회 세척하고 테트라하이드로푸란 180ml로 희석시켰으며, 이전에서와 같이 메탄올로 2회 더 세척하였다. 100℃의 욕에서 가열하면서 용매를 진공하에 수시간동안에 걸쳐 1밀리바 미만의 압력까지 제거하였다. 폴리실록산 생성물은 투명하고 무색이며, 굴절률이 1.428(계산치: 1.432), 밀도가 1.04(계산치: 1.043)이었다. 25℃에서의 점도는 1802cP이었다. H-NMR(500 MHz)의 결과, 디메틸/디페닐/트리플루오로프로필/디비닐테트라메틸 단위 몰비가 0.819/0.071/0.105/0.00494(단량체 비는 0.827/0.070/0.099/0.00483이었음)였으며, Mn이 18,600임을 암시하였다. GPC 분석 결과, Mn은 18,500이고, Mw는 36,600이었다.
실시예 5
폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
옥타페닐사이클로테트라실록산 34.88g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 25.25g, 옥타메틸사이클로테트라실록산 56.4g 및 α,ω-디비닐 디메틸실록산 올리고머 말단 차단제(Mn1287) 8.50g 및 포타슘 실라놀레이트 55mg을 사용하여 125g 시약 규모로 실시예 3의 중합 방법을 반복하였다. 중합체를 희석시키는데 클로로포름 57ml를 사용한 후 물로 3회 또한 메탄올로 2회(모두 88ml 분량) 세척하고, 테트라하이드로푸란 44ml로 희석한 후 메탄올 88ml 분량으로 2회 더 세척한 다음, 100℃ 욕에서 1밀리바 미만까지 진공 스트립핑시키는 점에서 실시예 3과 후처리가 상이하였다. 투명한 무색 생성물은 1.455(계산치: 1.460)의 굴절률 및 1.08(계산치: 1.080)의 밀도를 가졌다. 25℃에서의 점도는 3324cP이었다. H-NMR(500 MHz) 결과, 디메틸/디페닐/트리플루오로프로필/디비닐테트라메틸의 단위 몰비는 0.697/0.158/0.140/0.00570(단량체 비는 0.713/0.146/0.135/0.00549였음)였고, Mn이 18,600임을 암시하였다. GPC 결과, Mn은 16,900이었고 Mw는 33,400이었다.
실시예 5(a)
비-작용성 폴리(디메틸-코-디페닐-코-트리플루오로프로필메틸)실록산의 제조
건조한 500ml들이 플라스크에, 옥타페닐사이클로테트라실록산 38.10g, 3,3,3-트리플루오로프로필메틸사이클로트리실록산 42.90g, 옥타메틸사이클로테트라실록산 139.82g 및 트리메틸실록시-말단 디메틸실록산 올리고머(Mn1200) 30.00g을 순서대로 칭량해 넣었다. 혼합물을 80℃에서 진공하에 30분동안 가열함으로써 건조시킨 다음, 질소로 퍼징시키고, 포타슘 실라놀레이트 개시제 0.12g을 첨가하였다. 160℃의 욕에서 20시간동안 중합 혼합물을 가열한 다음 냉각시켰다. 반응생성물을 디클로로메탄 175ml로 희석시키고 시험한 세척액이 산성으로 될 때까지 0.1N HCl을 소량씩 첨가한 물 175ml로 세척하였다. 생성물을 물로 3회 더 세척하고 이어 메탄올로 2회 세척(모두 각각 175ml)한 다음 THF 75ml로 희석하고 최종적으로 메탄올로 세척하였다. 이어, 진공하에 100℃의 욕에서 생성물을 가열하여 휘발성 성분을 제거하였는데, 이 때 증기압은 4시간동안에 걸쳐 0.4밀리바로 떨어졌다. 수득된 것은 투명한 무색 유체 191.3g(76.2%)이었다(GPC에 의한 Mn11,980; Mw21,250).
