KR20030082995A - 펜타닐 투여용 경피성 패치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 진통 목적으로 펜타닐 및 이의 동족체를 연장된 시간에 걸쳐 피부를 통해 대상에 경피 투여하기 위한 방법 및 속도 조절되지 않은 단일체 불포화 패치에 관한 것이다.

Description

펜타닐 투여용 경피성 패치{Transdermal patch for administering fentanyl}
펜타닐 및 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 트레펜타닐 등과 같은 이의 동족체는 인체 및 수 의학 모두에서 그 유용성이 증명된 강력한 합성 오피오이드이다. 인체 의학에서, 알펜타닐, 펜타닐, 레미펜타닐 및 서펜타닐은 전신 마취제로서의 용도에 대해 규정 승인을 받았다. 경구 경점막 투여를 위한 펜타닐 함유 롤리팝(lollipop) 및 펜타닐 함유 경피성 패치도 만성 동통의 치료에 사용하기 위한 진통제로서 허가되었다.
급성 및 만성 동통의 치료를 위한 상기 조성물의 경피 투여가 제안된 바 있으며, 펜타닐 및 이의 동족체를 경피 투여하는 다양한 방법이 개시된 특허가 다수 존재한다. 미국 특허 제4,466,953호; 제4,470,962호; 제4,588,580호; 제4,626,539호; 제5,006,342호; 제5,186,939호; 제5,310,559호; 제5,474,783호; 제5,656,286호; 제5,762,952호; 제5,948,433호; 제5,985,317호; 제5,958,446호; 제5,993,849호; 제6,024;976호; 제6,063,399호 및 제6,139,866호가 대표적이며 이들은 본 명세서에 참고로 기재된다. 이들 특허에서 펜타닐은 국소 도포되는 연고 또는 크림 또는 경피성 패치로부터 투여가능한 것으로 개시되어 있다.
경피성 패치는 전형적으로 전달하고자 하는 약물을 함유하는 소형의 접착 붕대로, 이들 붕대는 다양한 형태를 취할 수 있다. 가장 단순한 형태는 지지체 위에 위치시킨 약물 함유 저장소를 포함하는 접착성의 단일체이다. 저장소는 전형적으로는 제약적으로 허용되는 감압성의 접착제로부터 형성되지만, 일부 경우에는 피부 접촉 표면에 적합한 접착제 박층이 제공된 비접착성 재료로부터 형성될 수도 있다. 약물이 이들 패치로부터 환자에 투여되는 속도는 약물에 대한 피부의 투과성이 보통의 사람 및 피부 위치에 따라 달라지기 때문에 변화될 수 있다.
더욱 복잡한 패치는 약물 방출 속도 조절 막이 약물 저장소와 피부 접촉 접착제 사이에 배치된 멀티적층체 또는 액체 저장소 형태의 패치이다. 상기 막은 패치로부터 약물의 시험관내 방출 속도를 감소시킴으로써 피부 투과성의 변화에 대한 영향을 감소시킨다. 이러한 형태의 패치는 일반적으로 높은 효능의 약물을 투여하고자 하는 경우에 바람직하지만, 동일한 약물 투여 속도를 달성하기 위하여 단일체 패치보다 더욱 넓은 면적의 피부를 커버해야 한다는 불리함이 있다.
경피성 패치의 약물 저장소는 저장소 내에 완전히 용해된 약물을 함유하거나(불포화된 패치, 예로서 미국 특허 제4,704,282호; 제4,725,439호;제4,867,982호; 제4,908,027호; 제5,004,610호; 제5,152,997호; 제5,164,190호; 제5,342,623호; 제5,344,656호; 제5,364,630호; 제5,462,745호; 제5,633,008호 및 제6,165,497호 참조) 또는 포화 농도를 초과하는 과량의 미용해된 약물을 함유할 수 있다(디포우 패치). 경피성 패치는 피부를 통한 확산에 의해 약물을 전달하므로, 패치로부터 약물의 전달 속도는 픽의 법칙(Fick's law)에 지배되며 저장소 내의 약물의 포화도에 비례한다.
디포우 패치에서, 과량의 약물은 패치가 도포된 후에 저장소를 약물로 포화된 상태로 유지시키며, 과량이 존재하는 한 최고 속도로 약물을 전달할 수 있다. 그러나 불포화된 패치는 전형적으로 저장소 내의 약물의 포화도가 계속 감소되며 사용 중에 약물의 투여 속도가 계속해서 감소되는 경향을 나타낼 것이다. 따라서, 디포우 패치는 비교적 일정한 약물 투여 속도가 요구되는 경우에는 바람직하지만, 패치 내의 미용해된 약물 또는 기타의 성분들의 존재가 보관 및 사용 중에 안정성 및 기타의 문제들을 야기할 수 있다.
펜타닐 및 이의 동족체는 비교적 한정된 치료 지침을 갖는 효능 있는 오피오이드이다. 효능 있음이란 비교적 낮은 농도의 혈중 약물이 목적하는 효과를 제공하기에 충분하다는 것을 의미한다. 한정된 치료 지침이란 한정된 농도 범위에서만 치료 효과가 얻어지고 그 범위보다 낮은 농도에서는 효과가 없으며 그 범위보다 높은 농도에서는 심각한 부작용, 오피오이드의 경우 잠재적인 치명적 부작용과 관련된다는 것을 의미한다. 이러한 특성들의 조합은 환자에 따른 오피오이드 진통제에 대한 반응의 변화와 결부되어 오피오이드 약물의 투여에 극도의 주의를 요한다.
오피오이드에 대한 개체의 약동학적 반응(예: 약물 청소율) 및 약력학적 반응(예: 과잉 투여에 관련된 동통 및 위험의 특정 성질)은 매우 다양하기 때문에 환자는 전형적으로 적합한 투약량을 결정하기 위해 상향 조절될 필요가 있다. 이것은 환자가 안전할 것으로 예상되는 투약량에서 개시하여 적절한 진통이 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시킴을 의미한다. 시간이 지나면서 오피오이드에 대한 내성이 생기고 동통의 정도가 높아질 수 있기 때문에, 투약량을 순차적으로 증가시키고(거나) 다른 진통제를 병용하여 동통을 치료할 수 있다. 추가로, 일부 환자는 경피성 오피오이드의 기준량 요법과 함께 극심한 동통의 발현을 치료하기 위한 또 다른 오피오이드의 보조 사용을 필요로 할 것이다.
상기 언급한 다양한 형태의 경피성 패치를 사용하여 펜타닐 및 이의 동족체를 진통 목적으로 경피 투여하는 방법은 종래 기술에 폭넓게 제시되어 있으나, 실제로 미국에서는 오직 하나의 제품만이 규정 승인을 받았다. 이 제품은 DURAGESIC으로, 펜타닐을 3일간 투여하는 패치이며, 수술후 또는 기타의 급성 동통과는 달리 만성 동통의 치료에 대해 처방된다. 이 패치 및 그의 용도를 서술하는 라벨을 본 명세서에 참고로 기재한다(Physicians Desk Reference, 제56판, 2002년, 제1786~1789쪽). DURAGESIC펜타닐 패치는 만성 동통을 경감시키기 위하여 3일마다 순차적으로 떼어내고 새로운 패치로 교체시키도록 되어 있고, 시간 경과에 따라 투약량을 증가시킬 수 있으며 극심한 동통의 치료를 위해 다른 진통제와 병용할 수 있다.
펜타닐의 높은 효능 및 한정된 치료 지침으로 인해 DURAGESIC펜타닐계는 미국 특허 제4,588,580호의 실시예 1 내지 4에 기재된 형태의 속도 조절된 액체 저장소 디포우 패치로 디자인될 수 있다.
본 발명자들은 펜타닐 및 이의 동족체가 후술하는 특성을 갖는 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치로부터 3일 이상에 걸쳐 안전하게 또한 진통제로서 유효하게 전달될 수 있다는 것을 발견하였다. 그 결과, 패치의 제조가 간편하고 패치의 안정성이 향상되며 환자에게 더욱 편안하고 친숙한 패치가 제공된다.
본 발명자들은 또한 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치가 액체 저장소의 속도-조절된 디포우 DURAGESIC경피성 펜타닐 패치와 생물등가이거나 약리등가라는 사실을 발견하였다.
정의
본 발명의 기재에서 다음 용어들이 사용되며 이는 후술하는 바와 같이 정의된다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 단수형은 달리 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "펜타닐의 동족체"(이하 "동족체"라 부름)란 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 트레펜타닐 등과 같은 높은 효능의 유효한 진통제를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약물"이란 펜타닐 및 이의 동족체를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "불포화된 패치"란 약물의 농도가 그의 용해도범위 미만인 패치를 의미한다. 약물 저장소는 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물로 이루어지며, 여기서 약물 및 다른 모든 성분들은 저장소 내의 이들의 포화 농도 이하, 바람직하게는 미만의 농도로 존재한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "단일상의 중합체 조성물"이란 약물 및 다른 모든 성분들이 중합체 내에 용해되어 있고, 저장소 내의 이들의 포화 농도 이하, 바람직하게는 미만의 농도로 존재하여 실질적인 투여 기간에 걸쳐 조성물 내에 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 조성물을 의미하며, 여기서 중합체에 배합된 모든 성분들은 단일상을 형성한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "성분"이란 제한됨 없이 상기 언급한 약물, 부가제, 투과 증강제, 안정화제, 염료, 희석제, 가소제, 점착제, 안료, 담체, 불활성 충전제, 산화방지제, 부형제, 겔화제, 항-자극제, 혈관 수축제 등을 포함하는 약물 저장소 내의 구성 요소를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "속도 조절 막"이란 상술한 바와 같은 약물 방출-속도 조절 막을 의미한다.
