KR20040101530A - 부갑상선기능항진증의 치료 및 예방 방법 - Google Patents

부갑상선기능항진증의 치료 및 예방 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 효과적 치료 프로토콜을 사용하여 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 투여함으로써 노화 및/또는 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군과 관련된 부갑상선기능항진증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 ARVDD 증후군에 포함되는 다음 상태 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다: 예를 들어, (1) 1차 비타민 D 결핍증, (2) 1,25-(OH)2D3결핍증 및 (3) 1,25-(OH)2D3내성.

Description

부갑상선기능항진증의 치료 및 예방 방법{Method for treating and preventing hyperparathyroidism}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 1997년 8월 8일자 미국 특허원 제08/907,659(현재, 미국 특허 제5,869,473호)의 부분 연속 출원인 1998년 5월 29일자 미국 특허원 제09/086,969호의 부분 연속 출원인 2000년 2월 9일자 미국 특허원 제09/501,093호의 부분 연속 출원이며, 본 출원은 1995년 4월 3일자 미국 특허원 제08/415,488호(현재, 미국 특허 제5,602,116호)의 부분 연속 출원인 1997년 2월 11일자 미국 특허원 제08/798,958호(현재, 미국 특허 제5,707,980호)의 분할 출원인 1997년 8월 8일자 미국 특허원 제08/907,660호의 부분 연속 출원이다.
연방정부에 의해 후원되는 연구 또는 개발에 관한 언급
적용사항 없음
발명의 배경
본 발명은 다양한 효과적 치료 프로토콜을 사용하여 충분량의 활성 비타민 D 화합물을 투여함으로써 노화와 관련된 부갑상선기능항진증을 치료 또는 예방하는방법에 관한 것이다. 본 방법은 또한 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군과 관련된 부갑상선기능항진증을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. ARVDD 증후군에는 다음의 상태 중 하나 이상이 포함된다: (1) 1차 비타민 D 결핍증, (2) 1,25-(OH)2D3결핍증 및 (3) 표적 기관의 감소된 반응성으로 인한 1,25-(OH)2D3내성. ARVDD는 전형적으로 상승된 혈중 부갑상선 호르몬 수준, 즉 부갑상선기능항진증을 생성시킨다. 본 발명은 또한 ARVDD 증후군에 포함되는 하나 이상의 상태를 치료하는 방법이다.
일반적으로, 노화와 함께 일어나는 다수의 생리학적 변화가 있다. 이러한 한가지 변화는 연령과 함께 증가되는 것으로 밝혀진 혈청 부갑상선 호르몬(PTH) 수준이다. 이러한 PTH의 증가(30세에서 보여진 기본 수준과 비교해서 80세에서는 50% 이상 높은 것으로 밝혀짐)의 원인은 완전히 명백하지 않다. 일부 형태의 비타민 D 결핍증이 연루될 가능성이 있는 것으로 제시된 바 있다[참조: Lau, K.-H. W. and Baylink, D. J., Calcif. Tissue Int. 65: 295-306 (1999); Pattanaungkul, S., et al., J. Clinical Endocrinol. & Metab. 85:11 4023-4027 (2000)]. 노화와 관련된 또 다른 변화는 근육 강도의 감소이다. 일부 형태의 비타민 D 결핍증이 연루될 수 있는 것으로 또한 제시되었다[참조: Grady, D. et al., J. Clin. Endocrinol. & Metab. 73:1111-1117 (1991); Bischoff, H.A. et al., Arch. Phys. Med Rehabil. 80:54-58 (1999); Theiler, R. et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 80:485-489 (1999); Bischoff, H.A. et al., Histochem. J. 33:19-24 (2001);Glerup, H. "Investigations on the role of vitamin D in muscle function," Ph.D. Thesis, Aarhus Bone and Mineral Research Group, University of Asrhus, Denmark (1999); Gulbrahdsen, C.E. and Moss, R.L., 1994년 9월 27일자로 허여된 미국 특허 제5,350,745호].
ARVDD 증후군에 있어, 각각 노화와 함께 일어날 수 있는 비타민 D 결핍증의 3가지 이상의 상이한 아형이 있는 것으로 보여지며 1,25-디하이드록시비타민 D3의 부적절한 양 또는 불충분한 생물학적 작용을 특징으로 한다. 이러한 비타민 D 결핍증의 아형에는 (1) 1차 비타민 D 결핍증, 즉 1,25-디하이드록시비타민 D3의 불충분한 생산을 유도하는 전구체인 비타민 D 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 불충분한 공급; (2) 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증, 즉 신장이 1,25-디하이드록시비타민 D3를 생산하는 능력의 감소 및 (3) 1,25-디하이드록시비타민 D3내성, 즉 1,25-디하이드록시비타민 D3작용에 대한 표적 기관의 반응성 감소를 포함한다[참조: Lau, K.-H. W. and Baylink, D. J., Calcif. Tissue Int. 65:295-306 (1999); Pattanaungkul, S et al., J. Clinical Endocrinol. & Metab. 85:11 4023-4027 (2000)].
1차 비타민 D 결핍증은 1,25-디하이드록시비타민 D3의 낮은 혈청 수준을 초래하는 전구체, 즉 비타민 D 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 부적당한 공급에 의해 유발된다. 비타민 D는 태양광의 UV-B 방사선에 대한 반응으로서 피부내의 광합성을 통해 사람 체내로 공급되거나 식이 공급원을 통해 수득된다. 북대서양 국가에서 보통 나타나는 부적당한 태양광 노출[참조: Heikinehimo, R et al., (1992) Calcif Tissue Int 51:105-110] 또는 노년층의 공통된 문제인 불충분한 영양소 비타민 D 섭취[참조: Toss, G et al., Acta Med Scand 208:87-89 (1980)]은 1차 비타민 D 결핍증의 주된 원인이다. 광합성되거나 흡수된 비타민 D는 간에서 25-하이드록실화되어 25-디하이드록시비타민 D3를 생성시킨다. 이러한 간에서의 하이드록실화는 조절되지 않으며 오직 기질 의존적이다. 간에서 생성된 후, 25-디하이드록시비타민 D3는 신장 25-하이드록시비타민 D-1α-하이드록실라제에 의해 신장에서 생리학적 활성 1,25-디하이드록시비타민 D3로 전환된다. 부적당한 비타민 D 공급은 감소된 수준의 25-하이드록시비타민 D3를 유도할 수 있으며, 이어서 이는 1,25-디하이드록시 D3생산을 제한하여 낮은 1,25-디하이드록시비타민 D3수준, 즉 비타민 D 결핍증을 야기한다[참조: Ooms, ME et al., J. Bone Miner Res. 10:1177-1184 (1995)]. 따라서, 낮은 혈청 25-디하이드록시비타민 D3수준은 흔히 사용되는 1차 비타민 D 결핍증에 대한 진단학적 지표이다. 1차 비타민 D 결핍증은 단순히 생화학적 비정상성은 아니며, 2차 부갑상선기능항진증, 증가된 골 전환(bone turnover), 골 손실, 골다공증[참조: Id.; Khaw, K.T. et al., Br. Med. J. 305-273-277 (1992)] 및 증가된 골절 위험[참조: Eastell, R and Roggs, B.L., "Vitamin D and Osteoporosis", Vitamin D, Feldman D, Glorieux FH, Pike JW(eds) Academic Press, San Diego, CA pp. 695-711 (1997); Chapuy, M.C. and Meunier, P.J., "Vitamin D insufficaency in adults and the elderly", Vitamin D, Feldman D, Glorieux FH, Pike JW (eds) Academic Press, San Diego, CA pp. 679-693 (1997); Lau, K.-H. W. and Baylink, D.J., supra]와도 관련된다.
1차 비타민 D 결핍증과 달리, 1,25-(OH)2D3결핍증은 전구체, 예를 들어, 비타민 D 및/또는 25-디하이드록시비타민 D3의 제한에 의해 유발되는 것이 아니라, 오히려 1,25-디하이드록시비타민 D3합성의 결함에 의해 유발된다. 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증은 장의 칼슘 흡수의 감소, 증가된 혈청 PTH, 증가된 골 재흡수, 골 손실 및 골다공증을 유발한다. 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증의 발병기전은 기질 25-하이드록시비타민 D3의 부적당한 공급과 관련되기 보다는 신장이 적당량의 1,25-디하이드록시비타민 D3를 합성하는 능력의 손상과 관련된다. 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증은 신부전(renal insufficiency, renal failure) 또는 기타 신장 질환을 앓는 환자에서 공통된 것이다. 따라서, 25-하이드록시비타민 D3의 낮은 혈청 수준은 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증의 특징이 아니다. 낮은 1,25-디하이드록시비타민 D3수준, 정상적 혈청 25-하이드록시비타민 D3수준, 칼슘 흡수장애, 2차 부갑상선기능항진증, 증가된 골 전환 및 골 손실은 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증의 진단학적 지표이다[참조: Lau, K.-H. W. and Baylink, D.J., supra].
또한, 1,25(OH2)D3내성이 노년층에 존재한다는 증거가 있다. 노년층에서 노화와 관련된 다양한 조직 및 기관의 기능 감소는 1,25-디하이드록시비타민 D3에 대한 표적 기관의 내성을 생성시켜 호르몬의 생물학적 작용을 감소시킬 수 있다. 1,25-디하이드록시비타민 D3내성을 갖는 환자에서는 정상 개체에서 나타나는 수준과 동일한 1,25-디하이드록시비타민 D3호르몬성 작용을 달성하기 위해서 보다 높은 1,25-디하이드록시비타민 D3수준이 요구된다. 정상 피험자에게 적절한 "정상" 1,25-디하이드록시비타민 D3수준은 내성환자의 생리학적 요구를 충족시키기에는 불충분하다. 그러나, 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D3수준이 보다 낮은 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증과 달리, 1,25-디하이드록시비타민 D3내성은 정상 또는 다소 증가된(피드백 조절로 인한) 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D3수준을 나타낼 것으로 예상될 수 있다. 그러나, 증가된 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D3수준에도 불구하고, 상기 환자들은 비타민 D 결핍증의 모든 대사적 특징, 즉 장의 감소된 칼슘 흡수, 2차 부갑상선기능항진증, 증가된 골 전환 및 골 손실을 나타낼 수 있다. 따라서, 1,25-디하이드록시비타민 D3내성을 앓는 전형적 환자는 정상적 혈청25-하이드록시비타민 D3수준 및 정상 또는 다소 증가된 1,25-디하이드록시비타민 D3혈청 수준을 가질 수 있지만, 동시에 장의 감소된 칼슘 흡수, 2차 부갑상선기능항진증, 증가된 골 재흡수, 골 손실 및 골다공증을 나타낼 수 있다[참조: Lau K.-H. and Baylink, D.J., supra].
상기 주지된 바와 같이, 혈청 PTH 수준은 연령에 따라 증가하며, 2차 부갑상선기능항진증은 노화와 관련되어 왔다. 부갑상선기능항진증 질환은 하나 이상의 부갑상선에 의한 부갑상선 호르몬의 과도한 분비로부터 초래되는 전신 질병이다. 상기 질환은 상승된 혈중 부갑상선 호르몬 수준 및 부갑상선 비대를 특징으로 한다.
부갑상선기능항진증은 1차, 2차 및 3차 부갑상선기능항진증으로 세분화된다. 1차 부갑상선기능항진증에서, 부갑상선의 성장은 천연에서 자율성이며, 일반적으로 종양, 예를 들어, 부갑상선 선종으로 인한 것이며 비가역적인 것으로 추측된다. 이러한 선종은 전형적으로 비타민 D 수용체를 나타내지 않으며 1,25-디하이드록시비타민 D3에 대한 내성을 나타낸다. 예를 들어, 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증 및/또는 내성과 관련된 2차 부갑상선기능항진증에서, 부갑상선 과다형성은 호르몬의 대사 작용에 대한 내성으로 인해 통상적으로 적응성이며, 가역적인 것으로 추측된다. 2차 부갑상선기능항진증은 예를 들어, 신부전, 골연화증 및 장 흡수장애 증후군을 앓는 환자에서 발생한다. 3차 부갑상선기능항진증은 생물학적 기능항진과 함께 부갑상선의 자율 증식 상태를 특징으로 한다. 3차 부갑상선기능항진증은2차 부갑상선기능항진증을 앓는 환자에서 발생할 수 있으며, 이때 2차 부갑상선기능항진증과 관련된 가역적 과다형성은 비가역적 성장 결함, 비타민 D 수용체를 갖는 조직의 비대로 전환된다. 부갑상선기능항진증의 모든 형태에서, 골 이상, 예를 들어, 골 중량의 손실 또는 감소된 무기질 함량은 공통된 것이며 신장이 손상될 수 있다. 따라서, 부갑상선기능항진증은 비정상적 칼슘, 인 및 골 대사를 또한 특징으로 한다.