실시예 6
예비중합체의 경화
1,3-디비닐테트라메틸디실록산 착체 형태의 백금 촉매를 함유하는 A부 및 가교결합제 및 실록산 억제제를 함유하는 B부 등 두 부분을 배합함으로써, 경화시키기 위한 실리콘 중합체를 제조하였다. 바람직한 가교결합제는 테트라키스디메틸실록시실란(TKDMSS)이었으나, 중합체성 수소화규소(겔레스트(Gelest)/ABCR HMS-151, 공칭 Mn이 1900 내지 2000이고 MeHSiO 단위를 15 내지 18 몰% 함유하는, 메틸하이드로실록산과 디메틸실록산의 공중합체)도 비교하기 위해 여기에 기재한다. 경화된물질의 모듈러스를 결정하면서, 레오미터(레오미트릭스(Rheometrics) RDA II)를 사용하여 실리콘 혼합물의 경화 프로파일을 연구함으로써 촉매, 가교결합제 및 억제제의 최적 비를 결정하였다. 혼합물을 배합하여 20℃에서 약 15 내지 75분의 겔화시간을 수득하였다. 1mm 간격으로 이격된 직경 25mm의 플레이트를 사용하여 35℃에서 시험을 수행하였다. 물질 상에서 진동수 및 변형 스위핑을 규칙적으로 수행하였다. A부와 B부를 정확하게 칭량하고 2분동안 혼합한 후 감압하에 탈기시킨 다음 혼합물을 플레이트로 옮김으로써 시험용 혼합물을 제조하였다. 혼합물로부터 수득된 디스크는 투명하고 무색이었다. 얻어진 결과는 하기 실시예에 의해 예시된다:
실시예 6(a)
실시예 4에서 제조된 예비중합체를, 백금 약 8 mg/kg을 함유하는 A부 및 B부 1g당 TKDMSS 18.2mg 및 실록산 억제제를 함유하는 B부로서 배합하였다. 35℃에서 혼합물을 상이한 B/A 중량비로 레오미터에서 분석하여, 3000초 후의 전단 모듈러스 G'을 결정하였다. 각 B/A 비에 대한 결과는 다음과 같았다: 비: 0.86, G' 199.2 kPa; 비: 1.00, G' 217.2 kPa; 비: 1.15, G' 214.5 kPa.
실시예 6(b)
실시예 4에 따라 제조된 예비중합체를, 백금 약 12 mg/kg을 함유하는 A부 및 중합체성 수소화규소(겔레스트/ABCR HMS-151) 8.23 중량% 및 실록산 억제제를 함유하는 B부로서 배합하였다. 상기에서와 같이 35℃에서 레오미터에서 혼합물을 분석하였다. 각 B/A 비에 있어서 3000초 후의 전단 모듈러스 G'은 다음과 같았다: 비:0.821, G' 100.7 kPa; 비: 1.00, G' 167.9 kPa; 비: 1.22, G' 193.2 kPa; 비: 1.52, G' 184.0 kPa.
실시예 6(c)
화학량론적 과량의 하이드라이드 가교결합제를 갖는, 비닐-말단 폴리실록산 20% 및 비-작용화 폴리실록산 80%를 포함하는 조성물
본 실시예에서는 비-작용화 실리콘을 사용하여 인간 수정체에 필적하는 모듈러스를 갖는 경화된 물질을 생성시켰다. 약간 더 많은 비닐 말단 캡핑제(Mn16990)를 사용하여 실시예 4에 따라 제조된 예비중합체를, 약 18 mg/kg Pt를 함유하는 A부 및 31.6mg TKDMSS/g B부를 함유하는 B부로서 배합하였다. A부 0.207g, 실시예 5(b)의 비-작용화 실리콘 1.61g 및 B부 0.213g을 순서대로 칭량해넣고 혼합한 후 탈기시켰다. 혼합물의 겔화시간은 21℃에서 14분이었고, 35℃에서 경화시켰으며, 이 물질은 저장 모듈러스 G'이 1.17 kPa이었다.
실시예 6(d)
다양한 화학량론적 과량의 하이드라이드 가교결합제를 갖는, 비닐-말단 폴리실록산 20% 및 비-작용화된 폴리실록산 80%를 포함하는 조성물
Mn이 16990인 실시예 6(c)의 비닐-말단 실리콘 예비중합체를 상이한 농도의 촉매 및 가교결합제를 함유하는 A부 및 B부 배치에 배합해 넣었다. 35℃에서 일련의 경화 실험을 수행하였으며, 이 때 A부 및 B부 각 0.2g을 1.0:1.0의 비로 실시예 5(b)의 비-작용성 폴리실록산 유체(Mn11,980) 1.6g과 혼합하였다. 반응속도가 가교결합제 농도 증가에 따라 증가하므로, 허용가능한 겔화 시간을 수득하는데 적절하다면 백금 촉매의 농도를 39 내지 146 mg/kg의 범위에서 조정하였다. 작용기 SiH/비닐(몰/몰)의 상이한 비를 제공하는 TKDMSS 가교결합제의 상이한 농도에 있어서 저장 모듈러스 G'은 다음과 같았다: 비 1.01, G' 1.58 kPa; 비 1.25, G' 7.58 kPa; 비 1.51, G' 3.47 kPa; 비 1.78, G' 1.19 kPa. 가장 높은 모듈러스는 유체 팽윤된 망상구조내에 화학량론적 과량의 가교결합제를 필요로 함에 주목한다.