"DURAGESIC펜타닐 패치"란 상술한 바와 같은 펜타닐 패치를 의미한다 (Physicians Desk Reference, 제56판, 2002년, 제1786~1789쪽 참조).
본 명세서에 사용되는 용어 "Cmax"란 약물, 예를 들면 펜타닐 또는 이의 동족체의 최고 혈액 또는 혈장 농도를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "표준화된 Cmax(ng/㎖-㎠)"란 계의 활성 약물 전달 면적, 예를 들면 약물 저장소 면적의 단위 면적(㎠)에 대한 Cmax(ng/㎖)를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "정규화된 Cmax(ng/㎖-(㎎/h))"란 Cmax(ng/㎖)를 약물의 투여 속도(mg/h)로 나눈 값이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "정상 상태 약물 유량"이란 실질적인 투여 시간에 걸친 1 내지 20㎍/h-㎠ 범위의 약물 유량(시험관내 및 생체내)을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "생체 이용률"이란 활성 성분 또는 활성 부분이 작용 부위에서 약물 생성물로부터 흡수되어 이용가능하게 되는 속도 및 함량을 의미한다. 속도 및 함량은 혈액 또는 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)와 같은 약동학적 인자에 의해 결정된다.
두 개의 상이한 생성물이 유사한 실험 조건 하에 연구될 때 실질적으로 동일한 약동학적 효과를 나타내는 경우 "생물등가"인 것으로 간주한다. 생물등가는 몇 가지의 생체내 및 시험관내 방법을 통해 증명될 수 있다. 이들 방법에는 약동학적, 약력학적, 임상학적 및 시험관내 연구가 포함되며 순서대로 낮은 선호도를 갖는다. 구체적으로, 생물등가는 이하에 더욱 상세히 서술하는 바와 같은 통계학적 기준을 사용하여 혈액 또는 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)와 같은 약동학적 측정값을 사용하여 증명된다.
두 개의 상이한 생성물이 유사한 실험 조건 하에 연구될 때 실질적으로 동일한 치료 효과를 나타내는 경우 "약리등가"인 것으로 간주하며, 이하에 더욱 상세히서술하는 바와 같은 몇몇 생체내 및 시험관내 방법을 통해 증명된다. 치료 효과는 이하에 더욱 상세히 서술하는 바와 같이 약물의 효능, 피부 내의 약물의 용해도 및 확산도, 피부 두께, 피부 도포 부위 내의 약물 농도, 약물 저장소 내의 약물 농도 등과 같은 여러 가지 인자에 의해 달라진다. 일반적으로, 약리등가는 투여된 약물의 속도에 대해 정규화된 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(즉, 상기 정의된 바와 같은 정규화된 Cmax) 및 계의 활성 약물 전달 면적의 단위 면적에 대하여 표준화된 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(즉, 상기 정의된 바와 같은 표준화된 Cmax)와 같은 측정값을 사용하여 증명한다.
약물 투여 속도가 패치의 크기에 비례하는 두 개의 상이한 생성물을 비교할 때, 생물등가 또는 약리등가는 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)를 투여된 약물의 속도에 대해 정규화하거나(정규화된 Cmax), 또는 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)를 계의 활성 약물 전달 면적의 단위 면적에 대하여 표준화함으로써(표준화된 Cmax) 입증할 수 있다. 그러나, 단위 면적당 약물 투여 속도가 서로 다른 두 개의 상이한 생성물을 비교할 때에는 생물등가 또는 약리등가를 입증하기 위하여 투여된 약물의 속도를 기준으로 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)를 정규화해야 한다.
발명의 요약
본 발명은 진통 목적을 위해 펜타닐 및 이의 동족체를 연장된 시간에 걸쳐 피부를 통해 대상에 경피 전달하는 방법 및 패치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 3일 이상 동안 진통을 유도하고 유지시키는 데에 충분한 투여 속도로 펜타닐 및 이의 동족체를 경피 전달하기 위한 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치를 제공한다. 바람직한 양태에서, 약물은 펜타닐, 바람직하게는 염기 형태의 펜타닐이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약물은 서펜타닐, 바람직하게는 염기 형태의 서펜타닐이다.
다른 측면에서, 본 발명은 액체 저장소, 속도 조절된 디포우 DURAGESIC펜타닐 패치에 대해 생물등가인 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 저장소, 속도 조절된 디포우 DURAGESIC펜타닐 패치와 약리등가인 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 지지 층(a) 및 지지 층에 위치시킨 저장소(b)로 이루어지고, 적어도 저장소의 피부 접촉 표면은 접착성을 띠며, 상기 저장소는 3일 이상 동안 진통을 유도하고 유지시키는 데에 충분한 양의 약물을 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물로 이루어지는, 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 경피성 패치에 관한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 양태는 본 명세서의 설명을 참조로 당업자에게 쉽게 이해될 것이다.
본 발명은 진통 목적을 위한 펜타닐 및 이의 동족체의 경피 투여 방법 및 패치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 펜타닐 및 이의 동족체를 연장된 시간에 걸쳐 피부를 통해 대상에 투여하기 위한 불포화된(subsaturated) 패치에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 경피성 치료계의 한 양태의 투시 단면도이다.
도 2는 본 발명의 다른 양태의 단면도이다.
도 3은 각종 펜타닐 패치의 시험관내 경피 유동을 도시한 것이다.
도 4는 각종 펜타닐 및 서펜타닐 패치의 시험관내 경피 유동을 도시한 것이다.
도 5는 각종 펜타닐 및 서펜타닐 패치의 시험관내 경피 유동을 도시한 것이다.
도 6은 각종 펜타닐 및 서펜타닐 패치의 시험관내 경피 유동을 약물 장전의 함수로서 도시한 것이다.
도 7은 각종 펜타닐 패치를 72시간 동안 경피 도포한 후 도포로부터 96시간에 걸친 혈청 펜타닐 농도를 도시한 것이다.
도 8은 각종 펜타닐 패치를 72시간 동안 경피 도포한 후 도포로부터 120시간에 걸친 혈청 펜타닐 농도를 도시한 것이다.
본 발명의 실시는 달리 언급하지 않는 한 제약 생성물 개발 업자들이 사용하는 통상의 방법을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예컨대, 문헌[Patini, G.A. 및 Chein, Y.W., Swarbrick, J. 및 Boylan, J.C. 등, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, Inc.,1999 및 Gale, R., Hunt, J. 및 Prevo, M., Mathiowitz. E. 등 Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, Inc, 1999]을 참조한다.
본 명세서에서 상기 또는 하기에 언급되는 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 본 명세서에 그 전문을 참고로 기재한다.
발명의 실시 형태
본 발명은 진통 목적을 위해 펜타닐 및 이의 동족체를 연장된 시간에 걸쳐 피부를 통해 대상에 경피 전달하는 방법 및 패치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 3 내지 7일에 걸쳐 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 속도 및 양으로 펜타닐 및 이의 동족체를 경피 전달하기 위한 속도 조절되지 않은 단일체의 불포화된 패치를 제공한다.
도 1 및 2를 참조로 하여, 본 발명에 따른 경피성 단일체 패치(1)의 바람직한 양태는 지지 층(2), 지지 층(2) 위에 위치시킨 약물 저장소(3) 및 박리가능한 보호층(5)을 포함하며, 상기 저장소(3)중 적어도 피부 접촉 표면(4)은 접착성을 띤다. 저장소(3)는 약물 및 다른 모든 성분들이 저장소(3) 내에서 그들의 포화 농도 이하, 바람직하게는 미만의 농도로 존재하는 단일상 중합체 조성물을 포함한다. 이것은 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 저장소(3)는 제약적으로 허용가능한 접착제로부터 형성된다.
도 2를 참조로 하여, 저장소(3)는 적절한 접착 특성을 갖지 않는 재료로부터형성된다. 이러한 단일체 패치(1)의 양태에서, 저장소(4)의 피부 접촉 표면은 얇은 접착 코팅(6)을 갖도록 제조될 수 있다. 저장소(3)는 앞서 설명한 바와 같은 단일상 중합체 조성물이다.
지지 층(2)은 직물, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 코팅지, 알루미늄 시트 등 및 이들의 조합을 포함하는 통기성 또는 폐색성 재료일 수 있다. 바람직한 양태에서, 지지 층은 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료, 중밀도 폴리에틸렌(MDPE) 재료 또는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 재료, 예를 들면 SARANEX(Dow Chemical, 미시건주 미들랜드 소재)를 포함한다. 지지 층은 단일체 또는 멀티적층체 층일 수 있다. 바람직한 양태에서, 지지 층은 비선형 LDPE 층/선형 LDPE 층/비선형 LDPE 층으로 이루어지는 멀티적층체 층이다. 지지 층의 두께는 약 0.012㎜(0.5mil) 내지 약 0.125㎜(5mil); 바람직하게는 0.025㎜(1mil) 내지 약 0.1㎜(4mil); 더욱 바람직하게는 0.0625㎜(1.5mil) 내지 약 0.0875㎜(3.5mil)이다.
