PL205936B1 - Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL205936B1
PL205936B1 PL372319A PL37231903A PL205936B1 PL 205936 B1 PL205936 B1 PL 205936B1 PL 372319 A PL372319 A PL 372319A PL 37231903 A PL37231903 A PL 37231903A PL 205936 B1 PL205936 B1 PL 205936B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formulation
weight
polysorbate
formulation according
temozolomide
Prior art date
Application number
PL372319A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372319A1 (pl
Inventor
Sydney Ugwu
Vinay Radhakrishnan
Peter M. Ihnat
Leonore C. Witchey-Lakshmanan
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27766051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205936(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL372319A1 publication Critical patent/PL372319A1/pl
Publication of PL205936B1 publication Critical patent/PL205936B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

W kilku wykonaniach niniejszy wynalazek przedstawia farmaceutyczną kompozycję zawierającą co najmniej jeden antyneoplastyczny środek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i co najmniej jeden środek zwiększający rozpuszczalność wystarczający do zasadniczego rozpuszczenia wspomnianego co najmniej jednego środka antyneoplastycznego w co najmniej jednym wodnym rozcieńczalniku, przy czym tym środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-aspargina, L-seryna, L-glutamina lub ich mieszaniny; liofilizowany proszek zawierający tę farmaceutyczną kompozycję i wyroby wytwarzane z niego.

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy farmaceutycznych preparatów zawierających środki przeciwnowotworowe, jak Temozolomid, oraz środki zwiększające rozpuszczanie.
Środki przeciwnowotworowe są użyteczne w terapii rakowej dla szerokiej gamy raków, i w leczeniu innych chorób. Temozolomid jest jednym z takich środków przeciwnowotworowych. Patent USA o numerze US-6096759 wymienia listę różnych środków przeciwnowotworowych, w tym temozolomid.
Temozolomid jest znany z działania przeciw-guzowego. Na przykład, w jednym z badań wykazano, że otrzymywano kliniczne odpowiedzi u 17% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (Newlands ES. i. in. Br. J. Cancer 65(2)287-2981 (1992)). W innym badaniu, uzyskano kliniczną odpowiedź u 21% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (Journal of Clinical Oncology, 13(4) 910-913 (1995)). Znane jest leczenie glejaków u dorosłych ludzi za pomocą temozolomidu (Eur. J. Cancer 29A,940 (1993)). Ujawniono leczenie za pomocą temozolomidu następujących raków u dorosłych: przerzutowy czerniak; złośliwy czerniak; wysokie stadium glejaka; glejak i inne mózgowe raki; rak płuc; rak piersi; rak jąder; raki okrężnicy i rak odbytu; gruczolaki; mięsaki; chłoniaki; białaczki; anaplastyczna astrocytoma; i grzybice grzybiaste.
Temozolomid jest związkiem nierozpuszczalnym w wodzie. Temozolomid był podawany pacjentom w postaci mikronizowanych zawiesin, co ujawniono w US-6251886. Jednak preparaty zawiesinowe nie są pożądane, ponieważ mogą przyczyniać się do blokowania żył.
Przechowywanie farmaceutycznych i biologicznych środków, zwłaszcza środków przeciwnowotworowych, w postaci zamrożonych roztworów może powodować szybkie pogarszanie się jakości składnika aktywnego.
Liofilizacja, też znana jako suszenie z wymrażaniem, jest sposobem, w którym wodę sublimuje się z kompozycji po jej zamrożeniu. W ten sposób, farmaceutyczne oraz biologiczne środki, które są względnie nietrwałe w wodnym roztworze z upływem czasu, można umieszczać w dawkowych pojemnikach w łatwym do manipulowania stanie ciekłym, wysuszone bez użycia niszczącego ciepła i przechowywane w stanie wysuszonym przez przedłużone okresy czasu. Większość farmaceutycznych i biologicznych środków, w tym środki przeciwnowotworowe, wymagają dodatkowych składników chroniących składnik aktywny podczas liofilizacji. Ponadto, może być trudne odtworzenie liofilizowanego środka przeciwnowotworowego do postaci wodnego roztworu.
Zgodnie z tym istnieje zwiększone zapotrzebowanie na dostarczenie preparatów zawierających środki przeciwnowotworowe, jak temozolomid, które są rozpuszczalne w wodzie, trwałe i/albo odpowiednie do liofilizacji, mają długi termin przydatności i mogą być odtwarzane z liofilizowanego preparatu do postaci wodnego roztworu.
Występuje zwiększające się zapotrzebowanie na podawanie pacjentowi środków przeciwnowotworowych, jak temozolomid, w postaci rozpuszczalnego w wodzie i trwałego preparatu.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczny preparat zawierający temozolomid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jeden wodny rozcieńczalnik, i jeden środek zwiększający rozpuszczalność, przy czym środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny.
Korzystnie preparat ponadto zawiera polisorbat, a zwłaszcza polisorbatem jest polisorbat 20, polisorbat 80, albo ich mieszaniny.
Szczególnie korzystnie polisorbatem jest polisorbat 80.
Korzystnie preparat według wynalazku ponadto zawiera, co najmniej jeden środek wypełniający, którym korzystnie jest mannitol.
W innej postaci wykonania korzystnie preparat według wynalazku ponadto zawiera bufor, którym korzystnie jest dwuwodzian cytrynianu sodu.
Preparat według wynalazku ponadto zawiera środek dostosowujący wartość pH, którym korzystnie jest kwas solny.
Korzystnie wartość pH preparatu według wynalazku mieści się w zakresie od 3,0 do 4,5; a zwłaszcza od 3,8 do 4,2.
Korzystnie w preparacie według wynalazku wodnym rozcieńczalnikiem jest woda.
Szczególnie korzystnym środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest L-treonina. W takim przypadku korzystnie temozolomid występuje w ilości w zakresie od 4% do 16% wagowych, kwas solny w ilości od 4% do 8% wagowych, cytrynianowy(-e) bufor(-y) w ilości od 15% do 28% wagowych,
PL 205 936 B1 polisorbat w ilości od 4% do 16% wagowych, L-treonina w ilości od 8% do 20% wagowych, oraz mannitol w ilości od 40% do 56% wagowych. Albo, także korzystnie temozolomid występuje w ilości 8% wagowych, kwas solny w ilości 5% wagowych, bufor cytrynianowy w ilości 19% wagowych, polisorbat w ilości 9% wagowych, a L-treonina w iloś ci 13% wagowych, oraz mannitol w ilości 48% wagowych. W takim przypadku korzystnie wartość pH preparatu wynosi od 3,8 do 4,2.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznego preparatu obejmujący etapy:
(i) rozpuszczanie środka zwiększającego rozpuszczalność w wodnym rozcieńczalniku, i (ii) dodawanie temozolomidu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny.
Korzystnie sposób według wynalazku ponadto obejmuje:
a) dodawanie mannitolu;
b) dodawanie buforu cytrynianowego;
c) dodawanie co najmniej jednego środka dostosowującego wartość pH dla wytworzenia roztworu. Także korzystnie sposób ponadto obejmuje etap liofilizowania.
