KR20040019087A - 신규 비닐 카르복실산 유도체 및 항당뇨제 등으로서그들의 사용 - Google Patents

신규 비닐 카르복실산 유도체 및 항당뇨제 등으로서그들의 사용 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서의 이들 화합물의 사용, 및 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료 방법. 본 발명 화합물은 페록시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR), 특히 PPARδ 서브타입에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

Description

신규 비닐 카르복실산 유도체 및 항당뇨제 등으로서 그들의 사용{NOVEL VINYL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTIDIABETICS ETC.}
관상 동맥 질환(CAD)은 타입 2 당뇨병 및 대사성 증후군 환자(즉, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고중성지방혈증 및/또는 비만의 '치명적인 4개조' 카테고리 내에 있는 환자)의 사망의 주요 원인이다.
혈중지질저하 피브레이트 및 항당뇨 티아졸리딘디온은 타입 2 당뇨병 또는 대사성 증후군 환자에서 빈번히 관찰된 이상지혈증에 대한 특상의 단일 치료법이 되기에 충분히 효능이 있지도 않고 효력이 있지도 않지만, 각각은 적당히 효과적인 트리글리세리드-저하 활성을 나타낸다. 티아졸리딘디온은 또한 타입 2 당뇨병 동물 모델과 사람의 순환 글루코스 수준을 효과적으로 낮춘다. 그러나, 피브레이트 부류의 화합물은 당혈증에 대한 유익한 효과가 없다. 이들 화합물의 분자 작용에대한 연구는 티아졸리딘디온 및 피브레이트는 페록시솜 증식제 활성화 수용체(PPAR) 족의 뚜렷한 전사 인자를 활성화함으로써 그들의 작용을 발휘하고, 결과로 둘다 플라즈마 트리글리세리드 함량의 규제에서의 주요-플레이어인, 특이성 효소 및 아포지방단백질의 각각 증가된 발현과 감소된 발현을 초래한다는 것을 나타낸다. 한편으로, 피브레이트는 간에서 주로 작용하는 PPARα활성체이다. 다른 한편으로 티아졸리딘디온은 지방 조직에서 주로 작용하는 PPARγ에 대한 친화력이 높은 리간드이다.
지방 조직은 척추 동물에서 지질 지혈 및 에너지 균형의 유지에 있어서 중심적인 역할을 한다. 지방 세포는 영양 유입의 기간동안에는 트리글리세리드 형태로 에너지를 저장하고 영양이 결핍될때는 그것을 유리 지방 산의 형태로 방출한다. 백색 지방 조직의 발전은 수명 전체에 걸쳐 연속 분화 과정의 결과이다. 많은 증거들은 이러한 세포 분화를 시작하고 규제하는데 있어서 PPARγ활성화의 중심적인 역할을 지적한다. 몇가지 매우 특수화된 단백질은 지방 세포 분화 동안에 유도되고, 그들중의 대부분은 지질 저장 및 대사에 수반된다. PPARγ의 활성화로부터 글루코스 대사의 변화, 가장 현저하게는 근육에서 인슐린 저항성에서의 감소까지의 정확한 연결은 아직 명백하게 설명되지 않았다. 가능한 연결은 PPARγ의 활성화가 근육 조직은 아닌 지방 조직에서의 지질단백 리파아제(LPL), 지방산 운반 단백질(FATP) 및 Acyl-CoA 합성효소(ACS)를 유발하도록 하는 유리 지방산을 통해서이다. 이것은 차례로, 플라즈마에서의 유리 지방산의 농도를 극적으로 감소시키고, 세포 수준에서의 기질 경쟁으로 인해, 골격근과 대사율이 높은 다른 조직은 결국 지방산 산화로부터 결과로서 감소된 인슐린 저항성과 함께 글루코스 산화로 전환한다.
PPARα은 지방산의 β-산화를 자극하는데 수반된다. 설치류에서, 지방 산 대사에 수반된 유전자의 발현에서의 PPARα-매개된 변화는 페록시솜 증식 현상, 주로 간과 신장으로 제한된 다면발현성 세포 반응에 기초하여 존재하고 그것은 설치류에서 간암발생을 초래할 수 있다. 페록시솜 증식 현상은 사람에서는 발견되지 않는다. 설치류에서 페록시솜 증식에서의 그것의 역할에 더하여, PPARα은 또한 설치류 및 사람에서 HDL 콜레스테롤 수준의 제어에도 연루된다. 이러한 효과는 적어도 부분적으로, 주요 HDL 아포지방단백, 아포 A-I 및 아포 A-II의 PPARα-매개된 전사 규제에 기초한다. 피브레이트 및 지방산의 하이포트리글리세리드 작용은 또한 PPARα을 수반하고, 다음과 같이 요약될 수 있다:(I)지질단백 리파아제 및 아포 C-III 수준의 변화로 인한, 증가된 지방분해 및 나머지 입자들의 제거, (II)세포 지방산 흡수의 자극 및 지방산 결합 단백질 및 아실-CoA 신타아제의 도입에 의한 그들의 이어지는 아실-CoA 유도체로의 변환, (III)지방산 β-산화 경로의 도입, (IV)지방산 및 트리글리세리드 합성의 감소, 및 마지막으로 (V) VLDL 생산의 감소. 따라서, VLDL 입자들의 감소된 분비는 물론이고 트리글리세리드-풍부 입자들의 둘다 강화된 이화작용은 피브레이트의 혈중지질저하 효과에 공헌하는 메카니즘을 구성한다.
PPARδ 활성화는 초기에는 글루코스 또는 트리글리세리드 수준의 조절에 관계되지 않는다고 보고되었다.(Berger et al., j. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp.6718-6725). 나중에는 PPARδ활성화가 dbldb 마우스에서 HDL 콜레스테롤의 증가된 수준을 초래한다는 것이 밝혀졌다(Leibowitz et al. FEBS letters 2000,473, 333-336). 더욱이, PPARδ 작용제는 인슐린-저항 중년의 비만 붉은털원숭이에 투여할때, 작은 밀집 LDL, 공복 트리글리세리드 및 공복 인슐린의 수준을 낮추는 한편, 혈청 HDL 콜레스테롤의 극적인 투여-의존 증가를 유발하였다(Oliver et al. PNAS 2001,98, 5306-5311). 이 문헌은 또한 PPARδ활성화는 역 콜레스테롤 운반자 ATP-결합 카세트 A1을 증가시키고 아포지방단백 A1-특이 콜레스테롤 유출을 유도하였다는 것을 보여준다. 이들 관찰을 함께 고려하면, PPARδ활성화는 죽상경화증, 고중성지방혈증, 및 혼합 이상지혈증을 포함하는 심장혈관 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 제시한다(PCT 공보 WO 01/00603 (Chao et al.).
많은 화합물이 고혈당증, 고지질혈증, 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용하다고 보고되어 왔다(U. S. Pat. 5,306, 726, PCT 공보 번호. W091/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313, WO 99/16758 및 WO 01/00603).
단일 접근법으로서 글루코스 저하는 타입 2 당뇨병 및 대사 증후군과 관련된 대혈관 합병증을 극복하지 못한다. 따라서 타입 2 당뇨병 및 대사 증후군의 신규 치료는 고혈당증의 경감은 물론이고 이들 증후군과 관련된 외적 고중성지방혈증 모두를 낮추는 것이 목적이 되어야 한다.
이것은 다양한 정도의 PPARδ, PPAR γ 및 PPARδ 활성화를 나타내는 화합물에 대한 연구가 타입 2 당뇨병, 이상지혈증, X 증후군 (대사 증후군 즉, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고중성지방혈증 및/또는 비만을 포함), 심장혈관 질환(죽상경화증을 포함) 및 고콜레스테롤혈증과 같은 질환의 치료에 대단한 잠재력을 가지는 효능있는 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤 및/또는 글루코스 저하 약물의 발견을 이끌어내야 한다는 것을 지시한다.
EP 98 690에서 하기 비닐 카르복실산 유도체는 트롬복산 A2 합성효소 억제제로서 기술되었다:
상기식에서 R1은 피리딜, R2는 페닐, 티에닐, 푸릴, 나프틸, 벤조티에닐 또는 피리딜이고, R3는 수소 또는 저급 알킬이다.
WO 00/64888에서 디아릴 산 유도체 및 그들의 약학적 조성물은 PPAR 수용체 리간드로서 기술된다.