약물 저장소(3)는 지지 층 위에 위치하고, 저장소중 적어도 피부 접촉 표면은 접착성을 띤다. 저장소(3)는 당업계에 공지된 표준 재료로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 약물 저장소는 폴리우레탄, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리아크릴레이트, 스티렌계 블록 공중합체 등과 같이, 목적하는 범위의 약물이 전달되도록 적당한 약물 용해도를 갖는 중합체 재료로부터 형성된다. 바람직한 양태에서, 저장소(3)는 이하에 더욱 상세히 설명하는 바와 같은 제약적으로 허용가능한 감압성의 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 또는 스티렌계 블록 공중합체-기재의 접착제로부터 형성된다.
접착성 저장소(3) 또는 접착 코팅(6)은 당업계에 공지된 표준 감압성 접착제로부터 형성된다. 감압성 접착제의 예로는 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌(PIB), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌계 블록 공중합체 등이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 스티렌계 블록 공중합체-기재의 접착제의 예로는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS), 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (SBS), 스티렌-에틸렌부텐-스티렌 공중합체(SEBS), 및 그의 2-블록 동족체가 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다.
아크릴계 중합체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 공중합가능한 2차 단량체 또는 관능 그룹을 갖는 단량체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 예시적 성분을 포함하는 공중합체 또는 삼중합체로 이루어진다. 단량체의 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 메톡시에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 3급-부틸아미노에틸 아크릴레이트, 3급-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트 등이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시에 적합한 아크릴계 접착제의 추가의 예는 문헌 [Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology, 제2판, 제396~456쪽(D.Satas 편집), Van Nostrand Reinhold, New York(1989)]에 개시되어 있다. 아크릴계 접착제는 상업적으로 구입가능하다 (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Soltia, MA). 폴리아크릴레이트-기재 접착제의 추가의 예는 제조원 네셔널 스타치(Product Bulletin, 2000)의 제품 번호 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 및 87-5298의 것들이다.
아크릴계 중합체는 가교결합되거나 가교결합되지 않은 중합체를 포함한다. 중합체를 공지된 방법에 의해 가교결합하여 목적하는 중합체를 제조한다. 바람직한 양태에서, 접착제의 유리전이온도(Tg)는 -10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 Tg가 약 -20℃ 내지 약 -30℃인 폴리아크릴레이트 접착제이다. 중량 평균(MW)으로 표시되는 폴리아크릴레이트 접착제의 분자량은 가교결합 반응 이전에 일반적으로 25,000 내지 10,000,000, 바람직하게는 50,000 내지 약 3,000,000, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 1,000,000 범위이다. 가교결합시에 MW는 중합체 화학 기술자에게 알려진 바와 같이 무한대에 근접한다.
상술한 바와 같이, 저장소(3)는 사람에게 3일 이상 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 약물을 함유하는, 미용해 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물로 이루어진다. 약물은 펜타닐 및 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐, 트레펜타닐 등과 같은 이의 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 약물 저장소는 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 약물; 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 약물; 더욱 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 약물; 특히 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 약물; 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 약물; 가장 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 약물을 포함한다. 약물은 후술하는 바와 같은 형태의 저장소(3)를 형성하는 중합체에 용해성이어야 한다. 바람직한 양태에서, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 펜타닐 또는 서펜타닐이다. 특히 바람직한 양태에서, 약물 저장소는 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 펜타닐; 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 펜타닐; 더욱 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 펜타닐; 특히 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 펜타닐; 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 펜타닐; 가장 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 펜타닐을 포함하고, 상기 펜타닐은 염기 형태이며 완전히 용해된다. 추가의 바람직한 양태에서, 약물 저장소는 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 서펜타닐; 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 서펜타닐; 더욱 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 서펜타닐; 특히 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 서펜타닐; 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 서펜타닐; 특히 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 서펜타닐; 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.4㎎/㎠의 서펜타닐을포함하고, 상기 서펜타닐은 염기 형태이며 완전히 용해된다.
저장소(3)를 형성하는 재료의 약물에 대한 용해도는 총 중합체 조성물의 약 1중량% 내지 약 25중량%; 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 4중량% 내지 약 12중량%; 가장 바람직하게는 약 6중량% 내지 약 10중량%이다. 접착 코팅(6)을 갖거나 갖지 않는 저장소(3)의 두께는 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil); 바람직하게는 약 0.025㎜(1mil) 내지 약 0.0875㎜(3.5mil); 더욱 바람직하게는 약 0.0375㎜(1.5mil) 내지 약 0.075㎜(3mil); 가장 바람직하게는 약 0.04㎜(1.6mil) 내지 약 0.05㎜(2mil)이다. 바람직한 양태에서, 약물은 바람직하게는 염기 형태의 펜타닐이고, 저장소(3)를 형성하는 재료의 펜타닐에 대한 용해도는 총 중합체 조성물의 약 1중량% 내지 약 25중량%; 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 12중량%; 가장 바람직하게는 약 7중량% 내지 약 10중량%이다. 접착 코팅(6)을 갖거나 갖지 않는 저장소(3)의 두께는 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil); 바람직하게는 약 0.025㎜(1mil) 내지 약 0.075㎜(3mil); 더욱 바람직하게는 약 0.0375㎜(1.5mil) 내지 약 0.0625㎜(2.5mil); 가장 바람직하게는 약 0.04㎜(1.6mil) 내지 약 0.05㎜(2mil)이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약물은 바람직하게는 염기 형태의 서펜타닐이고, 저장소(3)를 형성하는 재료의 서펜타닐에 대한 용해도는 총 중합체 조성물의 약 1중량% 내지 약 25중량%; 바람직하게는 약 3중량% 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 12중량%; 가장 바람직하게는 약 7중량% 내지 약 10중량%이다. 접착 코팅(6)을 갖거나 갖지 않는 저장소(3)의 두께는 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil); 바람직하게는 약 0.025㎜(1mil) 내지 약 0.075㎜(3mil); 더욱 바람직하게는 약 0.0375㎜(1.5mil) 내지 약 0.0625㎜(2.5mil); 가장 바람직하게는 약 0.04㎜(1.6mil) 내지 약 0.05㎜(2mil)이다.
추가의 양태에서, 저장소(3)는 경피 기술에 일반적으로 공지된 부가제, 투과 증강제, 안정화제, 염료, 희석제, 가소제, 점착제, 안료, 담체, 불활성 충전제, 산화방지제, 부형제, 겔화제, 항-자극제, 혈관 수축제 및 기타의 재료와 같은 추가의 성분을 임의로 함유할 수 있고, 이러한 재료는 저장소 내에서 포화 농도 미만으로 존재한다.
투과 증강제의 예로는 카프르산, 카프릴산, 도데실산, 올레산과 같은 글리세린의 지방산 에스테르; 이소소르비드, 수크로즈, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르; 카프로일 락틸산; 라우레트-2; 라우레트-2 아세테이트; 라우레트-2 벤조에이트; 라우레트-3 카복실산; 라우레트-4; 라우레트-5 카르복실산; 올레트-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레이트; 글리세릴 올레이트; N-라우로일 사르코신; N-미리스토일 사르코신; N-옥틸-2-피롤리돈; 라우르아미노프로피온산; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-2; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레트-5 디메틸 라우르아미드; 라우르아미드 디에탄올아민(DEA)이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 증강제로는 라우릴 피로글루타메이트(LP), 글리세릴 모노라우레이트(GML), 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레이트(GMO) 및 소르비탄 모노라우레이트가 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 적합한 투과 증강제의 추가의 예는 예컨대 미국 특허 제5,785,991호; 제5,843,468호; 제5,882,676호 및 제6,004,578호에 기재되어 있다.
특정 양태에서, 저장소는 퀵택(quick tack)을 감소시키고 점도를 증가시키며(거나) 폴리부틸메타크릴레이트(ELVACITE, 제조원 ICI Acrylics, 예: ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), 고분자량 아크릴레이트, 즉 평균 분자량이 500,000 이상인 아크릴레이트 등과 같은 매트릭스 구조물을 강화시킬 수 있는 희석제 재료를 포함한다.
특정 양태에서, 접착 특성을 향상시키기 위하여 접착제 조성물 내에 가소제 또는 점착제를 혼입한다. 적합한 점착제의 예로는 지방성 탄화수소; 방향성 탄화수소; 수소 첨가된 에스테르; 폴리테르펜; 수소 첨가된 목재 수지; 석유화학 공급 원료를 양이온 중합하거나 또는 석유화학 공급 원료, 수지 에스테르 점착제 등을 열 중합한 후 수소 첨가시켜서 제조되는 지방성 탄화수소 수지인 ESCOREZ와 같은 점착성 수지; 미네랄 오일 및 이들의 조합이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다.
사용되는 점착제는 중합체 배합물과 상용성이어야 한다. 예를 들면, 스티렌계 블록 공중합체는 고무 상용성 점착성 수지, 폴리메틸 스티렌과 같은 말단-블록 상용성 수지, 또는 미네랄 오일과 같은 가소제와 배합될 수 있다. 일반적으로, 중합체는 총 접착제 조성물의 약 5 내지 50%이고, 점착제는 총 접착제 조성물의 약 30 내지 85%이며, 미네랄 오일은 총 접착제 조성물의 약 2 내지 40%이다.