역사적으로, 비타민 D가 칼슘 대사를 조절하는데 있어 중요한 역활을 한다는 것은 오래전에 공지되었다. 1970년대의 비타민 D의 활성 형태[참조: Holick, M. F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 803-804 (1971); Jones, G. et al., Biochemistry 14, 1250-1256 (1975)] 및 활성 비타민 D 유사체[참조: Holick, M. F. et al., Science 180, 190, 191 (1973); Lam, H. Y. et al., Science 186, 1038-1040 (1974)]의 발견은 골 고갈성 질병의 치료시에 이들 화합물의 유용성에 관한 동요와 고찰을 야기하였다.
이들 활성 비타민 D 화합물의 효과를 검사하는 동물 연구 및 초기의 임상 연구는 이러한 제제가 칼슘 균형을 회복시키는데 유용할 수 있음을 제안하였다. 그러나, 고갈성 골 질병을 예방 또는 치료하는 비타민 D 화합물의 효능에 대한 최상의 지표는 칼슘 흡수 또는 칼슘 균형이 아니라 골 자체(또는 신장 골형성장애의 경우에는 부갑상선 호르몬(PTH)의 혈청 수준)이다. 1α,25-디하이드록시비타민 D3및 1α-하이드록시비타민 D3및 1α-하이드록시비타민 D3를 이용한 특정 임상 연구는이들 제제가 손실된 골 중량 또는 골 무기질 함량을 회복시키는 능력이 투여량과 관련됨을 나타낸다[참조: Ott, S. M. and Chesnut, C. H., Annals of Int. Med.; 110: 267-274 (1989); Gallagher, J. C. et al., Annals of Int. Med.; 113:649-655 (1990); Aloia, J. et al., Amer. J.Med. 84: 401-08 (1988); and Shiraki, M. et al.,Endocrinol. Japan 32, 305-315 (1985)].
상기 임상 연구는 또한 이들 제제가 진정으로 효과적이기에 위해 요구되는 투여량 범위에서 고칼슘혈증 및 고칼슘뇨증 형태에서의 독성이 중요한 문제가 됨을 나타낸다. 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 양을 0.5㎍/일 이상으로 증가시키고자 하는 시도는 흔히 독성을 초래하였다. 0.5㎍/일 미만의 투여량 수준에서, 골에 미치는 임상적으로 현저한 효과는 거의 관찰되지 않는다[참조: Jensen, G. F. et al., Clin. Endocrinol. 16, 515-524 (1982); Christiansen, C. et al., Eur. J. Clin. Invest. 11, 305-309(1981)]. 1α-하이드록시비타민 D3(1α-(OH)D3)의 2㎍/일 투여량은 노인성 골다공증을 나타내는 환자에서 골 중량을 증가시키는데 있어 효능적인 것으로 밝혀졌다[참조: Sorensen, O. H. et al., Clin. Endocrinol. 7, 169S-175S (1977)]. 칼슘 흡수가 낮은 집단인 일본에서의 임상 연구로부터의 데이터는 1α-하이드록시비타민 D3를 1㎍/일로 투여하는 경우에 그 효능이 발견됨을 나타냈다[참조: Shiraki, M. et al., Endocrinol. Japan. 32: 305-315 (1985); Orimo, H. et al, Bone and Mineral 3, 47-52 (1987)]. 그러나, 2㎍/일에서, 1α-하이드록시비타민 D3의 경우의 독성은 환자 중 약 67%에서 발생하며, 1㎍/일에서 이러한 백분율은 약 20%이다.
따라서, 독성으로 인해 1-하이드록실화 비타민 D3화합물은 골 또는 골 무기질 함량의 손실을 예방 또는 치료시에 고작 중간정도로 유리한 투여량으로만 투여할 수 있다. 게다가, 알로이아(Aloia) 등은 독성 문제를 피하고 보다 높은 투여량 수준이 달성될 수 있도록 하고자 시도된 대안적 투여 경로를 권장하였다[참조: Aloia, J. et al., Amer. J. Med. 84:401-408 (1988)]. 보고된 1α-하이드록시비타민 D3및 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 독성에도 불구하고, 이들 두 화합물은 여전히 다수의 골 고갈성 질환의 치료를 위해 선택되는 약물이다.
1α-하이드록시비타민 D3및 1α,25-디하이드록시비타민 D3는 둘다 아시아 및 유럽에서 골다공증을 치료하기 위해 연구되고 임상적으로 사용된 바 있다[참조: Gillespie, et al., Abstract, The Cochrane Library, issue 2, 2001; DeChant, K.L. and Goa, K.L., Drugs & Aging, 5(4):300-317 (1994); Ikeda, K Ogata, E., Mechanisms of Aging & Development 116:103-111 (2000); Tanizawa, T., Osteoporos. Int. 9:163-170 (1999); Civitelli, R., Calcif. Tissue 57:409-414 (1995); Parfitt, A.M., Drugs 36: 513-520 (1988); Thompson, S.P. et al., Brit. Edit. Soc. Bone Joint Surgery, 72:1053-1056 (1990); Sairanen, S. et al., Calcif. Tissue Int. 67:122-127 (2000); Haas, H.G., Horm. Metab. Res. 11:168-171(1979); Tilyard, M.W. et al., New England J. Med. 326:357-362 (1992); Aloia, J.F. et al., Am. J. Med. 84:401-408 (1988); Avioli, L., Calcif. TissueInt. 65: 2392-294 (1999); Orimi, H. et al., Calcif. Tissue Int. 54: 370-376 (1994); Sorensen, O.H. et al., Clinical Endocrinol. 7(Suppl. ): 169S-175S (1997)]. 일부 연구는 1α-하이드록시비타민 D3및 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 같은 활성 비타민 D가 예를 들어, 골다공증의 치료시에 전구체, 예를 들어, 비타민 D에 비해 보다 효과적인 것으로 보인다고 제안하고 있다. 이러한 약물은 예를 들어, 골다공증에서 결손 칼슘 흡수를 갖는 환자에서 가장 효과적으로 것으로 보인다. 활성 비타민 D는 또한, 특히 노화에 따른 표적 기관에서의 1α,25-디하이드록시비타민 D3내성, 1α,25-디하이드록시비타민 D3합성의 PTH 유도에 대한 반응성의 감소 및 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 적은 생산의 치료시에 보다 효과적인 것으로 보인다[참조: Zerwekh, J.E. et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 56: 410-413 (1983); Nordin, B.E.C. et al., Calcif. Tissue Int. 65:307-310 (1999); Morris, H.A. et al., Calcif. Tissue Int. 49:240-243 (1991); Shiraishi, A. et al., Calcif. Tissue Int. 65:311-316 (1999); Silverberg, S.J. et al., New England J. Med. 320(5):277-281 (1989), Francis, R.M., Calcif. Tissue Int. 60: 111-114 (1997); Francis, R.M. et al., Osteoporosis Int. 6:284-290 (1996); Theiler, R. et al., Int. J. Vit. Nur. Res. 68: 36-41 (1998)].
또한, 상기 주지된 바와 같이, 2차 부갑상선기능항진증은 신부전 및 장 흡수장애 증후군과 관련된 중요한 임상적 문제이며, 또한 상기한 바와 같이 노화와 관련된다. 심부전과 관련하여, 미국에서는 약 300,000명이 말기 신장 질환을 앓고있다. 이러한 질병에서는 25-하이드록시비타민 D3및 25-하이드록시비타민 D2로부터 비타민 D 호르몬(총칭하여 "1α,25-(OH)2D")의 합성을 위한 1차 부위인 근위 네프론 세포의 진행성 손실이 있다. 또한, 기능성 네프론의 손실은 D 호르몬을 생산하는 반응을 촉매하는 효소인 신장 25-하이드록시비타민 D-1α-하이드록실라제의 활성을 감소시키는 과량의 인의 정체를 유도한다. 상기 두 사건은 경미한 내지 중간정도의 말기 신장 질환을 앓는 환자에서 공통적으로 발견되는 1α,25-(OH)2D의 낮은 혈청 수준의 원인이 된다.
1α,25-(OH)2D의 감소된 혈청 수준은 직접적 및 간접적 기작에 의한 PTH의 증가되고 궁극적으로는 과도한 분비를 유발한다. 이로 인한 부갑상선기능항진증은 현저하게 증가된 골 전환 및 낭종성 섬유성 골염, 골연화증, 골다공증, 골격외 석회화 및 관련 질병, 예를 들어, 골 통증, 관절주위 염증 및 모커버그 경화증(Mockerberg's sclerosis)과 같은 다양한 기타 질환을 포함할 수 있는 신장 골형성장애의 후유증을 유도한다. 1α,25-(OH)2D의 감소된 혈청 수준은 또한 골격 변형을 동반한 근육 약화 및 성장 지연(가장 흔하게는 소아 환자에서 나타남)을 유발할 수 있다.
말기 신장 질환 환자에서의 호르몬적 활성 비타민 D 약물의 이전의 임상 연구, 즉 2차 부갑상선기능항진증의 치료는 비타민 D3으로부터 유도된 화합물에 중점을 두어왔다. 1α,25-(OH)2D3및 1α-(OH)D3는 치료 또는 예방용으로 승인된 주요형태의 1α-하이드록실화 비타민 D이나, 이들 약물은 현재는 모든 주요 약제 시장에서 승인되지 않고 있다. 대체 치료요법으로서의 1α,25-(OH)2D 및 1α-(OH)D3의 용도는 말기 신장 질환 환자에서 부갑상선기능항진증을 치료 또는 예방함으로써 신장 골형성장애를 치료 또는 예방하고자 하는 것이다. 상기 주지된 바와 같이, 1α,25-(OH)2D3은 특히, 칼슘 화합물과 같은 포스페이트 결합제를 동시에 투여하여 혈청 인을 조절하는 경우에 0.5㎍ 이상의 투여량에서 흔히 독성 부작용(고칼슘혈증 및 고인산혈증)을 유발한다. 부갑상선기능항진증을 예방하기 위한 최소 유효량은 0.25 내지 0.50㎍/일의 범위이며, 대부분의 환자는 0.5 내지 1.0㎍/일의 경구 치료 투여량 또는 주 3회의 0.5 내지 3.0㎍의 정맥내 투여량에 반응한다. 상기한 바와 같이, 통상적으로 사용되는 기타 비타민 D 약물은 특히 포스페이트 결합제와 함께 사용하는 경우에 1.0㎍/일 이상의 투여량에서 흔히 독성 효과를 유발하는 1α-(OH)D3이다. 부갑상선기능항진증을 예방하기 위한 최소 유효량은 0.25 내지 0.10㎍/일의 범위이며, 대부분의 환자는 1.0㎍/일 이상의 치료 투여량을 필요로 한다. 약물 1α,25-(OH)2D3또는 1α-(OH)D3를 보다 높은 투여량으로서 투여하는 경우, 효능 및 독성은 둘다 증가되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 호르몬적 활성 비타민 D3화합물은 이의 고유한 독성으로 인해 치료학적 유용성이 제한된다.
