KR20040085196A - 항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의제조 및 사용 방법 - Google Patents

항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

몇몇 양태로서, 본 발명은 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 상기 하나 이상의 항신생물제를 하나 이상의 수성 희석액속에 실질적으로 용해시키기에 충분한 하나 이상의 용해 증진제(여기서, 용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이다)를 포함하는 약제학적 제형; 당해 약제학적 제형을 포함하는 동결건조된 분말, 및 이의 제품에 관한 것이다.

Description

항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의 제조 및 사용 방법{Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same}
항신생물제는 광범위한 암 및 기타 질병에 대한 암 치료요법에서 유용하다. 테모졸로마이드는 하나의 이러한 항신생물제이다. 이의 기술이 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,096,759호는 테모졸로마이드를 포함하는 다양한 항신생물제를 나열하고 있다.
테모졸로마이드는 이의 항 종양 효과로 알려져 있다. 예를 들어, 하나의 연구는, 임상학적 반응들이 흑색종이 진행된 환자중 17%에서 달성되었음을 나타내었다[참조: Newlands ES, et al. Br J Cancer65 (2)287-2981 (1992)]. 다른 연구에서는, 임상학적 반응이 흑색종이 진행된 환자중 21%에서 달성되었다[참조: Journal of Clinical Oncology,13(4)910-913 (1995)]. 성인에 있어 테모졸로마이드를 사용한 신경아교종의 치료 또한 알려져 있다[참조: Eur. J. Cancer29A940 (1993)]. 성인에서 테모졸로마이드를 사용한 다음 암들의 치료가 또한 개재되어 있다: 전이성 흑색종; 악성 흑색종, 고 등급 신경아교종, 아교모세포종 및 기타 뇌암; 폐암; 유방암, 고환암; 결장 및 직장암; 암종; 육종; 림프종; 백혈병; 역형성별세포종; 및 균상식육종.
테모졸로마이드는 수-불용성 화합물이다. 테모졸로마이드는 미국 특허 제6,251,886호에 기술된 바와 같이 미립화된 현탁액으로서 환자에게 투여되어 왔다. 그러나, 현탁액 제형은 막힌 정맥을 초래할 수 있으므로 바람직하지 않다.
동결된 용액으로서의 약제학적 제제 및 생물학적 제제, 특히 항신생물제의 저장은 제제속의 활성 성분을 급속하게 악화시킬 수 있다.
냉동-건조(freeze-drying)로 또한 알려져 있는 동결건조(lyophilization)는 당해 방법에 의해 물이 동결된 후 조성물로부터 승화되는 방법이다. 당해 방법에서는, 일정 기간에 걸쳐 수용액속에서 비교적 불안정한 약제학적 제제 및 생물학적 제제를 용이하게 가공된 액체 상태로 용량 용기에 두고, 당해 제제를 손상시키는 열의 사용없이 건조시켜 연장된 기간 동안 건조된 상태로 저장할 수 있다. 항신생물제를 포함하는 대부분의 약제학적 제제 및 생물학적 제제는 동결건조동안 활성 성분을 보호하기 위한 추가의 성분을 필요로 한다. 또한, 동결건조된 항신생물제를 수용액내로 재구성시키기 어려울 수 있다.
따라서, 수용성이고, 안정하며/하거나 동결건조, 긴 저장 기간 및 동결건조된 제형을 수용액내로 재구성시키기에 적합한 테모졸로마이드와 같은 항신생물제를함유하는 제형에 대한 요구가 증가하고 있다.
더우기, 수용성 및 안정한 제형으로서 테모졸로마이드와 같은 항신생물제를 환자에게 투여하기 위한 요구가 증가하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 항신생물제를 포함하는 약제학적 제형, 이의 제조방법, 당해 약제학적 제형의 동결건조 방법, 동결건조된 분말 및 이의 제품, 하나 이상의 수성 희석액속에 재구성된 동결건조된 분말을 포함하는 약제학적 제형, 및 당해 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은 하나이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 수성 희석액, 및 당해 항신생물제를 실질적으로 용해시키기에 충분한 하나 이상의 용해 증진제(여기서, 당해 용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이다)를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 하나 이상의 용해 증진제를 하나 이상의 수성 희석액속에 용해시키는 단계 및 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약제학적 제형을 동결건조시킴에 의해 제조한 동결건조된 분말에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 동결건조된 분말을 함유하는 용기를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 동결건조된 분말을 일정량의 물 또는 기타 수성 희석액속에 재구성(재용해)시킴에 의해 제조된, 환자에 투여하기에 적합한 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 제형을 이를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의 제조방법, 당해 제형의 동결건조된 분말 및 이의 제품, 물 또는 기타 수성 희석액속에 재구성시킨 동결건조된 분말을 포함하는 약제학적 제형, 및 당해 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질병(예를 들면, 암과 같은 질병)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2002년 2월 22일 출원된 미국 가특허원 제60/359,198호로부터의 우선권을 청구한다.
본 발명은 테모졸로마이드와 같은 항신생물제 및 용해 증진제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 수성 희석액, 및 당해 수성 희석액속에 항신생물제를 실질적으로 용해시키기에 충분한 하나 이상의 용해 증진제를 포함한다. 약제학적 제형속에 용해된 항신생물제의 퍼센트는 약 50% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 75% 내지 약 100%, 및 더욱 바람직하게는 약 100%의 범위일 수 있다.