패치(1)는 박리가능한 보호층(5)을 추가로 포함한다. 보호층(5)은 임의로금속화될 수 있는 중합체 재료로부터 제조된다. 중합체 재료의 예로는 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 종이 등 및 이들의 조합이 포함된다. 바람직한 양태에서, 보호층은 실리콘 처리된 폴리에스테르 시트를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 전달 패치의 다양한 층들을 제조하는 데에 사용될 수 있는 여러 가지 재료들을 앞서 설명하였다. 본 발명은 따라서 본 명세서에 구체적으로 기재된 재료 이외에, 이후에 당업자가 필수 기능을 수행할 수 있다고 알게 될 재료들의 사용도 포함한다.
약물의 투여
피부에 도포시 경피 패치(1)의 약물 저장소(3) 내의 약물은 피부에 확산되고 혈류 내에 흡수되어 전신의 진통 효과를 일으킨다. 진통의 개시는 약물의 효능, 피부 내의 약물의 용해도 및 확산도, 피부의 두께, 피부 도포 부위 내의 약물 농도, 약물 저장소 내의 약물 농도 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다(예: 펜타닐 및 이의 동족체의 상대적 투과성 및 효능의 논의에 대한 미국 특허 제4,588,580호 참조). 환자가 최초 도포후 6시간 내에 적절한 효과를 경험하는 것이 바람직하다. 그러나 이것은 최초 도포에서만 중요한 것이다. 반복되는 후속의 도포에서는 패치의 도포 부위 내의 잔류 약물이 새로운 패치로부터 새로운 도포 영역에 약물이 흡수되는 속도와 대략 동일하게 체내에 흡수된다. 따라서 환자는 진통의 방해를전혀 받지 않을 것이다.
피부 도포 부위 내의 약물의 농도는 경피성 치료 패치의 크기의 상한치를 정하는 데에도 중요하고, 반대로 유용한 투여 속도의 하한치를 정하는 데에도 중요하다. 일반적으로 본 발명에 따른 패치를 사용할 때 패치의 피부 도포 부위 내의 약물의 총량은 약 0.05 내지 약 200㎍/㎠ 범위이다. 이 패치를 떼어냈을 때 진통 효과는 피부 내의 잔류 약물의 양이 약물의 최소 유효 혈장 농도 미만으로 충분히 감소될 때까지 지속된다. 예를 들면, 펜타닐 패치를 떼어낸 후, 펜타닐의 혈청 농도는 서서히 감소하고 대략 17시간 내에 혈청 농도가 50%로 감소된다(예: DURAGESIC패치에 대한 라벨 삽입물 참조). 이 양은 다른 약물에 대해서는 약물의 용해도와 패치의 크기에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 외피 내의 서펜타닐의 용해도는 펜타닐의 약 25% 내지 약 50%이다. 펜타닐 및 이의 동족체의 높은 효능으로 비추어 보아 치료의 신속한 종결을 위해 피부 내에 용해된 약물의 양은 적합한 수준으로 유지되는 것이 바람직하다.
연속적인 진통이 요구되는 경우에는 다 쓴 패치를 떼어내고 새로운 패치를 새로운 위치에 도포한다. 예를 들면, 만성 동통을 경감시키기 위하여 투여 기간 마지막에 패치를 순차적으로 제거하고 새로운 패치로 교체한다. 새로운 패치로부터 새로운 도포 영역 내로의 약물의 흡수는 잔류하는 약물이 패치의 이전 도포 부위 내로 체내 흡수되는 것과 실질적으로 동일한 속도로 이루어지기 때문에, 혈중 농도는 실질적으로 일정하게 유지될 것이다. 또한, 시간 경과에 따라 투약량을 증가시킬 수 있으며 극심한 동통을 치료하기 위해 기타의 진통제를 병용할 수 있는것으로 생각된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h), 바람직하게는 약 6.6 내지 약 50ng/㎖-(㎎/h), 더욱 바람직하게는 약 13 내지 약 40ng/㎖-(㎎/h), 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 35ng/㎖-(㎎/h)이고; 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.2ng/㎖-㎠, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.15ng/㎖-㎠, 더욱 바람직하게는 약 0.008 내지 약 0.1ng/㎖-㎠, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.08ng/㎖-㎠인 경피성 패치를 제공한다. 경피성 패치는 약 0.5 내지 약 150㎠, 바람직하게는 약 2 내지 약 100㎠, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 50㎠, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 20㎠이다. 경피성 패치는 피부 위에 투여될 때 약 0.1 내지 약 20㎍/㎠/hr, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 10㎍/㎠/hr, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 8㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 5㎍/㎠/hr, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 3㎍/㎠/hr, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 2.5㎍/㎠/hr의 정상 상태 약물 유량을 나타낸다. 본 발명에 따라 얻어지는 정상 상태 투여 속도는 약 0.1 내지 약 500㎍/h, 바람직하게는 약 1 내지 약 300㎍/h, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 250㎍/h, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 200㎍/h의 범위이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h), 바람직하게는 약 10 내지 약 62ng/㎖-(㎎/h), 더욱 바람직하게는 약 16 내지 약 41ng/㎖-(㎎/h), 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 35ng/㎖-(㎎/h)이고; 표준화된 Cmax가 약 0.01 내지 약 0.2ng/㎖-㎠, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.15ng/㎖-㎠, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.1ng/㎖-㎠, 가장 바람직하게는 약 0.04 내지 약 0.08ng/㎖-㎠인 경피성 펜타닐 패치를 제공한다. 경피성 펜타닐 패치는 약 1 내지 약 150㎠, 바람직하게는 약 2 내지 약 125㎠, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 100㎠, 특히 바람직하게는 약 5 내지 약 75㎠, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 50㎠이다. 경피성 펜타닐 패치는 피부 위에 투여될 때 약 1 내지 약 10㎍/㎠/hr, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 8㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5㎍/㎠/hr, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 3㎍/㎠/hr의 정상 상태 약물 유량을 나타낸다. 본 발명에 따른 펜타닐 패치에 대해 얻어지는 정상 상태 투여 속도는 약 1 내지 약 300㎍/h, 바람직하게는 약 2 내지 약 250㎍/h, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 200㎍/h의 범위이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 정규화된 Cmax가 약 0.04 내지 약 10ng/㎖-(㎎/h), 바람직하게는 약 1 내지 약 8ng/㎖-(㎎/h), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5.5ng/㎖-(㎎/h), 가장 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5ng/㎖-(㎎/h)이고; 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.05ng/㎖-㎠, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.04ng/㎖-㎠, 더욱 바람직하게는 약 0.0075 내지 약 0.025ng/㎖-㎠, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.02ng/㎖-㎠인 경피성 서펜타닐 패치를 제공한다. 경피성 서펜타닐 패치는 약 0.5 내지 약 40㎠, 바람직하게는 약 1 내지 약 35㎠, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 30㎠이다. 경피성 서펜타닐 패치는 피부 위에 투여될 때 약 0.1 내지 약 10㎍/㎠/hr, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 8㎍/㎠/hr, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 약 6㎍/㎠/hr, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 5㎍/㎠/hr, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 2.5㎍/㎠/hr의 정상 상태 약물 유량을 나타낸다. 본 발명에 따른 서펜타닐 패치에 대해 얻어지는 정상 상태 투여 속도는 약 0.1 내지 약 200㎍/h, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 150㎍/h, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100㎍/h, 특히 바람직하게는 약 0.75 내지 약 50㎍/h, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 40㎍/h의 범위이다.
투여는 3 내지 7일에 걸쳐 유지되며, 3 내지 4일간의 요법이 바람직한 것으로 간주된다. 바람직한 양태에서, 대략 최초 24시간의 사용 시간 동안에는 패치내 약물의 총량의 3% 내지 40%가 투여되고, 대략 최초 48시간의 사용 시간 동안에는 약물의 총량의 6% 내지 50%가 투여되며, 투여 기간 동안에 약물의 총량의 10% 내지 75%가 투여된다. 바람직한 양태에서, 패치는 대략 최초 24시간의 사용 시간 동안에는 패치내 약물의 총량의 5% 내지 40%가 투여되고, 대략 최초 48시간의 사용 시간 동안에는 약물의 총량의 15% 내지 50%가 투여되며, 투여 기간 동안에 약물의 총량의 25% 내지 75%가 투여되는 펜타닐 패치이다. 다른 양태에서, 패치는 대략 최초 24시간의 사용 시간 동안에는 패치내 약물의 총량의 3% 내지 40%가 투여되고, 대략 최초 48시간의 사용 시간 동안에는 약물의 총량의 6% 내지 50%가 투여되며, 투여 기간 동안에 약물의 총량의 10% 내지 75%가 투여되는 서펜타닐 패치이다.
본 발명의 바람직한 양태는 DURAGESIC펜타닐계와 생물등가인 패치이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 단일체 펜타닐 패치는 이하에 더욱 상세히 설명하는바와 같이 유사한 실험 조건 하에 연구시 DURAGESIC펜타닐계와 실질적으로 동일한 약동학적 효과(혈액 또는 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 약물의 최고 혈장 농도(Cmax)에 의해 측정됨)를 제공한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 패치는 DURAGESIC펜타닐계와 약리등가이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 단일체 서펜타닐 패치는 이하에 더욱 상세히 설명하는 바와 같이 유사한 실험 조건 하에 연구시 DURAGESIC경피성 펜타닐계와 실질적으로 동일한 치료 효과를 제공한다.