본 발명은 신규 비닐 카르복실산 유도체, 약학적 조성물로서 이들 화합물의 사용, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 이들 화합물과 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 보다 명확하게는, 본 발명의 화합물은 페록시솜 증식제-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors:PPAR), 특히 PPARδ서브타입에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
정의
본 명세서 전체에 걸쳐 여기에 주어진 구조식에서 하기의 용어는 다음과 같이 지시된 의미를 가진다:
여기서 사용된 용어 "C1-6-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸,이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "C3-6-시클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 단일고리 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "C2-6-알케닐"은 2 내지 특정 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 올레핀으로 불포화된 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 알릴, 이소-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "C2-6-알키닐"은 2 내지 특정 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "C4-6-알케니닐"은 4 내지 특정 수의 탄소 원자 그리고 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합 둘다를 갖는 불포화 분지 또는 직쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 1-펜텐-4-이닐, 3-펜텐-1-이닐, 1,3-헥사디엔-5-이닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, 에테르 산소로부터 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 직쇄 또는 분지 구성을 말한다. 선형 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등이다. 분지형 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등이다.
여기서 사용된 용어 "C3-6-시클로알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, 에테르 산소로부터 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 단일고리 탄화수소 기를 나타낸다. 시클로알콕시 기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-알킬티오"는 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터의 그것의 자유 원자가 결합을 갖고 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된 C1-6-알킬 기를 포함하는 직쇄 또는 분지 1가 치환기, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 등을 말한다.
여기서 사용된 용어 "C3-6-시클로알킬티오"는 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단일고리 탄화수소 기를 나타낸다. 시클로알콕시 기의 예는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-알킬아미노"는 단독으로 또는 조합하여, 질소 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 Cl-6-알킬 기를 포함하는 직쇄 또는 분지의 1가 치환기를 나타내고, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 등이다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-시클로알킬아미노"는 단독으로 또는 조합하여, 질소 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단일고리 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등이다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-알콕시C1-6-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 여기서 정의된 C1-6-알콕시가 부착된 여기서 정의된 C1-6-알킬을 말하며, 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등이다.
여기서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 단일고리 또는 방향족 융합 이-또는 삼고리 탄화수소 기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 아줄레닐 등을 말한다.
여기서 사용된 용어 "아릴렌"은 2가 방향족 단일고리 또는 2가 방향족 융합 이- 또는 삼고리 탄화수소 기, 예를 들어, 페닐렌, 나프틸렌 등을 말한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸을 의미한다.
용어 "퍼할로메톡시"은 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 또는 트리요오도메톡시를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "C1-6-디알킬아미노"는 두개의 수소 원자가 독립적으로 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의, 포화 탄화수소 사슬로 치환되는아미노 기를 말한다; 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-(n-부틸)-N-메틸아미노, 디(n-펜틸) 아미노 등과 같다.
여기서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 기를 통해 연결된 C1-6-알킬 기를 포함하는 1가 치환기를 말한다; 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴 등과 같다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5-7원 단일고리 방향족 시스템 또는 8-10원 두고리 방향족 시스템을 포함하는 1가 치환기를 말하며, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸라닐, 프테리디닐 및 푸리닐 등이다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자로터 자유 원자가 결합을 갖는 산소 원자에 연결된 여기서 정의된 헤테로아릴을 말하며, 예를 들어, 피롤릴옥시, 이미다졸일옥시, 피라졸일옥시, 트리아졸일옥시, 피라지닐옥시, 피리미디닐옥시, 피리다지닐옥시, 이소티아졸일옥시, 이속사졸일옥시,옥사졸일옥시, 옥사디아졸일옥시, 티아디아졸일옥시, 퀴놀리닐옥시, 이소퀴놀리닐옥시, 퀴나졸리닐옥시, 퀴녹살리닐옥시, 인돌틀옥시, 벤즈이미다졸일옥시, 벤조푸라닐옥시, 프테리디닐옥시 및 푸리닐옥시 등이다.
여기서 사용된 용어 "아랄킬"은 방향족 카보히드리드로 치환된 1 내지 6 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지의 포화 탄소 사슬을 말한다; 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸 등과 같음.
여기서 사용된 용어 "아릴옥시"는 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 말한다.
여기서 사용된 용어 "아랄콕시"은 벤질옥시, 페네톡시, 3-페닐프로폭시, 1- 나프틸메톡시, 2-(1-나프틸) 에톡시 등과 같이, 방향족 카보히드리드로 치환된 C1-6-알콕시 기를 말한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아랄킬"은 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸 등과 같이, 헤테로아릴 기로 치환된 1 내지 6 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지의 포화 탄소 사슬을 말한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아랄콕시"는 산소 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 산소 원자에 연결된 여기서 정의된 헤테로아릴알킬을 말하고, 예를 들어, 산소에 연결된 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸 등이다.
여기서 사용된 용어 "아릴티오"는 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터 자유 원자가 결합을 갖는 2가 황 원자를 통해 연결된 아릴 기를 말하며, 아릴 기는 선택적으로 C1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C1-6-알콕시로 단일-또는 다-치환되며; 예를 들어, 페닐티오, (4-메틸페닐)-티오, (2-클로로페닐)티오 등이다.
상기 정의된 어떤 용어들은 구조식에서 한번 이상 나올 수 있고, 그렇게 나올때 각각의 용어는 나머지에 독립적으로 정의되어야 한다.
여기서 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 문제의 기가 치환되지 않거나 명시된 하나 이상의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환될때, 치환기는 동일하거나 다를 수 있다.
발명의 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 용매화합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태, 입체 이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 다형체에 관한 것이다.
상기식에서
X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고, 그것의 각각은
ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, C3-6-시클로알킬 아미노 또는 카르복시; 또는
ㆍC1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시, C1-6-알킬티오 또는 C3-6-시클로알킬티오(이것들은 각각이 할로겐으로 선택적으로 치환됨); 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)
로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, C3-6-시클로알킬 아미노, 카르복시; 또는
ㆍC1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시, C1-6-알킬티오 또는 C3-6-시클로알킬티오(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐으로 치환됨); 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸 또는 퍼할로메톡시로 선택적으로 치환됨)
로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는
Y는 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C4-6-알케니닐이고;
Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴렌이고;
Z는 O 또는 S이고;
Q는 -(CH2)n-이고 이때 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고 ; 또는
R1은 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시이고(이것들은 각각이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨);
R2은 수소, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C4-6-알케니닐 또는 아릴이고, 단 X 와 Y는 독립적으로 피리딘 고리가 아니다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고 그들의 각각은
ㆍ할로겐 또는
ㆍC1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 C1-6-알킬티오(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐으로 치환됨); 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6알킬로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고 그들의 각각은
ㆍ할로겐 ; 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 아릴이고, 그것은
ㆍ할로겐 ; 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 페닐이고, 그것은
ㆍ브롬 ; 또는
ㆍ페닐 또는 페닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X가 헤테로아릴이고, 그것은
ㆍ할로겐 ; 또는
ㆍ아릴 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X는 헤테로아릴이고, 그것은 선택적으로 아릴로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X는 티아졸일이고, 그것은 선택적으로 페닐로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 X는 플루오레닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
ㆍ할로겐 ; 또는
ㆍC1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오(이것들은 각각이 선택적으로 할로겐으로 치환됨); 또는
ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
ㆍ할로겐 ; 또는
ㆍC1-6-알킬, 또는
ㆍ아릴 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨) 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Y가 메틸인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Ar이 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴렌인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Ar가 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐렌인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 Z가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 n은 1 또는 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R1은 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R1은 C1-3-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R1은 C1-3-알콕시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R2은 수소 또는 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 R2는 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 알킬이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 알케닐이 비닐 또는 1-프로페닐인 화학식 I의화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 알키닐이 1-프로피닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 알케니닐이 1-펜텐-4-인(yne)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 알콕시가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 시클로프로폭시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아릴이 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아릴렌이 페닐렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 할로겐이 플루오르, 브롬 또는 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 퍼할로메틸이 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴이 티아졸일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아랄킬이 벤질인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아릴옥시가 페녹시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아랄콕시가 벤질옥시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 치환기 R1및 Y가 트랜스-배치구조로 배열되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 치환기 R1및 Y가 시스-배치구조로 배열되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 PPARδ 작용제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 선택적인 PPARδ작용제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물의 예는 다음과 같다:
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
3-{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
3-4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
(Z)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐)-아세트산 메틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그들의 염, 또는 어떠한 광한 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하여 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태.
본 발명의 특정 화합물의 다른 예는 다음과 같다:
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산, 또는
약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그들의 염, 또는 어떠한 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하여, 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태.
본 발명의 특정 화합물의 다른 예는 다음과 같다:
(E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
(E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
(Z)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
(E)-4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(E)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
(Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
(Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산, 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그들의 염, 또는 어떠한 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하여, 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태.