용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이의 혼합물이다. 용해 증진제는, 항신생물제가 수성 희석액속에 용해되는 속도를 증가시킨다. 하나 이상의 항신생물제와 용해제를 25mg의 바이알내 하나 이상의 수성 희석액속에 완전히 용해시키는데 걸리는 시간은 약 30초 내지 약 90초, 바람직하게는 약 30 초 내지 약 60초, 더욱 바람직하게는 약 30초의 범위일 수 있다.
우레아를 용해 증진제로서 약제학적 제형중에 사용하는 경우, 약제학적 제형중의 이의 중량 퍼센트(wt%)는 약 4wt% 내지 약 60wt%, 바람직하게는 약 8wt% 내지 약 30wt%, 더욱 바람직하게는 약 12wt% 내지 약 22wt%의 범위일 수 있다.
L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이 약제학적 제형중에 용해 증진제(들)로서 사용되는 경우, 약제학적 제형중의 이의 wt%는 약 2wt% 내지 약 60wt%, 바람직하게는 약 4wt% 내지 약 40wt%, 더욱 바람직하게는 약 8wt% 내지 약 20wt%의 범위일 수 있다.
L-히스티딘은 용해 증진제로서 약제학적 제형중에 사용된 유일한 아미노산이며, 약제학적 제형중의 이의 wt%는 바람직하게는 약 1wt% 내지 약 30wt%, 더욱 바람직하게는 약 2wt% 내지 약 20wt%, 및 가장 바람직하게는 약 4wt% 내지 약 10wt%의 범위일 수 있다.
유용한 항신생물제의 비제한적 예는 테모졸로마이드[미국, 뉴저지주, 케닐워쓰 소재의 쉐링 플로우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)에서 상표명 TEMODARR하에 시판됨), 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 풀르다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 겜시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포사이드, 테니포사이드, 17-알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 레우프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 테모졸로마이드이다.
다른 바람직한 양태에서, 항신생물제는 치료학적 유효량의 테모졸로마이드이다.
약제학적 제형중 항신생물제의 중량%는 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 30 wt%, 더욱 바람직하게는 약 4 wt% 내지 약 16 wt%의 범위일 수 있다.
다른 양태에서, 약제학적 제형은 또한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 비 제한적 예는 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 부형제는 항신생물제의 용해도를 증가시키기위해 사용된다.
폴리소르베이트의 평균 분자량은 약 500g/몰 내지 약 1900g/몰, 바람직하게는 약 800g/몰 내지 약 1600g/몰, 더욱 바람직하게는 약 1000g/몰 내지 약 1400g/몰의 범위일 수 있다. 폴리소르베이트의 비 제한적 예는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 및 폴리소르베이트 120을 포함한다. 바람직한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이들의 혼합물을 포함한다.
PEG의 평균 분자량은 약 200g/몰 내지 약 600g/몰, 바람직하게는 약 200g/몰 내지 약 500g/몰, 더욱 바람직하게는 약 200g/몰 내지 약 400g/몰의 범위일 수 있다. 비 제한적 예는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 및 PEG 600을 포함한다.
프로필렌 글리콜은, 분자량이 약 76.1g/몰인 작은 분자이다.
부형제가 약제학적 제형중에 사용되는 경우, 약제학적 제형중의 이의 wt%는 약 1wt% 내지 약 50wt%, 바람직하게는 약 2wt% 내지 약 30wt%, 더욱 바람직하게는 약 4wt% 내지 약 16wt%의 범위일 수 있다.
다른 양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 충전제(bulking agent)를 추가로 포함한다. 약제학적 제형중에 포함될 수 있는 적합한 충전제의 비제한적 예는 만니톨, 락토즈, 슈크로즈, 염화나트륨, 트레할로즈, 덱스트로즈, 전분, 하이드록시에틸전분(헤타전분), 셀룰로즈, 사이클로덱스트린, 글리신 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 양태에서, 약제학적 제형중의 충전제는 만니톨이다.
충전제가 약제학적 제형중에 사용되는 경우, 약제학적 제형중의 이의 중량%는 약 20wt% 내지 89wt%, 바람직하게는 약 35wt% 내지 약 65wt%, 더욱 바람직하게는 약 40wt% 내지 약 56wt%의 범위일 수 있다.
다른 양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 완충액을 추가로 포함한다.
약제학적 제형중에 포함될 수 있는 적합한 완충액의 비제한적 예는 시트레이트 완충액, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레이트, 나트륨 말레이트, 칼륨 말레이트, 칼슘 말레이트, 리튬 타르타레이트, 나트륨 타르타레이트, 칼륨 타르타레이트, 칼슘 타르타레이트, 리튬 석시네이트, 나트륨 석시네이트, 칼륨 석시네이트, 칼슘 석시네이트, 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 약제학적 제형중에 사용된 완충액은 하나 이상의 시트레이트 완충액이다. 적합한 시트레이트 완충액의 비 제한적 예는 리튬 시트레이트 일수화물, 나트륨 시트레이트 일수화물, 칼륨 시트레이트 일수화물, 칼슘 시트레이트 일수화물, 리튬 시스테이트 이수화물, 나트륨 시트레이트 이수화물, 칼륨 시트레이트이수화물, 칼슘 시트레이트 이수화물, 리튬 시트레이트 삼수화물, 나트륨 시트레이트 삼수화물, 칼륨 시트레이트 삼수화물, 칼슘 시트레이트 삼수화물, 리튬 시트레이트 사수화물, 나트륨 시트레이트 사수화물, 칼륨 시트레이트 사수화물, 칼슘 시트레이트 사수화물, 리튬 시트레이트 오수화물, 나트륨 시트레이트 오수화물, 칼륨 시트레이트 오수화물, 칼슘 시트레이트 오수화물, 리튬 시트레이트 육수화물, 나트륨 시트레이트 육수화물, 칼륨 시트레이트 육수화물, 칼슘 시트레이트 육수화물, 리튬 시트레이트 칠수화물, 나트륨 시트레이트 칠수화물, 칼륨 시트레이트 칠수화물 또는 칼슘 시트레이트 칠수화물을 포함한다.