W sposobie według wynalazku korzystnie środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest L-treonina, w taki przypadku także korzystny jest etap liofilizowania.
Sposobem według wynalazku wytwarza się liofilizowany proszek wytworzony przez liofilizację wyżej opisanego farmaceutycznego preparatu według wynalazku.
Wynalazek ma zastosowanie w wyrobach obejmujących pojemnik zawierający liofilizowany proszek według wynalazku.
Wynalazek ma zastosowanie w przygotowywaniu farmaceutycznego preparatu odpowiedniego do podawania pacjentowi, przy czym preparat wytworzony przez odtwarzanie (ponowne rozpuszczanie) liofilizowanego proszku według wynalazku w objętości wody albo innego wodnego rozcieńczalnika.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia albo zapobiegania chorobom u pacjentów, sposobie obejmującym podawanie potrzebującemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości farmaceutycznego preparatu według wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Farmaceutyczny preparat według wynalazku zawiera temozolomid jako środek przeciwnowotworowy, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jeden wodny rozcieńczalnik oraz co najmniej jeden, wybrany środek zwiększający rozpuszczanie. Procentowa zawartość środka przeciwnowotworowego, rozpuszczonego w farmaceutycznym preparacie może wynosić od około 50% do około 100%, korzystnie od około 75% do około 100%, a bardziej korzystnie wynosi około 100%.
Środkiem zwiększającym rozpuszczanie jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny. Środek zwiększający rozpuszczanie zwiększa szybkość z jaką środek przeciwnowotworowy rozpuszcza się w wodnym(-ych) rozcieńczalniku(-ach). Czas potrzebny do zakończenia rozpuszczania środka przeciwnowotworowego ze środkiem rozpuszczającym w wodnym rozcieńczalniku w 25 mg fiolce, może zmieniać się w zakresie od około 30 do około 90 sekund, korzystnie od około 30 do około 60 sekund, a bardziej korzystnie wynosi około 30 sekund.
Gdy w farmaceutycznym preparacie stosuje się mocznik jako środek zwiększający rozpuszczanie, to jego procent wagowy (% wagowych) w preparacie może wynosić od około 4% do około 60% wagowych, korzystnie od około 8% do około 30% wagowych, a bardziej korzystnie od około 12% do około 22% wagowych.
Gdy w preparacie stosuje się L-histydynę, L-treoninę, L-asparaginę, L-serynę, L-glutaminę, albo ich mieszaniny, jako środek(-i) zwiększający(-e) rozpuszczanie, to jego(ich) % wagowy w preparacie może wynosić od około 2% do około 60% wagowych, korzystnie od około 4% do około 40% wagowych, bardziej korzystnie od około 8% do około 20% wagowych.
Gdy L-histydyna jest jedynym aminokwasem stosowanym w preparacie jako środek zwiększający rozpuszczanie, korzystnie jej % wagowy w preparacie może wynosić od około 1% do około 30% wagowych, korzystniej od około 2% do około 20% wagowych, najbardziej korzystnie od około 4% do około 10% wagowych.
Środkiem przeciwnowotworowym jest Temozolomid (handlowo dostępny jako TEMODAR® z firmy Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey). Inne środki, które mogłyby być zastosowane to uramystyna, chlormetyna, cyklofosfamid, ifosfamid, melftalan, chlorambucyl, pipobroman, trietylenomelamina, trietylenotiofosforamina, busulfan, karmustyna, lomustyna, streptozocyna, dakar4
PL 205 936 B1 bazyna, metotreksat, 5-fluorouracyl, floksurydyna, cytarabina, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, fosforan fludarabiny, pentostatyna, gemcytabina, vinblastyna, vinkrystyna, vindesyna, bleomycyna, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, paclitaksel, mitramycyna, deoksykoformycyna, mitomycyna-C, L-asparaginaza, interferony, etopozyd, tenipozyd, 17.alfa.-etinyloestradiol, dietylostilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, propionian dromostanolonu, testolakton, octan megestrolu, tamoksifen, metyloprednizolon, metylotestosteron, prednisolon, triamcinolon, chlorotrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, estramustynę, octan medroksyprogesteronu, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatyna, karboplatyna, hydroksymocznik, amsakryna, prokarbazyna, mitotan, mitoksantron, lewamizol, nawelbena, anastrazol, letrazol, kapecytabina, reloksafina, droloksafina, heksametylomelamina, albo ich mieszaniny.
W wynalazku ś rodkiem przeciwnowotworowym jest terapeutycznie skuteczna ilość temozolomidu.
Procent wagowy środka przeciwnowotworowego w farmaceutycznym preparacie może wynosić od ilości około 1% do około 50% wagowych, korzystnie od około 2% do około 30% wagowych, a bardziej korzystnie od około 4% do około 16% wagowych.
Korzystnie farmaceutyczny preparat ponadto obejmuje co najmniej jedną substancję pomocniczą (zaróbkę). Nieograniczające przykłady odpowiednich substancji pomocniczych obejmują polisorbaty, glikole polietylenowe (PEG), glikole propylenowe, polisorbaty, albo ich odpowiednie mieszaniny. Substancję pomocniczą stosuje się do zwiększania rozpuszczalności środka przeciwnowotworowego.
Średni ciężar cząsteczkowy polisorbatów może wynosić od około 500 do około 1900 g/mol, korzystnie od około 800 do około 1600 g/mol, a bardziej korzystnie od około 1000 do około 1400 g/mol. Nieograniczające przykłady polisorbatów obejmują polisorbat 20, polisorbat 21, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 61, polisorbat 65, polisorbat 81, polisorbat 85, oraz polisorbat 120. Korzystne polisorbaty obejmują polisorbat 20, polisorbat 80 oraz ich mieszaniny.
Średni ciężar cząsteczkowy PEG może wynosić od około 200 do około 600 g/mol, korzystnie od około 200 do około 500 g/mol, a bardziej korzystnie od około 200 do około 400 g/mol. Nieograniczające przykłady obejmuje PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 oraz PEG 600.
Glikol propylenowy jest małą cząsteczką o ciężarze cząsteczkowym około 76,1 g/mol.
Gdy stosuje się w preparacie substancję pomocniczą to jej % wagowy w preparacie może wynosić od około 1% do około 50% wagowych, korzystnie od około 2% do około 30% wagowych, a bardziej korzystnie od około 4% do około 16% wagowych.
W inny wykonaniu farmaceutyczny preparat ponadto zawiera co najmniej jeden ś rodek wypeł niający. Nieograniczające przykłady odpowiednich środków wypełniających, które mogą być włączone do preparatu obejmują mannitol, laktozę, sacharozę, chlorek sodu, trehalozę, dekstrozę, skrobię, hydroksyetyloskrobię (hetaskrobię), celulozę, cyklodekstryny, glicynę, albo ich mieszaniny. W korzystnym wykonaniu środkiem wypełniającym jest mannitol.
Gdy stosuje się w preparacie środek wypełniający, to jego % wagowy w preparacie może wynosić od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie od około 35% do około 65% wagowych, bardziej korzystnie od około 40% do około 56% wagowych.