신부전 환경에서 활성 비타민 D3의 독성 부작용을 감소시키고자 하는 시도는 이온화 칼슘 농도가 1.25mM인 저칼슘 투석물의 투여를 포함하였다. 그러나, 저칼슘 투석물의 사용은 증가된 투여량의 경구 칼슘 보충제 및 포스페이트 결합제를 투여하지 않은 환자에서 보다 높은 혈청 PTH 및 인 수준을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 칼슘 보충제 및 포스페이트 결합제의 투여량이 증가되는 경우, 인의 혈청 수준은 조절될 수 있지만, 고칼슘혈증 발생율이 현저하게 증가된다. 따라서, 2차 부갑상선기능항진증에 대한 현재의 비타민 D 치료요법과 관련된 많은 문제가 있다.
노화와 관련된 2차 부갑상선기능항진증에 관해서는, 1α-OH-D3을 이용한 치료가 비타민 D보다 유리한 것으로 제안되어 왔다[참조: Shiraishi, A et al., Calcif. Tissue Int. 65:292-294 (1999)]. 그러나, 비타민 D3의 활성 형태가 전구체보다 효능을 증가시켰다 해도, 이의 고유한 독성은 여전히 광범위한 치료학적 용도를 제한한다.
부갑상선기능항진증에 대한 호르몬적 활성 비타민 D3의 사용에 관한 공지된 문제에도 불구하고, 낮은 고유 독성을 갖는 비타민 D 화합물, 유도체 또는 유사체가 요구되고 있다.
발명의 상세한 설명
하나의 양상에서, 본 발명은 노화와 관련된 부갑상선기능항진증을 치료, 즉 개선시키거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 상승된 혈중 부갑상선 호르몬(PTH) 수준을 저하시키거나 저하된 혈중 부갑상선 호르몬(PTH) 수준을 유지시키기에 충분한, 즉 부갑상선 활성을 억제하기에 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 투여함을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군과 관련된 부갑상선기능항진증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 상승된 혈중 부갑상선 호르몬 수준을 저하시키거나 저하된 혈중 부갑상선 호르몬 수준을 유지시키기에 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 투여함을 포함한다. ARVDD는 1차 비타민 D 결핍증, 1,25-(OH)2D3결핍증 및 1,25-(OH)2D3내성 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 추가의 양상으로서, 본 발명은 ARVDD와 관련된 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 방법은 추가로 다양한 효과적 치료 프로토콜에 의한 활성 비타민 D의 투여를 포함한다. 이러한 한가지 프로토콜은 활성 비타민 D 화합물의 간헐적 또는 일시적(episodic) 고투여량 섭생을 포함한다. 본 발명에 따른 활성 비타민 D 화합물은 통상의 비타민 D 치료요법과 동등한 생활성을 갖지만 이보다 낮은 독성을 갖는다.
첨부된 청구의 범위와 관련된 이하의 상세한 설명을 살펴보면, 본 발명의 보다 충분한 이해가 이루어질 것이다.
도면의 간단한 설명
적용사항 없음
본 발명은 유효량의 활성 비타민 D 화합물을 다양한 치료 프로토콜을 이용하여 투여함으로써 노화 및/또는 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군과 관련된 부갑상선기능항진증을 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이다. ARVDD는 증후군에 다음 상태 중 하나 이상을 포함한다: (1) 1차 비타민 D 결핍증, (2) 1,25-(OH)2D3결핍증 및 (3) 1,25-(OH)2D3내성. 상승된 혈중 부갑상선 호르몬 수준, 즉 부갑상선기능항진증은 전형적으로 노화 및 ARVDD의 증후군의 하나 이상의 상태와 관련된다. 따라서, 본 발명을 이러한 시도와 관련하여 상세히 설명하겠지만, 당해 분야의 숙련가라면 이러한 본 발명의 설명이 단지 예시적이며 본 발명의 완전한 범주를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 함을 인지할 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 부갑상선 호르몬(PTH)의 상승된 혈중 수준을 저하시키고/시키거나 노화 및/또는 ARVDD와 관련된 저하된 혈청 PTH 수준을 유지시키는 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 예를 들어, 비타민 D 결핍증을 최소화시키고, 신장의 1,25-(OH2)D3의 생산을 증가시키고, 표적 기관의 1,25-(OH)2D3내성을 감소시킴으로써 ARVDD의 증후군에 포함된 하나 이상의 상태를 개선 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명에 따른 방법으로 인해, 특히 혈청 인 수준을 조절하는 포스페이트 결합제로서 경구 칼슘을 사용하는 환자에서 고칼슘혈증 및 고인산혈증이 현저하게 적게 생성된다. 또한, 당해 활성 비타민 D 화합물은 고투여량 섭생으로 간헐적으로 또는 일시적으로 투여하는 경우에 보다 높은 효능과 감소된 독성을 초래한다. 이러한 성과는 노화 및/또는 ARVDD와 관련된 하나 이상의 상태와 관련된 부갑상선기능항진증을 앓는 환자를 치료하는 신규 방법을 통해 달성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD)"이란 용어는 노년층에서 발생할 수 있는 1차 비타민 D 결핍증, 1,25-(OH2)D3결핍증 및 1,25-(OH2)D3내성 중 하나 이상의 상태를 의미한다. 불충분한 태양광 노출 및 감소된 비타민 D 섭취 이외에, 상기 ARVDD 증후군에 기여할 수 있는 다른 요인에는 신장의 1,25-(OH2)D3생산의 결손, 및 장과 골에 미치는 생물학적 효과를 변환시킬 수 있는, 1,25-(OH2)D3수용체(VDR) 복합체 수의 점진적 감소가 포함된다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같이 "부갑상선기능항진증"이란 용어는 1차, 2차 및/또는 3차 부갑상선기능항진증을 의미한다.
하기하는 화학식 I의 유사체를 혈청 부갑상선 호르몬이 상승된 환자에게 투여하는 경우, 동일량의 활성화된 비타민 D3를 이전에 공지된 제형 및 투여 섭생으로 투여한 후에 관찰된 것보다 PTH 농도가 저하되며 고칼슘혈증 및 고인산혈증이 현저하게 적게 생성됨이 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상의 프로토콜을 사용하여 투여된 활성 비타민 D3유사체에 비해 개선된 치료 지수를 갖는다.
1α-하이드록시비타민 D2(1α-(OH)D2)는 1α-하이드록시비타민 D3(1α-(OH)D3) 및 1α,25-디하이드록시비타민 D3(1α,25-(OH2)D3)와 동일한 생체효능을 갖지만 독성이 훨씬 덜한 것으로 제시되었다[참조: 미국 특허 제5,403,831호 및 제5,104,864호]. 폐경기 골다공증을 앓는 여성에서, 심지어 10㎍/일 이하의 투여량의 1α-(OH)D2도 (개방 표지 시험(open label testing) 및 이중맹검 시험 둘다에서) 단지 경미한 고칼슘혈증(>300 mg/24시간)을 나타냈으며, 단지 1α-(OH)D2만으로 인한 현저한 고칼슘뇨증(>11.0mg/dL)은 명백하지 않았다. 추가로, 1α-(OH)D2은 크레아티닌 제거율 및 BUN으로 측정한 바에 의하면 신장 기능에 해로운 작용을 미치지 않았을 뿐만 아니라 하이드록시프롤린의 뇨 배출량도 증가시키지 않았으며, 이는 골 재흡수에 대한 어떠한 자극 효과도 없음을 나타낸다. 건강한 성인 남성에게 8㎍/일의 투여량으로 1α-(OH)D2을 투여하는 것은 고칼슘혈증 또는 다른 부작용을 나타내지 않았다.
게다가, 비타민 D3는 활성화되기 전에, 즉 생물학적 반응을 일으키기 전에, C-1 및 C-24 또는 C-25 위치에서 하이드록실화되어야 한다고 공지되어 있다. 유사한 대사가, 다른 형태의 비타민 D, 예를 들어 비타민 D2및 비타민 D4를 활성화시키는데 필요한 것으로 보인다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "활성화된 비타민 D" 또는 "활성 비타민 D"라는 용어는, 분자의 C-1, C-24 또는 C-25 위치 중 적어도 하나의 위치에서 하이드록실화된 비타민 D 화합물 또는 유사체를 의미하며, 당해 화합물 자체 또는 전구약물인 경우의 이의 대사물이 비타민 D 수용체(VDR)에 결합한다. 예를 들어, 비타민 D "전구약물"은 C-1 위치에서 하이드록실화된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 생체내에서 추가로 하이드록실화되며, 이들의 대사물은 VDR에 결합한다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 알킬, 알케닐 아실 또는 사이클로알킬에 대한 수식어로서의 "저급"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 4의, 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 탄화수소 라디칼의 구체적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 이소프로페닐, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 사이클로프로필이 있다. "방향족 아실"이라는 용어는 치환되지 않거나 치환된 벤질 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "탄화수소 잔기"라는 용어는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 아실 그룹 또는 저급 사이클로알킬, 즉, 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 C1-C4탄화수소 라디칼을 의미한다.
추가로, 본 발명에 따른 활성 비타민 D는 불포화 측쇄를 가질 수 있는데, 예를 들어 C-22와 C-23 사이, C-25와 C-26 사이 또는 C-26과 C-27 사이에 이중 결합이 존재하는 것이 적합하다.
본 발명의 활성 비타민 D, 즉, 하이드록시비타민 D는 화학식 I과 같다.
상기 화학식 I에서,
A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
X1은 수소 또는 하이드록실이고;
X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성할 수 있고;
X3은 수소 또는 하이드록실이고, 단 X1, X2및 X3중 하나 이상은 하이드록실이다.
본 발명에 따른 구체적 1α-하이드록시비타민 D 화합물은 다음 화학식 II로 특징지워진다.
상기 화학식 II에서,
A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘 다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
X1은 수소 또는 하이드록실이고;
X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성할 수 있다.
R1, R2및 R3이 모두 메틸 그룹이고 X2가 수소인, 본 발명에 따른 활성 1α-하이드록실화 비타민 D 유사체는 다음 화학식 III의 화합물이다.
상기 화학식 III에서,
A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
X1은 수소 또는 하이드록실이다.
본 발명에 따른 구체적 24-하이드록시비타민 D 화합물은 다음 화학식 IV에 의해 특징지워 진다.
상기 화학식 IV에서,
A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘 다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
X3은 수소 또는 하이드록실이고;
X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성할 수 있다.
이러한 화학식 I 내지 IV에 따른 화합물들에는 일반적으로 24-하이드록시비타민 D 화합물, 25-하이드록시비타민 D 화합물 및 1α-하이드록시비타민 D 화합물이 포함된다. 이러한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 구체적 예에는 제한됨이 없이, 1α,24-디하이드록시비타민 D2, 1α,24-디하이드록시비타민 D4, 1α,25-디하이드록시비타민 D4, 1α,25-디하이드록시비타민 D2, 1α,24,25-트리하이드록시비타민 D2, 1α,25-디하이드록시비타민 D3및 1α,24,25-트리하이드록시비타민 D3이 포함되며, 또한 1α-하이드록시비타민 D2, 1α-하이드록시비타민 D4, 24-하이드록시비타민 D2, 24-하이드록시비타민 D4, 25-하이드록시비타민 D2및 25-하이드록시비타민 D4와 같은 전구약물 또는 전구호르몬이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 천연 D 호르몬인 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 비교하여 전형적으로 저칼슘혈증성이다. "저칼슘혈증성"은 천연 비타민 D 호르몬인 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 비교하여 감소된 칼슘혈증성 활성을 갖는, 즉 1α,25-디하이드록시비타민 D3보다 낮은 칼슘 지수를 갖는 활성 비타민 D 화합물을 의미한다. 이들 화합물의 칼슘혈증성 활성은 전형적으로 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 0.001 내지 0.5이다. "칼슘혈증성 지수"는 칼슘혈증 반응을 야기하는 약물의 능력의 상대적 측정치로서, 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 칼슘혈증성 활성은 1로 지정된다. 이러한 저칼슘혈증 비타민 D 화합물은 고투여량으로 투여될 경우에도 감소된 고칼슘혈증 위험성을 제공한다.