완충액이 약제학적 제형중에 사용되는 경우, 약제학적 제형중의 이의 중량%는 약 5wt% 내지 약 60wt%, 바람직하게는 10wt% 내지 약 40wt%, 더욱 바람직하게는 약 15wt% 내지 약 28wt%의 범위일 수 있다.
다른 양태에서, 약제학적 제형은 pH 조절제를 추가로 포함한다. 약제학적 제형중에 포함될 수 있는 적합한 pH 조절제의 비 제한적 예는 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산, 석신산 또는 이들의 혼합물이다.
약제학적 제형용의 바람직한 pH 조절제는 염산이다.
pH 조절제가 약제학적 제형중에 사용되는 경우, 약제학적 제형중의 이의 중량%는 약 1wt% 내지 약 20wt%, 바람직하게는 약 2wt% 내지 약 12wt%, 더욱 바람직하게는 약 4wt% 내지 약 8wt%의 범위일 수 있다.
약제학적 제형의 pH는 바람직하게는 약 2.5 내지 약 6.0, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 4.5, 및 가장 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.2의 범위이다.
약제학적 제형 및 이의 동결건조된 분말은 약제 산업에서 통상적으로 사용되며, 표준 USP 제 I형 보로실리케이트 유리 용기와 같은 유기 용기 또는 플라스틱 용기를 포함할 수 있는 용기속에 저장할 수 있다. 예를 들어, 사용된 용기는 주사기 또는 바이알일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 하나 이상의 용해 증진제를 하나 이상의 수성 희석액속에 용해시키는 단계 및 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 바람직하게는 이러한 순서로 가하는 단계를 포함한다. 이상적인 양태로써, 항신생물제는 용해 증진제를 완전히 용해시킨 후에 가한다. 용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 수성 희석액의 용적은 바람직하게는 총 용적의 80% 이상을 차지한다.
다른 양태에서, 당해 방법은, 바람직하게는 다음 순서로, 하나 이상의 충전제를 가하는 단계; 하나 이상의 완충액을 가하는 단계 및 하나 이상의 pH 조절제를 가하여 용액을 형성시키는 단계; 및 당해 용액을 여과시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 당해 방법은 여과된 용액을 동결건조 용기내로 충전시키는 단계 및 동결건조 용기내에 함유된 용액을 동결건조시켜 동결건조된 분말을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 "동결건조된 분말"은 동결건조된 케이크를 포함하는 모든 동결건조 형태를 포함함을 의미한다.
동결건조된 분말의 수분 함량은 약 0.1% 내지 약 3%, 바람직하게는 약 0.2%내지 약 0.8%, 더욱 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 0.6%의 범위일 수 있다. 수분 함량은 수분 분석기로 측정할 수 있으며, 많은 적합한 수분 분석기가 시판되고 있다.
동결건조는 물을 냉동시킨 후 제형으로부터 승화시키는 방법이다. 당해 방법에서, 일정 기간에 걸쳐 수용액속에 비교적 불안정한 약제학적 제제 및 생물학적 제제는 용이하게 가공되는 액체 상태의 용량 용기내에 둔 다음 제제를 손상시키는 열의 사용없이 건조시키고 연장된 기간 동안 건조된 상태로 저장시킬 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약제학적 제형을 동결건조시킴에 의해 제조된 동결건조된 분말에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 약제학적 제형을 동결건조시킴에 의해 제조된 동결건조된 분말을 함유하는 용기를 포함하는 제품에 관한 것이다. 적합한 용기는 위에서 논의되어 있다. 바람직한 양태에서, 당해 제품은 동결건조된 분말속에 치료학적 유효량의 항신생물제를 함유한다.
다른 양태에서, 당해 제품은 동결건조된 분말을 재구성시키기 위한 일정량의 하나 이상의 수성 희석액을 포함한다. 재구성 시간은 일반적으로 약 30초 내지 약 60초가 소요된다.
본 발명의 다른 측면은 일정량의 하나 이상의 수성 희석액속에 본 발명의 동결건조된 분말을 재구성(재용해)시킴에 의해 제조된, 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 제형에 관한 것이다.
약제학적 제형의 동결건조된 제형은 적합한 수성 희석액과 함께 투여하기 전에 희석시키거나 재구성시켜 최종 농도를 수득할 수 있다. 예를 들어, 약 0.5 mg/ml 내지 약 5mg/ml, 바람직하게는 약 1mg/ml 내지 약 3mg/ml, 및 더욱 바람직하게는 약 2mg/ml 내지 약 3mg/ml의 농도가 테모졸로마이드와 같은 항신생물제를 필요로하는 환자가 사용하기 위한 주입 백에 이전시키는데 적합하다.