본 발명의 화합물의 다른 예는 하기와 같다:
{4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-클로로-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
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또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 그들의 염, 또는 어떠한 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하여 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.그러한 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염, 약학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 유기 산은 물론이고 무기 산의 염을 포함한다. 적절한 무기 산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적절한 유기 산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산(pamoic), 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술페이트, 질산염산, 포스페이트산, 퍼클로레이트산, 붕산염산, 아세테이트산, 벤조에이트산, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 약학적으로 혀용되는 무기 또는 유기 산 부가 염의 더나아간 예는 여기서 참고문헌으로 포함된 J. Pharm. Sci. 1977,66, 2에 나열된 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 아연, 칼슘 염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N, N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-클루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
약학적으로 혀용가능한 염은 화학식 I의 화합물을 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올와 같은 용매에서, 나트륨 히드록시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 히드리드, 칼륨 t-부톡시드, 칼슘 히드록시드, 마그네슘 히드록시드과 같은 1 내지 4 당량의 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구안딘 및 그들의 유도체 등과 같은 유기 염기도 또한 사용될 수 있다. 대안으로서는, 어디서든지 적절한 산 부가 염은 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매에서, 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리함으로써 제조된다. 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 형성 부분의 입체 이성질체는 가능한 어디서든지 공정에서 그들의 단일 에난티오머 형태의 반응물을 사용하거나 또는 그들의 단일 에난티오머 형태인 시약 또는 촉매의 존재하에서 반응을 수행하거나 또는 종래의 방법에 의해 입체이성체의 혼합물을 분해시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 방법의 일부는 미생물 분해, 효소 분해의 사용, 어디서나 적절한 만델산, 캠퍼술폰산, 타르타르산, 락트산 등과 같은 키랄 산으로 또는 브루신, (R)- 또는 (S)-페닐에틸아민, 신코나 알칼로이드 및 그들의 유도체 등과 같은 키랄 염기로 형성된 부분입체이성질체 염을 분해하는 것을 포함한다. 통상적으로 사용된 방법은 Jaques et al에 의한 "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)를 따른다.보다 구체적으로는 화학식 I의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유도된 아미노알콜로 처리함으로써 부분입체 이성질체 아미드의 1:1 혼합물로 변환될 수 있다; 종래의 반응 조건은 산을 아미드로 변환하는데 사용될 수 있다; 부분입체 이성질체는 부분 결정화 또는 크로마토그래피 중 하나에 의해 분리될 수 있고 화학식 I의 화합물의 입체이성체는 순수한 부분입체이성질체 아미드를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 형성 부분의 화합물의 다양한 다형체(동질이상)는 다른 조건하에서 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위해 통상적으로 사용되는 다른 용매들 또는 그들의 혼합물을 사용; 다른 온도에서 결정화; 결정화하는 동안에 매우 빠름에서부터 매우 느린 범위의 다양한 모드의 냉각. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 용해하고 이어서 점차적인 또는 빠른 냉각함으로써 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 nmr 분광분석법, ir 분광분석법, 시차 열량 분석계, 분말 X-선 회절 또는 그러한 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함하고, 그것은 투여할때 활성 약물학 물질이 되기 전에 대사 공정에 의해 화학 변환을 겪는다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 발명의 화합물의 작용 유도체일 것이고 그것은 생체내에서 화학식 I의 요구되는 화합물로 쉽게 변환가능하다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 기술된다.
본 발명은 또한 발명 화합물의 활성 대사 산물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그들의 어떠한 광학 또는 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 그들의 호변이성체 형태를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기한 상태와 같이 핵 수용체, 특히, 페록시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그들의 호변이성체 형태, 그들의 입체이성질체, 그들의 다형체, 그들의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 약학적으로 허용되는 용매 화합물의 사용에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 타입 I 또는 타입 II 당뇨병을 치료하고/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
여전히 더 나아간 양태에서, 본 발명은 타입 I 또는 타입 II 당뇨병을 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염의 사용에 관한 것이다.
여전히 더 나아간 양태에서, 발명의 화합물은 IGT의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
여전히 더 나아간 양태에서, 발명의 화합물은 타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
여전히 더 나아간 양태에서, 발명의 화합물은 IGT에서 타입 2 당뇨병으로의진행의 지연 또는 예방에 유용하다.
여전히 더 나아간 양태에서, 발명의 화합물은 인슐린을 필요로하지 않는 타입 2 당뇨병에서 인슐린을 필요로하는 타입 2 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 예방에 유용하다.
또다른 양태에 있어서, 발명의 화합물은 혈액 글루코스 및 트리글리세리드 수준을 감소시키고 따라서 당뇨병 및/또는 비만과 같은 부양 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
여전히 또다른 양태에 있어서, 발명의 화합물은 인슐린 저항성(타입 2 당뇨병), 손상된 글루코스 내성, 이상지혈증, 고혈압, 비만, 인슐린 저항성, 고혈당증, 죽상경화증, 고지질혈증, 관상 동맥 질환, 심근허혈와 같은 X 증후군와 관련된 장애 및 다른 심장혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
여전히 또다른 양태에 있어서, 발명의 화합물은 랑게르한스 섬의 베타 세포와 같은 포유류 세포에서 아포프토시스(세포자멸사)를 감소시키는데 효과적이다.
여전히 또다른 양태에 있어서, 발명의 화합물은 사구체신염, 사구체경화증, 콩팥증후군, 고혈압 신장경화증을 포함하는 특정 신장 질환의 치료에 유용하다.
여전히 또다른 양태에 있어서, 발명의 화합물은 또한 치매에서 인지 기능을 개선하고, 당뇨 합병증, 건선, 다낭 난소 증후군(PCOS)를 치료하고 골 손실, 예를 들어, 골다공증를 예방하고 치료하는데 유용하다.
발명의 화합물은 예를 들어, 항비만제(식욕억제제), 항당뇨제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 기인하거나 그것과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및 비만으로부터 기인하거나 그것과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로부터 선택된, 하나 이상의 더나아간 약리적으로 활성인 물질과 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 더나아간 양태에서, 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.
그러한 약제는 CART(코카인 암페타민 조절된 전사) 작용제, NPY(뉴로펩티드 Y) 대항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 대항제, TNF(종양괴사인자) 작용제, CRF(코르티코트로핀 분비 인자) 작용제, CRF BP(코르티코트로핀 분비 인자 결합 단백질) 대항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 대항제, CCK(콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린에 의해 활성화된 화합물, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 대항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 화합물, TRH(갑상선 자극호르몬 분비 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(연합해제 단백질 2 또는 3) 조정자, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조정자 또는 TRβ 작용제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서 항비만제는 렙틴이다.
또다른 구체예에서 항비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
또다른 구체예에서 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
여전히 또다른 구체예에서 항비만제는 시부트라민이다.
더 나아간 구체예에서 항비만제는 오를리스타트이다.
더 나아간 구체예에서 마진돌 또는 펜테르민이다.
적절한 항당뇨제는 여기서 참고문헌으로 포함되는 Novo Nordisk A/S의 WO 98/08871에서 기술된 바와 같은 인슐린, GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체를 포함한다.
구강 활성 저혈당증 약제는 바람직하게는 Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.,의 WO 99/01423에서 기술된 바와 같은 술포닐요소, 비구아니드, 메글리티나이드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 대항제, 여기서 참고문헌으로 포함된 Novo Nordisk A/S의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에서 기술된 바와 같은 GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개방제, DPP-IV 디펩티딜 펩티다아제-IV)억제제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조정자, HMG CoA 억제제(스타틴)처럼 고지혈증 치료제 및 항지질혈제(antilipidemic agent)와 같은 지질 대사를 변경하는 화합물, 음식 섭취를 낮추는 화합물, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제를 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예에서 발명의 화합물은 인슐린과 조합하여 투여된다.
더 나아간 구체예에서 발명의 화합물은 술포닐요소 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 비구아니드 예를 들어 메트포르민과조합하여 투여된다.
여전히 또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 메글리티나이드 예를 들어 레파글리나이드 또는 세나글리나이드와 조합하여 투여된다.
더 나아간 구체예에서 발명의 화합물은 α-글루코시다아제(포도당분해효소) 억제제 예를 들어, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드 또는 레파글리나이드와 조합하여 투여된다.
더나아가, 본 발명의 화합물은 나테글리나이드와 조합하여 투여된다.
여전히 또다른 구체예에서 발명의 화합물은 고지혈증 치료제 또는 항지질혈제 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
더 나아간 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 화합물중 하나 이상과 조합하여, 예를 들어, 술포닐요소 및 메트포르민, 술포닐요소 및 아카보스, 레파글리나이드 및 메트포르민, 인슐린 및 술포닐요소, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린, 인슐린 및 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤와 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴,리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴와 같은 ACE(안지오텐신 전환 효소)억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신과 같은 α-차단제이다. 더나아가 Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 19thEdition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995을 참고할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물과 상기 화합물의 하나 이상과 선택적으로는 하나 이상의 또다른 약리학적으로 활성인 물질과의 어떠한 적절한 조합은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다고 이해해야 한다.
본 발명은 또한 상기 신규 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 호변이성체 형태, 그들의 입체이성체, 그들의 다형체, 그들의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 용매 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여중 하나로, 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19thEdition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co.,Easton, PA, 1995에 개시된 것들과 같은 종래의 기술에 따라 어떠한 다른 공지된 애주번트 및 부형제는 물론이고 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 외용약의 종래의 형태로 나타날 수 있다.