W innym wykonaniu wynalazku preparat ponadto zawiera co najmniej jeden bufor. Nieograniczające przykłady odpowiednich buforów, które mogą być wprowadzane do farmaceutycznych preparatów obejmują bufory cytrynianowe, mleczan litu, mleczan sodu, mleczan potasu, mleczan wapnia, fosforan litu, fosforan sodu, fosforan potasu, fosforan wapnia, maleinian litu, maleinian sodu, maleinian potasu, maleinian wapnia, winian litu, winian sodu, winian potasu, winian wapnia, bursztynian litu, bursztynian sodu, bursztynian potasu, bursztynian wapnia, octan litu, octan sodu, octan potasu, octan wapnia, albo ich mieszaniny.
Korzystnie buforem stosowanym w preparacie jest bufor cytrynianowy. Nieograniczające przykłady odpowiednich buforów cytrynianowych obejmują monowodzian cytrynianu litu, monowodzian cytrynianu sodu, monowodzian cytrynianu potasu, monowodzian cytrynianu wapnia, dwuwodzian cytrynianu litu, dwuwodzian cytrynianu sodu, dwuwodzian cytrynianu potasu, dwuwodzian cytrynianu wapnia, trójwodzian cytrynianu litu, trójwodzian cytrynianu sodu, trójwodzian cytrynianu potasu, trójwodzian cytrynianu wapnia, czterowodzian cytrynianu litu, czterowodzian cytrynianu sodu, czterowodzian cytrynianu potasu, czterowodzian cytrynianu wapnia, pięciowodzian cytrynianu litu, pięciowodzian cytrynianu sodu, pięciowodzian cytrynianu potasu, pięciowodzian cytrynianu wapnia, sześciowodzian cytrynianu litu, sześciowodzian cytrynianu sodu, sześciowodzian cytrynianu potasu, sześciowodzian cytrynianu wapnia, siedmiowodzian cytrynianu litu, siedmiowodzian cytrynianu sodu, siedmiowodzian cytrynianu potasu, albo siedmiowodzian cytrynianu wapnia.
PL 205 936 B1
Gdy w preparacie stosuje się bufor to jego ilość % wagowych w preparacie może wynosić od około 5% do około 60% wagowych, korzystnie od około 10% do około 40% wagowych, a bardziej korzystnie od około 15% do około 28% wagowych.
W innym wykonaniu preparat ponadto zawiera środek dostosowujący wartość pH. Nieograniczające przykłady odpowiednich środków dostosowujących wartość pH, które mogą być wprowadzane do preparatu to kwas solny, wodorotlenek sodu, kwas cytrynowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, albo ich mieszaniny. Korzystnym środkiem dostosowującym wartość pH preparatu jest kwas solny.
Gdy w preparacie stosuje się środek dostosowujący wartość pH to jego % wagowy w preparacie może wynosić od około 1% do około 20% wagowych, korzystnie od około 2% do około 12% wagowych, bardziej korzystnie od około 4% do około 8% wagowych.
Wartość pH preparatu korzystnie wynosi od około 2,5 do około 6,0, bardziej korzystnie od około 3,0 do około 4,5, a najbardziej korzystnie od około 3,8 do około 4,2.
Farmaceutyczny preparat oraz jego liofilizowane proszki mogą być przechowywane w pojemnikach powszechnie stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, które mogą obejmować plastikowe albo szklane pojemniki, jak standardowe pojemniki ze szkła borokrzemianowego typ 1 USP. Na przykład, stosowanym pojemnikiem może być strzykawka, lub fiolka.
Sposób według wynalazku obejmuje etapy rozpuszczania środka zwiększającego rozpuszczanie w wodnym rozcieńczalniku, i dodawanie temozolomidu jako środka przeciwnowotworowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie w podanej kolejności. W idealnym wykonaniu, środek przeciwnowotworowy dodaje się po całkowitym rozpuszczeniu środka zwiększającego rozpuszczanie. Środkiem zwiększającym rozpuszczanie może być mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny. Objętość wodnego(-ich) rozcieńczalnika(-ów) korzystnie stanowi co najmniej 80% całkowitej objętości.
Korzystnie sposób ponadto obejmuje dodawanie środka wypełniającego; dodawanie buforu; oraz dodawanie środka dostosowującego wartość pH dla wytworzenia roztworu; korzystnie w takiej kolejności, oraz filtrowanie roztworu.
W innym wykonaniu wynalazku sposób ponadto obejmuje filtrowanie roztworu do pojemnika do liofilizacji i liofilizowanie roztworu zawartego w pojemniku do liofilizacji dla wytworzenia liofilizowanego proszku. Określenie „liofilizowane proszki” dla celów niniejszego wynalazku ma obejmować wszystkie liofilizowane postacie, w tym liofilizowane pastylki.
Zawartość wilgoci w liofilizowanych proszkach może wynosić do około 0,1% do około 3%, korzystnie od około 0,2% do około 0,8%, bardziej korzystnie od około 0,2% do około 0,6%. Zawartość wilgoci można mierzyć za pomocą analizatora wilgoci; wiele odpowiednich analizatorów wilgoci jest handlowo dostępnych.
Liofilizacja jest sposobem, w którym wodę sublimuje się z preparatu po jego zamrożeniu. W tym procesie, farmaceutyczne oraz biologiczne środki, które są względnie nietrwałe w wodnym roztworze z upływem czasu, można umieszczać w dawkowych pojemnikach w łatwym do manipulowania stanie ciekłym, wysuszyć bez używania niszczącego ciepła, i przechowywać w stanie wysuszonym przez dłuższy okres czasu.
W innym aspekcie wynalazek obejmuje liofilizowane proszki wytworzone przez liofilizację farmaceutycznego preparatu według wynalazku.
Odpowiedni jest wyrób obejmujący pojemnik zawierający liofilizowany proszek wytworzony przez liofilizowanie farmaceutycznego preparatu według wynalazku. Odpowiednie pojemniki są omówione powyżej. W korzystnym wykonaniu wyrób obejmuje terapeutycznie skuteczną ilość środka przeciwnowotworowego w liofilizowanym proszku.
Odpowiedni wyrób ponadto obejmuje objętość co najmniej jednego wodnego rozcieńczalnika do odtwarzania liofilizowanego proszku. Czas odtwarzania na ogół wynosi od około 30 do około 60 sekund.
Farmaceutyczny preparat odpowiedni do podawania pacjentowi, wytwarza się przez odtwarzanie (ponowne rozpuszczanie) liofilizowanego proszku według wynalazku w objętości co najmniej jednego wodnego rozcieńczalnika.