본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 당해 측면에서 약제학적 제형은 물 또는 다른 수성 희석액으로 재구성된 동결건조된 분말인 제형일 수 있거나, 동결건조된 분말을 재구성시킴에 의해 제조되지 않는 제형일 수 있다. 치료되거나 예방될 수 있는 질병의 비 제한적 예는 암종, 육종, 흑색종, 신경아교종, 아교모세포종, 뇌암, 폐암, 갑상샘 소포암, 췌장암, 유방암, 역형성별세포종, 방광암, 척추형성이상증, 전립선암, 고환암, 결장암 및 직장암, 림프종, 백혈병 또는 균상식육종을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형을 이용하는 용량 요법은 환자의 종, 연령, 체중, 성별 및 의학 상태; 치료할 특정 질병; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용하는 특정의 활성 성분 또는 이의 염을 포함하는 각종 인자의 고려를 기초로 선택한다. 통상의 전문의는 질병 상태를 예방하고, 계수하거나 이의 진행을 방지하는데 요구되는 항신생물제의 유효량을 용이하게 결정하고 예측할 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우 테모졸로마이드의 성인 용량은 일반적으로 체 표면적 m2당 약 150mg이다.
본 발명의 약제학적 제형은 암종, 육종, 흑색종, 신경아교종, 아교모세포종, 뇌암, 폐암, 갑상샘 소포암, 췌장암, 유방암, 방광암, 척추형성이상증, 역형성별세포종, 전립선암, 고환암, 결장 및 직장암, 림프종, 백혈병, 및 균상식육종과 같은 하나 이상의 질병을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다.
당해 약제학적 제형, 이의 동결건조된 분말 및 동결건조된 분말을 하나 이상의 수성 희석액과 함께 재구성시킴에 의해 형성된 약제학적 제형은 향상된 화학 안정성을 제공할 수 있다. 당해 약제학적 제형의 향상된 화학 안정성은, 약제학적 제형이 실온(약 25℃) 및 주위의 낮 온도에서 60 시간 이상 동안 용액속에서 안정함을 의미한다. 동결건조된 분말의 향상된 화학 안정성은, 동결건조된 분말이 약 4℃ 내지 약 40℃에서, 바람직하게는 약 12개월 이상 동안의 저장에 적합함을 의미한다. 동결건조된 분말을 물 또는 다른 수성 희석액과 함께 재구성시킴에 의해 형성된 약제학적 제형의 향상된 화학 안정성은, 재구성된 동결건조된 분말이 실온 및 주위의 낮 온도에서 약 48시간 이상동안 용액속에서 안정함을 의미한다. 동결건조된 분말의 안정성의 하나의 장점은 연장된 약제학적 제품의 반감기이다. 연장된 약제학적 반감기는 현저한 경제적 잇점을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 테모졸로마이드, 및 하나 이상의 수성 희석액속에 테모졸로마이드를 실질적으로 용해시키기에 충분한 하나 이상의 용해 증진제를 포함하는 안정한 약제학적 제형에 관한 것이다. 용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 테모졸로마이드를 포함하는 약제학적 제형은 둘다 위에서 이들의 특성 및 양에 대해 기술되어 있는 예를 들면, 충전제, 완충액 또는 pH 조절제와 같은 하나 이상의 다른 성분을 지닐 수 있다. 이러한 약제학적 제형은 위에서 기술한 바와 같은 안정성을 지닐 수 있다. 본 발명은 이러한 안정한 약제학적 제형을 제조하는 방법을 또한 기술한다.
추가의 양태로서, 테모졸로마이드를 포함하는 위에서 기술한 제형은 동결건조된 분말로 동결건조시켜 적합한 용기 또는 이러한 제품속에 위에서 기술한 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 물 또는 기타 수성 희석액속에 나중의 적절한 시기에 재구성시키기에 적합한 조건으로 저장할 수 있다. 동결건조된 분말은 위에서 논의한 바와 같이 장기간의 저장 안정성을 지닐 수 있다.
테모졸로마이드를 포함하는 안정한 약제학적 제형 및 동결건조된 형태는 하기 실시예 단락에 더욱 상세히 기술되어 있다.
따라서, 본 발명은 항신생물제를 함유하는 안정한 수용액의 형성을 허용한다는 장점이 있다. 다른 장점은 약제학적 제형을 동결건조시키는 능력 및 이를 필요로하는 환자에게 투여하기에 적합한 수용액으로서 재구성시키기에 적합한 동결건조된 분말로서 저장하는 능력을 포함한다.
용어 "무균"은 미생물 오염을 예방함을 의미한다.
용어 "수성 희석액(들)"은 환자에게 주사하기에 적합한 수성 유액을 의미한다. 수성 희석액의 비 제한적 예는 물, 정상 염수, 5% 덱스트로즈 용액 및 환자에게 주사하기에 적합한, 바람직하게는 환자에게 정맥 주사하기에 적합한 기타 유액을 포함한다.
산 부가 염 및 4급 염의 음이온을 제공하는 염으로서 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 옥살산, 말산, 글루탐산, 파모산 등과 같은 산, 및 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Science,66, 2 (1977)]에 나열된 약제학적으로 허용되는 염과 관련된 기타 염으로부터 제조된 것들을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구자 또는 임상학자에 의해 고려되는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "연장된 약제학적 반감기"는 추천된 저장 조건에서 저장시 활성 성분중 10% 이하만이 상실되는 약 12개월 내지 약 18개월 동안의 약제학적 제품의 반감기를 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명에서 이를 위한 활성제는 항신생물제를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "환자"는 동물, 포유동물, 사람, 원숭이, 설치류, 가축 및 농장 동물을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "치료학적 유효량"은 투여자(예를 들면, 연구자, 의사 또는 수의사)가 고려하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 포유동물에서 항신생물 효과를 지닐, 테모졸로마이드 또는 위에서 기술한 기타 항신생물제과 같은, 조성물중 치료제의 치료되는 상태 또는 질병의 증상을 완화시키고 항신생물 상태를 예방하거나, 지연시키거나, 또는 이의 진행을 정지시킴을 포함하는 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "중량%("wt%")"는 약제학적 제형의 총 중량을기초로 계산된다.