전형적인 조성물은 담체 또는 희석제가 되거나 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 샤세(소낭), 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체안에 둘러쌓일 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제와 연합된, 화학식 I의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다. 조성물을 만드는데 있어서, 약학적 조성물의 제조를 위한 종래 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 보통 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 샤세, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 담체안에 둘러쌓일 수 있다. 담체가 희석제로서 역할을 할때, 그것은 활성 화합물을 위한 운반체, 부형제, 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질이 될 수 있다. 활성 화합물은 과립 고체 용기위에서 예를 들어 샤세에서 흡수될 수 있다. 적절한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 캐스터 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 우무, 펙틴, 아카시아, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이 당업계에 공지된 어떠한 지속된 방출 재료를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 제제는 또한 습윤제, 유화 및 부유제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 당업계에 잘 공지된 과정을 사용함으로써 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.
약학적 조성물은 살균될 수 있고 만일 원한다면, 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제 및/또는 착색 물질 등과 혼합될 수 있다.
투여의 경로는 경구, 비(코), 폐, 경피 또는 비경구 예를 들어, 직장, 축적부위, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비내, 안 용액 또는 연고와 같이, 적절한 또는 원하는 작용 부위에 활성 화합물을 효과적으로 수송하는 어떠한 경로가 될 수 있는데, 경구 경로가 바람직하다.
만일 고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제제는 정제화되고, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있고 또는 그것은 구내정 또는 마름모꼴정제(lozenge)의 형태가 될 수 있다. 만일 액체 담체가 사용되면, 제제는 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균 주사가능 액체의 형태가 될 수 있다.
코 투여를 위해, 제제는 에어로졸 용도를 위해 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해되거나 부유된, 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 예를 들어, 프로필렌 글리콜과 같은 가용화제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 증강제, 또는 파라벤과 같은 방부제(보존제)와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 용도를 위해, 특히 적절한 것은 주사가능 용액 또는 현탁액이고, 바람직하게는 폴리히드록실화 캐스터 오일에 용해된 활성 화합물을 갖는 수용액이다.
활석 및/또는 카르보히드레이트 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐은 경구 용도에 특히 적합하다. 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 바람직한 담체는 락토오스, 옥수수 전분, 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르는 달게만든 운반체를 사용할 수 있는 경우에 사용될 수 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유할 수 있다:
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5mg
콜로이드 이산화규소(Aerosil) 1.5 mg
셀룰로스, 미세결정 (Avicel) 70 mg
변형된 셀룰로스 고무 (Ac-Di-Sol) 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 Ad.
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*Mywacett 9-40 T 대략 0.9 mg
*막 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세리드
원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 앞서 기술된 것과 같은 더욱 약리학적으로 활성 물질과 조합하여 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 혈당의 규제와 관련된 질환의 그러한 치료, 예방, 제거, 경감 또는 개선을 필요로하는 사람에게 투여될 수 있다.
그러한 포유동물은 또한 동물, 예를 들어 애완동물과 같은 가축과 야생동물과 같은 가축이 아닌 동물 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 효과적이다. 전형적인 경구 투약은 1 내지 3 투약과 같이 한번 이상의 투약으로 투여될 때 하루에 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 하루에 0.05 내지 약 10 mg/kg의 범위에 있다. 정확한 투약은 투여의 빈도와 모드, 성별, 나이, 체중 및 치료하는 대상의 일반적인 상태, 치료하는 상태의 성질 및 심한 정도 그리고 치료할 어떠한 수반 질환 및 당업자들에게 명백한 다른 인자들에 의존할 것이다.
제제는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 단일 투여량으로 편리하게 나타낼 수 있다. 하루에 1 내지 3회와 같이 하루에 한번 이상 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여량 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.
여기에 기술된 어떠한 신규한 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명에 필수적인 것으로 간주된다.
본 발명은 하기 대표적인 실시예에서 더욱 예시되는데, 하지만 그것은 어떠한 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
출발 물질로 사용된 화합물은 공지된 화합물 또는 원래 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다. 화합물의 구조는 원소 분석법(MA)핵자기공명법(NMR), 질량분석법(MS) 또는 광회전 중 하나에 의해 확인된다. NMR 이동(δ)은 백만(ppm) 당 부분으로 주어지고 오직 선택된 피크가 주어진다. mp은 녹는점이고 ℃로 주어진다. 컬럼 크로마토그래피는 W. C. Still 등에 의한, J. Org. Chem. 1978,43, 2923-2925에서 기술된 기술을 사용하여 Merck 실리카 겔 60 (Art 9385)에서 수행되었다. 광회전은 Advanced Laser Polarimeter에서 측정되었다.
실시예에서 사용된 약어는 하기의 의미를 가진다:
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸슬폭시드
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMF: N, N-디메틸포름아미드
min: 분
h: 시간
일반적인 과정(A)
단계 A:
화학식 II의 화합물을
(상기식에서 X와 Y는 상기와 같이 정의된다)
나트륨 히드라이드, EtONa 등과 같은 염기의 존재하에서 Wittig-유사 공정을 통해 예를 들어 (EtO)2PO(CHR1)COOR6(이때 R6은 알킬 기이다)와 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 얻는다.
(상기식에서 X와 Y는 상기와 같이 정의된다)
단계 B:
X, Y, R1및 R6가 상기와 같이 정의되는 화학식 III의 화합물을 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 적절한 시약과 반응시켜, 화학식 IV의 화합물을 얻는다.
(상기식에서 X, Y 및 R1는 상기와 같이 정의된다)
단계 C:
X, Y 및 R1가 상기와 같이 정의되는 화학식 IV의 화합물을(단, X 또는 Y는 히드록시, 아미노, C1-6-알킬아미노 또는 C2-6- 디알킬아미노로 치환되고 이들 작용기는 보호되어야 한다) 트리페닐포스핀/디에틸아조디카르복실레이트 등과 같은 시약을 사용하여 화학식 V의 화합물과 반응시켜
(상기 식에서 R2는 Mitsunobu 조건하에서 수소가 아니라는 것을 제외하고는, Z, Ar, Q 및 R2는 상기와 같이 정의됨), 화학식 I의 화합물을 얻는다(이때 X, Y, Z, Ar, Q, R1및 R2는 R2가 수소가 아니라는 것을 제외하고는, 상기와 같이 정의된다)
일반적인 과정(B)
단계 A:
화학식 IV의 화합물(X, Y, 및 R1은 상기와 같이 정의됨)에서 -OH 작용기를 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 할로겐(예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1 b, Thieme-Verlag 1984,4th Ed., pp. 927-939; 종합적인 유기 변형. 작용기 제조에 대한 가이드, VCH Publishers 1989, 1StEd., pp. 353-363 및 J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045,1971에 따르는 방법에 의해), 트리플레이트 등과 같은 적절한 이탈기(L)로 변환시켜, 화학식 VI의 화합물
(상기식에서 X, Y, R1및 L은 상기와 같이 정의된다)을 얻는다.
단계 B:
화학식 VI의 화합물을 (L은 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 할로겐, 트리플레이트등과 같은 이탈 기이고 X, Y, 및 R1은 상기와 같이 정의된다) 화학식 V의 화합물(Z,Ar,Q 및 R2는 R2가 수소가 아니라는 것을 제외하고, 위에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물(X,Y,Z,Ar,Q, R1및 R2는 R2가 수소가 아니라는 것을 제외하고는, 위에서와 같이 정의된다)을 얻는다.
일반적인 과정(C)
단계 A:
화학식 I의 화합물(R2가 수소가 아니라는 것을 제외하고는 X,Y,Z,Ar,Q, R1및 R2는 위에서와 같이 정의된다)의 화학적 또는 효소 비누화에 의해, 화학식 I의 화합물(R2가 수소라는 것을 제외하고는 X,Y,Z,Ar,Q, R1및 R2는 위에서와 같이 정의된다)을 얻는다.
실시예 1(일반 과정(A))
3-3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A:
건조 THF(100 mL)중의 트리에틸 포스포노아세테이트(26.8 g, 120.0 mmol)의 용액은 25분의 시간에 걸쳐 0℃에서 건조 THF(100 ml)중의 나트륨 히드라이드의 교반된 현탁액(오일중의 60%, 4.8 g, 120.0 mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반후에, 건조 THF(200 ml)중의 4,4'-디브로모벤조페논(20.4 g, 60.0mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 천천히 실온으로 데우고, 교반을 48시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (400 ml) 및 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상은 에틸 아세테이트(2 x 300 ml)로 더욱 추출하였다. 조합된 유기 상은 물(300 ml x 3)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(n-헵탄 용리제 중의 15% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 회색이 도는 흰색 비정질 고체로서 24.5 g (99%) 3,3-비스-(4-브로모페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 15 (3H, t), 4.05 (2H, q), 6.34 (1H, s), 7.10 (4H, dd), 7.48 (4H, dd).