추가로, 예를 들어 C-24에 키랄 중심을 갖는 화학식 I 내지 IV의 화합물 중, 에피머(예를 들어, R 및 S)와 에피머 혼합물 둘다가 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해된다. 특정 에피머 형태가 바람직한 경우, 바람직한 형태는 이의 다른 에피머 형태를 실질적으로 함유하지 않으며, 예를 들어, 1α,24(S)-디하이드록시비타민 D2는 바람직하게는 이의 (R) 에피머를 실질적으로 함유하지 않고, 1α,24(R)-디하이드록시비타민 D4는 바람하게는 이의 (S) 에피머를 실질적으로 함유하지 않는다.
화학식 I 내지 IV의 비타민 D 유사체는 약제학적 조성물 중의 활성 화합물로서 유용하다. 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 분자의 C1, C24또는 C25위치 중 적어도 하나에서 치환된 하이드록시 그룹을 갖는 비타민 D 화합물, 예를 들어, 하이드록시 비타민 D를 포함한다. 화학식 III의 유사체는 통상의 프로토콜에 의해 고인산혈증을 경험중인 환자에게 투여하는 경우 이의 비타민 D3대상체에 비해 실질적으로 독성이 덜하기 때문에 특히 유용하다. 예를 들어, 포스페이트 결합제, 예를 들어, 탄산칼슘 또는 칼슘 아세테이트로서 경구 칼슘을 사용하는 환자에서, 화학식 III의 유사체를 비타민 D3화합물에서 가능한 투여량 수준에 비해 높은 투여량수준으로 투여하면, 부갑상선기능항진증을 치료에서 지금까지 가능했던 효능에 비해 큰 효능이 제공된다.
본 발명에 따른 활성 비타민 D 화합물의 유효량은 매일 또는 일시적 기준으로 투여할 수 있다. 투여량은 매일 투여될 경우에 주당 1㎍ 내지 150㎍이거나, 또는 일시적으로 또는 간헐적으로 투여할 경우에 10㎍/투여량 내지 200㎍/투여량 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 또한 노화와 관련된 부갑상선기능항진증을 치료하고 ARVDD 증후군과 관련된 증상을 억제하기 위해 간헐적 또는 일시적 기준으로 투여되는 고투여량 형태의 활성 비타민 D 화합물, 특히 중요하게는 저칼슘혈증성 활성 비타민 D 화합물, 특히 비타민 D2, D3및 D4의 화합물의 사용을 포함한다. 일시적 또는 간헐적 고투여량으로 투여되는 활성 비타민 D 화합물은 다른 치료제(하기에서 상세히 기술함)와 공동 투여될 수도 있다. 활성 비타민 D는 다른 치료제의 투여 전에, 이와 동시에 또는 이를 투여한 후에 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 일시적 또는 간헐적 투여 프로토콜에 있어, ARVDD를 앓는 환자에게 투여되는 고투여량은 심지어 1α,25-디하이드록시비타민 D3(칼시트리올) 또는 1α-(OH)-D3(알파칼시트리올)을 포함할 수 있다. "고투여량"이란, 10㎍ 이상, 예를 들어, 20㎍ 내지 100㎍ 이상, 예를 들어, 300㎍의 투여량을 의미한다. 달리 언급하면, "고투여량"은 생체내에서 비타민 D의 정상 생리학적 수준보다 높은 수준을 생성시키거나, 단일 투여량으로서 비타민 D 수용체를 발현하는 세포상의 이들수용체를 상향조절하기에 충분한 투여량이다. 간헐적 투여 섭생은 적합하게는 주당 1회 내지 12주당 1회, 예를 들어 3주당 1회이다. 체중의 함수로서, 유효량은 환자의 체중 킬로그람당 약 0.2㎍ 내지 약 4.5㎍의 범위이다.
본 발명에 따른 일시적 프로토콜 또는 투여량 섭생은 통상의 섭생을 통한 투여와 비교하여 비타민 D 유사체의 활성 형태에 대한 개선된 치료 지수를 제공한다. 일시적 투여는 또한 보다 활성이 적은 제제가 필요한 경우에 비용절감 효과가 있다.
추가로, 간헐적 고투여량 섭생을 사용하여 활성 비타민 D에 기인할 수 있는 임의의 치료 효과, 예를 들어, 골 중량의 손실의 감소 등을 달성할 수 있을 것으로 사료된다. 간헐적 투여의 중요성은, 되풀이되는 매일의 투여의 경우에 발생하는 고칼슘혈증 및 고칼슘뇨증의 부작용 없이 비타민 D 수용체의 상향조절이 단일 투여량에서도 발생한다는 점이다.
일시적 투여량은 단일 투여량일 수 있거나, 임의로, 경우에 따라 전체 투여량이 투여될 때까지, 예를 들어, 20분 내지 1시간 간격으로 2 내지 4회의 세부투여량으로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 고칼슘혈증을 유발하지 않거나 실질적으로 고칼슘혈증의 위험성을 감소시키면서 예를 들어, 1,25-(OH)2D3결핍증 및/또는 내성을 완화시키기에 충분한 시간 동안 혈청 비타민 D 수준을 초생리적 수준으로 증가시키는 양으로 투여된다. 당해 저칼슘혈증성 비타민 D 화합물의 특성은 이러한 초생리적 수준을 허용하는데 특히 유리하다.
일반적으로, 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 환자, 예를 들어, 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하기 위한 의약 제제를 제조하기 위한 통상의 약제 제조 방법에 따라 가공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 통상의 부형제, 예를 들어, 장관 투여(예: 경구 투여), 비경구, 국소, 구강 또는 직장 적용, 또는 흡입 또는 흡기(예를 들어, 입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한, 약제학적으로 허용되는 담체 물질 하나 이상을 사용하여 통상의 방식으로 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다.
일반적으로, 약제학적 제형용으로 허용되는 담체에는 물, 염 용액, 알콜, 아라비아 고무, 식물성 오일(예: 아몬드유, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 코코넛유), 광유, 생선 간유, 폴리소르베이트 80과 같은 유성 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈, 아밀로즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
비경구, 예를 들어, 주사가능한 투여 형태가 특히 중요하다. 비경구 투여 경로를 사용하면, 장을 통한 활성 비타민 D 화합물의 초회 통과를 막을 수 있으므로, 장의 칼슘 흡수의 자극을 피하고, 추가로 고투여량 경구 투여와 관련된 식도 자극의 위험성을 감소시킬 수 있다. 주사가능한 투여 경로는 전형적으로 건강관리 전문가에 의해 수행되기 때문에, 투여가 정확한 양 및 시간에 있어서 보다 효율적으로 조절된다. 비경구 투여는 적합하게는, 피하 주사, 근육내 주사 또는 정맥내주사, 비인두 흡수 또는 점막 흡수, 또는 경피 흡수를 포함한다.
주사가능한 조성물은 유성 비히클(예: 코코넛유, 면실유, 참기름, 땅콩유 또는 대두유) 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 각종 제형화제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 멸균수와 같은 적합한 비히클을 사용하여 운반할 시에 재구성을 위한 분말(동결건조된 또는 비동결건조된) 형태일 수 있다.
주사가능한 조성물에서, 담체는 전형적으로 멸균되고 발열물이 없는 물, 염수, 수성 프로필렌 글리콜 또는 기타 주사가능 액체, 예를 들어, 근육내 주사용 땅콩유이다. 또한, 각종 완충제, 방부제, 현탁화제, 안정화제 또는 분산제, 표면활성제 등을 포함할 수 있다. 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있으며, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 용도에 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균된 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다. 유성 용액은 관절강내, 근육내 및 피하내 주사용으로 특히 적합하다. 멸균 조건하의 모든 이들 용액의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 수행된다.
주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화된 본 발명에 따른 화합물은 거환주사 또는 연속 주입에 의해 투여할 수 있다. 주사용 제형은 통상적으로 방부제가 첨가된, 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰풀 또는 다중투여량 용기로 존재할 수 있다.
상기한 제형 이외에, 당해 화합물은 데포(depot) 제제로서 제형화할 수도 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 유액으로서) 또는 이온 교환 수지 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염과 함께 제형화될 수 있다.
장관 적용의 경우, 정제, 당의정, 액제, 점적제, 좌제, 로젠지제, 산제 또는 캡슐제가 특히 적합하다. 시럽제, 엘릭서제 등은 가당(加糖) 비히클이 바람직한 경우에 사용할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 예를 들어, 결합제(예: 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예: 락토즈, 미결정질 셀룰로즈 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상의 방법에 의해 제조된 정제 또는 캡슐제, 예를 들어, 연질 또는 경질 겔 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 익히 공지된 방법으로 피복시킬 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는 예를 들어, 용제, 시럽제 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성하기 위한 무수 생성물로 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예: 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 제제는 또한 경우에 따라 적합한 완충 염, 풍미제, 착색제 및 가당제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또한 활성 화합물의 서방출을 제공하도록 적합하게 제형화할 수 있다. 다수의 서방출 시스템은 당해 분야에 공지되어 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지제 또는 흡수 웨이퍼의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편의상 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 외양의 형태로 운반된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기내에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 활성 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제형될 수 있다.
본 화합물은 또한 통상의 좌제 기재 또는 체류 관장제를 함유하는 좌제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 실온(예를 들어, 10℃ 내지 32℃)에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 직장 또는 질내에서 융해되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 기타 글리세라이드 및 왁스가 있다. 저장 기간을 연장시키기 위해, 조성물이 아스코르브산, 부틸화된하이드록시아니솔 또는 하이드로퀴논과 같은 항산화제를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
본 조성물은 경우에 따라 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서(dispenser) 장치내에 존재할 수 있다. 팩은 예를 들어, 블리스터(blister) 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 박막일 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 적합하게는 투여용 지침을 수반할 수 있다.
국소 적용의 경우, 국소 투여에 적합하고 동적 점도가 바람직하게는 물보다 큰 담체, 예를 들어 광유, 아몬드유, 자가 유화 밀납, 식물성 오일, 연질 백색 파라핀 및 프로필렌 글리콜을 포함하는, 적합하게는 분무가 불가능한 점성, 반고체 또는 고체 형태가 사용될 수 있다. 적합한 제형에는 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고, 로션, 용액, 현탁액, 유액, 분말, 도찰제, 고약, 에어로졸, 경피 패치 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아닌데, 이들은, 경우에 따라 멸균되거나 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 항유화제, 습윤제 등과 혼합된다. 본 발명에 따른 크림 제제는 적합하게는, 예를 들어, 물, 아몬드유, 광유와 자가 유화 밀납의 혼합물을 포함하고, 연고 제제는 적합하게는, 예를 들어, 아몬드유와 연질 백색 파라핀을 포함하고, 로션 제제는 적합하게는, 예를 들어, 무수 프로필렌 글리콜을 포함한다. 경피 투여의 목적으로, 다른 점에서는 위의 비경구 용액과 유사한, 희석된 멸균 수용액 또는 부분 수용액(일반적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)를 제조한다.
당해 기술 분야의 숙련가라면, 개개의 환자들의 양호한 의료 진료 및 임상 상태에 의해 결정되는 바와 같이 유효량 및 공동 투여 섭생(하기 기술한 바와 같음)을 용이하게 최적화시킬 것이다. 투여 방식과 무관하게, 특정 경우에서의 활성 화합물의 실질적 바람직한 함량은 사용되는 특정 화합물의 효능, 제형화되는 특정 조성물, 적용 방식 및 특정 위치(situ) 및 치료되는 유기체에 따라 다를 수 있음이 인지될 것이다. 예를 들어, 특정 환자에 대한 특정 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 식이요법, 투여 시기와 투여 방식, 배설 속도, 및 배합되어 사용되는 약물 및 치료법이 적용되는 특정 장애의 중증도에 따라 좌우된다. 소정의 환자에 대한 투여량은 통상적 고찰사항을 사용하여, 예를 들어, 적절한 통상의 약리학적 프로토콜의 수단에 의한 것과 같은 주 화합물 및 공지된 제제의 상이한 활성의 통상적인 비교에 의해 결정될 수 있다. 숙련된 내과의는 상태의 진행을 저지하거나 중단시키기 위해 요구되는 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 산출할 수 있는 범위내의 약물 농도를 달성하기 위한 최적의 처방은 표적 위치에서 약물의 이용성의 반응속도론에 기초한 섭생을 필요로 한다. 이는 약물의 분배, 평형 및 제거에 대한 고찰을 포함한다. 본 발명의 조성물내의 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 유효량이 수득되도록 하는 양의 활성 성분이 수득된느 것이 필수적이다. 활성 성분은 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 사람)에게 최적의 약제학적 효능을 제공할 투여량으로 투여한다.
본 발명의 범주내에는 화학식 I 내지 IV의 유사체의 유효량과, 호르몬 또는 전형적으로 부갑상선기능항진증 및 ARVDD 증후군과 관련된 골 질환 또는 질병을 개선시키는 것으로 공지된 기타 치료제, 예를 들어, 에스트로겐의 공동 투여가 또한 포함된다. 이러한 골 제제에는 기타 비타민 D 화합물, 결합 에스트로겐 또는 이의등가물, 칼시토닌, 비스포스포네이트, 칼슘 보충제, 코발라민, 백일해 독소 또는 붕소가 포함될 수 있다.
"공동 투여"란 용어는 2개 이상의 제제가 환자 또는 피험자에게 투여되는 모든 투여 경로에 의한 배합 치료를 의미한다. 제제의 공동 투여는 배합 요법 또는 배합 치료를 의미할 수 있다. 제제는 동일 투여량 제형 또는 분리된 제형일 수 있다. 하나 이상의 활성 성분(여기서 활성 제제는 분리된 투여 제형이다)을 사용하는 배합 치료를 위해, 활성 성분은 동시에 투여하거나, 이들 각각을 개별적으로 시차를 두고 투여할 수 있다. 제제는, 2개의 제제가 체내에서 효과적인 농도를 달성하기에 충분한 방식으로 제공되는 한, 동시에 또는 순차적으로(즉, 하나의 제제가 다른 제제의 투여 직후에 투여될 수 있거나, 또는 제제들이 일시적으로, 즉 한번에 하나가 투여된 다음, 나머지 제제는 이후에, 예를 들어, 1주일 내에 투여될 수 있다) 투여될 수 있다. 제제들은 서로 다른 경로로 투여될 수 있는데, 예를 들어 하나의 제제가 정맥내 투여되고, 나머지 제제가 근육내, 정맥내 또는 경구 투여될 수 있다. 달리 언급하면, 본 발명에 따른 활성 비타민 D 화합물과 다른 치료제와의 공동 투여는 적합하게는 매일 또는 간헐적 기준으로 활성 비타민 D 화합물의 투여와 매일 또는 간헐전 기준으로 예를 들어, 골 제제의 투여에 맞게 변형된 제제인, 활성 비타민 D 화합물과 예를 들어, 골 제제를 함유하는 배합된 약제학적 제제를 고려한다.
예시적 공동 투여된 제제의 가능한 투여량 범위는 하기 표 1에 제공한다.
화학식 I 내지 IV의 활성 비타민 D 화합물과 공동 투여되는 각종 골 제제의 가능한 경구 투여량 범위
제제 투여량 범위
광범위 바람직한 범위 가장 바람직한 범위
결합 에스트로겐 또는 등가물(mg/일) 0.3-5.0 0.4-2.4 0.6-1.2
불화나트륨(mg/일) 5-150 30-75 40-60
칼시토닌(IU/일) 5-800 25-500 50-200
비스포스포네이트(mg/일) 50-2000 100-1500 500-1000
칼슘 보충제(mg/일) 250-2500 500-1500 750-1000
코발라민(㎍/일) 5-200 20-100 30-50
백일해 독소(mg/일) 0.1-2000 10-1500 100-1000
붕소(mg/일) 0.10-3000 1-250 2-100
비록 상기한 투여량이 경구 투여용이라 해도, 공동 투여되는 제제는 비내, 경피, 직장내, 질내, 피하, 정맥내 및 근육내 투여를 포함하는 대안적 방식으로 투여될 수도 있다. 또한, 공동 투여되는 제제의 일부는 매일 기준이 아닌 방식으로 투여될 수 있음이 고려된다.
편의상, 본 발명에 따른 활성 비타민 D 화합물 및 공동 투여되는 치료제는 예를 들어, 블리스터 팩 또는 디스펜서 장치내에 함께 포장될 수 있다. 달리 언급하면, 활성 비타민 D 화합물 및 기타 치료제는 공통된 포장내에 함유될 수 있는데, 이들 각각은 이러한 포장내의 개별적 용기내에 함유되어 있고 이러한 포장은 부갑상선기능항진증의 치료시 당해 화합물과 제제의 용도에 대한 지침, 예를 들어, 부갑상선을 갖고/갖거나 ARVDD를 앓는 피험자에게 활성 비타민 D 화합물과 치료제를 매일 또는 일시적 기준으로 투여하기 위한 지침을 갖는다.
본 발명에 따른 대량의 비타민 D 유사체는 예를 들어, 문헌[참조: 미국 특허제3,907, 843호; 제4,195,027호; 제4,202,829호; 제4,234,495호; 제4,260,549호; 제4,555,364호; 제4,554,106호; 제4,670,190호; 및 제5,488,120호; WO 94/05630, 및 Strugnell et al., 310 Biochem. J. 233-241 (1995); 모두 전문이 본원에서 참조로 인용된다]에 기재된 바와 같은 널리 공지된 다수의 방법에 따라 용이하게 수득될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 추가로 설명되며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 식으로 구성되어서는 안된다.
1α-OH-비타민 D2와 1α-OH-비타민 D3의 비교
1α-(OH)D3에 대한 1α-(OH)D2의 비교는 수행된 바 있다. 1α-(OH)D2는 구루병의 치유, 장의 칼슘 흡수의 자극 및 구루병 랫트의 혈청 무기 인의 상승시에 1α-(OH)D3와 동일하게 활성이다[참조: G. Sjoden et al., J. Nutr. 114, 2043-2946 (1984) ]. 동일한 실험실 동물에서, 1α-OH-D2는 1α-OH-D3에 비해 독성이 5배 내지 15배 덜한 것으로 밝혀졌다[참조: G. Sjoden et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 178, 432-436 (1985)]. 또한, 예를 들어, 1α-OH-D2를 골 중량 또는 골 무기질 함량을 경험중이거나 이러한 경향이 있는 사람 피험자에게 2년 이하 동안 3㎍일 이상의 투여량에서 안전하게 투여될 수 있음이 밝혀졌다.
다음 실시예는 1α(OH)D2및 1α,24-(OH2)D4가 상승된 혈중 PTH 수준을 감소시키거나 예방하는데 뿐만 아니라 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 예방 또는 회복시키는데 효과적이며 1α,25-(OH)2D3및 1α-(OH)D3에 비해 현저하게 독성이 덜함을 입증한다. 다음 실시예가 1α-(OH)D2및 1α,24-(OH)2D4의 용도를 구체화한다 해도, 1α,24(S)-(OH)2D4가 본 발명의 치료시에 용이하게 사용되어 본질적으로 동등한 결과를 산출할 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 1α,24(S)-(OH)2D2는 1α,24(R)-(OH)2D3와 동등한 활성을 나타내며 또한 이의 비타민 D3대상체에 비해 현저하게 독성이 덜하다.
실시예 1: 보다 우수한 안전성을 입증하는 연구
사람 환자에서의 1α-(OH)D2의 낮은 독성은 15명의 폐경기 골다공증 여성이 참여한 임상 연구에서 입증되었다[참조: J. Bone Min. Res. ; 9: 607-614 (1994)]. 선택된 환자들은 55세 내지 75세였으며 LUNAR 이중-광전자 골밀도 측정기로 측정하여 결정된 바에 의하면 0.7 내지 1.05g/cm2의 L2-L3 척추 무기질 밀도("BMD")를 나타냈다(골다공증을 앓는 여성의 평균 골 무기질 밀도는 약 0.85±0.17g/cm2여서 이러한 한계치는 약 15 내지 85의 백분위수에 상응한다).
연구 참여에 있어, 모든 환자들에게는 칼슘 400 내지 600mg을 함유하는 일상 식이의 선택에 관한 지시를 전달하였다. 이러한 식이에 대한 순응도는 24시간 음식 기록서 및 각 환자와의 인터뷰에 의해 일주일 간격으로 확인하였다.
모든 환자들은 1주일간의 기준선 기간, 5주 내지 7주간의 처리기 및 1주간의 처리후 관찰 기간을 완료하였다. 처리기 동안, 환자들은 첫째주 동안 1α-(OH)D2를 0.5㎍/일의 초기 투여량에서 경구로 자가 투여하였으며, 계속해서 각각의 후속적 주에는 1.0, 2.0, 4.0, 5.0, 8.0 및 10.0㎍/일의 보다 높은 투여량을 투여하였다.
혈액 및 뇨 화학을 연구 전반에 걸쳐서 1주마다 모니터링하였다. 주요 혈액 화학은 공복시 칼슘, 인, 오스테오칼신, 크레아티닌 및 혈중 우레아 질소의 혈청 수준을 포함한다. 주요 뇨 화학은 칼슘, 인 및 크레아티닌의 24시간 배출량을 포함한다.
본 연구로부터의 데이터는 1α-(OH)D2가 수주 동안 고투여량에서 매일의 투여 섭생으로 안전하게 투여될 수 있음을 명백하게 입증하였다. 특히, 상기 화합물은 크레아티닌 제거율 및 혈중 우레아 질소 수준으로 측정한 바에 의하면 신장 기능에 유해하게 영향을 미치지 않았을 뿐만 아니라, 하이드록시프롤린의 뇨 배출량을 증가시켰으며, 이는 골 재흡수에 대한 어떠한 자극 효과도 없었음을 나타낸다. 상기 화합물은 통상적으로 모니터링되는 임의의 혈청 화학에 영향을 미치지 않았으며, 이는 유해한 대사 작용이 없음을 나타낸다.
칼슘 항상성에 대한 1α-(OH)D2의 양성 효과는 당해 화합물이 장의 칼슘 흡수를 증가시킴을 확인시키는, 24시간의 뇨 칼슘 수준에서 관찰된 투여량 관련 증가로부터 및 당해 화합물이 골 형성을 직접적으로 자극함을 제시하는, 혈청 오스테오칼신의 투여량 관련 증가로부터 명백해졌다.
실시예 2: 안전성 및 사람 골다공증에 대한 효과를 입증하는 연구
골다공증용 경구 치료로서의 1α-(OH)D2의 안정성과 효과를 60명의 폐경기 골다공증 외래환자가 참여한 연구에서 확인하였다. 선택된 피험자들은 60세 내지 70세였으며, 이중-에너지 x-선 골밀도 측정기(DEXA)로 측정된 바에 의하면 0.7 내지 1.05g/cm2의 L2-L3 척추 BMD를 나타냈다. 배출량 기준은 현저한 의료 장애 및 골 또는 칼슘 대사에 영향을 미치는 것으로 공지된 최근 투약의 사용을 포함하였다.
연구 참여에 있어, 각 피험자는 2개의 처리군(1α-(OH)D2를 이용한 104주 이하의 치료요법 과정을 받는 하나의 그룹; 오직 위약 치료요법만을 받는 나머지 그룹) 중 하나로 랜덤하게 배정하였다. 모든 피험자들에게는 칼슘 700 내지 900mg을 함유하는 일상 식이의 선택에 관한 지시를 전달하였으며 본 연구 과정에 걸쳐서 상기 식이에 충실하도록 권고하였다. 식이에 대한 순응도는 24시간 식품 기록서 및 각 피험자와의 인터뷰에 의해 규칙적 간격으로 확인하였다.
처리기 동안, 한 그룹의 피험자들은 1주 동안 1α-(OH)D2를 1.0㎍/일의 초기 투여량에서 경구로 자가 투여하였으며, 각각의 다음 주에는 2.0, 3.0, 4.0㎍/일로 투여량을 증가시켜 최대 5.0㎍/일까지 증가시켰다. 임의의 소정의 피험자에 대한 투여량은 뇨 칼슘 배출량이 약 275 내지 300mg/24시간으로 상승될 때까지 이러한 방식으로 증가시켰으며, 이 시점에서 피험자들은 도달된 최고 수준에서 투여량을일정하게 유지시켰다. 제2 그룹의 피험자들은, 적절한 투여량 이상으로 적정하면서, 1α-(OH)D2로 처리되는 피험자와 동일한 방식으로 매치되는 위약을 자가 투여하였다.
척추 및 대퇴경부 BMD를 연구 시작시 및 이후에 6개월 간격으로 DEXA에 의해 모든 피험자에서 측정하였다. 장의 칼슘 흡수를 연구 시작시에 및 이후에 12개월 간격으로 단일 동위원소 기술에 의해 모든 피험자에서 산정하였다. 비타민 D 대사물의 혈청 수준을 기준선 및 6개월 간격으로 방사선수용체 결합 검정에 의해 측정하였다. 혈청 오스테오칼신, 혈청 PTH 및 뇨 하이드록시프롤린도 기준선 및 6개월 간격으로 측정하였다.
기타 혈액 및 뇨 화학을 처리기 동안 규칙적 간격으로 모니터링하였다. 이러한 화학에는 혈청 칼슘, 혈청 이온화 칼슘, 뇨 칼슘, 혈중 우레아 질소, 혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 제거율이 포함된다. 신장-뇨관-방광(KUB) x-선을 기준선 및 이후의 12개월 간격으로 수득하였다.
본 연구의 결과는 하기에 요약한다:
피험자: 본래 52주간의 연구로 의도된 연구에 60명의 피험자가 참가하였다. 이들 60명의 피험자 중에서, 55명은 1년간의 치료(28명은 활성 물질; 27명의 위약)를 완료하였으며, 41명의 피험자는 임의의 2년간의 치료를 완료하였다.
시험 약물 투여량: 1α-(OH)D2를 투여받은 피험자에 대해 처방된 평균 투여량은 52주째에 4.2㎍/일이었으며 104주째에 3.6㎍/일이었다. 위약 피험자에 대해처방된 평균 투여량은 52주째에 외관상 4.8㎍/일이었으며 104주째에 4.8㎍/일이었다.
배제사항: 1명의 피험자는 연구 동안의 모든 시기에서의 혈청 1α,25-(OH)D2의 부재로 확인되는 바와 같이 처방된 시험 약물의 투여량에 따르는데 실패하였다. 상기 피험자에 대한 데이터는 분석으로부터 배제하였다. 본 연구의 결론시에 PTH 검정이 완료되었을 때(뱃치내에서) 3명의 환자들은 부갑상기능항진증으로 진단되었으며, 이들 피험자에 대한 데이터를 연구로부터 배제시켰다. 700 내지 900mg/일의 필수 식이 칼슘 섭취량에 대한 불응성과 관련해서는 어떠한 피험자도 연구로부터 배제시키지 않았다.
고칼슘혈증/고칼슘뇨증의 에피소드: 현저한 고칼슘혈증(>10.8mg/dL)은 병발 질환과 관련하여 한명의 피험자에서 발생하였다. 상기 에피소드시에 처방된 1α-(OH)D2의 투여량은 5.0㎍/일이었다. 중간정도의 고칼슘혈증(10.4 내지 10.8mg/dL)은 연구 과정 중에 5.0㎍/일의 처방된 투여량에서 2명의 피험자에서 발생하였다. 경미한 고칼슘혈증(10.2 내지 10.4mg/dL)은 첫해에 4명의 피험자에서 발생하였으며, 두번째해에 2명의 피험자에서 발생하였다. 고칼슘뇨증은 1α-(OH)D2로 처리된 17명의 피험자에서 2년간의 연구에 걸쳐서 때때로 발생하였다.
혈청 칼슘/이온화 칼슘: 평균 혈청 칼슘은 위약으로 처리된 피험자에 비해서 1α-(OH)D2로 처리된 피험자에서 약 0.1 내지 0.2mg/dL만큼 높았다. 이러한 차이는 두번째 해의 치료 동안에만 유의적이었다(P<0.O5). 평균 혈청 이온화 칼슘은 1α-(OH)D2로 처리된 피험자에서 약 0.05 내지 0.10mg/dL만큼 높았다.
뇨 칼슘: 평균 뇨 칼슘은 초기 적정 기간 동안 투여량 반응 방식으로 증가하였다. 적정 후, 평균 뇨 칼슘은 위약 처리군보다 1α-(OH)D2처리군에서 50 내지 130%(P<0.01)만큼 높았다.
신장 기능: BUN, 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 제거율에 있어 1α-(OH)D2처리군의 경구 현저한 변화는 관찰되지 않았다. KUB x-선은 연구 과정 전반에 걸쳐 어떠한 처리군에서도 비정상성을 드러내지 않았다.
골: L2-L4 척추의 골 무기질 밀도(BMD)는 2년간의 연구에 걸쳐 1α-(OH)D2처리군의 경우 점진적으로 증가하였으며 위약 처리군의 경우에는 감소하였다. 처리군 간의 척추 BMD의 차이는 24개월간의 처리 후에 통계학적으로 유의적(P<0.05)이 되었다. 유사한 변화가 대퇴경부 BMD에서 관찰되었으며, 통계학적 유의차가 18개월간의 처리(P<0.001) 및 24개월(P<0.05)간의 처리 후에 관찰되었다.
칼슘 흡수: 경구 투여된45Ca의 장 흡수는 위약 대조군과 비교하여 52주간의 1α-(OH)D2치료요법 후에 40%(P<0.001)까지 증가하였으며, 104주간의 1α-(OH)D2치료요법 후에 29%(P<0.5)까지 증가하였다.
비타민 D 대사물: 1α-(OH)D2처리는 위약 치료요법에 비해서 평균 혈청 전체 1α-(OH)D3을 6개월째에서의 21%(P<0.05)로부터 24개월째에서의 49%(P<0.01)로점진적 증가를 유발하였다. 이러한 증가는 혈청 1α-(OH)D2의 급격한 증가로부터 초래된 것으로, 혈청 1α,25-(OH)2D3의 50+% 감소에 의해 부분적으로 상쇄되었다. 혈청중 전체 25-(OH)D에서는 처리와 관련된 변화가 보이지 않았다.
생화학적 매개변수
PHT의 혈청 수준은 1α-(OH)D2치료요법의 경우에 위약 치료요법에 비해서 52주째에 17%만큼 및 1 내지 4주째에 25%만큼 감소되었다.
오스테오칼신의 혈청 수준은 장기간의 1α-(OH)D2치료요법의 경우에 변화되지 않았다.
공복시 뇨 하이드록시프롤린:크레아티닌 비는 장기간의 1α-(OH)D2처리의 경우에 감소되는 경향이 있었지만, 1α-(OH)D2처리군과 위약 처리군 간의 관찰된 차이는 유의차가 아니었다.
상기 연구의 결과는 1α-(OH)D2가 통상적으로 사용되는 비타민 D3유사체에 비해서 보다 높은 장기간의 1일 투여량에서 허용될 수 있음을 명백히 나타내었다. 상기 연구는 또한 1α-(OH)D2가 2.0 내지 3.0㎍/일의 범위의 장기간의 투여량에서 폐경기 여성에서 잘 허용됨을 나타냈는데, 단 여기서 (비타민 D 치료요법을 받지 않았을 때) 비정상적으로 높은 뇨 칼슘 수준을 나타내는 여성들은 처리군으로부터 배제시켰다. 이러한 고투여량의 1α-(OH)D2의 장기간 투여는 골다공증 골절이 가장빈번한 부위인 척추 및 대퇴경부에서 골 손실을 현저하게 감소시켰다. 이와 같은 골에 대한 양성 효과는 장의 칼슘 흡수의 지속적 증가 및 혈청 PTH의 지속적 감소와 동반되었다. 이러한 양성 효과는 혈청 오스테오칼신 및 뇨 하이드록시플로린에서의 명백한 장기 경향과는 동반되지 않았다. 종합하면, 본 연구의 결과는 1α-(OH)D2가 폐경기 또는 노년기 골다공증 치료에서 안전하고 효과적임을 입증한다.
2차 부갑상선기능항진증 연구
실시예 3: 2차 부갑상선기능항진증을 나타내는 말기 신장 질환 환자에서의 개방 표지 연구
5명의 말기 신장 질환 환자를 개방 표지 시험에 참가시켰다. 선택된 환자들은 36세 내지 72세였으며, 참가 전에 4개월 이상 혈액투석을 받았다. 환자들은 각각 참가 전 2개월 동안 평균 혈청 인이 3.0 내지 6.9mg/dL 이하였고(흔히 포스페이트 결합제로서의 경구 칼슘, 예를 들어, 탄산칼슘 또는 칼슘 아세테이트에 의해 조절됨), 1α-(OH)D2치료요법을 받지 않았을 때에 400pg/mL을 초과하는 상승된 PTH 수치의 병력을 지녔다.
각 환자에게는 참가 전에 1α-(OH)2D3를 투여하고, 1α-(OH)D2를 투여하기 전 8주 동안 1α-(OH)2D3치료요법을 중단하였다. 8주 후, 환자들은 6주 동안 4㎍/일의 투여량에서 1α-(OH)D2로 처리하였다. 8주간의 세척기(washout period) 및 처리기 전반에 쳐, 환자들을 혈청중 무손상 PTH 수준에 대해 매주 또는 격주로 모니터링하고 칼슘 및 인의 혈청 수준의 과도한 상승에 대해 매주 모니터링하였다.
세척기 및 처리기 전반에 걸쳐, 환자들은 1.25mM 칼슘 투석물을 사용한 통상적 혈액투석(주당 3회)을 받았다. 이들은 또한 6.9mg/dL 이하의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 포스페이트 결합제로서 상당량의 칼슘(1 내지 10g 원소 Ca)을 섭취하였다.
평균 기준선 값은 다음과 같았다: 혈청 PHT - 480±21pg/mL; 혈청 Ca - 8±0.3 mg/mL 및 혈청 인 - 5.1±0.2mg/mL. 3명의 환자에서, 혈청 PTH는 2주 후 68%, 74% 및 87% 감소하였다. 다른 2명의 환자에서, 혈청 PTH는 4주 후에 한 명에서는 33% 및 나머지 한명에서는 3% 감소하였다. 전반적으로, 혈청 PTH는 1α-OH-D2를 투여한지 2주 후 및 4주 후에 각각 49±17% 및 33±9% 감소하였다(p<0.05). 각각 2주째 및 4주째에, 혈청 칼슘(mg/dL)은 10.2±0.4(p<0.05) 및 9.8±0.2(NS)이었고(NS), 혈청 인(mg/dL)은 5.4±0.5 및 5.5±0.8이었다(NS). 1α-(OH)D2를 혈청 PTH가 130 미만인 3명의 환자에서 중단한 경우, 1α-(OH)D2로 처리한지 2주째 내지 4주째부터 PTH가 상승되었으며, 이들 환자에서는 경미한 고칼슘혈증(혈청 칼슘, 10.3 내지 11.4mg/dL)이 발병하였으며, 이는 1α-(OH)D2를 중단 후 역전되었다. 다른 부작용은 일어나지 않았다. 1α-(OH)D24㎍로 처리한 후 4 내지 6주째에, 5명의 환자 중 4명의 환자가 혈청 PTH의 표적 범위내에 있었고, 혈청 칼슘은 10.0±0.2mg/dL이었고, 혈청 인은 5.3±0.2mg/dL이었다. 6주간의 1α-(OH)D2처리에 반응하는데 실패한 환자는 조기에, 혈청 PTH 저하 전에 수개월간의 처리를 요하는 정맥내 및 경구 칼시트리올 둘다에 대한 지연된 반응을 가졌다. 이 환자의 혈청 PTH 수치는 8주간의 1α-(OH)D2처리 후에 38% 감소되었다. 이러한 데이터는 1α-(OH)D2가 말기 신장 질환 환자에서 2차 부갑상선기능항진증을 조절하기에 효과적이며 안전함을 보여준다.
실시예 4: 말기 신장 질환 환자에서의 골의 이중맹검 연구
12개월간의 이중맹검 위약-조절된 임상 시험은 장기간 혈액투석을 받고 있는 신장 질환을 앓는 35명의 남성과 여성으로 수행한다. 모든 환자들은, 이 환자들에게 비타민 D3(400IU/일)의 유지 투여량을 투여하는 8주간의 조절기에 도입시킨다. 이러한 조절기 후에, 환자들을 2개의 처리군으로 랜덤하게 분류한다: 한 그룹에게는 일정한 투여량의 1α-(OH)D2(u.i.d,: 3.0㎍/일을 초과하는 투여량)을 투여하고, 나머지 그룹에게는 매치되는 위약을 투여한다. 처리군 둘다에게 유지 투여량의 비타민 D3을 투여하고, 식이 칼슘의 표준 섭취량을 유지하도록 하고, 칼슘 보충제의 사용을 삼가하도록 한다. 7.0mg/dL 이하의 혈청 인 수준을 유지할 필요가 있을 때마다 경구 칼슘 포스페이트 결합제를 사용한다. 효능은 (a) 장의 칼슘 흡수의 직접 측정, (b) 총 체내 칼슘 보유량, (c) 방사상 척추 무기질 밀도 및 (d) 혈청 칼슘 및 오스테오칼신의 측정에 대한 두 환자 그룹의 처리전 및 처리후 비교에 의해 평가한다. 안전성은 혈청 칼슘을 규칙적으로 모니터링하여 측정한다.
임상 데이터의 분석은 이중-동위원소 기술을 사용한 직접적 측정으로 결정된 바와 같이 1α-(OH)D2가 혈청 오스테오칼신 수준 및 장의 칼슘 흡수를 현저하게 증가시킴을 나타낸다. 1α-(OH)D2로 처리한 환자들은 정상화된 혈청 칼슘 수준, 체내 총 칼슘에 대한 안정한 값 및 기준선 값에 비해 안정한 방사상 척추 골 밀도를 나타낸다. 대조적으로, 위약으로 처리한 환자는 빈번한 고칼슘혈증, 체내 총 칼슘과 방사상 척추 골 밀도의 현저한 감소를 나타낸다. 처리군에서는 고칼슘혈증의 근소한 발생율이 관찰된다.
실시예 5: 2차 부갑상선기능항진증을 나타내는 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서의 이중맹검 연구
장기간 혈액투석을 받고 있는 120명 이하의 ESRD(말기 신장 질환) 환자들을 다중심(multicenter) 연구, 이중맹검 연구, 위약-조절된 연구로 연구한다. 선택된 환자들은 미국 대륙내의 2개의 주요 대도시 지역에 거주하고, 20세 내지 75세이고, 2차 부갑상선기능항진증의 병력을 지녔다. 이들은 4개월 이상 동안 혈액투석을 받고 있었으며 정상(또는 정상 근처) 혈청 알부민을 지녔고, (흔히 경구 칼슘 포스페이트 결합제를 사용함으로써) 조절된 혈청 인을 지녔다.
연구 참가에 있어, 각 환자를 두 처리군 중 하나로 랜덤하게 분류한다. 이들 그룹 중 하나는 1α-(OH)D2을 이용한 2회의 연속적 12주 과정의 치료요법을 받으며, 나머지는 1α-(OH)D2을 이용한 12주 과정의 치료요법을 받은 다음, 중단 없이12주 과정의 위약 치료요법을 받는다. 각 환자는 1α-(OH)D2치료요법(4㎍/일)을 개시하기 전에 8주 동안은 모든 1α,25-(OH)2D3치료요법을 중단한다. 상기한 8주간의 세척기(또는 조절기) 및 2회의 연속적 12주 처리기 전반에 걸쳐서, 환자들을 혈청 칼슘 및 인에 대해 매주 모니터링한다. 혈청중 무손상 PTH를 매주 또는 격주로 모니터링하고, 골-특이적 혈청 마커, 혈청 비타민 D 대사물, 혈청 알부민, 혈액 화학, 헤모글로민 및 적혈구용적율을 선택된 간격으로 모니터링한다.
연구 동안, 환자들은 1.25mM 칼슘 투석물을 사용한 통상적 혈액투석(주당 3회)을 받고, 조절된 혈청 포스페이트(6.9mg/dL)를 유지하기에 충분한 양으로 칼슘 포스페이트 결합제(예: 탄산칼슘 또는 칼슘 아세테이트)를 섭취한다. 처리기 동안 지속적인 경미한 고칼슘혈증 또는 경미한 고인산혈증이 발병한 환자들은 이들의 1α-(OH)D2투여량을 주당 3회의 4㎍(또는 그 이하)로 감소시킨다. 현저한 고칼슘혈증 또는 현저한 고인산혈증이 발병한 환자들은 즉시 처리를 중단한다. 이러한 환자들은 혈청 칼슘 또는 인산이 정상화될 때까지 주 2회 간격으로 모니터링하고, 주당 3회의 4㎍(또는 그 이하)인 비율에서 1α-(OH)D2투여를 재개한다.
8주간의 세척기 동안, PTH의 평균 혈청 수준은 점진적으로 현저하게 증가한다. 1α-(OH)D2투여 개시 후, 평균 혈청 PTH는 처리전 수준의 50% 미만으로 현저하게 감소한다. 이러한 혈청 PTH의 감소로 인해, 일부 환자들은 혈청 PTH의 과도한 억제를 예방하기 위해 이들의 1α-(OH)D2투여량을 주당 3회의 4㎍(또는 심지어보다 낮은 수준)으로 감소시킬 필요가 있다. 혈청 PTH의 과도한 억제를 나타내는 환자에서는, 일시적인 경미한 고칼슘혈증이 관찰되며, 이는 1α-(OH)D2투여량의 적절한 감소에 의해 교정된다.
첫번째 12주 처리기의 말기에, 평균 혈청 PTH는 130 내지 240pg/mL의 목적하는 범위이며, 칼슘 및 인의 혈청 수준은 말기 신장 질환 환자의 경우 정상 또는 정상 근처이다. 위약 그룹의 경우, 제2 12주간의 처리기의 말기(이 시간 동안에는 1α-(OH)D2처리를 정지하고 위약 치료요법으로 대체한다)에, 평균 혈청 PTH 값은 현저하게 증가하여 처리전 수준에 도달한다. 당해 연구는 (1) 1α-(OH)D2가 혈청 PTH 수준을 감소시키는데 효과적이며, (2) 1α-(OH)D2가, 이의 보다 높은 투여량 및 동시적인 높은 수준의 경구 칼슘 포스페이트 결합제의 사용에도 불구하고 현재 사용되는 치료요법에 비해 안전함을 입증한다.
실시예 6: 2차 부갑상선기능항진증으로 인해 혈액 PTH가 상승된 노년층 피험자의 개방 표지 연구
2차 부갑상선기능항진증을 앓는 30명의 노년층 피험자들을 개방 표지 연구에 참가시킨다. 선택된 피험자들은 60세 내지 100세이고 상승된 혈청 PTH 수준(청년층의 정상 범위의 상한치에 비해 높음)을 지녔다. 피험자들은 또한 대퇴경부 골감소증(0.70g/cm2이하의 대퇴경부 골 무기질 밀도)을 지녔다.
피험자들에게는 칼슘 보충제를 사용하지 않으면서 1일당 칼슘 약 500mg을 제공하는 식이를 유지하도록 요청한다. 12주간의 처리기 동안, 피험자들은 1α-(OH)D22.5㎍/일을 경구로 자가 투여한다. 처리기 전반에 걸쳐서, 규칙적 간격으로 피험자를 PTH 수준, 혈청 칼슘 및 인, 및 뇨 칼슘 및 인 수준에 대해 모니터링한다. 효능을 혈청 PTH 수준의 처리전 및 처리후 비교에 의해 평가한다. 안전성을 혈청 및 뇨 칼슘 및 인 값으로 평가한다.
1α-(OH)D2의 투여는 고칼슘혈증, 고인산혈증, 고칼슘뇨증 및 고인산뇨증의 근소한 발생율과 함께 PTH 수준을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 7: 2차 부갑상선기능항진증으로 인해 혈중 PTH가 상승된 노년층 피험자의 개방 표지 연구의 이중맹검 연구
12개월간의 이중맹검 위약-조절된 임상 시험을 2차 부갑상선기능항진증을 앓는 40명의 피험자로 수행한다. 선택된 피험자들은 60세 내지 100세이며 2차 부갑상선기능항진증의 병력을 지닌다. 피험자들은 또한 대퇴경부 골감소증(0.70g<cm2이하의 대퇴경부 골 무기질 밀도)를 지닌다.
모든 피험자들을 6주간의 조절기에 도입시킨 후, 피험자들을 2개의 처리군으로 랜덤하게 분류한다: 한 그룹에게는 15㎍/일 1α,24-(OH)2D4의 일정한 투여량(u.i.d.; 7.5㎍/일을 초과하는 투여량)을 투여하고, 나머지 그룹에게는 매치되는 위약을 투여한다. 두 그룹은 모두 칼슘 보충제를 사용하지 않으며 표준 식이 칼슘섭취량을 유지한다. 효능은 (a) 무손상 PTH(iPTH); (b) 방사상, 대퇴 및 척추 골 무기질 밀도; 및 (c) 골-특이적 뇨 마커(예: 피리디늄 가교제)에 대해 두 환자 그룹의 처리전 및 처리후 비교에 의해 평가한다. 안전성을 (a) 혈청 칼슘 및 인 및 (b) 뇨 칼슘 및 인으로 평가한다.
임상 데이터의 분석은 1α,24-(OH)2D4가 iPTH 및 골 특이적 뇨 마커를 현저하게 감소시킴을 나타낸다. 상기 화합물로 처리된 피험자는 정상 혈청 칼슘 수준 및 기준선 값에 비해 안정한 방사상 척추 골 밀도를 나타낸다. 대조적으로, 위약으로 처리된 환자는 iPTH 및 골 특이적 뇨 마커의 감소를 나타내지 않는다. 처리군에서는 고칼슘혈증의 근소한 발생율이 관찰된다.
2차 및 3차 부갑상선기능항진증 연구
실시예 8: 2차 및 3차 부갑상선기능항진증으로 인해 혈중 PTH가 현저하게 상승된 신장 질환 환자의 개방 표지 연구
2차 부갑상선기능항진증를 연구하기 위해 임상 시험에 참가시킨 14명의 신장 질환 환자는 1000 pg/mL를 초과하는 iPTH 수준(범위: 1015 내지 4706pg/mL)을 나타냈다. 이와 같은 크게 상승된 수준은 선에 대해 3차적인 질병 성분(즉, 선은 비대해지나 비타민 D 수용체는 지속적으로 존재함) 및 신장 기능의 손실에 대한 2차적 성분을 나타낸다. 1α-(OH)D2의 초기 투여량(10㎍ - 3회/주)은, 150 내지 300pg/mL의 범위에서 iPTH를 달성하고 유지시킬 필요가 있을 때마다 증가시키거나 감소시켰다. 11 내지 12주간의 처리 후, 2명을 제외한 모든 환자의 iPTH 수준은 1000pg/mL 이하로 감소되었으며, 9명의 환자의 iPTH 수준은 510pg/mL 이하로 감소되었다. 연구 동안 환자들의 고칼슘혈증 에피소드는 없었다.
실시예 9: ARVDD 증후군과 관련된 1,25(OH) 2 D 3 결핍증으로 인해 혈중 PTH가 상승된 노년층 피험자의 위약-조절된 연구
ARVDD 중후군과 관련된 1,25(OH)2D3결핍증으로 인해 혈중 PTH가 상승된 노년층 피험자를 맹검 위약-조절된 연구에 참가시킨다. 선택된 피험자들은 50세 내지 80세이며 상승된 혈청 PTH 수준(정상 범위의 상한치를 초과함) 및 감소된 혈청 1,25(OH)2D3수준(정상 범위의 하한치 이하)를 지녔다. 피험자들은 또한 대퇴경부 골감소증(0.70g/cm2이하의 대퇴경부 골 무기질 밀도)를 지녔다.