용어 "테모졸로마이드"는 하기 화학식의 화합물을 의미하는 것으로 의도된다:
테모졸로마이드의 합성은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Stevens et al., J. Med. Chem, 27, 196-201 (1984), 및 Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1687-1688 (1994)]에 잘 알려져 있다.
하기 실시예는 실시자에 대한 안내로서 하기에 설정되었으며 어떠한 방법으로도 본 발명의 영역을 제한함을 의미하지는 않는다.
실시예 1:
본 발명의 약제학적 제형은 일반적으로 다음 공정으로 제조한다:
1. 우레아 또는 아미노산(여기서, 아미노산은 L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이다)과 폴리소르베이트, 충전제 및 완충액을 채우고 하나 이상의 수성 희석액속에 용해시킨다.
2. 항신생물제를 채우고 단계 1로부터의 용액속에 용해시킨다. 항신생물제의 용해는 혼합에 의해 완료한다.
3. 물을 단계 2로부터의 용액에 가하여 뱃치를 목적한 용액 밀도를 갖는 용적이 되도록 한다.
4. 단계 3으로부터의 용액을 무균적으로 여과한다.
실시예 2:
*실시예 2 내지 5의 뱃치 A 내지 D의 경우, 채울 테모졸로마이드의 실제 양은 하기 식을 사용하여 약물 뱃치의 순도에 따라 조절한다:
테모졸로마이드의 g = 2.50 x 100/순도%
샘플 계산:
테모졸로마이드 약물 = 97.0% 순도.
2.50 x 100/97.0 = 1리터들이 뱃치에 채워질 테모졸로마이드 2.58g.
**실시예 2 내지 5의 뱃치 A 내지 D의 경우, 채워질 농 염산(HCl)의 g은 하기 식에서와 같이 계산될 것이다:
농 HCl의 g = 100 x (요구되는 HCl의 g)/ 농 HCl의 %w/w
샘플 계산:
농 HCl = 38.0%w/w
100 x 1.48/38.0 = 3.895 g의 농 HCl
1L 들이 뱃치 A는 하기 기술된 공정으로 제조하였다.
뱃치 A
성분 mg/ml wt%
*테모졸로마이드 2.50 8
L-트레오닌 4.00 13
폴리소르베이트 80 3.00 9
나트륨 시트레이트 이수화물 5.88 19
만니톨 15.0 48
**염산 1.48 5
적량의 주입용 수 1.00ml
동결건조전 1 리터들이 뱃치의 제조방법:
1. 4.00g의 L-트레오닌, 3.00g의 폴리소르베이트 80, 15g의 만니톨, 5.88g의 나트륨 시트레이트 이수화물 및 1.48g의 염산을 이러한 순서로 채우고 교반하면서 물속에 용해시킨다. 물의 양은 총 용적(뱃치 용적)의 약 80%이다.
2.*2.58g의 테모졸로마이드를 채우고 교반하면서 단계 1로부터의 용액에 용해시킨다. 테모졸로마이드의 완전한 용해는 2시간의 혼합을 필요로 할 수 있다.
3.**물을 가하여 뱃치가, 용액 밀도가 25℃에서 1.008 ±0.002g/mL인 최종 용적으로 되도록 한다. 당해 용액을 15분 이상동안 혼합하였다.
4. 당해 용액을 멸균된 0.22㎛ 여과기[밀리포어(Millipore), GVWP, 듀라포어(Durapore) 제조원]를 통해 무균적으로 여과하고 이를 세척하여 순도에 대해 멸균된, 스테인레스 스틸 압력 용기 또는 장치내로 시험하였다. 10 리터 이하의 뱃치의 경우, 293mm 막 여과기 또는 유사 기기를 사용하였다. 10 리터보다 큰 뱃치 크기의 경우에는 0.22㎛의 카트릿지 여과기(MCGL40G 밀리디스크(Millidisk), 듀라포어 GVWP]를 사용하였다.
합한 뱃치를 실온(19 내지 25℃)에서 8시간이하 동안, 밀봉하고 멸균시킨 스테인레스 스틸 압력 용기내에 저장한 후 재여과하여 저장할 수 있다.
5. 단계 4로부터의 용액을 10.7 ±0.2mL의 분취량으로 20ml 들이 제1형 플린트 유리 바이알내에 무균적으로 충전시켰다. 당해 바이알을 세척하고 충전시키기 전에 여과하였다.
6. 세척하고, 실리콘 처리하고 멸균시킨, 20 mm의 다이쿄(Daikyo) D-713 리오형(Lyo-shape) 고무 마개를 단계 5로부터의 유리 바이알내로 동결건조 위치에서 무균적으로 삽입시켰다.
실시예 3:
2g의 L-히스티딘을 4.00g의 L-트레오닌대신 사용하고 2.08g의 염산을 1.48g의 단계 1의 염산 대신 사용하는 것을 제외하고는, 1L들이의 뱃치 B를 위에서 기술한 공정으로 제조하였다.