일반적으로, 표준 생물등가 연구는 소수의 지원자, 일반적으로 24 내지 36명의 건강한 보통 성인을 대상으로 교차 방식으로 수행된다. 시험 생성물, 예를 들면 본 발명에 따른 경피성 펜타닐 패치, 및 대조 생성물, 예를 들면 DURAGESIC펜타닐계를 함유하는 약물의 단일 투약량을 투여하고, 시간 경과에 따른 약물의 혈액 또는 혈장 농도를 측정한다. 혈액 또는 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)와 같은 이들 농도-시간 곡선의 특성들을 이하에 상세히 서술하는 바와 같은 통계적 절차에 의해 측정한다. 일반적으로, 생물등가 연구로부터 로그-변환된 인자(AUC 및 Cmax)를 사용하여 두 가지의 단측 통계적 시험을 수행한다. 두 가지의 단측 통계적 시험은 0.05의 유의 수준으로 수행되고 90%의 신뢰 구간이 추정된다. 시험 및 대조 제형물/조성물은 약동학적 인자에 대한 평균(시험/대조 생성물)값의 비율을 둘러싼 신뢰 구간이 하한치 80% 내지 상한치 125%인 경우에 생물등가인 것으로 간주한다.
두 개의 상이한 생성물이 유사한 실험 조건 하에 연구될 때 실질적으로 동일한 치료 효과를 나타내는 경우 "약리등가"인 것으로 간주하며, 이하에 더욱 상세히 서술하는 바와 같은 몇몇 생체내 및 시험관내 방법을 통해 증명된다. 치료 효과는 이하에 더욱 상세히 서술하는 바와 같이 약물의 효능, 피부 내의 약물의 용해도 및 확산도, 피부 두께, 피부 도포 부위 내의 약물 농도, 약물 저장소 내의 약물 농도 등과 같은 여러 가지 인자에 의해 달라진다. 일반적으로, 약리등가는 투여된 약물의 속도에 대해 정규화된 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(즉, 상기 정의된 바와 같은 정규화된 Cmax) 및 계의 활성 약물 전달 면적의 단위 면적에 대하여 표준화된 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(즉, 상기 정의된 바와 같은 표준화된 Cmax)와 같은 측정값을 사용하여 증명된다.
약물 투여 속도가 패치의 크기에 비례하는 두 개의 상이한 생성물을 비교할 때에는 생물등가 또는 약리등가를 입증하기 위하여, 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)를 투여된 약물의 속도에 대해 정규화하거나 또는 계의 활성 약물 전달 면적의 단위 면적에 대하여 표준화하는 경우에 차이가 없다. 그러나, 단위 면적당 약물 투여 속도가 서로 다른 두 개의 상이한 생성물을 비교할 때 생물등가 또는 약리등가를 입증하기 위해서는 투여된 약물의 속도를 기준으로 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)를 정규화해야 한다.
제조방법
경피성 장치는 공지된 방법에 따라 제조된다. 상술한 바와 같은 중합체 저장소 재료의 용액을 이중 플라렌터리 믹서(planetary mixer)에 넣은 후 목적량의 약물, 바람직하게는 펜타닐 또는 서펜타닐, 더욱 바람직하게는 펜타닐 염기 또는 서펜타닐 염기 및 임의로 투과 증강제를 첨가한다. 바람직하게, 중합체 저장소 재료는 유기 용매, 예를 들면 에탄올, 에틸 아세테이트, 헥산 등에 가용성인 접착제 중합체이다. 믹서를 닫고 성분들의 허용가능한 균일도가 달성되는 시간 동안 작동시킨다. 믹서에는 주조/막 건조 라인의 한쪽 말단에 위치하는 적당한 주조 다이로 연결되는 수단이 부착되어 있다. 용액을 주조 다이에 공급하기 위하여 질소를 사용하여 믹서를 가압한다. 용액을 이동하는 실리콘 처리된 폴리에스테르 웹 상에서 습윤 막으로서 주조한다. 웹을 라인을 통해 드로잉하고 일련의 오븐을 사용하여 주조된 용매를 허용가능한 잔류 한계치로 증발시킨다. 건조된 저장소 막을 선택된 지지체 멤브레인에 적층시킨 후 적층체를 권취 롤 위에 감는다. 후속 공정에서, 개개의 경피성 패치를 다이-절단하고 분리한 후 적당한 파우치스톡(pouchstock)을 사용하여 단위 포장한다. 통상의 장비를 사용하여 패치를 상자에 넣는다. 또 다른 방법에서, 약물 저장소는 당업계에 공지된 장치를 사용하여 건조-배합 및 열 막-형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 재료를 건조 배합하고 슬롯 다이를 사용하여 사출 성형한 후 적당한 두께로 압착시킨다.
다음은 본 발명을 수행하기 위한 특정 양태의 예이다. 실시예는 단지 예시하기 위한 것일 뿐 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
사용된 숫자(예: 양, 온도 등)에 관해서는 정확성을 기하도록 노력하였으나 다소의 실험적 오차 및 편차는 허용되어야 한다.
연장된 시간에 걸쳐 펜타닐 및 이의 동족체를 투여할 수 있는 본 발명의 각종 경피성 패치의 특정 예를 하기 실시예에서 설명하도록 한다. 본 발명에 따르면 저장소가 펜타닐 또는 서펜타닐을 불포화 농도로 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하는 접착성-저장소 패치가 바람직하다. 하기 실시예에서 달리 언급하지 않는 한 모든 백분율은 중량에 의한 값이다.
실시예 1
도 1에 따른 단일체 경피성 패치를 각각 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 및 17.6㎎의 펜타닐 염기를 함유하는 5.5, 11, 22, 33 및 44㎠ 크기로 제조한다.
폴리아크릴레이트 접착제(네셔널 스타치 87-2287, 100g)를 용매(에틸 아세테이트, 128㎖)에 용해시킨다. 접착제 용액 중에 3.4중량%의 펜타닐을 함유하는 혼합물이 생성되기에 충분한 양으로 펜타닐 염기를 폴리아크릴레이트 접착제 용액에 첨가하고 교반하여 약물을 용해시킨다. 용액을 2mil 두께의 저장소 층으로 주조하고 용매를 증발시킨다. 용매를 증발시킨 후, 비선형 LDPE층/선형 LDPE층/비선형 LDPE층의 멀티적층체로 이루어지는 3mil 두께의 지지 층을 표준 공정을 사용하여 접착성 약물 저장소 층 위에 적층시킨다. 이 적층체로부터 각각 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 및 17.6㎎의 펜타닐을 함유하는 5.5, 11, 22, 33 및 44㎠ 크기의 개별 패치들을 다이-절단하여 0.4㎎/㎠의 펜타닐 염기를 함유하는 단일체 경피성 패치를 제조한다.
실시예 2
도 1에 따른 단일체 경피성 패치를 각각 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 및 17.6㎎의 펜타닐 염기를 함유하는 5.5, 11, 22, 33 및 44㎠ 크기로 제조한다.
폴리아크릴레이트 접착제(네셔널 스타치 87-4287, 100g)를 용매(에틸 아세테이트, 160㎖)에 용해시킨다. 접착제 용액 중에 2.8중량%의 펜타닐을 함유하는 혼합물이 생성되기에 충분한 양으로 펜타닐 염기를 폴리아크릴레이트 접착제 용액에 첨가하고 교반하여 약물을 용해시킨다. 용액을 2mil 두께의 저장소 층으로 주조하고 용매를 증발시킨다. 용매를 증발시킨 후, 폴리에틸렌/폴리우레탄/폴리에스테르 층의 멀티적층체로 이루어지는 1.7mil 두께의 지지 층을 표준 공정을 사용하여 접착성 약물 저장소 층 위에 적층시킨다. 이 적층체로부터 각각 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 및 17.6㎎의 펜타닐을 함유하는 5.5, 11, 22, 33 및 44㎠ 크기의 개별 패치들을 다이-절단하여 0.4㎎/㎠의 펜타닐 염기를 함유하는 단일체 경피성 패치를 제조한다.
실시예 3
다음에 기재된 것을 제외하고는 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 각각 2.2, 4.4, 8.8, 13.2 및 17.6㎎의 펜타닐 염기를 함유하는 5.5, 11, 22, 33 및 44㎠ 크기의 단일체 경피성 패치를 제조한다. 재료는 에틸 아세테이트의 부재 하에 건조 배합하고 슬롯 다이를 사용하여 사출 성형한 후 적당한 두께로 압착한다.
실시예 4
도 1에 따른 단일체 경피성 패치를 각각 2, 4, 8, 12 및 16㎎의 펜타닐 염기를 함유하는 5.2, 10.5, 21, 31.5 및 42㎠ 크기로 제조한다. 폴리아크릴레이트 접착제(네셔널 스타치 87-2287, 500g) 및 글리세릴 모노라우레이트(GML, 10g)를 용매(에틸 아세테이트, 640㎖)에 용해시킨다. 접착제 용액 중에 4중량%의 펜타닐을 함유하는 혼합물이 생성되기에 충분한 양으로 펜타닐 염기를 폴리아크릴레이트 접착제 용액에 첨가하고 교반하여 약물을 용해시킨다. 용액을 1.8mil 두께의 저장소 층으로 주조하고 용매를 증발시킨다. 용매를 증발시킨 후, 비선형 LDPE층/선형 LDPE층/비선형 LDPE층의 멀티적층체로 이루어지는 3mil 두께의 지지 층을 표준 공정을 사용하여 접착성 약물 저장소 층 위에 적층시킨다. 이 적층체로부터 각각 2, 4, 8, 12 및 16㎎의 펜타닐 염기를 함유하는 5.2, 10.5, 21, 31.5 및 42㎠ 크기의 개별 패치들을 다이-절단하여 0.35㎎/㎠의 펜타닐 염기를 함유하는 단일체 경피성 패치를 제조한다.
실시예 5
다음에 기재된 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 각각 2, 4, 8, 12 및 16㎎의 펜타닐을 함유하는 5.2, 10.5, 21, 31.5 및 42㎠ 크기의 단일체 경피성 패치를 제조한다. 재료는 에틸 아세테이트의 부재 하에 건조 배합하고 슬롯 다이를 사용하여 사출 성형한 후 적당한 두께로 압착한다.
실시예 6
상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이, 각각 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 및 1.1㎎(각각 2, 4, 6, 8 및 9중량%에 상응함)의 서펜타닐 및 폴리아크릴레이트 접착제(네셔널 스타치 87-4287)를 함유하는 2.54㎠ 크기의 단일체 경피성 패치를 제조한다.
실시예 7
상기 실시예 6에 기재된 바와 같이, 라우릴 피로글루타메이트(1.1㎎, 9중량%), 글리세롤 모노카프릴레이트(1.2㎎, 10중량%) 및 글리세롤 모노카프레이트 (0.625㎎, 5중량%)를 함유하는, 1.1㎎의 서펜타닐 및 투과 증강제를 포함하는 2.54㎠ 크기의 단일체 경피성 계를 제조한다.
마찬가지로, 상술한 바와 같이 각각 0.25, 0.5, 0.75 및 1.0㎎(각각 2, 4, 6 및 8중량%에 상응함)의 서펜타닐 및 투과 증강제를 포함하는 단일체 경피성 패치를 제조한다.
실시예 8
각종 경피성 펜타닐 패치 - 단일체 펜타닐 패치 및 DURAGESIC펜타닐계를사용하여 시험관내 펜타닐 유동 연구를 수행한다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 2.54㎠ 패치에 대해 0.4㎎/㎠의 펜타닐 염기를 함유하는 단일체 펜타닐 패치를 제조한다. 경피 유동의 비교를 도 3에 도시한다. 시험관내 펜타닐 유동 연구는 절반의 셀 사이에 올려진 사람 시체의 외피 부분을 갖는 2-구획 확산 셀을 사용하여 수행한다. 경피성 패치를 피부의 한쪽 면에 부착시키고 약물-수용 매체를 셀의 수용기-측면 위에 놓는다. 장치를 32±0.3℃로 유지되는 수조 속에 넣는다. 약물 농도의 HPLC 분석을 위해 수용기 매체의 시료들을 72시간에 걸쳐 모은다. 수용기 부피, 피부 노출 면적, 시료 채취의 시간 간격 및 약물 농도로부터 펜타닐 수송 속도를 산출한다. 시간 평균된 약물 투과 속도는 대략 1.5(±20% RSD)㎍/h-㎠로, 이것은 4명 이상의 개별 피부 제공자를 사용하여 4회 이상의 시험을 3번에 걸친 측정치(즉, n=12)에 대한 평균값이다.
도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 속도 조절되지 않은 단일체 불포화 패치로부터의 약물 유량은 24시간까지는 속도 조절된 액체 저장소 DURAGESIC펜타닐 디포우 패치로부터의 약물 유량보다 더 크다. 24시간부터 72시간까지 본 발명의 속도 조절되지 않은 단일체 불포화 패치로부터의 약물 유량은 속도 조절된 액체 저장소 DURAGESIC펜타닐 우 패치로부터의 약물 유량에 비해 감소한다.
실시예 9
각종 단일체 펜타닐 및 서펜타닐 패치를 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 시험관내 펜타닐 유동 연구를 수행한다. 실시예 1 내지 7에 기재된 바와 같이, 2.54㎠ 패치에 대해 각각 0.4㎎/㎠의 펜타닐 염기 및 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 및 1.1㎎/㎠(각각 2, 4, 6, 8 및 9중량%에 상응함)의 서펜타닐을 함유하는 단일체 펜타닐 패치를 제조한다. 경피 유동의 비교를 도 4, 5 및 6에 도시한다.
실시예 10
각종 경피성 펜타닐 패치 - 실시예 1에 기재된 바와 같은 단일체 펜타닐 패치 및 DURAGESICR펜타닐계를 사용하여 생체내 펜타닐 유동 연구를 수행하고, 약동학적 인자들의 비교를 하기 표 1 및 2에 기재한다. 패치의 약동학적 인자들은 다음과 같이 평가한다.
연구는 단일 기관, 무작위, 단일-투약량, 오픈 라벨(open label), 8-순서, 8-요법, 3-기간의 교차 연구이다. 건강한 성인 대상을 8 요법 순서 중 하나에 무작위로 지정한다. 요법 사이에는 72시간 내지 14일의 최소 워시아웃(washout) 시간을 둔다. 워시아웃 시간은 연구 계의 제거 시에 개시된다. 각각의 대상은 계를 도포하기 14시간 전과 도포 중에 1일 2회 날트렉손(naltrexone)을 제공받는다. 계는 도포한 후 72시간 째에 떼어낸다. 각 대상으로부터 각각의 요법 동안에 투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84 및 96시간 째에 일련의 혈액 시료를 수집한다. 펜타닐 농도 수준에 대한 방사 면역 검정법을 사용하여 혈액 시료를 분석한다.
생체내 연구의 결과를 표 1 및 2에 기재한다. 도 7은 각종 펜타닐 패치, 즉펜타닐 패치 1매(20㎠), 펜타닐 패치 2매(40㎠) 및 DURAGESIC펜타닐계(100㎍/h, 40㎠)를 경피 도포한 후 최초 투여 후 96시간까지의 혈청 펜타닐 농도를 도시한 것이다.
펜타닐 패치 및 DURAGESICR펜타닐계에 대한 약동학적(PK) 인자의 비교
용량(㎍/h) 크기(㎠) 펜타닐 함량(㎎) Cmax(ng/㎖) 표준화 Cmax(ng/㎖-㎠) 정규화 Cmax(ng/㎖-(mg/h))
DURAGESIC
25 10 2.5 0.6 0.06 24
50 20 5.0 1.4 0.07 28
75 30 7.5 1.7 0.05 22.7
100 40 10.0 2.5 0.06 25
경피성 펜타닐 패치
12.5 5.5 2.2 0.33 0.06 26.4
25 11 4.4 0.66 0.06 26.4
50 22 8.8 1.32 0.06 26.4
75 33 13.2 1.98 0.06 26.4
100 44 17.6 2.64 0.06 26.4
경피성 펜타닐 패치에 대한 평균(CV%a) 약동학적(PK) 인자
PK 파라미터 DURAGESIC펜타닐 패치(100㎍/h),40㎠(n=36) 펜타닐 패치b20㎠(n=20) 펜타닐 패치c40㎠(n=19)
Cmax(ng/㎖) 2.76(36.0) 1.32(44.5) 2.91(61.0)
Tmax(h) 41.89(44.93) 30.10(61.60) 31.37(54.93)
AUC0-96(ng·h/㎖) 148.5(36.3) 73.1(40.6) 154.6(42.9)
AUCinf(ng·h/㎖) 172.7(38.6) 85.1(42.8) 166.9(41.2)
반감기(h) 20.3(39.8) 21.1(29.6) 20.1(42.6)
유량(㎍/㎠/h) 2.56(12.9) 2.99(17.8) 2.94(19.1)
a = 변화 계수 백분율b = 20㎠ 패치 1매 도포c = 20㎠ 패치 2매 도포
실시예 11
다음에 기재된 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 각종 경피성 펜타닐 패치 - 실시예 1에 기재된 바와 같은 단일체 펜타닐 패치 및 DURAGESIC펜타닐계를 사용하여 생체내 펜타닐 유동 연구를 수행한다.
연구는 단일 기관, 무작위, 단일-투약량, 오픈 라벨, 2-순서, 2-요법, 2-기간 교차 연구이다. 건강한 성인 대상을 2 요법 순서 중 하나에 무작위로 지정한다. 요법 사이에는 72시간 내지 14일의 최소 워시아웃 시간을 둔다. 워시아웃 시간은 연구 계의 제거 시에 개시된다. 각각의 대상은 계를 도포하기 14시간 전과 도포 중에 1일 2회 날트렉손을 제공받는다. 계는 도포한 후 72시간 째에 떼어낸다. 각 대상으로부터 각각의 요법 동안에 투약 전 및 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 및 120시간 째에 일련의 혈액 시료를 수집한다. 펜타닐 농도 수준에 대한 방사 면역 검정법을 사용하여 혈액 시료를 분석한다.