실시예 6(e)
비닐-말단 예비중합체 및 다양한 화학량론적 과량의 하이드라이드 가교결합제
실시예 6(c)의 비닐-말단 실리콘 예비중합체(Mn16990)를 A부(1,3-디비닐테트라메틸디실록산 착체로서 약 22 mg/kg 백금을 함유함) 및 B부(테트라키스디메틸실록시실란 가교결합제 56.4 mg/g 및 억제제로서의 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.74 mg/g을 함유함)의 원료 배치에 배합해 넣었다. 각각의 경우 A부 대 '희석된 B부'의 비가 1.0/1.0이 되도록(그러나, 몰비 하이드라이드/비닐은 변화될 수 있음) 기제 예비중합체(Mn16990)의 B부를 다양하게 희석시킨 경화 배합물을 제조하였다. 비 SiH/비닐 및 개별적으로 측정된 저장 모듈러스 G'은 다음과 같았다: 1.0/1.0, 214.5 kPa; 1.5/1.0, 163.2 kPa; 2.0/1.0, 51.6 kPa; 2.5/1.0, 4.11 kPa; 및 3.0/1.0, 0.54 kPa(이 최종 측정치를 위해, A부를 67% 기제 예비중합체중 33%까지 희석시켜 반응 속도를 늦춤).
실시예 6(f)
하이드라이드 가교결합제가 화학량론적으로 다양하게 부족한, 비닐-말단 예비중합체를 포함하는 조성물
실시예 6(c)의 비닐-말단 실리콘 예비중합체(Mn16990)를, 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 착체로서 약 66 mg/kg 백금을 함유하는 A부 및 테트라키스디메틸실록시실란 가교결합제 19.2 mg/g 및 억제제로서 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.25 mg/g을 함유하는 B부의 원료 배치에 배합해 넣었다. 이어, A부 대 '희석된 B부'의 비가 각 경우 1.0/1.0이 되도록(그러나, 몰비 하이드라이드/비닐은 변화될 수 있음) 기제 예비중합체(Mn16990)중에서 B부를 다양하게 희석하여 경화 배합물을 제조하였다. 비 SiH/비닐 및 이들의 개별적으로 측정된 저장 모듈러스 G'은 다음과 같았다: 1.0/1.54, 34.60 kPa; 1.0/2.09, 3.19 kPa; 1.0/2.56, 0.25 kPa.
실시예 6(g)
하이드라이드 가교결합제가 화학량론적으로 다양하게 부족한, 비닐-말단 실리콘 60% 및 비-작용화 실리콘 40%를 포함하는 조성물
실시예 6(c)의 비닐-말단 실리콘 예비중합체(Mn16990)를, 실시예 6(f)에 따라, 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 착체로서 약 66 mg/kg 백금을 함유하는 A부 및 테트라키스디메틸실록시실란 가교결합제 19.2 mg/g 및 억제제로서 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.25 mg/g을 함유하는 B부내로 배합해 넣었다. A부 0.761g, 실시예 A의 비-작용성 실리콘 1.007g, 기제 비닐-말단 예비중합체 0.383g 및 B부 0.389g으로부터 배합물을 제조하여, 하이드라이드/비닐 몰비가 1.0/1.98인, 비닐작용화 실리콘 60.4% 및 비-작용화 실리콘 39.6%를 포함하는 조성물을 수득하였다. 경화된 물질의 저장 모듈러스 G'은 0.93 kPa이었다.
실시예 6(h)
하이드라이드 가교결합제가 화학량론적으로 다양하게 부족하고 후경화가 없는, 비닐-말단 실리콘 16% 및 비-작용화 실리콘 84%를 포함하는 조성물
실시예 6(c)의 비닐-말단 실리콘 예비중합체(Mn16990)를, 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 착체로서 약 89 mg/kg 백금을 함유하는 A부 및 테트라키스디메틸실록시실란 가교결합제 0.2680 중량% 및 억제제로서 1,3-디비닐테트라메틸디실록산 0.043 중량%를 함유하는 B부에 배합해 넣었다. 하이드라이드/비닐 몰비가 0.8/1.0인 동량(0.389g)의 A부 및 B부로부터 배합물을 제조하였다. 경화된 물질의 저장 모듈러스 G'은 0.90 kPa이었다. 13주간의 모듈러스의 속행기간 후, 변화가 관찰되지 않은 바, 후경화가 존재하지 않았다.