단계 B:
톨루엔중의 DIBAL-H(150 ml, 150 mmol)의 1M 용액을 70℃에서 30분에 걸쳐서 건조 THF(400 ml)중의 3,3-비스-(4-브로모페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(24.5 g, 59.7 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 격렬한 교반과 함께 1 N HCl(700 ml) 안으로 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체로서 미정제 생성물을 얻고, 그것을 실리카 겔 상(n-헵탄 용리제중의 15% 에틸 아세테이트)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 끓는 헵탄에서 희석시키고, 여과하고 여과액을 냉각시켜, 결정 고체로서 15.8 g (72%) 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1.45 (1H, t), 4.18 (2H, t), 6.23 (1H, t), 7.06 (4H, dd), 7.45 (4H, dd).
단계 C:
1)에탄올 중의 3-(3-히드록시페닐)프로피온산 (20.0 g, 120 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 염화티오닐(8.8 ml, 120 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(톨루엔 용리제중의 10% 에틸 아세테이트)하여 23.3 g의 3-(3-히드록시-페닐)프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1.25 (3H, t), 2.60 (2H, t), 2.88 (2H, t), 4.13 (2H, q), 6.65-6. 75 (3H, m), 7.05-7. 15 (1H, m).
2)질소분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(567 mg, 2.25 mmol)을 건조 THF(15 ml)중의 트리부틸포스핀(455 mg, 2.25 mmol), 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테(291 mg, 1.5 mmol) 및 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(552 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트(각각 30ml)을 첨가하였다. 수성 층을 수집하고 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 더 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 그후 미정제 생성물을 실리카(톨루엔 용리제)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 756 mg (93%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1.23 (3H, t), 2.57 (2H, t), 2.88 (2H, t), 4.10 (2H, q), 4.52 (2H, d), 6.30 (1H, t), 6.62-6. 70 (2H, m), 6.77 (1H, d), 7.03-7. 18 (5H, m), 7.48 (2H, d), 7.52 (2H, d).
실시예 2 (일반 과정 (C))
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산
단계 A:
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 1)(755 mg, 1.4 mmol)을 16시간동안 실온에서 1 N NaOH (5.6 ml) 및 에탄올(15 ml)에 가수분해시켰다. 물(5 ml)을 첨가하고 진공에서 농축에 의해 에탄올을 제거하였다. 혼합물을 6N HCl로 중화시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(x3)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔에 용해시키고 표제 화합물을 석유 에테르로 침전시켜, 430 mg의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOD): δ2. 55 (2H, t), 2.85 (2H, t), 4.55 (2H, d), 6.35 (1H, t), 6.60-6. 73 (2H, m), 6.78 (1H, d), 7.08-7.18 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.58 (2H, d).
실시예 3(일반 과정(A))
3-3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-B:
3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올은 실시예 1, 단계 A-B에서 기술된 대로 제조되었다.
단계 C:
1)에탄올 중의 3-(3-히드록시페닐)-아세트산 (21.0 g, 138 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 염화티오닐(10.1 ml. 138 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(톨루엔 용리제중의 10% 에틸 아세테이트)를 하여, 23.8 g의 3-(3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 27 (3H, t), 3.55 (2H, s), 4.15 (2H, q), 6.11 (1H, s), 6.68-6. 85 (3H, m), 7.15 (1H, t).
2)질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(567 mg, 2.25 mmol) 를 0-5℃에서 건조 THF(15 ml)중의 트리부틸포스핀(455 mg, 2.25 mmol), 3-(3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테 (270 mg, 1.5 mmol) 및 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(552 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트(각각 30ml)를 첨가하였다. 유기 층을 조합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 미정제 생성물을 그후 실리카(톨루엔 용리제) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 701 mg (88%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 23 (3H, t), 3.53 (2H, s), 4.13 (2H, q), 4.52 (2H, d), 6.32 (1H, t), 6.706.78 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.05-7. 13 (5H, m), 7.20 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.52 (2H, d).
실시예 4(일반 과정(C))
3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 3)(701 mg, 1.3 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ3. 55 (2H, s), 4.53 (2H, d), 6.30 (1H, t), 6.75 (2H, bs), 6.84 (1H, d), 7.10 (4H, t), 7.20 (1H, t), 7.40 (2H, d), 7.52 (2H, d).
실시예 5 (일반 과정 (A))
3-{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A-B:
3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올은 실시예 1 단계 A-B에서 기술된 대로 제조되었다.
단계 C:
1) 에탄올(100 mL)중의 3-(p-히드록시페닐)-프로피온산 (8.3 g, 50.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 염화티오닐(3.7 mL, 50.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고 잔여물을 kugelrohr 증류에 의해 정제하여, 무색 오일로서 9.6g (99%)의 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 21 (3H, t), 2.58 (2H, t), 2.86 (2H, t), 4.12 (2H, q), 6.75 (2H, d), 6.90 (1H, bs), 7.01 (2H, d).
2)질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(504 mg, 2.0 mmol)을 0-5℃에서 건조 THF(50 ml)중의 트리부틸포스핀(404 mg, 2.0 mmol), 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(388 mg, 2.0 mmol) 및 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(736 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트(75 ml 각각)를 첨가하였다. 수성 층을 수집하고 에틸 아세테이트(2 x 75 ml)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 미정제 생성물을 그후 실리카(헵탄 용리제 중의 25 % 에틸아세탄) 상에 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.0 g (92%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ 1.23 (3H, t), 2. 58 (2H, t), 2.88 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.52 (2H, d), 6.32 (1H, t), 6.76 (2H, d), 7.04-7.15 (6H, m), 7.42 (2H, d), 7.53 (2H, d).
실시예 6 (일반 과정 (C))
3-{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산
단계 A:
톨루엔(20 mL)과 에탄올(50 mL)중의 3-{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 5)(1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 1 N NaOH (10.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 1N HCl을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(x3)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 에탄올(100ml)로부터 재결정화시키고, 그것을 60 mL로 농축시키고 냉각시켜, 600 mg (56 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ2. 65 (2H, t), 2.90 (2H, t), 4.53 (2H, d), 6.32 (1H, t), 6.76 (2H, d), 7.03-7.15 (6H, m), 7.42 (2H, d), 5.52 (2H, d).
실시예 7 (일반 과정 (A))
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 A-B:
3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올을 실시예 1 단계 A-B에서 기술된 대로 제조하였다.
단계 C:
질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(504 mg, 2.0 mmol)을 0-5℃에서 건조 THF(10 ml)중의 트리부틸포스핀(404 mg, 2.0 mmol), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(250mg,1.5mmol)및 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(552 mg, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 그후 실리카(툴루엔 용리제) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 석유 에테르에 현탁시키고, 여과하여 480 mg (62%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ 3. 55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.52 (2H, d), 6.32 (1H, t), 6.78 (2H, d), 7.03-7.20 (6H, m), 7.42 (2H, d), 7.53 (2H, d).
실시예 8 (일반 과정 (C))
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산
단계 A
THF(5 mL) 및 에탄올(3 mL)중의 {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 7)(473 mg, 0.9 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 실온에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 나트륨 염으로서 여과에 의해 분리시키고 에탄올로 세척하여 375 mg (81 %)을 얻었다.
1H NMR (MeOD): δ3. 40 (2H, s), 4.53 (2H, d), 6.35 (1H, t), 6.73 (2H, d), 7.08-7. 25 (6H, m), 7 : 47 (2H, d), 5.57 (2H, d).
실시예 9 (일반 과정 (A))
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-B:
3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올을 실시예 1 단계 A-B에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 C:
1) 에탄올 중의 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산(10.0 g, 53.0 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 염화티오닐 (3.9 ml, 53.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하고, 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(톨루엔 용리제중에서 톨루엔으로부터 5% 에틸 아세테이트까지 전진함)하여 11.0g의 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 27 (3H, t), 3.53 (2H, s), 4.15 (2H, q), 5.65 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.26 (1H, d).
2)건조 THF(15 ml)중의 트리부틸포스핀(955 μl, 3.0 mmol), 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산 에틸 에스테르(472 mg, 2.2 mmol) 및 3,3-비스-(4-브로모페닐)프로프-2en-1-올(736 mg, 2.0 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서, 30분동안 0-5℃에서 교반하였다. 아조디카르복실 디피페리다이드(756 mg, 3.0 mmol)을 0-5℃에서 2시간동안 교반된 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 그후 실리카 상에서(헵탄으로부터 톨루엔까지 전진한 용리제) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.0 g (89%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.14 (2H, q), 4.58 (2H, d), 6.34 (1H, t), 6.72 (1H, d), 7.03-7. 14 (5H, m), 7.30 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.53 (2H, d).