뱃치 B
성분 mg/ml wt%
*테모졸로마이드 2.50 8%
L-히스티딘 2.00 7%
폴리소르베이트 80 3.00 10%
나트륨 시트레이트 이수화물 5.88 19%
만니톨 15.0 49
**염산 2.08 7
적량의 주입용 수 1.00ml
실시예 4:
1L 들이의 뱃치 C는 4g의 L-아스파라긴을 4.00g의 단계 1의 L-트레오닌대신 사용하는 것을 제외하고는 위에서 기술한 공정으로 제조하였다.
뱃치 C
성분 mg/ml(물 제외) wt%
*테모졸로마이드 2.50 8
L-아스파라긴 4.00 13
폴리소르베이트 80 3.00 9
나트륨 시트레이트 이수화물 5.88 19
만니톨 15.0 48
**염산 1.48 5
적량의 주입용 수 1.00ml
실시예 5:
1L 들이의 뱃치 D는 5g의 우레아를 단계 1의 4.00g의 L-트레오닌 및 3.00g의 폴리솔르베이트대신 사용하는 것을 제외하고는 위에서 기술한 공정으로 제조하였다.
뱃치 D
성분 mg/ml wt%
*테모졸로마이드 2.50 9
우레아 5.00 17
나트륨 시트레이트 이수화물 5.88 20
만니톨 15.0 51
**염산 1.48 5
적량의 주입용 수 1.00ml
뱃치 A 내지 D를 동결건조시킨 후, 수득되는 분말을 1주, 4주, 8주 및 12주의 기간에 걸쳐 저장한 다음, 샘플을 분석용 수로 재구성시켰다. 결과를 하기 표 1a 내지 1d에 나타낸다.
뱃치 번호 안정성싯점/조건 초기 %검정 1 초기 %검정 2 평균 초기 % (n = 2) 수분 (%) pH 재구성 시간(초)
A 초기 100.00 100.00 100.00 0.4 3.75 30
A 1주, LTC/LTR 100.00 99.63 99.82 0.4 3.77 30
A 1주, LTC/LTR 대조군 100.11 99.99 100.05 0.4 3.77 30
A 4주, 4 100.18 99.62 99.9 0.4 3.83 30
A 4주, 25H 100.24 99.13 99.69 0.3 3.84 30
A 4주, 40 99.17 98.11 98.64 0.4 3.84 30
A 8주, 25H 99.43 98.82 99.125 0.4 3.81 30
A 12주, 4 99.37 99.59 99.48 0.3 3.83 30
A 12주, 25H 99.24 99.22 99.23 0.4 3.82 30
뱃치 번호 안정성싯점/조건 초기 %검정 1 초기 %검정 2 평균 초기 % (n = 2) 습도 (%) pH 재구성시간(초)
B 초기 100.00 100.00 100.00 1.6 3.96 30
B 1주, LTC/LTR 100.65 100.41 100.53 1.3 6.97 30
B 1주, LTC/LTR 대조군 99.63 100.27 99.95 1.6 3.97 30
B 4주, 4 100.45 100.43 100.44 2.1 4.00 30
B 4주, 25H 99.89 99.04 99.47 2.0 4.00 30
B 4주, 40 99.86 99.66 99.76 2.0 4.00 30
B 8주, 25H 99.91 100.15 100.03 2.0 4.04 30
B 12주, 4 100.16 100.00 100.08 2.0 4.01 30
B 12주, 25H 98.84 100.2 99.52 2.0 4.00 30
뱃치 번호 안정성싯점/조건 초기 %검정 1 초기 %검정 2 평균 초기 % (n = 2) 수분 (%) pH 재구성시간(초)
C 초기 100.00 100.00 100.00 0.3 4.00 30
C 1주, LTC/LTR 97.59 103.68 100.635 0.4 4.04 30
C 1주, LTC/LTR 대조군 98.14 99.55 98.845 0.5 4.04 30
C 4주, 4 97.09 97.47 97.28 0.4 4.03 30
C 4주, 25H 98.49 97.18 97.835 0.5 4.03 30
C 4주, 40 97.96 97.28 97.62 0.6 4.06 90
C 8주, 25H 98.42 97.56 97.99 0.6 4.04 30
C 12주, 4 98.27 96.94 97.605 0.4 4.02 30
C 12주, 25H 98.67 97.77 98.22 0.6 4.02 30
뱃치 번호 안정성싯점/조건 초기 %검정 1 초기 %검정 2 평균 초기 % (n = 2) 수분 (%) pH 재구성시간(초)
D 초기 100.00 100.00 100.00 0.4 4 30
D 1주, LTC/LTR 103.87 98.41 101.14 0.3 4.03 30
D 1주, LTC/LTR 대조군 100.46 98.95 99.705 0.4 4.02 30
D 4주, 4 101.06 99.3 100.18 0.4 4.02 30
D 4주, 25H 101.69 98.97 100.33 0.4 4.02 30
D 4주, 40 101.49 98.95 100.22 0.7 4.03 30
D 8주, 25H 100.86 98.78 99.82 0.5 4.01 30
D 12주, 4 101.3 99.28 100.29 0.4 4 30
D 12주, 25H 101.37 98.59 99.98 0.5 4 30
당해 결과는 뱃치 A 내지 D의 테모졸라미드가 1주, 4주, 8주 및 12주의 기간에 걸쳐 안정하였음을 나타낸다.