Liofilizowane preparaty można rozcieńczać albo odtwarzać przed podawaniem z odpowiednim wodnym(-ymi) rozcieńczalnikiem(-ami) do otrzymania końcowego stężenia. Na przykład, stężenie w zakresie od około 0,5 do około 5 mg/ml, korzystnie od około 1 do około 3 mg/ml, a bardziej korzyst6
PL 205 936 B1 nie od około 2 do około 3 mg/ml jest odpowiednie do przenoszenia do worka do infuzji dla zastosowania u pacjenta potrzebującego środka przeciwnowotworowego, jak temozolomid.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia, albo zapobiegania, chorobie u pacjenta, obejmującym podawanie terapeutycznie skutecznej ilości farmaceutycznego preparatu według wynalazku potrzebującemu tego pacjentowi. Farmaceutyczny preparat może być preparatem, gdzie liofilizowane proszki odtwarza się z wodą albo z innymi wodnymi rozcieńczalnikami, albo preparatem nie wytworzonym przez odtwarzanie liofilizowanych proszków. Nieograniczające przykłady chorób, które można leczyć, albo którym można zapobiegać, obejmują gruczolak, mięsak, czerniak, glejak, glajak, rak mózgu, rak płuc, pęcherzykowy rak tarczycy, rak trzustki, rak piersi, anaplastyczny gwiaździak, rak pęcherza, mielodysplazja, rak prostaty, rak jąder, rak okrężnicy oraz rak odbytu, chłoniak, białaczka, albo grzybice grzybiaste.
Reżim dawkowania wykorzystujący preparaty według wynalazku dobiera się w oparciu o rozważenie różnych czynników, w tym gatunku, wieku, wagi, płci oraz stanu medycznego pacjenta; specyficznej leczonej choroby, ciężkości leczonego stanu; drogi podawania; funkcjonowania nerek i wątroby pacjenta; oraz zastosowanego składnika aktywnego albo jego soli. Przeciętny lekarz klinicysta może z łatwością określić i przepisać skuteczną ilość środka przeciwnowotworowego wymaganego dla zapobieżenia, dla przeciwdziałania, albo dla zatrzymania postępu choroby. Na przykład, dawka temozolomidu dla dorosłego na ogół wynosi około 150 mg/m2 powierzchni ciała.
Farmaceutyczny preparat może być stosowany do leczenia, albo zapobiegania jednej, albo więcej niż jednej chorobie jak: gruczolak, mięsak, czerniak, glejak, glajak, rak mózgu, rak płuc, pęcherzykowy rak tarczycy, rak trzustki, rak piersi, anaplastyczny gwiaździak, rak pęcherza, mielodysplazja, rak prostaty, rak jąder, rak okrężnicy oraz rak odbytu, chłoniak, białaczka, albo grzybice grzybiaste.
Farmaceutyczny preparat, jego liofilizowany proszek oraz farmaceutyczny preparat wytworzony przez odtwarzanie liofilizowanego proszku z co najmniej jednym wodnym rozcieńczalnikiem może zapewniać zwiększoną chemiczną trwałość. Zwiększona chemiczna trwałość preparatu oznacza, że preparat jest trwały w roztworze przez co najmniej 60 godzin w pokojowej temperaturze (około 25°C) i otaczają cym ś wietle. Zwię kszona chemiczna trwał o ść liofilizowanego proszku oznacza, ż e liofilizowany proszek nadaje się do przechowywania w temperaturze od około 4°C do około 40°C korzystnie przez okres około 12 miesięcy, albo dłużej. Zwiększona chemiczna trwałość preparatu wytworzonego przez odtwarzanie liofilizowanego proszku z wodą albo innym wodnym rozcieńczalnikiem oznacza, że odtworzony liofilizowany proszek jest trwały w roztworze przez okres około 48 godzin, albo dłużej, w pokojowej temperaturze i otaczają cym ś wietle. Korzyś cią wynikają c ą z trwał oś ci liofilizowanego proszku jest przedłużony okres przydatności farmaceutycznego produktu. Przedłużony okres farmaceutycznej przydatności daje znaczne ekonomiczne korzyści.
Taki trwały farmaceutyczny preparat zawierający temozolomid i co najmniej jeden środek zwiększający rozpuszczanie wystarczający do zasadniczego rozpuszczenia temozolomidu w co najmniej jednym wodnym rozcieńczalniku. Środkiem zwiększającym rozpuszczanie jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny. Preparat zawierający temozolomid może mieć co najmniej jeden inny składnik jak, na przykład, środek wypełniający, bufor albo środek dostosowujący wartość pH, które są opisane powyżej zarówno pod względem ich natury jak i ilości. Takie farmaceutyczne preparaty mogą mieć trwałość jak wyżej omówiono. Wynalazek dodatkowo opisuje sposób wytwarzania takich trwałych farmaceutycznych preparatów.
Wyżej omówione preparaty zawierające temozolomid mogą być liofilizowane do postaci liofilizowanego proszku i przechowywane w odpowiednich pojemnikach, albo wyrobach, w stanie odpowiednim do odtwarzania w odpowiednim czasie z wodą albo innym(-i) wodnymi(-i) rozcieńczalnikiem(-ami) do podawania pacjentowi potrzebującemu leczenia jak wyżej opisane. Liofilizowane proszki mogą mieć długi termin przydatności, jak wyżej omówiono.
Trwałe preparaty oraz liofilizowane postaci zawierające temozolomid są opisane bardziej szczegółowo w części dotyczącej przykładów.
Wynalazek jest korzystny w tym sensie, że pozwala na wytwarzanie trwałego wodnego roztworu zawierającego określony środek przeciwnowotworowy. Inne korzyści obejmują podatność preparatu na liofilizowanie, oraz do przechowywania w postaci liofilizowanego proszku do odtwarzania w wodny roztwór, który to roztwór nadaje się do podawania potrzebującemu tego pacjentowi.
Określenie „aseptyczny” oznacza zapobiegający mikrobiologicznemu zanieczyszczeniu.
Określenie „wodny(-e) rozcieńczalnik(-i)” oznacza wodne płyny odpowiednie do wstrzykiwania pacjentowi. Nieograniczające przykłady wodnych rozcieńczalników obejmują wodę, normalną solankę,
PL 205 936 B1
5% roztwór dekstrozy, oraz inne płyny odpowiednie do wstrzykiwania pacjentowi, korzystnie ciecze odpowiednie do dożylnego podawania.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole odpowiednie jako kwaśne sole addycyjne, tak samo jak sole dostarczające anionu z czwartorzędowej soli, obejmują sole wytworzone z kwasów takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, maleinowy, cytrynowy, octowy, winowy, bursztynowy, szczawiowy, jabłkowy, glutaminowy, pamoinowy i im podobne, oraz inne kwasy odpowiednie dla farmaceutycznie dopuszczalnych soli wymienionych w publikacji Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” należy rozumieć jako taką ilość składnika aktywnego, która wywoła biologiczną, albo medyczną, odpowiedź w tkance, układzie albo zwierzęciu, oczekiwaną przez badacza, albo lekarza.
Określenie „przedłużony farmaceutyczny okres przydatności” należy rozumieć jako okres przydatności farmaceutycznych produktów przez okres od około 12 miesięcy do około 18 miesięcy, w którym występuje strata nie więcej niż 10% aktywnego środka, przy przechowywaniu w zalecanych warunkach przechowywania. Aktywny środek w wynalazku należy rozumieć jako środek przeciwnowotworowy.