실시예 10 (일반 과정 (C))
{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산
단계 A:
THF(8 ml) 및 에탄올(5 ml)중의 {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 9)(1.0 g, 1.8 mmol)의 용액에 1 N NaOH (4.0 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고 817 mg (82%)의 표제 화합물을 나트륨 염으로서 여과에 의해 분리시켰다.
1H NMR (MeOD): δ3. 37 (2H, s), 4.57 (2H, d), 6.40 (1H, t), 6.79 (1H, d), 7.07-7. 20 (5H, m), 7.35 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.58 (2H, d).
실시예 11 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 A:
나트륨 (5.29 g, 230 mmol)을 20℃에서 에탄올(200 ml)에 첨가하고 금속이 완전히 반응할때까지 혼합물을 교반하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(30.7 ml, 153 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 교반하고, 그후 4-브로모벤조페논 (20.0 g, 76.6 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 17시간동안 환류하에서 70℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에탄올을 증발시키고 잔류물을 4 N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 수성 층을 수집하고 에틸 아세테이트(2 x 200 ml)로 더 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 이것을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해정제하여 백색 결정질 화합물로서 (Z)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐아크릴산 에틸 에스테르 11.1 g:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, t), 4.07 (2H, q), 6.37 (1H, s), 7. 08 (2H, d), 7.20-7.42 (5H, m), 7.50 (2H, d); 그리고
맑은 오일로서 (E)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐아크릴산 에틸 에스테르; 12.0 g. NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (3H, t), 4.05 (2H, q), 6.34 (1H, s), 7.10-7. 22 (4H, m), 7.34-7.48 (5H, m)을 얻었다.
단계 B:
톨루엔(45 ml, 42 mmol)중의 DIBAL-H 의 1.2 M 용액을 15℃에서 20분에 걸쳐 건조 THF(80 ml)중의 (E)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐아크릴산 에틸 에스테르(6.0 g, 18.1 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. Rochelles 염과 물을 조심스럽게 첨가시키고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜 5.2 g의 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-l-올을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1.40 (1H, brs), 4.22 (2H, d), 6.23 (1H, t), 7.06-7. 18 (4H, m), 7.32-7.45 (5H, m).
단계 C:
아조디카르복실 디피페리다이드(0.756 g, 3.0 mmol)를 0-5℃에서 건조 THF(25 ml)중의 트리부틸포스핀(0.94 ml, 786 mg, 3.0 mmol), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(332mg,2.0mmol)및 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-1-올(578 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서(용리제로서 톨루엔) 정제하여 710 mg (81%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 3.54 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.55 (2H, d), 6.30 (1H, t), 6.78 (2H, d), 7.10-7.22 (6H, m), 7.35-7.43 (5H, m).
실시예 12 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산
단계 A :
THF(5 m) 및 에탄올(5 ml)중의 (E)-4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 11)(700 mg, 1.6 mmol)의 용액에 1 N NaOH (5.0 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 60℃에서 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매를 증발시켰다. 1 N HCl을 pH ~1-2에 첨가하고 생성물을 디클로로메탄/이소프로판올(19:1)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔/석유 에테르(1:1)에 현탁시키고 490 mg (70%)의 표제 화합물을 여과에 의해 분리시켰다.
1H NMR (CDCl3) : δ 3. 57 (2H, s), 4.5 (2H, d), 6.30 (1H, t), 6.79 (2H, d), 7.08-7. 22 (6H, m), 7. 35-7.45 (5H, m).
실시예 13 (일반 과정 (A))
(Z)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 A:
(Z)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 11 단계 A에서 기술된 대로 제조하였다.
단계 B:
톨루엔(84 ml, 100 mmol)중의 DIBAL-H의 1.2 M 용액을 15℃에서 20분에 걸쳐 건조 THF(150 ml)중의 (Z)-3-(4-브로모페닐)-3-페닐아크릴산 에틸 에스테르(11.1 g, 33.5 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. Rocelles 염과 물을 조심스럽게 첨가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜9.3 g의 (Z)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-l-올을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (1H, brs), 4.22 (2H, d), 6.23 (1H, t), 7.06-7. 18 (4H, m), 7.32-7. 45 (5H, m).
단계 C:
아조디카르복실 디피페리다이드(0.756 g, 3.0 mmol)를 건조 THF(25 ml)중의 트리부틸포스핀(0.94 ml, 786 mg, 3.0 mmol), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(332 mg, 2.0 mmol) 및 (Z)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-l-올(578 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서(용리제로서 톨루엔) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 650 mg (74%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.54 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.80 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.20-7. 32 (5H, m), 7.53 (2H, d).
실시예 14 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸에스테르
단계 A-B:
(E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-1-올을 실시예 11 단계 a-b에서 기술된 대로 제조하였다.
단계 C:
1)에탄올 중의 3-클로로-4-히드록시페닐-아세트산 (10.0 g, 53 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 염화티오닐 (3.9 mL. 53.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(용리제:톨루엔중의 10% 에틸 아세테이트로부터 톨루엔까지 전진)하여 11g의 3-클로로-4-히드록시페닐-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 5.75 (1H, s), 6.93 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.25 (1H, s).
2)질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(756 mg, 3.0 mmol)을 0-5℃에서 건조 THF(15 ml)중에 트리부틸포스핀(786 mg, 3.0 mmol), 3-클로로-4- 히드록시페닐-아세트산 에틸 에스테르(537 mg, 2.5 mmol) 및 (E)-3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-프로프-2-엔-1-올(578 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서(용리제:톨루엔) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 640 mg (66%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.50 (2H, s), 4.14 (2H, q), 4.53 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.70 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.13 (2H, d), 7.15-7. 22 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.35-7. 45 (5H, m).
실시예 15 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산
단계 A
표제 화합물을 실시예 12에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 (E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 14)(640 mg, 1.3 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ3. 53 (2H, s), 4.63 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.68 (1H,d), 7.03 (1H, dd), 7.08-7.22 (4H, m), 7.30 (1H, d), 7.35-7. 45 (5H, m).
실시예 16 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 A:
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 실시예 11-A에 기술된 것과 유사한 과정에 의해 2-아세틸플루오렌 및 트리에틸포스포노아세테이트로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ 1. 32 (3H, t), 2.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.23 (2H, q), 6.22 (2H, d), 7.287.42 (4H, m), 7.54 (4H, dt), 7.68 (2H, d), 7.78 (4H, t).
단계 B:
톨루엔중의 DIBAL-H의 1M 용액(15 ml, 15 mmol)을 70℃에서 30분에 걸쳐서 건조 THF(100 ml)중의 (E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(2.0 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 30분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(2 mL)로 식히고, 1 N HCl (30 ml)를 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 미정제 (E)-3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-엔-l-올을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ2. 13 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.05 (1H, t), 7.22-7. 42 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.75 (2H, dd)
단계 C:
질소 분위기 하에서, 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(183 mg, 1.1 mmol)을 건조 벤젠(30 ml)중의 아조디카르복실 디피페리다이드(378 mg, 1.5 mmol), 트리부틸포스핀(304 mg, 1.5 mmol) 및 (E)-3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-엔-1-올(236 mg, 1.0 mmol)의 교반된 냉각된 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온으로 데우고, 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml 각각)로 희석하였다. 수성 층을 수집하고 에틸 아세테이트(2x50ml)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 미정제 생성물을 그후 실리카 상에서(용리제:톨루엔 중의 15% 에틸 아세테이트) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240 mg (62%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ 2.19 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.90 (2H,s), 4.76 (2H, d), 6.11 (1H, t), 6.92 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.73 (2H, dd).
실시예 17 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
(E)-4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 16)(193 mg, 0.5 mmol)을 1N NaOH (5.0 mL) 및 메탄올(5 mL)에 현탁시키고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 2번째 부분 및 1 N NaOH 을 첨가하고 24시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 10mL 부피로 농축시키고 그후 1 N HCl (50 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml)로부터 재결정화하여 엷은 황색 분말로서 140 mg (75 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ2. 17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.78 (2H, d), 6.11 (1H, s), 6.94 (2H, d), 7. 18 (2H, d), 7.31 (1H, dt), 7.38 (1H, t),7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.87 (2H, t).
실시예 18 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A-B:
(E)-3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-엔-1-올을 실시예 16 단계 A-B에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 C:
표제 화합물을 실시예 16-단계 C에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 5, 단계 C-1)(213 mg, 1.1 mmol) 및 (E)-3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-엔-1-올(235 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.90 (2H, s), 4.12 (2H, q), 4.75 (2H, d), 6.10 (1H, t), 6. 89 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.63(1H, s), 7.75 (2H, dd).
실시예 19 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산
단계 A:
(E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르(실시예 18)(220 mg, 0.53 mmol)을 1 N NaOH (5.5 ml) 및 메탄올(20 ml)에 현탁시키고 24시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (50 ml) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켰다. 잔류물을 끓는 에탄올(20ml)로부터 재결정화하여 150 mg (73 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO) : δ2.16 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.93 (2H, s), 4.76 (2H, d), 6.10 (1H, t), 6.91 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.28-7. 40 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.69 (1H, s), 7.87 (2H, t).