실시예 6:
동결건조 방법
뱃치 A 내지 D로부터의 용액으로 충전시킨 실시예 2 내지 5로부터의 20mL 들이의 유리 바이알을 동결건조전에 트레이내로 둔다. 다음 동결건조는 다음 공정으로 수행하였다. FTS 시스템스(FTS ststems)사에서 제조한 리오스타 동결건조기(Lyostar Lyophilizer)를 동결건조를 위해 사용하였다.
1. 동결건조기 선반을 -50±5℃로 냉각시켰다.
2. 충전된 바이알의 트레이를 동결건조기 선반위에 무균적으로 로딩시켰다.
3. 동결건조기 선반을 4.5시간 동안 약 -50±5℃의 온도로 유지시켰다.
4. 동결건조기 선반을 약 -22±2℃로 1.5시간 동안 가온시키고 생성물을 약 -22±2℃의 온도에서 6시간 이상동안 유지시켰다.
5. 선반을 약 -50℃로 3시간내에 냉각시키고 약 -50±5℃에서 3시간 동안 유지시켰다.
6. 냉각기 온도를 약 -45℃ 이하로 강하시킨 다음 챔버를 약 100㎛ Hg로 배기시켰다.
7. 챔버가 100㎛ Hg압력에 이르면, 완전하게 진공(50 내지 70μM Hg) 처리하고 약 2시간 동안 선반 온도를 약 -50±5℃로 유지시켰다.
8. 압력을 약 150㎛ Hg로 변화시키고 30분 동안 유지시켰다.
9. 선반을 약 5℃로 1시간 45분 내에 가열하였다. 다음 선반 온도를 약 5℃로 6시간 동안 대략 150㎛ Hg 압력에서 유지시켰다.
10. 선반을 -2℃로 약 3시간 내에 냉각시키고 선반 온도를 약 -2±2℃로 32시간 동안 대략 150㎛ Hg 압력에서 유지시켰다.
11. 선반을 약 45℃로 8시간 내에 가열하고 약 45 ±2℃의 온도에서 약 5시간 동안 약 150㎛ Hg 압력으로 유지시켰다. 이후 생성물 온도는 약 -10℃ 이상으로 유지시켰다.
12. 선반을 약 4℃로 약 150㎛의 챔버 압력에서 냉각시키고 약 4℃에서 최소 약 1시간 동안 유지시켰다.
13. 챔버를 멸균 여과시킨 질소로 약 933 mBar로 통기시켰다.
14. 바이알을 동결건조기내에서 마개로 막았다.
15. 챔버를 멸균 여과된 질소를 사용하여 대기압으로 통기시켰다.
16. 바이알을 동결건조기로부터 제거하고 20mm 알루미늄 실(seal)로 클림핑시켰다.
17. 바이알을 약 2 내지 약 8℃에서 검사를 완료할 때까지 저장하였다.
당해 분야의 숙련가는, 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않으면서, 화학 적 및 입체화학적 변화를 포함하는 변화가 위에서 기술한 양태에 대해 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 기술된 특정 양태를 한정하는 것이 아니라, 첨부된 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 변형을 포함하는 것으로 의도되어야 한다.

Claims (40)

  1. 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 수성 희석액, 및 상기 항신생물제를 실질적으로 용해시키기에 충분한 하나 이상의 용해 증진제(여기서, 용해 증진제는 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이다)를 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 항신생물제가 테모졸로마이드, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 풀르다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 겜시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포사이드, 테니포사이드, 17- 알파-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테트이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 레우프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  3. 제2항에 있어서, 항신생물제가 테모졸로마이드인 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물중에서 선택된 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 부형제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 충전제(bulking agent)를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 충전제가 만니톨, 락토즈, 슈크로즈, 염화나트륨, 트레할로즈, 덱스트로즈, 전분, 헤타전분, 셀룰로즈, 사이클로덱스트린, 글라이신 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 충전제가 만니톨인 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 완충액을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 완충액이 리튬 시트레이트 일수화물, 나트륨 시트레이트 일수화물, 칼륨 시트레이트 일수화물, 칼슘 시트레이트 일수화물, 리튬 시트레이트 이수화물, 나트륨 시트레이트 이수화물, 칼륨 시트레이트 이수화물, 칼슘 시트레이트 이수화물, 리튬 시트레이트 삼수화물, 나트륨 시트레이트 삼수화물, 칼륨 시트레이트 삼수화물, 칼슘 시트레이트 삼수화물, 리튬 시트레이트 사수화물, 나트륨 시트레이트 사수화물, 칼륨 시트레이트 사수화물, 칼슘 시트레이트 사수화물, 리튬 시트레이트 오수화물, 나트륨 시트레이트 오수화물, 칼륨 시트레이트 오수화물, 칼슘 시트레이트 오수화물, 리튬 시트레이트 육수화물, 나트륨 시트레이트 육수화물, 칼륨 시트레이트 육수화물, 칼슘 시트레이트 육수화물, 리튬 시트레이트 칠수화물, 나트륨 시트레이트 칠수화물, 칼륨 시트레이트 칠수화물, 칼슘 시트레이트 칠수화물, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레이트, 나트륨 말레이트, 칼륨 말레이트, 칼슘 말레이트, 리튬 타르타레이트, 나트륨 타르타레이트, 칼륨 타르타레이트, 칼슘 타르타레이트, 리튬 석시네이트, 나트륨 석시네이트, 칼륨 석시네이트, 칼슘 석시네이트, 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  11. 제10항에 있어서, 완충액이 리튬 시트레이트 일수화물, 나트륨 시트레이트 일수화물, 칼륨 시트레이트 일수화물, 칼슘 시트레이트 일수화물, 리튬 시트레이트 이수화물, 나트륨 시트레이트 이수화물, 칼륨 시트레이트 이수화물, 칼슘 시트레이트 이수화물, 리튬 시트레이트 삼수화물, 나트륨 시트레이트 삼수화물, 칼륨 시트레이트 삼수화물, 칼슘 시트레이트 삼수화물, 리튬 시트레이트 사수화물, 나트륨 시트레이트 사수화물, 칼륨 시트레이트 사수화물, 칼슘 시트레이트 사수화물, 리튬 시트레이트 오수화물, 나트륨 시트레이트 오수화물, 칼륨 시트레이트 오수화물, 칼슘 시트레이트 오수화물, 리튬 시트레이트 육수화물, 나트륨 시트레이트 육수화물, 칼륨 시트레이트 육수화물, 칼슘 시트레이트 육수화물, 리튬 시트레이트 칠수화물, 나트륨 시트레이트 칠수화물, 칼륨 시트레이트 칠수화물, 칼슘 시트레이트 칠수화물, 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  12. 제1항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, pH 조절제가 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산, 석신산 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, pH 조절제가 염산인 약제학적 제형.