Określenie „pacjent” należy rozumieć jako oznaczające zwierzęta, ssaki, ludzi, małpy, gryzonie, zwierzęta domowe i hodowlane.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” należy rozumieć jako ilość terapeutycznego środka w kompozycji, to jest temozolomidu, jak opisano powyżej, która będzie miała przeciwnowotworowe działanie na tkankę, układ, zwierzę albo ssaka, oczekiwane przez podającego lek (badacza, lekarza albo weterynarza), obejmujące łagodzenie symptomów stanu chorobowego albo choroby, które się leczy i którym się zapobiega, spowolnienie albo zatrzymanie postępu choroby nowotworowej.
Określenie „procent wagowych” („% wagowych”) dla celów wynalazku oblicza się na całkowitą wagę preparatu.
„Temozolomid” należy rozumieć jako związek o wzorze:
Syntezy temozolomidu są dobrze znane. Patrz, na przykład publikacje Stevens i in., J. Med. Chem, 27, 196-201 (1984), i Wang i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1687-1688 (1994).
PRZYKŁADY
Poniższe przykłady zostały przedstawione jako przewodnik dla praktyków realizujących wynalazek.
P R Z Y K Ł A D 1:
Farmaceutyczny preparat według wynalazku na ogół wytwarza się zgodnie z następującą procedurą:
1. mocznik, albo aminokwas, z polisorbatem jako środkiem wypełniającym, oraz bufor, ładuje się i rozpuszcza w wodnym rozcieńczalniku, przy czym aminokwasem jest L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny.
2. środek przeciwnowotworowy ładuje się i rozpuszcza w roztworze z etapu 1. Rozpuszczanie środka przeciwnowotworowego kończy się mieszaniem.
3. dodaje się wodę do roztworu z etapu 2 dla doprowadzenia do objętości o żądanej gęstości roztworu.
4. roztwór z etapu 3 filtruje się aseptycznie.
P R Z Y K Ł A D 2:
* Dla próbek oznaczonych jako A do D w Przykładach 2 do 5, dokładna ilość wprowadzonego temozolomidu jest dostosowywana zgodnie z czystością substancji leczniczej, do obliczeń stosowano następujący wzór:
gramy temozolomidu = 2,50 x 100/% czystości.
PL 205 936 B1
Obliczanie próbki: temozolomid substancja lecznicza o 97,0% czystości. 2,50 x 100/97,0 = 2,58 gramów temozolomidu do wprowadzenia dla porcji 1-litrowej.
** Dla próbek oznaczonych jako A do D w Przykładach 2 do 5, gramy stężonego kwasu solnego (HCl) obliczano następująco:
gramy stężonego HCI = 100 x (gramy wymaganego HCI)/% wagowo/wagowo stężonego HCI Obliczenie dla próbki:
Stężony HCl = 38,0% wag/wag 100 x 1,48/38,0 = 3,895 gramów stężonego HCI. 1-litrową próbkę A wytworzono jak niżej opisano.
Próbka A
Składniki mg/ml % wagowych
*Temozolomid 2,50 8
L-Treonina 4,00 13
Polisorbat 80 3,00 9
Dwuwodzian cytrynianu sodu 5,88 19
Mannitol 15,0 48
**kwas solny 1,48 5
Woda do zastrzyków qs ad 1,00 ml
Sposób wytwarzania 1-litrowej próbki przed liofilizacją:
1.4,00 g L-treoniny, 3,00 g polisorbatu 80, 15 g mannitolu, 5,88 g dwuwodzianu cytrynianu sodu, oraz 1,48 g HCI, w tej kolejności, wprowadza się i rozpuszcza w wodzie mieszając mieszadłem. Ilość wody wynosi około 80% całej objętości (objętość próbki).
2. *2,58 g temozolomidu wprowadza się i rozpuszcza mieszając mieszadłem w roztworze z etapu 1. Całkowite rozpuszczenie temozolomidu może wymagać do 2 godzin mieszania.
3. **dodaje się wodę dla doprowadzenia próbki do końcowej objętości o gęstości roztworu 1,008 ± 0,002 g/ml w temperaturze 25°C. Roztwór miesza się przez co najmniej 15 minut.
4. filtruje się roztwór aseptycznie przez sterylizowany 0,22 um filtr (Millipore, GVWP, Durapore), który przemywano i testowano pod względem jego jednorodności, do sterylizowanego, wykonanego z nierdzewnej stali ciśnieniowego naczynia, albo równoważnego. Dla próbki 10-litrowej, albo mniejszej, stosuje się filtr membranowy 293 mm, albo jego równoważnik. Dla próbek o wielkości większej niż 10-litrów stosuje się wkład filtrowy 0,22 um (MCGL40S Millidisk, Durapore GVWP).
Próbkę można przechowywać w pokojowej temperaturze (19 do 25°C) przez do 8 godz. w zamkniętym, wysterylizowanym ciśnieniowym naczyniu ze stali nierdzewnej, a potem ponownie filtruje się w kolejnym etapie.
5. roztwór z etapu 4 aseptycznie filtruje się do 20 ml fiolek typ 1 ze szkła flint w porcjach 10,7 ± 0,2 ml. Fiolki były myte i sterylizowane przed napełnianiem.
6. gumowe zatyczki 20 mm Daikyo D-713 lyo-shape, które były umyte, pokrywane silikonem i sterylizowane, aseptycznie nakłada się na szklane fiolki z etapu 5 w pozycji do liofilizacji.
P R Z Y K Ł A D 3:
1-litrową próbkę B wytworzono jak opisano powyżej, z tym że stosowano 2 g L-histydyny zamiast 4,00 g L-treoniny, oraz stosowano 2,08 g HCI zamiast 1,48 g HCI w etapie 1.
Próbka B
Składniki mg/ml % wagowych
1 2 3
*temozolomid 2,50 8
L-histydyna 2,00 7
PL 205 936 B1 cd. próbki B.
1 2 3
Polisorbat 80 3,00 10
Dwuwodzian cytrynianu sodu 5,88 19
Mannitol 15,0 49
**kwas solny 2,08 7
Woda do zastrzyków qs ad 1,00 ml
P R Z Y K Ł A D 4:
1-litrową próbkę C wytworzono jak opisano powyżej, ale stosowano 4 g L-asparaginy zamiast 4,00 g L-treoniny w etapie 1.
Próbka C
Składniki mg/ml (z wyjątkiem dla wody) % wagowych
*temozolomid 2,50 8
L-asparagina 4,00 13
Polisorbat 80 3,00 9
Dwuwodzian cytrynianu sodu 5,88 19
Mannitol 15,0 48
**kwas solny 1,48 5
Woda do zastrzyków qs ad 1,00 ml
P R Z Y K Ł A D 5:
1-litrową próbkę D wytworzono jak wyżej opisano, z tym, że stosowano 5 g mocznika zamiast 4,00 g L-treoniny oraz 3,00 g Polisorbatu 80 w etapie 1.