생체내 연구의 결과를 표 3에 기재한다. 도 8은 각종 펜타닐 패치 - 본 발명의 펜타닐 패치(100㎍/h, 40㎠) 및 DURAGESIC펜타닐계(100㎍/h, 40㎠)를 경피 도포한 후 최초 투여한 후 120시간까지의 혈청 펜타닐 농도를 나타낸다. 혈청 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 약물의 최고 혈액 또는 혈장 농도(Cmax)와 같은 이들 농도-시간 곡선의 특성들을 앞서 설명한 바와 같은 통계적 절차에 의해 측정한다. 생체내(생물등가) 연구로부터 로그-변환된 인자(AUC 및 Cmax)를 사용하여 두 가지의 단측 시험을 수행한다. 두 가지의 단측 통계적 시험은 0.05의 유의 수준으로 수행되고 90%의 신뢰 구간이 추정된다. 시험 및 대조 제형물/조성물은 약동학적 인자에 대한 평균(시험/대조 생성물, 즉 요법 B/요법 A)값의 비율을 둘러싼 신뢰 구간이 하한치 80% 내지 상한치 125%인 경우에 생물등가인 것으로 간주한다. 로그 변환된 약동학적(PK) 인자의 통계적 분석 결과를 표 4에 기재한다.
경피성 펜타닐 패치에 대한 평균(CV%a) 약동학적(PK) 인자
PK 파라미터 DURAGESIC펜타닐 패치(100㎍/h) 40㎠(n=33) 펜타닐 패치(100㎍/h)40㎠(n=31)
Cmax(ng/㎖) 2.86(39.6) 2.93(40.7)
Tmax(h) 32.2(49.7) 29.4(67.4)
AUC0-120(ng·h/㎖) 145.9(38.1) 154.6(40.3)
AUCinf(ng·h/㎖) 159.7(35.0) 166.8(37.2)
반감기(h) 21.2(28.6) 21.3(35.3)
a = 변화 계수 백분율
로그 변환된 약동학적(PK) 인자의 통계적 분석
파라미터 LnAUCinf LnCmax
컨트라스트a 처리 B/처리 A 처리 B/처리 A
N 30 30
비(%) 106.58 98.46
P 값 0.068 0.808
세기(power)b >99 92.4
90% Conf. 간격하위상위 100.67112.84 88.39109.67
a요법 A = DURAGESIC펜타닐 패치(100㎍/h)요법 B = 펜타닐 패치(100㎍/h)b차를 검출하기 위한 세기는 0.05의 유의 수준에서 기준 평균의 20%에 대등하며 기준 평균의 백분율로 표시됨. 기준은 각 콘트라스트에서 나타나는 두 번째 요법임.
따라서, 상기 표와 도 3 내지 8에 나타난 결과로부터 증명되듯이, 불포화 농도의 약물을 함유하는 단일상 중합체 조성물로 구성된 약물 저장소를 포함하는 본 발명의 단일체 불포화 경피성 패치는 속도-조절된 포화 DURAGESIC펜타닐계와 생물등가인 생성물이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 단일체 불포화 패치는 경피성 DURAGESIC펜타닐계에 필적하는 약동학적 인자들을 나타낸다.
본 발명은 하나 이상의 하기 특징 및/또는 특성에 의해 단독으로 또는 하나 이상의 다른 특징 및 특성과 함께 설명 및 특성화된다.
펜타닐 또는 이의 동족체를 피부를 통해 투여하기 위한 경피성 패치는 지지 층(a); 및 (b) 지지 층에 위치시킨 저장소를 포함하고, 상기 저장소중 적어도 피부 접촉 표면은 접착성을 띠며, 상기 저장소는 3 내지 7일 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 약물을 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하며; 패치는 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)이고 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.2ng/㎖-㎠이며 정상 상태 약물 유량은 약 0.1 내지 약 20㎍/㎠/h이다. 바람직하게, 저장소는 접착제 중합체로부터 형성되고 더욱 바람직하게 접착제는 폴리아크릴레이트 접착제이다. 저장소는 펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 서펜타닐 및 트레펜타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약물을 포함한다. 바람직하게, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 펜타닐 또는 서펜티닐이다. 약물 저장소는 펜타닐 및 이의 동족체에 대한 용해도가 약 1중량% 내지 약 25중량%이고 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 펜타닐 또는 이의 동족체를 함유하는 중합체를 포함하며 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)이다. 저장소는 임의로 증강제를 포함한다. 패치는 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), PET-폴리올레핀 적층체, 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중합체, 바람직하게는 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료를 포함하는 지지 층을 갖고, 상기 지지 층의 두께는 약 2mil 내지 약 5mil이다. 바람직하게, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 펜타닐이고, 상기 펜타닐은 저장소 내에서 7중량% 내지 12중량%의 용해도를 가지며, 저장소는 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 접착제, 더욱 바람직하게는 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제로부터 형성된다. 바람직한 양태에서, 저장소는 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 펜타닐 염기, 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 펜타닐 염기, 가장 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 펜타닐 염기를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 서펜타닐이고, 상기 서펜타닐은 저장소 내에서 1중량% 내지 25중량%의 용해도를 가지며, 저장소는 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 접착제, 더욱 바람직하게는 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제로부터 형성된다. 바람직한 양태에서, 저장소는 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.4㎎/㎠의 서펜타닐 염기를 포함한다.
펜타닐 및 이의 동족체를 피부를 통해 투여하기 위한 경피성 패치는 지지 층(a); 및 (b) 지지 층에 위치시킨 저장소를 포함하고, 상기 저장소중 적어도 피부 접촉 표면은 접착성을 띠며, 상기 저장소는 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키는 데에 충분한 양의 약물을 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하며; 패치는 DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가 또는 약리등가이고; 패치는 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약82.5ng/㎖-(㎎/h)이고 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.2ng/㎖-㎠이며 정상 상태 약물 유량은 약 0.1 내지 약 20㎍/㎠/h이다. 바람직하게, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 펜타닐이고, 상기 펜타닐은 저장소 내에서 7중량% 내지 12중량%의 용해도를 가지며, 저장소는 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 접착제, 더욱 바람직하게는 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제로부터 형성된다. 바람직한 양태에서, 저장소는 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 펜타닐 염기, 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 펜타닐 염기, 가장 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 펜타닐 염기를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 약물은 염기 형태이며 바람직한 약물은 서펜타닐이고, 상기 서펜타닐은 저장소 내에서 1중량% 내지 25중량%의 용해도를 가지며, 저장소는 접착제, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 접착제, 더욱 바람직하게는 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제로부터 형성된다. 바람직한 양태에서, 저장소는 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 바람직하게는 약 0.07 내지 약 1.50㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.09 내지 약 1.0㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 특히 바람직하게는 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠의 서펜타닐 염기, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.4㎎/㎠의 서펜타닐 염기를 포함한다.
펜타닐을 투여하기 위한 단일체 경피성 패치는 지지 층 위의 접착성 펜타닐 저장소를 포함하고, 상기 저장소는 3 내지 7일 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 함유하기에 충분한 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하며, 상기 펜타닐의 용해도는 상기 저장소 내에서 4중량% 이상이고, 저장소의 두께는 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)이며, 패치는 속도 조절 막을 전혀 갖지 않고, 패치는 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)이며 표준화된 Cmax가 약 0.01 내지 약 0.2ng/㎖-㎠이고 정상 상태 약물 유량이 약 1 내지 약 10㎍/㎠/h이며, 상기 패치는 DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가이다.
서펜타닐을 투여하기 위한 단일체 경피성 패치는 지지 층 위의 접착성 서펜타닐 저장소를 포함하고, 상기 저장소는 3 내지 7일 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 함유하기에 충분한 서펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하며, 상기 서펜타닐의 용해도는 상기 저장소 내에서 5중량% 이상이며, 저장소의 두께는 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)이고, 패치는 속도 조절 막을 전혀 갖지 않으며, 패치는 정규화된 Cmax가 약 0.04 내지 약 10ng/㎖-(㎎/h)이고 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.005ng/㎖-㎠이며 정상 상태 약물 유량이 약 1 내지 약 10㎍/㎠/h이고, 상기 패치는 DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가이다.
상술한 예시적 양태는 본 발명의 모든 측면에서 한정이 아닌 예시를 위해 제시된 것이다.
따라서 본 발명은 당업자에 의해 본 명세서에 기재된 설명으로부터 유도될 수 있는 구체적인 실행에 있어 다양하게 변화될 수 있다. 이러한 모든 변화 및 개선은 본 발명의 범위 및 정신에 포함되는 것으로 간주한다.

Claims (93)

  1. 지지 층(a) 및
    지지 층 위에 위치시킨 저장소(b)를 포함하는, 피부를 통해 펜타닐 또는 이의 동족체를 투여하기 위한 경피성 패치로서,
    저장소중 적어도 피부 접촉 표면이 접착성이고, 저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 펜타닐 또는 이의 동족체를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하는 경피성 패치.
  2. 제1항에 있어서, DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가인 패치.
  3. 제1항에 있어서, 저장소가 접착성 중합체로부터 형성되는 패치.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)의 정규화된 Cmax를 나타내는 패치.
  5. 제4항에 있어서, 약 0.1 내지 약 20㎍/㎠/h의 정상 상태 약물 유량을 나타내는 패치.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 약 0.001 내지 약 0.2ng/㎖-㎠의 표준화된 Cmax를 나타내는 패치.
  7. 제6항에 있어서, 약 0.1 내지 약 20㎍/㎠/h의 정상 상태 약물 유량을 나타내는 패치.
  8. 제1항에 있어서, 저장소가 3 내지 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 펜타닐 또는 이의 동족체를 포함하는 패치.
  9. 제8항에 있어서, 펜타닐 동족체가 알펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐 및 서펜타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 패치.
  10. 제8항에 있어서, 저장소가 펜타닐 및 이의 동족체에 대한 용해도가 약 1 내지 약 25중량%인 중합체를 포함하는 패치.