실시예 7
수정체를 제거한 돼지 눈으로의 실리콘 물질의 이식
수정체낭 주머니에 작은 구멍 절개를 내고 수정체를 제거한 신선한 돼지 눈을 준비하였다. 디비닐테트라메틸디실록산 착체로서의 백금 약 12 mg/kg을 함유하는 A부 및 테트라키스디메틸실록시실란 가교결합제 18.9 mg/g 혼합물 및 실록산 억제제를 함유하는 B부와 함께 굴절률 1.428의 실시예 4의 예비중합체로부터 실리콘 조성물을 제조하였다. 겔화시간은 20℃에서 약 16분이었다. 테플론 용기에서 동중량의 A부와 B부를 혼합하고 주사기에 담은 후 진공 탈기시킴으로써 주사용 실리콘을 제조한 다음, 21게이지 캐뉼러를 통해 이를 수정체낭 주머니내로 주사하여, 수정체낭 주머니가 재충전되도록 하고 적절한 곡률을 이루도록 하였다. 경화(혼합 개시로부터 약 45분) 후, 렌즈를 눈으로부터 제거하였다. 점성 없는 투명한 렌즈는 10.1±0.4mm의 전방 반경, 5±0.1mm의 후방 반경, 5.33±0.03mm의 두께 및 9.2±0.1mm의 직경을 가졌다. 공기중 굴절력은 115±2디옵터였고, 초점 길이는 8.7±0.1mm이었다(수중에서는, 렌즈 굴절력이 29.1±0.5디옵터였고, 초점 길이가 45.7±0.8mm이었음). 돼지의 천연 수정체는 인간 수정체의 굴절률보다 높은 굴절률을 갖는다. 11마리 돼지의 수정체의 측정 치수로부터, 재충전된 돼지 렌즈에서 천연 굴절력을 회복하는데 약 1.51의 굴절률이 필요한 것으로 계산되었다.
실시예 8
수정체를 제거한 인간 눈으로의 실리콘 물질의 이식
수정체낭 주머니에 작은 구멍 절개를 내고 수정체를 제거한 인간의 눈을 준비하였다. 실리콘 조성물을 제조하였고, 실시예 7에 따라 렌즈를 제조하였다. 점성이 없는 투명한 렌즈는 8.7±0.5mm의 전방 반경, 6.2±0.1mm의 후방 반경, 4.11±0.06mm의 두께 및 8.2±0.1mm의 직경을 가졌다. 계산된 초점 길이 49.08mm는 수중에서 27.1±0.7디옵터의 굴절력을 제공하였다. 평균적인 인간 수정체의 수중에서의 굴절력은 21.8디옵터이고, 본원에서 재충전된 렌즈에서 이 굴절력이 수득되려면 충전물질이 1.41의 굴절률을 가져야 한다.

Claims (39)

  1. 눈의 수정체낭 주머니내로 주사된 후 적응기능이 있는(accommodating) 안내 렌즈(intraocular lens)를 형성할 수 있는,
    약 1.0보다 큰 비중, 천연 수정체의 굴절력을 회복하는데 적합한 굴절률 및 표준 캐뉼러를 통해 주사하기에 적합한 점도를 갖는 주사가능한 안과용 폴리실록산 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약 10 kPa 미만, 바람직하게는 약 5 kPa 미만의 영률(Young's modulus)을 갖는 렌즈를 형성할 수 있는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    1.38 내지 약 1.60의 굴절률을 갖는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    약 1.0보다 큰 비중을 갖는 하나 이상의 실록산 단량체를 갖는 폴리실록산을 포함하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    폴리실록산이 하기 화학식 1의 실록산 단량체를 갖는 조성물:
    화학식 1
    -RaRbSiO-
    상기 식에서,
    Ra및 Rb는 동일하거나 상이한 알킬 또는 페닐기이고, 이들중 하나 이상은 하나 또는 수개의 플루오르 원자로 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    폴리실록산이 플루오로알킬(알킬)실록산 단량체(들)를 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    단량체가 트리플루오로프로필메틸실록산 단량체를 포함하는 조성물.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    폴리실록산이 3가지 이상의 실록산 단량체 단위의 삼원공중합체 또는 고급 중합체인 조성물.
  9. 제 4 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    폴리실록산이 아릴실록산 단량체를 포함하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    폴리실록산이 메틸실록산 및 치환된 메틸실록산, 페닐실록산 및 트리플루오로프로필실록산을 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    폴리실록산이 본질적으로 (a) 디메틸실록산, (b) 메틸페닐실록산 또는 디페닐실록산 및 (c) 트리플루오로프로필메틸실록산 단량체의 삼원공중합체인 조성물.
  12. 제 7 항, 제 10 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    폴리실록산이 약 4 몰% 이상의 트리플루오로프로필메틸실록산을 포함하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 1.03 내지 1.20의 비중 및 약 1.38보다 큰 굴절률을 갖는 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    가교결합될 수 있는 기가 부착된 작용성 폴리실록산, 가교결합제, 및 임의적으로 효과량의 촉매를 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    작용성 폴리실록산이 비닐기를 갖고, 가교결합제가 하나 이상의 다작용성 실리콘 하이드라이드를 포함하며, 조성물이 효과량의 백금 금속 촉매를 포함하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    조성물이 비닐 치환된 작용성 폴리실록산을 포함하고,
    다작용성 하이드라이드 가교결합제가 비닐 대 하이드라이드기의 양이 1:1보다 크도록 선택되는 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    조성물이 비닐 치환된 작용성 폴리실록산을 포함하고,
    다작용성 하이드라이드 가교결합제가 비닐 대 하이드라이드기의 양이 1:1 미만이도록 선택되는 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    가교결합제가 2작용성 하이드라이드 및 2보다 높은 작용성을 갖는 하이드라이드의 혼합물인 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    가교결합제가 4작용성 하이드라이드인 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서,
    가교결합제가 2작용성 가교결합제인 조성물.
  21. 제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    가교결합을 위한 작용기를 갖는 작용성 폴리실록산과 비-작용성 폴리실록산의 혼합물을 포함하는 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산이 수정체낭 주머니를 통한 확산을 방지하기에 충분히 높은 분자량을 갖는 조성물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산의 양이 폴리실록산의 총량의 약 30 내지 93 중량%인 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산의 양이 폴리실록산의 총량의 약 50 내지 93 중량%인 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산의 양이 폴리실록산의 총량의 약 20 내지 50 중량%인 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    조성물이 비닐 치환된 작용성 폴리실록산을 포함하고,
    다작용성 하이드라이드 가교결합제가 비닐 대 하이드라이드기의 양이 1:1보다 크도록 선택되는 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    조성물이 비닐 치환된 작용성 폴리실록산을 포함하고,
    다작용성 하이드라이드 가교결합제가 비닐 대 하이드라이드기의 양이 1:1 미만이도록 선택되는 조성물.
  28. 제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 비-작용성 폴리실록산을 함유하지 않고, 작용성 비닐기를 갖는 폴리실록산 및 다작용성 하이드라이드 가교결합제를 하이드라이드기에 대해 과량의 비닐기를 제공하도록 하는 상대적인 양으로 포함하는 조성물.
  29. 제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 비-작용성 폴리실록산을 함유하지 않고, 작용성 비닐기를 갖는 폴리실록산 및 다작용성 하이드라이드 가교결합제를 비닐기에 대해 과량의 하이드라이드기를 제공하도록 하는 상대적인 양으로 포함하는 조성물.
  30. 제 15 항에 있어서,
    비닐 치환된 작용성 폴리실록산, 비-작용성 폴리실록산, 다작용성 하이드라이드 가교결합제 및 효과량의 촉매를 포함하며, 이 때 비닐기 대 하이드라이드기의 양이 약 1:0.8 이상인 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산의 양이 작용성 폴리실록산에 대해 과량인 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    비-작용성 폴리실록산이 폴리실록산의 총량의 약 20% 이하인 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    실온에서 약 60000 cSt 미만의 점도를 갖는 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 따른 폴리실록산 조성물을 눈의 수정체낭 주머니내로 주사함으로써 제조되는,
    시간의 경과에 따라 충분히 안정하게 유지되는 약 10 kPa 미만의 영률을 갖는 적응기능이 있는 안내 렌즈.
  35. 제 34 항에 있어서,
    약 5 kPa 미만의 영률을 갖는 렌즈.
  36. 제 34 항에 있어서,
    1.38 내지 약 1.60의 굴절률을 갖는 렌즈.
  37. 제 34 항에 있어서,
    폴리실록산 조성물이 눈 주위 온도에서 눈의 수정체낭 주머니내에서 가교결합된 렌즈.
  38. 제 37 항에 있어서,
    폴리실록산의 일부가 가교결합 반응에 참여하지 않은 렌즈.
  39. 제 38 항에 있어서,
    비-가교결합된 폴리실록산 부분이 수정체낭 주머니를 통한 확산을 실질적으로 방지하기에 충분히 높은 분자량을 갖는 렌즈.
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