Próbka D
Składniki mg/ml % wagowych
*Temozolomid 2,50 9
Mocznik 5,00 17
Dwuwodzian cytrynianu sodu 5,88 20
Mannitol 15,0 51
**kwas solny 1,48 5
Woda do zastrzyków qs ad 1,00 ml
Po liofilizacji próbek A do D otrzymane proszki przechowywano, a po okresie 1, 4, 8 i 12 tygodni, próbki proszku odtwarzano z wodą do analizy. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
PL 205 936 B1
T a b e l a 1
Próbka Trwałość Punkt w czasie/warunki % początkowej ilości test 1 % początkowej ilości test 2 Średni % początkowej ilości (n = 2) wilgotność (%) PH Czas odtwarzania (sek.)
1 2 3 4 5 6 7 8
A Początek 100,00 100,00 100,00 0,4 3,75 30
A 1 tydzień/LTC/LTR 100,00 99,63 99,82 0,4 3,77 30
A 1 tydzień/LTC/LTR kontrolna 100,11 99,99 100,05 0,4 3,77 30
A 4 tydzień, 4 100,18 99,62 99,9 0,4 3,83 30
A 4 tydzień, 25H 100,24 99,13 99,69 0,3 3,84 30
A 4 tydzień, 40 99,17 98,11 98,64 0,4 3,84 30
A 8 tydzień, 25H 99,43 98,82 99,125 0,4 3,81 30
A 12 tydzień, 4 99,37 99,59 99,48 0,33 3,83 30
A 12 tydzień, 25H 99,24 99,22 99,23 0,4 3,82 30
B Początek 100,00 100,00 100,00 1,6 3,96 30
B 1 tydzień/ LTC/LTR 100,65 100,41 100,53 1,3 6,97 30
B 1 tydzień/ LTC/LTR kontrolna 99,63 100,27 99,95 1,6 3,97 30
B 4 tydzień, 4 100,45 100,43 100,44 2,1 4,00 30
B 4 tydzień, 25H 99,89 99,04 99,47 2,0 4,00 30
B 4 tydzień, 40 99,85 99,66 99,76 2,0 4,00 30
B 8 tydzień, 25H 99,91 100,15 100,03 2,0 4,04 30
B 12 tydzień, 4 100,16 100,00 100,08 2,0 4,01 30
B 12 tydzień, 25H 98,84 100,2 99,52 2,0 4,00 30
C Początek 100,00 100,00 100,00 0,3 4,00 30
C 1 tydzień/ LTC/LTR 97,59 103,68 100,635 0,4 4,04 30
C 1 tydzień/ LTC/LTR kontrolna 98,14 99,55 98,845 0,5 4,04 30
C 4 tydzień, 4 97,09 97,47 97,28 0,4 4,03 30
C 4 tydzień, 25H 98,49 97,18 97,835 0,5 4,03 30
C 4 tydzień, 40 97,96 97,28 97,62 0,6 4,06 30
C 8 tydzień, 25H 98,42 97,56 97,99 0,6 4,04 30
C 12 tydzień, 4 98,27 96,94 97,605 0,4 4,02 30
C 12 tydzień, 25H 98,67 97,77 98,22 0,6 4,02 30
PL 205 936 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8
D Początek 100,00 100,00 100,00 0,4 4 30
D 1 tydzień/ LTC/LTR 103,87 98,41 101,14 0,3 4,03 30
D 1 tydzień/ LTC/LTR kontrolna 100,46 98,95 99,705 0,4 4,02 30
D 4 tydzień, 4 101,06 99,3 100,18 0,4 4,02 30
D 4 tydzień, 25H 101,69 98,97 100,33 0,4 4,02 30
D 4 tydzień, 40 101,49 98,95 100,22 0,7 4,03 30
D 8 tydzień, 25H 100,86 98,78 99,82 0,5 4,01 30
D 12 tydzień, 4 101,3 99,28 100,29 0,4 4 30
D 12 tydzień, 25H 101,37 98,59 99,98 0,5 4 30
Otrzymane wyniki pokazują, że temozolamid w próbkach A do D jest trwały w okresie 1, 4, 8 oraz 12 tygodni.
P R Z Y K Ł A D 6: Procedura liofilizacji ml szklane fiolki z Przykładów 2 do 5, wypełnione roztworem z jednej z próbek A do D, umieszczano na tackach do liofilizacji. Następnie prowadzono liofilizację zgodnie z poniższą procedurą. Do liofilizowania używano aparatu Lyostar Lyophilizer, wytwarzany przez FTS systems.
1. półki liofilizatora chłodzi się do -50 ± 5°C.
2. tacki z wypełnionymi fiolkami aseptycznie wprowadza się na półki liofilizatora.
3. półki liofilizatora utrzymuje się w temp. około 50 ± 5°C przez 4,5 godz.
4. półki liofilizatora ogrzewa się do około -22 ± 2°C przez 1,5 godz. i produkt utrzymuje się w temp. około -22 ± 2°C przez co najmniej 6 godz.
5. półki liofilizatora chłodzi się do około -50°C przez 3 godz. i utrzymuje w temp. około -50 ± 5°C przez 3 godz.
6. temperaturę kondensacji obniża się do około -45°C albo niżej, a potem z komory usuwa się gaz do ciśnienia około 0,133 mbarów (100 μm Hg).
7. gdy komora osiągnie ciśnienie 0,133 mbarów (100 um Hg), stosuje się pełną próżnię 0,067-0,093 mbarów (50-70 um Hg) i utrzymuje ją przez około 2 godz. z temperaturą na półkach liofilizatora około -50 ± 5°C.
8. zmienia się ciśnienie do około 0,20 mbarów (150 um Hg) i utrzymuje przez 30 minut.
9. półki liofilizatora ogrzewa się do około 5°C przez 1 godz. i 45 minut. Potem utrzymuje się temperaturę na półkach około 5°C przez około 6 godz. przy ciśnieniu w przybliżeniu 0,20 mbarów (150 um Hg).
10. półki liofilizatora ochładza się do -2°C przez około 3 godziny i utrzymuje się temperaturę na półkach liofilizatora około -2 ± 2°C przez 32 godz. przy ciśnieniu w przybliżeniu 0,20 mbarów (150 um Hg).
11. półki liofilizatora ogrzewa się do około 45°C przez 8 godz. i utrzymuje w temperaturze około 45 ± 2°C przez około 5 godz. przy ciśnieniu około 0,20 mbarów (150 um Hg). Następnie produkt utrzymuje się w temp. powyżej -10°C.
12. półki liofilizatora chłodzi się do około 4°C przy ciśnieniu w komorze około 0,20 mbarów (150 um Hg) i utrzymuje w temp. około 4°C przez minimum około 1 godz.
13. komorę napełnia się sterylnym filtrowanym azotem do ciśnienia około 933 mbarów.
14. fiolki zamyka się zatyczkami wewnątrz liofilizatora.
15. komorę napełnia się sterylnym filtrowanym azotem do ciśnienia atmosferycznego.
16. fiolki usuwa się z liofilizatora i zaciska 20 mm aluminiowe zamknięcia.