  11. 제8항에 있어서, 저장소가 펜타닐 또는 이의 동족체를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  12. 제8항에 있어서, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  13. 제3항에 있어서, 접착제가 폴리아크릴레이트 접착제인 패치.
  14. 제8항 또는 제13항에 있어서, 저장소가 증강제를 추가로 포함하는 패치.
  15. 제1항에 있어서, 지지 층이 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), PET-폴리올레핀 적층체 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 패치.
  16. 제15항에 있어서, 지지 층의 두께가 약 0.012㎜(0.5mil) 내지 약 0.125㎜(5mil)인 패치.
  17. 지지 층(a) 및
    지지 층 위에 위치시킨 저장소(b)를 포함하는, 피부를 통해 펜타닐을 투여하기 위한 경피성 패치로서,
    저장소중 적어도 피부 접촉 표면이 접착성이고, 저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 펜타닐을 함유하고 용해되지 않은성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하는 경피성 패치.
  18. 제17항에 있어서, DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가인 패치.
  19. 제17항에 있어서, 저장소가 접착제로부터 형성되는 패치.
  20. 제17항 또는 제19항에 있어서, 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)의 정규화된 Cmax를 나타내는 패치.
  21. 제17항 또는 제19항에 있어서, 약 0.01 내지 약 0.2ng/㎖-㎠의 표준화된 Cmax를 나타내는 패치.
  22. 제19항에 있어서, 약 1 내지 약 10㎍/㎠/h의 정상 상태 약물 유량을 나타내는 패치.
  23. 제17항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 포함하는 패치.
  24. 제17항에 있어서, 펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 7 내지 12중량%인 패치.
  25. 제23항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  26. 제25항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  27. 제26항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  28. 제27항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  29. 제23항에 있어서, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  30. 제19항에 있어서, 접착제가 폴리아크릴레이트 접착제인 패치.
  31. 제30항에 있어서, 폴리아크릴레이트 접착제의 Tg가 -10℃ 미만인 패치.
  32. 제30항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  33. 제32항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  34. 제33항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  35. 제34항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  36. 제30항에 있어서, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  37. 제23항 또는 제30항에 있어서, 저장소가 증강제를 추가로 포함하는 패치.
  38. 제17항, 제23항 및 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 지지 층이 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), PET-폴리올레핀 적층체 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 패치.
  39. 제38항에 있어서, 지지 층이 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료, 중밀도 폴리에틸렌(MDPE) 재료 또는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 재료를 포함하는 패치.
  40. 제39항에 있어서, 지지 층이 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료를 포함하는 패치.
  41. 제38항에 있어서, 지지 층의 두께가 약 0.012㎜(0.5mil) 내지 약 0.125㎜(5mil)인 패치.
  42. 지지 층 위에 접착성 펜타닐 저장소를 포함하는, 펜타닐 투여용 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 함유하기에 충분한 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)로 나타나는 경피성 패치.
  43. 지지 층 위에 접착성 펜타닐 저장소를 포함하는, 펜타닐 투여용 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 함유하기에 충분한 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 표준화된 Cmax가 약 0.01 내지 약 0.2ng/㎖-㎠로 나타나는 경피성 패치.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 정상 상태 약물 유량이 약 1 내지 약 10㎍/㎠/hr인 패치.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 포함하는 패치.
  46. 제45항에 있어서, 접착제가 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제이고, 펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 4중량% 이상인 패치.
  47. 제46항에 있어서, 접착성 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  48. 제47항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  49. 제48항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  50. 제49항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  51. 지지 층 위에 접착성 펜타닐 저장소를 포함하는, 펜타닐 투여용 단일체 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 함유하기에 충분한 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 속도 조절 막이 전혀 존재하지 않고, 정규화된 Cmax가 약 3.3 내지 약 82.5ng/㎖-(㎎/h)로 나타나는 단일체 경피성 패치.
  52. 지지 층 위에 접착성 펜타닐 저장소를 포함하는, 펜타닐 투여용 단일체 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 함유하기에 충분한 펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 속도 조절 막이 전혀 존재하지 않고, 표준화된 Cmax가 약 0.01 내지 약 0.2ng/㎖-㎠로 나타나는 단일체 경피성 패치.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 펜타닐을 포함하고, 펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 4중량% 이상이며, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)이고, 정상 상태 약물 유량이 약 1 내지 10㎍/㎠/hr인 패치.
  54. 제51항 또는 제52항에 있어서, 저장소가 펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  55. 지지 층(a) 및
    지지 층 위에 위치시킨 저장소(b)를 포함하는, 피부를 통해 서펜타닐을 투여하기 위한 경피성 패치로서,
    저장소중 적어도 피부 접촉 표면이 접착성이고, 저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 서펜타닐을 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하는 경피성 패치.
  56. 제55항에 있어서, 저장소가 접착제로부터 형성되는 패치.
  57. 제56항에 있어서, 약 0.04 내지 약 10ng/㎖-(㎎/h)의 정규화된 Cmax를 나타내는 패치.
  58. 제56항에 있어서, 약 0.001 내지 약 0.05ng/㎖-㎠의 표준화된 Cmax를 나타내는 패치.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 약 0.1 내지 약 10㎍/㎠/hr의 정상 상태 약물 유량을 나타내는 패치.
  60. 제55항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 포함하는 패치.
  61. 제55항에 있어서, 서펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 1중량% 내지 25중량%인 패치.
  62. 제61항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  63. 제62항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  64. 제63항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  65. 제64항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  66. 제60항에 있어서, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  67. 제56항에 있어서, 접착제가 폴리아크릴레이트 접착제인 패치.
  68. 제67항에 있어서, 폴리아크릴레이트 접착제의 Tg가 -10℃ 미만인 패치.
  69. 제66항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  70. 제69항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  71. 제70항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  72. 제70항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.12 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  73. 제67항에 있어서, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  74. 제60항 또는 제66항에 있어서, 저장소가 증강제를 추가로 포함하는 패치.
  75. 제55항, 제60항 및 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 지지 층이 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), PET-폴리올레핀 적층체 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 패치.
  76. 제75항에 있어서, 지지 층이 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료, 중밀도 폴리에틸렌(MDPE) 재료 또는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 재료를 포함하는 패치.
  77. 제76항에 있어서, 지지 층이 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 재료를 포함하는 패치.
  78. 제75항에 있어서, 지지 층의 두께가 약 0.012㎜(0.5mil) 내지 약 0.125㎜(5mil)인 패치.
  79. 지지 층 위에 접착성 서펜타닐 저장소를 포함하는, 서펜타닐 투여용 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 함유하기에 충분한 서펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하고, 정규화된 Cmax가 약 0.04 내지 약 10ng/㎖-(㎎/h)로 나타나는 경피성 패치.
  80. 지지 층 위에 접착성 서펜타닐 저장소를 포함하는, 서펜타닐 투여용 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 함유하기에 충분한 서펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상의 중합체 조성물을 포함하며, 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.05ng/㎖-㎠로 나타나는 경피성 패치.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 정상 상태 약물 유량이 약 0.1 내지 약 10㎍/㎠/hr인 패치.
  82. 제79항 또는 제80항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 포함하는 패치.
  83. 제82항에 있어서, 접착제가 Tg가 -10℃ 미만인 폴리아크릴레이트 접착제이고, 서펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 1중량% 이상인 패치.
  84. 제83항에 있어서, 접착성 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)인 패치.
  85. 제84항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  86. 제85항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.08 내지 약 1.25㎎/㎠ 포함하는 패치.
  87. 제86항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.1 내지 약 0.5㎎/㎠ 포함하는 패치.
  88. 지지 층 위에 접착성 서펜타닐 저장소를 포함하는, 서펜타닐 투여용 단일체 경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 함유하기에 충분한 서펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 속도 조절 막이 전혀 존재하지 않고, 정규화된 Cmax가 약 0.04 내지 약 10ng/㎖-(㎎/h)로 나타나는 단일체 경피성 패치.
  89. 지지 층 위에 접착성 서펜타닐 저장소를 포함하는, 서펜타닐 투여용 단일체경피성 패치로서,
    저장소가 3일 이상 동안 사람의 진통을 유도하고 유지시키기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 함유하기에 충분한 서펜타닐에 대한 용해도를 갖는 폴리아크릴레이트 접착제를 함유하고 용해되지 않은 성분을 함유하지 않는 단일상 중합체 조성물을 포함하고, 속도 조절 막이 전혀 존재하지 않고, 표준화된 Cmax가 약 0.001 내지 약 0.05ng/㎖-㎠로 나타나는 단일체 경피성 패치.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 저장소가 약 3 내지 약 7일 동안 진통을 유도하고 유지하기에 충분한 양의 용해된 서펜타닐을 포함하고, 서펜타닐의 용해도가 저장소 내에서 1중량% 이상이며, 저장소의 두께가 약 0.0125㎜(0.5mil) 내지 약 0.1㎜(4mil)이고, 정상 상태 약물 유량이 약 0.1 내지 약 10㎍/㎠/hr인 패치.
  91. 제90항에 있어서, 저장소가 서펜타닐 염기를 약 0.05 내지 약 1.75㎎/㎠ 포함하는 패치.
  92. 제1항에 있어서, DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가인 패치.
  93. 제55항에 있어서, DURAGESIC경피성 펜타닐계와 생물등가인 패치.
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