실시예 20 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 A-C:
표제 화합물을 실시예 22 단계 A-C에 기술된 것과 유사한 과정에 의해, 4-페녹시아세토페논(12.0 g, 0.056 mol)으로부터 제조하여 168 mg (44%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ2. 12 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.72 (2H, d), 6.02 (1H, t), 6.9-7. 5 (13H, m).
실시예 21 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
(E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(실시예 20 (150 mg, 0.4 mmol)을 1N NaOH (1 mL) 및 에탄올(5 ml)에 현탁시키고 24시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (1 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 116 mg (80 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ2. 10 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.74 (2H, d), 6.01 (1H, t), 6.9-7.2 (9H, m), 7. 35-7.5 (4H, m).
실시예 22 (일반 과정 (A))
(E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A:
(E)-3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에노산 에틸 에스테르를 실시예 11 단계 A에서 기술된 것과 유사한 과정에 의해 4-(4-브로모페닐)아세토페논(12.0 g, 0.044 mol), 나트륨(1.25 g, 0.052 mol) 및 트리에틸 포스포노아세테이트(11.73 g,0.052 mol)로부터 제조하여, 11.97 g (80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 2.61 (3H, d), 4.23 (2H, q), 6.19 (1H, d), 7.40-7. 58 (8H, m).
단계 B:
(E)-3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-엔-1-올은 실시예 11 단계 B에 기술된 것과 유사한 과정에 의해 (E)-3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에노산 에틸 에스테르(3.45 g, 10.0 mmol) 및 DIBAL-H (톨루엔중의 1M, 40 mL, 40 mmol)로부터 제조하여, 1.68 g (55%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, d), 4.4 (2H, t), 6.05 (1H, dt), 7.45-7. 55 (8H, m).
단계 C:
질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(353 mg, 1.4 mmol)를 0-5℃에서 건조 THF(10 ml)중의 트리부틸포스핀(0.4 mL, 1.4 mmol), 에틸 3-히드록시페닐아세테이트(120 mg, 0.7 mmol) 및 (E)-3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-엔-1-올(200 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 교반하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 그후 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피(용리제:헵탄 중에 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 168 mg (44%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 2.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.14 (2H, q) 4.77 (2H, d), 6.11 (1H, t), 6.85-8. 90 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.45-7. 57 (8H, m).
실시예 23 (일반 과정 (C))
(E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
(E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 22)(150 mg, 0.32 mmol)을 1 N NaOH (0.82 mL) 및 에탄올(5 mL)에 현탁시키고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (0.82 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 138 mg (98 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ2. 13 (3H, s), 3.54 (2H, s), 4.78 (2H, d), 6.12 (1H, t), 6.83-6. 9 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.56-7. 68 (8H, m).
실시예 24 (일반 과정 (A))
(E)-4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
단계 C:
질소 분위기 하에서, 아조디카르복실 디피페리다이드(353 mg, 1.4 mmol)을 0-5℃에서 건조 THF(10 mL)중의 트리부틸포스핀(0.4 mL, 1.4 mmol), 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(110mg, 0.7 mmol) 및 (E)-4-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-엔-1-올(실시예 22 단계 A-B)(200 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 교반하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 그후 실리카(용리제:헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 264 mg (84%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCL3) : δ 2.12 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.76 (2H, d), 6.12 (1H, t), 6.8-6. 9 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.56-7. 68 (8H, m).
실시예 25 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
(E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 24)(210 mg, 0.58 mmol)을 1N NaOH (1.16 mL) 및 에탄올(5 mL)에 현탁시키고 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (1.16 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(30L)로 추출하였다. 유기 층들을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 141 mg (55 %)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 2. 14 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4. 78 (2H, d), 6.10 (1H, t), 6.8-6. 9 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.53-7. 72 (8H, m).
실시예 26 (일반 과정 (A))
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 (4-플루오로페닐)-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-메타논을 사용하여, 실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.53 (2H, d), 6.40 (1H, t), 6.70 (1H, d), 7.03-7. 20 (3H, m), 7.24-7. 38 (4H, m), 7.40-7. 48 (3H, m), 7.93 (2H, dd).
실시예 27 (일반 과정 (C))
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
출발 물질로서 (E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 26)를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (MeOD) : δ 3.50 (2H, s), 5.53 (2H, d), 6.43 (1H, t), 6.78 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.137.23 (2H, m), 7.25-7. 38 (4H, m), 7.40-7. 50 (3H, m), 7.85-7. 95 (2H, m).
실시예 28 (일반 과정 (A))
(Z)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 (4-플루오로페닐)-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-메타논을 사용하여, 실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.85 (2H, d), 6.35 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.0-7. 18 (3H, m), 7.28-7. 40 (4H, m), 7.40-7. 48 (3H, m), 7.90-7. 98 (2H, m).
실시예 29(일반 과정 (C))
(E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐)-아세트산
단계A:
출발 물질로서 (Z)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}아세트산 에틸 에스테르(실시예 28)를 사용하여, 실시예 2에서 기술한 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (MeOD): δ3.53 (2H, s), 6.40 (1H, t), 6.98 (1H, d), 7.03-7. 25 (3H, m), 7.28-7. 50 (7H, m), 7.88-7.95 (2H, m).
실시예 30 (일반 과정 (A))
(E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 1-(2-페닐-티아졸-5-일)-에타논을 사용하여, 실시예 14에서 기술한 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1.25 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.78 (2H, d), 6.17 (1H, t), 6.90 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.38-7. 48 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.88-7. 80 (2H, m).
실시예 31 (일반 과정 (C))
(E)-3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
(E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 30)를 사용하여, 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ2. 18 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4. 78 (2H, d), 6.15 (1H, t), 6.90 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.38-7.47 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.85-7.93 (2H, m).
실시예 32 (일반 과정 (A))
(Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 1-(2-페닐-티아졸-5-일)-에타논을 사용하여, 실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 2.25 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H,q), 4.80 (2H, d), 5.95 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7. 40-7. 50 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.90-7. 98 (2H, m).
실시예 33 (일반 과정 (C))
(Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산
단계 A:
출발 물질로서 (Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 32)을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ2. 25 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4.79 (2H, d), 5.96 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.40-7. 50 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.88-7. 97 (2H, m).
실시예 34 (일반 과정 (A))
(E)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 (1,1'-비페닐)-4-일-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-메타논을 사용하여, 실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.63 (2H, d), 6.43 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.35-7.54 (9H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 7.88-7.98 (2H, m).
실시예 35 (일반 과정 (C))
(E)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산
단계 A:
출발 물질로서 (E)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 34)를 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ 3.54 (2H, s), 4.63 (2H, d), 6.42 (1H, t), 6.73 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.35-7. 53 (9H, m), 7.62-7. 79 (4H, m), 7.87-7. 93 (2H, m).
실시예 36 (일반 과정 (A))
(Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
단계 A-C:
출발 물질로서 (1,1'-비페닐)-4-일-(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)-메타논을 사용하여, 실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ1. 25 (3H, t), 3.52 (2H, s), 4.15 (2H, q), 4.87 (2H, d), 6.44 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.32 (1H, d), /. 37 (1H, d), 7.40-7. 52 (8H, m), 7.53-7. 65 (4H, m), 7.907.98 (2H, m).
실시예 37 (일반 과정 (C))
(Z)-4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산
단계 A:
출발 물질로서 (Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르(실시예 36)를 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCL3) : δ 3.55 (2H, s), 4.88 (2H, d), 6.44 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.40-7. 50 (7H, m), 7.55-7. 65 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.90-7. 97 (2H, m).
약리학적 방법
시험관내 PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타 활성화 활동
PPAR 일시적 트랜스활성 검정은 키메라 시험 단백질 및 리포터 단백질을 각각 인코딩하는 두개의 플라스미드의 사람 HEK293 세포안으로의 일시적인 형질전환(트랜스펙션)에 기초한다. 키메라 시험 단백질은 효모 GAL4 전사 인자로부터 사람PPAR 단백질의 리간드 결합 도메인(LBD)으로의 DNA 결합 도메인(DBD)의 융합이다. PPAR-LBD 부분은 리간드 결합 포켓에 더하여 또한 융합 단백질이 PPAR 리간드 의존 전사 인자로서 작용하도록 하는 천연 활성화 도메인(활성화 기능 2=AF2)에 존재하였다. GAL4 DBD는 키메라 단백질을 오직 Gal4 증강인자(그것중 어떤것도 HEK293세포에는 존재하지 않음)로만 결합하도록 지시할 것이다. 리포터 플라스미드는 반딧불이 루시페라제 단백질의 발현을 추진하는 Gal4 증강인자를 함유하였다. 형질전환 후에, HEK293 세포는 GAL4-DBD-PPAR-LBD 융합 단백질을 발현하였다. 융합 단백질은 차례로 루시페라제 발현을 제어하는 Gal4 증강인자에 결합할 것이고, 리간드의 부재하에서 아무것도 하지 않는다. PPAR 리간드의 세포에 첨가할때, 루시페라제 단백질은 PPAR 단백질의 활성화에 대응하는 양으로 생산될 것이다. 루시페라제 단백질의 양은 적절한 기질의 첨가후에 발광에 의해 측정된다.
세포 배양 및 형질전환
HEK293 세포는 DMEM + 10% FCS에서 성장되었다. 세포는 형질전환에서 50-80 %의 부착세포밀도(confluency)를 나타내는 형질전환 전날에, 96-웰 플레이트에 접종하였다. 0,64 μg pM1α/γLBD, 0,1 μg pCMVPβGal, 0,08 μg pGL2(Gal4)5및 0,02μg pADVANTAGE를 함유하는 총 0,8μg의 DNA를 제조업체(Roche)의 지시에 따라 FuGene 형질전환 시약을 사용하여 웰마다 형질전환시켰다. 세포는 48시간동안 단백질을 발현시키고 이어서 화합물을 첨가하였다.
플라스미드:사람 PPAR α,γ 및 δ는 사람 간, 지방 조직 및 태반 각각으로부터의 mRNA의 역 전사에 의해 합성된 cDNA를 사용하여 PCR 증폭에 의해 얻어졌다. 증폭된 cDNA를 pCR2.1안으로 클로닝하고 시퀀싱(서열결정)하였다. 각각의 PPAR 이성체의 리간드 결합 도메인(LBD)은 PCR (PPARα: aa 167-C-말단; PPARγ: aa 165-C-말단; PPARδ: aa 128-C-말단)에 의해 발생되었고 단편들을 플라스미드 pM1αLBD, pM1γLBD 및 pM1δ을 발생시키는 벡터 pM1안으로 프레임에 맞게 서브클로닝함으로써 효모 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 단백질(DBD)에 융합시켰다(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137). 뒤이어 일어나는 융합은 시퀀싱에 의해 확인되었다. 리포터는 GAL4 인지 서열의 올리고뉴클레오티드 인코딩 5 반복(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))을 (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) 플라스미드 pGL2 (GAL4)5를 발생시키는 벡터 pGL2 프로모터 (Promega)안으로 삽입함으로써 구성되었다. pCMVβGal는 Clontech로부터 구입하고 pADVANTAGE는 Promega로부터 구입하였다.
시험관내 트랜스활성 검정
화합물: 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고 세포에 첨가할때 1: 1000 희석시켰다. 화합물은 0.001 내지 300 μM의 범위의 농도로 4배로 시험하였다. 세포는 24 시간동안 화합물로 처리하고 이어서 루시페라제 검정을 하였다. 각각의 화합물은 적어도 2개의 개별적인 실험으로 시험하였다.
루시페라제 검정: 배지를 포함하는 시험 화합물을 흡입(aspirate)하고 100 ㎕ PBS incl. 1mM Mg++ 및 Ca++를 각각의 웰에 첨가하였다. LucLite 키트를 사용하여 제조업체의 지시에 따라(Packard Instruments) 루시페라제 검정을 수행하였다. 발광은 Packard LumiCounter에서 카운팅함으로써 정량하였다. β-갈락토시다아제 활성을 측정하기 위해서 각각의 형질전환 용해질로부터의 25㎕ 상청액을 새로운 마이크로플레이트로 이동시켰다. β-갈락토시다아제 검정은 마이크로웰 플레이트에서 Promega로부터의 키트를 사용하여 수행하였고 Labsystems Ascent Multiscan 리더에서 판독하였다. β-갈락토시다아제 데이타는 루시페라제 데이타를 표준화(형질전환 효율, 세포 성장 등)하는데 사용하였다.
통계적 방법
화합물의 활성은 미처리 샘플에 비교하여 몇배 유도로서 계산된다. 각각의 화합물에 대해 효능(최대 활성)은 PPARα에 대해 Wy14,643, PPARγ에 대해 Rosiglitazone 및 PPARδ에 대해 Carbacyclin에 비교할때 상대 활성으로서 주어진다. EC50은 관찰된 최대 활성의 50%를 나타내는 농도이다. EC50 값은 GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, SanDiego, Ca)를 사용하여 비선형 회귀분석을 통하여 계산되었다. 결과는 평균±SD로서 표시되었다.

Claims (42)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 용매화합물, 또는 어떠한 호변이성체 형태, 입체 이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 다형체.
    (화학식 I)
    상기식에서 X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
    ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, C3-6-시클로알킬 아미노 또는 카르복시; 또는
    ㆍC1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시, C1-6-알킬티오 또는 C3-6-시클로알킬티오(이것들은 각각이 할로겐으로 선택적으로 치환됨); 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
    ㆍ할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6-알킬아미노, C1-6-디알킬아미노, C3-6-시클로알킬 아미노, 카르복시; 또는
    ㆍC1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시, C1-6-알킬티오 또는 C3-6-시클로알킬티오(이것들은 각각이 할로겐으로 선택적으로 치환됨); 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸 또는 퍼할로메톡시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고 또는
    Y는 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C4-6-알케니닐이고;
    Ar은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴렌이고;
    Z는 O 또는 S이고 ;
    Q는 -(CH2)n-이고 이때 n은 0,1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고; 또는
    R1은 C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알콕시(이것들은 각각이 할로겐, 히드록시, 카르복시, 아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;
    R2은 수소, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C4-6-알케니닐 또는 아릴이고, 단 X 와 Y는 독립적으로 피리딘 고리가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고, 그들의 각각은
    ㆍ할로겐; 또는
    ㆍC1-6-알킬, C1-6-알콕시, 또는 C1-6-알킬티오(이것들은 각각이 할로겐으로 선택적으로 치환됨); 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X는 아릴, 플루오레닐 또는 헤테로아릴이고 그들의 각각은
    ㆍ할로겐 ; 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 아릴이고, 그것은
    ㆍ할로겐 ; 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, X는
    ㆍ브롬 ; 또는
    ㆍ페닐 또는 페닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는
    ㆍ할로겐 ; 또는
    ㆍ아릴 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. .
  7. 제 6항에 있어서, X는 선택적으로 아릴로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, X는 선택적으로 페닐로 치환되는 티아졸일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 플루오레닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
    ㆍ할로겐 ; 또는
    ㆍC1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오(이것들은 각각이 할로겐으로 선택적으로 치환됨); 또는
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아랄콕시(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)
    로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고 그것의 각각은
    ㆍ할로겐 ; 또는
    ㆍC1-6-알킬, 또는
    ㆍ아릴 또는 헤테로아릴(이것들은 각각이 할로겐, 퍼할로메틸, 퍼할로메톡시 또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환됨)
    로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, Y는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, Y는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, Y는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, Y가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, Ar는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-3-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-3-알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2은 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R2는 수소, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
    3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    3-{3-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
    3-4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    {4-[3,3-비스-(4-브로모-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    (E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    (Z)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-페닐)-아세트산 메틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-페닐-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    또는 약학적으로 허용되는 그들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-프로피온산, 또는
    약학적으로 허용되는 그들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(4-페녹시-페닐)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{3-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    (Z)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐]-아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (Z)-{3-클로로-4-[3-(2-페닐-티아졸-5-일)-부트-2-에닐옥시]-페닐}-아세트산,
    (E)-4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (E)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    (Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산 에틸 에스테르,
    (Z)-{4-[3-비페닐-4-일-3-(2-페닐-티아졸-5-일)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
    {4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-클로로-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-브로모-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-요오도-알릴옥시]-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오페닐-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    {4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-아세트산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-클로로-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-클로로-페닐}-프로피온산,
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    3-{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-브로모-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
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    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-브로모-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-플루오로-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-요오도-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-요오도-알릴옥시]-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-시아노-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-비페닐)-4-일-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-푸란-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-2-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산,
    3-{4-[3,3-비스-(4-티오펜-3-일-페닐)-알릴옥시]-3-요오도-페닐}-프로피온산, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, PPARδ 작용제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 선택적인 PPARδ 작용제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 약학적 조성물로서 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  33. 한가지 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 한가지 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 단위 투여량 형태로, 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 하루에 약 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 한가지 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 핵 수용체 특히, 페록시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 적 조성물.
  36. 한가지 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1항 내지제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 적 조성물.
  37. 제 33항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 코, 경피, 폐 또는 비경구 투여를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 핵 수용체 특히, 페록시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  39. 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 이상지혈증, X 증후군 (대사 증후군 즉, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고중성지방혈증 및/또는 비만을 포함), 심장혈관 질환(죽상경화증을 포함) 및 고콜레스테롤혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  40. 핵 수용체 특히, 페록시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)에 의해 매개된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로하는대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성 또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 40항 또는 제 41항에 있어서, 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량은 하루에 약 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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