17. fiolki przechowuje się w około 2°C do około 8°C aż do zakończenia badań.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczny preparat zawierają cy temozolomid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jeden wodny rozcieńczalnik, i jeden środek zwiększający rozpuszczalność, znamienny tym, że środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e ponadto zawiera polisorbat.
  3. 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, ż e polisorbatem jest polisorbat 20, polisorbat 80, albo ich mieszaniny.
  4. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że polisorbatem jest polisorbat 80.
  5. 5. Preparat według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że ponadto zawiera co najmniej jeden środek wypełniający.
  6. 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że środkiem wypełniającym jest mannitol.
  7. 7. Preparat według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że ponadto zawiera bufor.
  8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że buforem jest dwuwodzian cytrynianu sodu.
  9. 9. Preparat według dowolnego z zastrz. 1-8, znamienny tym, że ponadto zawiera środek dostosowujący wartość pH.
  10. 10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że środkiem dostosowującym wartość pH jest kwas solny.
  11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że wartość pH preparatu mieści się w zakresie od 3,0 do 4,5.
  12. 12. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że wartość pH preparatu mieści się w zakresie od 3,8 do 4,2.
  13. 13. Preparat według dowolnego z zastrz. 1-12, znamienny tym, że wodnym rozcieńczalnikiem jest woda.
  14. 14. Preparat według dowolnego z zastrz. 1-13, znamienny tym, że środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest L-treonina.
  15. 15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że temozolomid występuje w ilości w zakresie od 4% do 16% wagowych, kwas solny w ilości od 4% do 8% wagowych, cytrynianowy(-e) bufor(-y) w ilości od 15% do 28% wagowych, polisorbat w ilości od 4% do 16% wagowych, L-treonina w ilości od 8% do 20% wagowych, oraz mannitol w ilości od 40% do 56% wagowych.
  16. 16. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że temozolomid występuje w ilości 8% wagowych, kwas solny w ilości 5% wagowych, bufor cytrynianowy w ilości 19% wagowych, polisorbat w ilości 9% wagowych, a L-treonina w ilości 13% wagowych, oraz mannitol w ilości 48% wagowych.
  17. 17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że wartość pH preparatu wynosi od 3,8 do 4,2.
  18. 18. Sposób wytwarzania farmaceutycznego preparatu obejmujący etapy:
    (i) rozpuszczanie środka zwiększającego rozpuszczalność w wodnym rozcieńczalniku, i (ii) dodawanie temozolomidu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest mocznik, L-histydyna, L-treonina, L-asparagina, L-seryna, L-glutamina, albo ich mieszaniny.
  19. 19. Sposób według zastrz.18, znamienny tym, że ponadto obejmuje:
    a) dodawanie mannitolu;
    b) dodawanie buforu cytrynianowego;
    c) dodawanie co najmniej jednego środka dostosowującego wartość pH dla wytworzenia roztworu.
  20. 20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że ponadto obejmuje etap liofilizowania.
  21. 21. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest L-treonina.
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że ponadto obejmuje etap liofilizowania.
PL372319A 2002-02-22 2003-02-20 Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania PL205936B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35919802P 2002-02-22 2002-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372319A1 PL372319A1 (pl) 2005-07-11
PL205936B1 true PL205936B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=27766051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372319A PL205936B1 (pl) 2002-02-22 2003-02-20 Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (23)

Country Link
US (9) US6987108B2 (pl)
EP (1) EP1478339B9 (pl)
JP (2) JP4077794B2 (pl)
KR (1) KR100970528B1 (pl)
CN (2) CN100346784C (pl)
AR (3) AR038535A1 (pl)
AT (1) ATE397440T1 (pl)
AU (1) AU2003213142B2 (pl)
BR (1) BRPI0307802B8 (pl)
CA (2) CA2476494C (pl)
CY (1) CY1108291T1 (pl)
DE (1) DE60321450D1 (pl)
DK (1) DK1478339T3 (pl)
ES (1) ES2307905T3 (pl)
MX (1) MXPA04008133A (pl)
NO (1) NO335045B1 (pl)
NZ (1) NZ534378A (pl)
PL (1) PL205936B1 (pl)
PT (1) PT1478339E (pl)
SG (1) SG161101A1 (pl)
SI (1) SI1478339T1 (pl)
WO (1) WO2003072082A1 (pl)
ZA (1) ZA200406632B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397440T1 (de) * 2002-02-22 2008-06-15 Schering Corp Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US8188067B2 (en) 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
KR20100045528A (ko) * 2004-04-01 2010-05-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 6-머캅토퓨린의 서방형 제제
EP1838307A1 (en) * 2004-12-02 2007-10-03 Schering Corporation Methods of using temozolomide formulation intrathecally in the treatment of cancers
MX2008014953A (es) * 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
JP5537946B2 (ja) 2006-11-22 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｇｆ−ｉｒを含むチロシンキナーゼ受容体に対する改変タンパク質に基づく標的治療薬
WO2008073317A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Musc Foundation For Research Development Cytarabine for treatment of glioma
FR2910812B1 (fr) * 2006-12-29 2009-03-20 Pierre Fabre Medicament Sa Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante
NZ580982A (en) * 2007-05-08 2012-05-25 Schering Corp Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
US20080319039A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Jacqueline Rose Bersch Unit dosage forms of temozolomide
CN101467967B (zh) * 2007-12-29 2012-05-23 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
KR20100128291A (ko) 2008-02-14 2010-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｅｇｆｒ에 결합하는 조작된 단백질을 기초로 하는 표적화된 치료제
CN101559037B (zh) * 2008-04-16 2013-01-30 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
EP2110130A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical use of 6-mercaptopurine
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
AR066943A1 (es) * 2008-06-10 2009-09-23 Eriochem Sa Una composicion farmaceutica de melfalano
US8772326B2 (en) * 2008-07-10 2014-07-08 Anigion Biomedica Corp. Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US8735457B2 (en) 2008-09-30 2014-05-27 Columbia Insurance Company Recycled polyethylene terephthalate compositions, fibers and articles produced therefrom, and methods for producing same
MX393894B (es) 2008-09-30 2025-03-24 Shaw Ind Group Inc Composiciones de tereftalato de polietileno reciclado, fibras y artículos producidos a partir de las mismas, y métodos para producirlas.