피험자들에게는 칼슘 보충제를 사용하지 않으면서 1일당 칼슘 약 500mg을 제공하는 식이를 유지하도록 요청한다. 12주간의 처리기 동안, 30명의 피험자들은 1α-(OH)D220㎍/일을 경구로 주당 1회 자가 투여하고, 나머지 30명의 피험자들은 위약 캡슐을 주당 1회 자가 투여한다. 처리기 전반에 걸쳐서, 규칙적 간격으로 피험자를 대퇴 골 무기질 밀도; 혈청 PTH 수준, 칼슘 및 인, 및 오스테오칼신; 및 뇨 칼슘, 인 및 하이드록시프롤린 수준에 대해 모니터링한다. 모니터링된 다른 안전성 매개변수에는 혈중 뇨 질소, 혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 제거율이 포함된다. 효능을 혈청 PTH 수준과 대퇴경부 골 무기질 밀도의 처리전 및 처리후 비교에 의해 평가한다. 안전성을 혈청 및 뇨 칼슘 및 인 수준으로 평가한다.
1α-(OH)D2의 투여는 고칼슘혈증 및 고인산혈증의 근소한 발생율과 함께 신장 기능 매개변수에 영향을 미치지 않으면서 PTH 수준을 현저하게 감소시키고 대퇴경부 골 무기질 밀도를 안정화시키거나 증가시키는 것으로 나타났다.
실시예 10: ARVDD 증후군과 관련된 1,25(OH) 2 D 3 결핍증으로 인해 혈중 PTH가 상승된 노년층 피험자의 위약-조절된 연구
ARVDD 중후군과 관련된 1,25(OH)2D3결핍증으로 인해 혈중 PTH가 상승된 노년층 피험자를 맹검 위약-조절된 연구에 참가시킨다. 선택된 피험자들은 50세 내지 80세이며 상승된 혈청 PTH 수준(정상 범위의 상한치를 초과함) 및 감소된 혈청 1,25(OH)2D3수준(정상 범위의 하한치 이하)를 지녔다. 피험자들은 또한 대퇴경부 골감소증(0.70g/cm2이하의 대퇴경부 골 무기질 밀도)를 지녔다.
피험자들에게는 칼슘 약 500mg을 제공하는 식이를 유지하고 칼슘 보충제를 사용하지 않도록 요청한다. 12주간의 처리기 동안, 30명의 피험자들은 1,24-(OH)2D2100㎍을 경구로 주당 1회 자가 투여하고, 나머지 30명의 피험자들은 위약 캡슐을 주당 1회 자가 투여한다. 처리기 전반에 걸쳐서, 규칙적 간격으로 피험자를 대퇴 골 무기질 밀도; 혈청 PTH 수준, 칼슘 및 인, 및 오스테오칼신; 및 뇨 칼슘, 인 및 하이드록시프롤린 수준에 대해 모니터링한다. 모니터링된 다른 안전성 매개변수에는 혈중 뇨 질소, 혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 제거율이 포함된다. 효능을 혈청 PTH 수준과 대퇴경부 골 무기질 밀도의 처리전 및 처리 후 비교에 의해 평가한다. 안전성을 혈청 및 뇨 칼슘 및 인 수준으로 평가한다.
1,24-(OH)2D2의 투여는 고칼슘혈증 및 고인산혈증의 근소한 발생율과 함께 신장 기능 매개변수에 영향을 미치지 않으면서 PTH 수준을 현저하게 감소시키고 대퇴경부 골 무기질 밀도를 안정화시키거나 증가시키는 것으로 나타났다.
요약하면, 본 발명은 노화 및/또는 ARVDD와 관련된 부갑상선기능항진증의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 또한 ARVDD 증후군에 포함된 다음의 상태 중 하나 이상을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다: (1) 1차 비타민 D 결핍증, (2) 1,25-(OH)2D3결핍증 및 (3) 1,25-(OH)2D3내성. 본 방법은 ARVDD 증후군을 앓는 환자에서 상승된 혈중 부갑상선 호르몬 수준을 저하시키거나 저한된 혈중 PTH 수준을 유지시키기에 적합하다. 본 방법은 유효량의 활성 비타민 D 화합물을 다양한 치료 프로콜을 사용하여 투여함을 포함한다. 본 발명에 따른 방법으로 인해, 고칼슘혈증 및 고인산혈증이 현저하게 적게 생성된다.
본 발명이 몇가지 특이성을 기술하고 예시하였으나, 당해 기술분야의 숙련가들은 상기 내용에 따라 실시할 수 있는 변화, 첨가 및 생략을 포함하는 다양한 변형을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 변형이 또한 본 발명에 포함되며, 첨부된 청구의 범위에 따라 법적으로 가장 광의의 해석에 의해서만 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이다.

Claims (39)

  1. 노화와 관련된 부갑상선기능항진증을 앓는 환자에게 혈중 부갑상선 호르몬(PTH) 수준을 저하시키거나 저하된 혈중 부갑상선 호르몬 수준을 유지시키기에 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 투여함을 포함하여, 노화와 관련된 부갑상선기능항진증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 부갑상선기능항진증이 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군과 관련되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, ARVDD 증후군이 (1) 1차 비타민 D 결핍증, (2) 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증 및 (3) 1,25-디하이드록시비타민 D3내성인 하나 이상의 상태를 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D가 하기 화학식 I의 하이드록시비타민 D 화합물인 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘 다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
    X1은 수소 또는 하이드록실이고;
    X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성하고;
    X3은 수소 또는 하이드록실이고, 단, X1, X2및 X3중 하나 이상은 하이드록실이다.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 저칼슘혈증성 하이드록시비타민 D 화합물인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D가 화학식 II의 1α-하이드록시비타민 D 화합물인 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘 다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
    X1은 수소 또는 하이드록실이고;
    X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성한다.
  7. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 하기 화학식 IV의 24-하이드록시비타민 D 화합물인 방법.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 탄소-탄소 결합을 나타냄으로써 C-22와 C-23 사이에 이중 결합을 형성하며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 플루오로알킬, O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬[단, R1및 R2는 둘 다 알케닐일 수 없다]이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C3-C8사이클로탄소 환을 형성하고;
    R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 플루오로알킬, 저급 플루오로알케닐, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, O-저급 아실, O-방향족 아실 또는 저급 사이클로알킬이고;
    X3은 수소 또는 하이드록실이고;
    X2는 수소 또는 하이드록실이거나, R1또는 R2와 함께 이중 결합을 구성한다.
  8. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 1α-하이드록시비타민 D4; 1α,25-디하이드록시비타민 D2; 1α-하이드록시비타민 D2, 1α,24-디하이드록시비타민 D2; 1α,24,25-트리하이드록시비타민 D2; 1α,25-디하이드록시비타민 D3, 1α-디하이드록시비타민 D3; 1α,25-디하이드록시비타민 D4; 1α,24,25-트리하이드록시비타민 D4; 24-하이드록시비타민 D2; 또는 24-하이드록시비타민 D4인 방법.
  9. 제3항에 있어서, ARVDD 증후군에 포함되는 상태가 1차 비타민 D 결핍증인 방법.
  10. 제3항에 있어서, ARVDD 증후군에 포함되는 상태가 1,25-디하이드록시비타민 D3결핍증인 방법.
  11. 제3항에 있어서, ARVDD 증후군에 포함되는 상태가 1,25-디하이드록시비타민 D3내성인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 환자의 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 감소시키는 능력을 특징으로 하는 하나 이상의 제제와 공동 투여되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제제가 기타 비타민 D 화합물, 결합 에스트로겐, 불화나트륨, 비스포스포네이트, 코발라민, 백일해 독소 또는 붕소인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 비타민 D 화합물이 기타 제제의 투여 전에, 기타 제제의 투여 후에 또는 기타 제제와 동시에 투여되는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 활성 비타민 D가 간혈적 또는 일시적(episodic) 투여 섭생에서 고투여량으로 투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 활성 비타민 D의 양이 약 10㎍ 내지 약 300㎍인 고투여량인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 1α,25-디하이드록시비타민 D3또는 1α-디하이드록시비타민 D3인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 고투여량이 주당 1회 내지 12주당 1회 투여되는 방법.
  19. 제2항에 있어서, 비타민 D 화합물의 양이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 비경구 또는 경구 투여되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 비타민 D 화합물의 양이 비경구 투여되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 비타민 D 화합물의 양이 정맥내 투여되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 경구 투여되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 1㎍ 내지 약 300㎍의 일시적 투여량으로 투여되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 20㎍ 내지 약 100㎍의 일시적 투여량으로 투여되는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 포스페이트 결합제와 공동투여되는 방법.
  26. 제20항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 정맥내 주사, 비인두 또는 점막 흡수, 또는 경피 흡수에 의해 투여되는 방법.
  27. 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD) 증후군에 포함되는 하나 이상의 상태를 앓는 환자에게 상승된 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 저하시키거나 저하된 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 유지시키기에 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 노화 관련 비타민 D 결핍증 증후군에 포함되는 하나 이상의 상태를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이, 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 경험하고 있거나 이러한 경향이 있는 환자에서 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 감소시키는 능력을 특징으로 하는 하나 이상의 제제와 공동 투여되는 방법.
  29. 투여된 후에 사람의 상승된 혈청 부갑상선 호르몬 수준를 저하시키거나 저하된 혈청 부갑상선 호르몬 수준을 유지시키기에 유효한, 단위 투여 형태 중에 약 1㎍ 내지 약 300㎍을 포함하는 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 및 이에 대한 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 단위 투여 형태인 혈청 부갑상선 호르몬 수준 저하용 조성물.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    A1및 A2는 각각 수소이거나 함께 C-22 내지 C-23 사이의 탄소-탄소 결합을 나타내고,
    X1은 수소 또는 하이드록실이다.
  30. 제29항에 있어서, 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 경험하고 있거나 이러한 경향이 있는 환자에서 골 중량 또는 골 무기질 함량의 손실을 감소시키는 능력을 특징으로 하는, 공동 투여가능한 하나 이상의 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 제제가 결합 에스트로겐, 칼시토닌, 불화나트륨, 비스포스포네이트, 칼슘 보충제, 코발라민, 백일해 독소 또는 붕소인 조성물.
  32. 제29항에 따른 조성물 및 포스포네이트 결합제를 포함하는 공동 투여가능한 약제학적 배합물.
  33. 제32항에 있어서, 포스페이트 결합제가 탄산칼슘 또는 칼슘 아세테이트인 배합물.
  34. 상승된 부갑상선 활성을 억제하기에 충분한 양의 활성 비타민 D 화합물을 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD)를 앓는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 노화 관련 비타민 D 결핍증을 개선시키거나 예방하는 방법.
  35. (i) 저칼슘혈증성 비타민 D 화합물 및 (ii) 결합 에스트로겐, 칼시토닌, 불화나트륨, 비스포스포네이트, 칼슘 보충제, 코발라민, 백일해 독소 또는 붕소인 골 제제를 포함하는, 공동 투여가능한 약제학적 배합물.
  36. 제35항에 있어서, 비타민 D 화합물이 골 제제의 투여 전에, 골 제제의 투여 후에 또는 골 제제와 동시에 투여되는 배합물.
  37. 1,25-(OH)2D3내성을 앓는 환자에게 간헐적인 투여 섭생으로 고투여량으로 투여되는 유효량의 활성 비타민 D 화합물을 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 1,25-(OH)2D3내성을 치료하는 방법.
  38. 부갑상선기능항진증 및/또는 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD)을 갖는 환자에게 일시적 기준에서의 활성 비타민 D의 투여 및 매일 또는 일시적 기준에서의 골 제제의 투여용으로 적합한, 활성 비타민 D 화합물 및 골 제제를 포함하는 배합된 약제학적 제제.
  39. (i) 하나 이상의 용기가 활성 비타민 D 화합물을 함유하고 하나 이상의 용기가 골 제제를 함유하는 다수의 용기 및 (ii) 활성 비타민 D 화합물 및 골 제제를 부갑상선기능항진증 및/또는 노화 관련 비타민 D 결핍증(ARVDD)을 갖는 환자에게 공동 투여하기 위한 지침을 포함하는 약제 포장제품.
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