  15. 제1항에 있어서, pH가 약 2.5 내지 약 6.0의 범위인 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, pH가 약 3.0 내지 약 4.5의 범위인 약제학적 제형.
  17. 제16항에 있어서, pH가 약 3.8 내지 약 4.2의 범위인 약제학적 제형.
  18. 제1항에 있어서, 수성 희석액이 물, 정상 염수, 5% 덱스트로즈 용액, 또는 이들의 혼합물인 약제학적 제형.
  19. 제3항에 있어서, 용해 증진제가 우레아이고, 제형이 염산, 하나 이상의 시트레이트 완충액 및 만니톨을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  20. 제18항에 있어서, 항신생물제가 약 1중량% 내지 약 50중량% 범위의 양으로 존재하고, 염산이 약 1중량% 내지 약 20중량% 범위의 양으로 존재하며, 시트레이트 완충액이 약 5중량% 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하고, 우레아가 약 4중량% 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하며, 만니톨이 약 10중량% 내지 약 85중량% 범위의 양으로 존재하는 약제학적 제형.
  21. 제3항에 있어서, 용해 증진제가 L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이고, 폴리소르베이트, 염산, 하나 이상의 시트레이트 완충액, 만니톨 및 물을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  22. 제21항에 있어서, 테모졸로마이드가 약 1중량% 내지 약 50중량% 범위의 양으로 존재하고, 염산이 약 1중량% 내지 약 20중량% 범위의 양으로 존재하며, 시트레이트 완충액이 약 5중량% 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하며, 폴리소르베이트가 약 1중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재하며, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물이 약 2중량% 내지 약 60중량% 범위의 양으로 존재하며, 만니톨이 약 15중량% 내지 약 85중량%의 양으로 존재하는 약제학적 제형.
  23. (i) 우레아, L-히스티딘, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-세린, L-글루타민 또는 이들의 혼합물인 하나 이상의 용해 증진제를 하나 이상의 수성 희석액속에 용해시키는 단계; 및
    (ii) 하나 이상의 항신생물제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가하는 단계를 포함하는, 약제학적 제형의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서,
    a) 하나 이상의 충전제를 가하는 단계;
    b) 하나 이상의 완충액을 가하는 단계;
    c) 하나 이상의 pH 조절제를 가하여 용액을 형성시키는 단계 및
    d) 단계 c)의 용액을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단계 d)로부터의 용액을 동결건조시켜 동결건조된 분말을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제25항에 따른 방법으로 제조된 동결건조된 분말.
  27. 제26항에 따른 동결건조된 분말을 함유하는 용기를 포함하는 제품.
  28. 제27항에 있어서, 용기가 주사기 또는 바이알인 제품.
  29. 제27항에 있어서, 동결건조된 분말의 재구성에 적합한 일정량의 하나 이상의 수성 희석액을 추가로 포함하는 제품.
  30. 제26항에 따른 동결건조된 분말을 일정량의 하나 이상의 수성 희석액에 재구성시킴으로써 제조된, 환자에 투여하기에 적합한 약제학적 제형.
  31. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 질병이 암종, 육종, 흑색종, 신경아교종, 아교모세포종, 뇌암, 폐암, 갑상샘 포상암, 췌장암, 유방암, 방광암, 척추형성이상증, 전립선암, 고환암, 역형성별세포종, 결장 및 직장암, 림프종, 백혈병 또는 균상식육종인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제31항에 있어서, 환자가 동물인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  34. 제31항에 있어서, 환자가 포유동물인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  35. 제31항에 있어서, 환자가 사람인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제30항에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 질병의 치료 또는 예방 방법.
  37. 제36항에 있어서, 질병이 암종, 육종, 흑색종, 신경아교종, 아교모세포종, 뇌암, 폐암, 갑상샘 포상암, 췌장암, 유방암, 방광암, 척추형성이상증, 전립선암, 고환암, 역형성별세포종, 결장 및 직장암, 림프종, 백혈병 또는 균상식육종인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  38. 제36항에 있어서, 환자가 동물인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  39. 제36항에 있어서, 환자가 포유동물인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제36항에 있어서, 환자가 사람인, 질병의 치료 또는 예방 방법.
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