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
WO2010093771A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination vegfr2 therapy with temozolomide
WO2011036676A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Ashwini Nangia Stable cocrystals of temozolomide
WO2011150133A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
CN101869551B (zh) * 2010-06-28 2012-04-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
CN102342931B (zh) * 2010-07-29 2014-04-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法
CN101984968A (zh) * 2010-10-29 2011-03-16 北京润德康医药技术有限公司 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法
CN102659789B (zh) * 2011-04-27 2014-10-15 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
LT2701720T (lt) 2011-04-28 2017-11-10 Oncopeptides Ab Liofilizuotas citotoksinių dipeptidų preparatas
CN102178676B (zh) * 2011-04-29 2012-07-25 山东大学 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物
CN102949351B (zh) * 2011-08-16 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法
CN102688202B (zh) * 2012-06-07 2013-08-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
US8974811B2 (en) 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
CN104274412A (zh) * 2013-07-01 2015-01-14 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂
CN103432085A (zh) * 2013-08-19 2013-12-11 南京海纳医药科技有限公司 一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法
LT3272361T (lt) 2013-10-22 2020-01-10 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Liofilizuotos farmacinės kompozicijos, kurioje yra mitomicino c, gamybos būdas
US10583210B2 (en) * 2014-06-20 2020-03-10 Syddansk Universitet Auger electron therapy for glioblastoma
MA40428A (fr) * 2014-08-14 2016-02-18 L E A F Holdings Group Llc Médicament à affinité encapsulé dans un liposome
EP3244900A4 (en) 2015-01-14 2018-05-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
WO2017066619A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis with delayed-release 6-mercaptopurine
WO2017192088A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Double Bond Pharmaceuticals Ab Stable anti-neoplastic pharmaceutical composition comprising temozolomide and method of preparing the composition
JP6706988B2 (ja) * 2016-07-20 2020-06-10 日本化薬株式会社 ボルテゾミブを含有する医薬組成物
JOP20190204A1 (ar) * 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
CN107213123A (zh) * 2017-07-23 2017-09-29 南京正宽医药科技有限公司 一种注射用盐酸氨溴索及其制备方法
BE1025934B1 (fr) * 2018-01-12 2020-05-05 Hyloris Dev Sa Suspension pharmaceutique de méthylprednisolone
AU2020272036A1 (en) 2019-04-11 2021-11-04 Angion Biomedica Corp. Solid forms of (E)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1H-pyrazole
EP4065108B1 (en) 2019-11-25 2025-08-06 The Johns Hopkins University Formulations of terameprocol and temozolomide and their use in stimulation of humoral immunity in tumors
WO2021229442A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Shorla Pharma Ltd Stable formulations of temozolomide for oral administration
WO2024071464A1 (ko) * 2022-09-27 2024-04-04 (주)바이오솔릭스 말레이트 금속염을 포함하는 항암용 조성물
CN121646460A (zh) 2023-07-06 2026-03-10 肖拉制药公司 包含替莫唑胺或来那度胺的口服组合物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455256A (en) * 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US5260291A (en) * 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US5731304A (en) * 1982-08-23 1998-03-24 Cancer Research Campaign Technology Potentiation of temozolomide in human tumour cells
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US5204335A (en) 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
JPS63313721A (ja) * 1987-06-17 1988-12-21 Teisan Seiyaku Kk 速溶性の注射用組成物
SU1479049A1 (ru) * 1987-07-01 1989-05-15 Научно-производственное объединение "Биолар" Способ получени концентрата водорастворимых фосфолипидов
US5066647A (en) 1989-04-20 1991-11-19 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide - alanine lyophilizates
JP2977236B2 (ja) * 1990-07-20 1999-11-15 株式会社東芝 音声合成装置
US5268368A (en) * 1991-05-17 1993-12-07 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
MX9400434A (es) * 1993-01-14 1994-07-29 Cancer Res Campaign Tech Potenciamiento de temozolomida en celulas de tumores humanos.
DE4331147A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Nycomed Arzneimittel Gmbh Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
BR9909087A (pt) 1998-03-26 2000-12-05 Schering Corp Formulações para proteção de conjugados peg-alfa interferon
US6251886B1 (en) 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
US5972912A (en) 1998-12-17 1999-10-26 S.P. Pharmaceuticals Method for lyophilizing ifosfamide
BR0017043A (pt) * 1999-12-24 2003-01-07 Bayer Ag Imidazo[1,3,5]triazinonas e sua aplicação
ATE397440T1 (de) * 2002-02-22 2008-06-15 Schering Corp Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
NZ554831A (en) * 2004-11-09 2009-10-30 Schering Corp Improved dosing regimen of temozolomide for treating cancer based on the patientÆs MGMT level

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0307802B8 (pt) 2021-05-25
CN101172104A (zh) 2008-05-07
CN1635871A (zh) 2005-07-06
BRPI0307802B1 (pt) 2018-11-27
US20090176852A1 (en) 2009-07-09
PL372319A1 (pl) 2005-07-11
US20190336495A1 (en) 2019-11-07
EP1478339B9 (en) 2009-08-19
US20160082005A1 (en) 2016-03-24
ATE397440T1 (de) 2008-06-15
US20120053219A1 (en) 2012-03-01
ZA200406632B (en) 2005-11-30
AU2003213142A1 (en) 2003-09-09
EP1478339A1 (en) 2004-11-24
JP2008031186A (ja) 2008-02-14
US20040043001A1 (en) 2004-03-04
KR100970528B1 (ko) 2010-07-16
US7786118B2 (en) 2010-08-31
US20180078546A1 (en) 2018-03-22
ES2307905T3 (es) 2008-12-01
JP4077794B2 (ja) 2008-04-23
DK1478339T3 (da) 2008-08-25
EP1478339B1 (en) 2008-06-04
US20140088166A1 (en) 2014-03-27
MXPA04008133A (es) 2004-11-26
AU2003213142B2 (en) 2005-11-10
NO20043961L (no) 2004-09-21
AR064722A2 (es) 2009-04-22
PT1478339E (pt) 2008-09-05
US20100331382A1 (en) 2010-12-30
CA2476494A1 (en) 2003-09-04
NO335045B1 (no) 2014-09-01
JP4785816B2 (ja) 2011-10-05
US8076335B2 (en) 2011-12-13
AR084868A2 (es) 2013-07-10
CA2476494C (en) 2010-04-27
CY1108291T1 (el) 2014-02-12
US6987108B2 (en) 2006-01-17
US8623868B2 (en) 2014-01-07
HK1066466A1 (en) 2005-03-24
WO2003072082A1 (en) 2003-09-04
CN100346784C (zh) 2007-11-07
SI1478339T1 (sl) 2008-10-31
AR038535A1 (es) 2005-01-19
BR0307802A (pt) 2004-12-21
CA2662899A1 (en) 2003-09-04
KR20040085196A (ko) 2004-10-07
DE60321450D1 (de) 2008-07-17
JP2005518434A (ja) 2005-06-23
US7674790B2 (en) 2010-03-09
US20060122163A1 (en) 2006-06-08
SG161101A1 (en) 2010-05-27
CN101172104B (zh) 2013-04-03
NZ534378A (en) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205936B1 (pl) Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania
SK287487B6 (sk) Lyofilizovaná kompozícia a rekonštituovaná lyofilizovaná kompozícia
EP3544584B1 (en) Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid
CN100376251C (zh) 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法
US20070149552A1 (en) Lyophilized compositions of a triazolopyrimidine compound
JP2026505092A (ja) 注射用組成物、それを含む医薬製剤及びその製造方法
EP1938798A1 (en) Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same
HK1115327A (en) Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same
HK1066466B (en) Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same
WIRKSTOFFEN et al. TEMOZOLOMIDE, PROCESSES OF MAKING AND USING THE SAME

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification