KR20050104367A

KR20050104367A - 타 활성제와 결합하여 장기 효능을 지속하는 베타2-동근으로 구성되는 약물

Info

Publication number: KR20050104367A
Application number: KR1020057014683A
Authority: KR
Inventors: 로베르타 라제티; 피오렐라 파스토레
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2005-11-02
Also published as: EP1834643A2; CY1108360T1; AU2004216472A1; EA008828B1; EP1834643A3; EA200501108A1; PE20050290A1; TNSN05186A1; HK1087009A1; ZA200506820B; RS20050615A; US20070020190A1; ES2309503T3; AR043419A1; BRPI0408047A; CN100370986C; HRP20050726A2; EP1603565B1; NO20053959L; PL377814A1

Abstract

본 발명은 호흡장애, 특히 천식과 만성장해성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 하나 이상의 추가 활성제(urther active ingredients)와 결합되는 기관지 확장제(bronchodilator)에 관한 것이고, 또한 상기 활성제를 함유하는 약제 조성물(pharmaceutical compositions)에 관한 것이다.

특히 본 발명은 다른 활성제와 결합하여서 되는 기관지 확장제로서 장기간 작용하는 β₂-작용근 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1메틸에틸]]아미노에틸-2(1H)-퀴놀리논(quinolonone) 및/또는 생리학적으로 수용 가능한 염 및/또는 그 용매화합물(solvate)의 이용에 관한 것이다.

Description

타 활성제와 결합하여 장기 효능을 지속하는 베타 2-동근으로 구성되는 약물{Medicament comprising a highly potent long-lasting Beta2-Agonist in combination with other active ingredients}

(발명분야 및 종래기술)

천식(asthma)은 점차 기승을 부리는 질병으로서 특히 어린이들에게는 가장 흔히 발생되는 질병으로 되어가고 있다. 천식은 계속 숨헐떡이며 말하는 증세로 알 수 있고, 간헐적인 공기흐름을 피하려는 행동으로 알 수 있다.

천식에 대한 인식과 이해에 많은 발전이 있었음에도 불구하고, 이에 대한 병리학(pathology)은 아직도 보잘것 없는 인식 수준을 보이고 있고, 때로는 별 것 아닌 병으로 취급되어 온 감마저 있다.

무엇보다 기도평활근(airway smooth muscles)의 수축이 천식의 가장 중요한 특징으로 여겨지고 있다. 최근에는 기도천식에서의 현저한 변화가 감지되고 있는데, 이는 천식이 만성적인 염증성을 가진 질병(chronic inflammatory disease)로 인식되고 있는 사실로부터 알 수 있다. 제어되지 못하는 기도염증(uncontrolled airway inflammation)은 점막손상과 구조변화를 가져오고 이에 따라 기도가 비가역적으로 좁아지고 폐조직에 섬유증(fibrosis)을 가져다주게 된다. 따라서 증상제어에 치료방향이 집중되어야 정상적인 생활이 가능하고 동시에 진행중인 염증 치료를 위한 초석을 제공하게 된다.

위 증상은 예컨데 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 테르부탈린(terbutalin) 등과 같은 제 1세대 베타2-아드레노셉터 동근(β₂-adrenoceptor agonist)과 포모테롤(formoterol)과 살메테롤(salmeterol : 장기간 작용하는 β₂동근)과 같은 제 2세대 동근에 의해 제어 가능하며, 이들은 특히 야행성 천식을 앓는 환자의 급성질환에 따른 불리한 문제를 극복하여 준다. 그 대신 질병예방 치료는 베클로메타손 디프로피온산염(beclometasone dipropionate), 플루티카손 프로피온산염, 모메타손 푸로인산염(mometasone furoate) 및 부데소나이드(budesonide) 등과 같은 부신피질스테로이드(corticosteroids)에 의해 통상적으로 주어진다.

다른 호흡기 질병은 전세계적으로 그 발병율이 점차 늘어나고 있다. 이는 만성 장해성 폐질환(COPD)의 경우에 더욱 그러한데, 대부분의 COPD 환자들은 흡연을 통해 폐질환을 얻은 경우다. 흡연에 따른 경향을 살펴보면, 다섯번째로 가장 흔한 무기력의 원인으로 흡연을 꼽는데, 이는 2020년까지는 전세계적인 경향으로 이어질 전망이다(2000년도 엑스프오핀인베스트드러그 9, 3-23에 발표된 렉키엠 등의 논문).

만성 장해성 폐질환(COPD)은 만성 기관지염(chronic bronchitis) 또는 폐기종(emphysema)에 따른 공기흐름 장애(airflow obstruction)의 발생으로 특징지워지는 질환으로 정의되고 있다. 기관지염은 기관지 점액(bronchial mucus)의 과도한 분비물(secretion)로 특징지워진다. 그 반면 폐기종은 비정상적일 정도로 말단 모세기관지(terminal bronchiole)에는 치명적인 공간부의 영구확장을 가져다 주는 것이 특징으로, 이들의 벽을 무너뜨리고 뚜렷한 섬유증(fibrosis)없이도 그러하다(미국 흉부내과 협회). 각 조건들은 특수질환으로 취급된다.

만성장해성 모세기관지염(bronchiolitis)은 주변 기도(peripheral airways)의 장애로 인해 발생되고, 그 결과는 모세기관지에서의 염증으로 나타난다.

천식과 COPD 등과 같은 폐질환의 치료를 목적으로 한 약제는 입과 목구멍을 통해 에어로졸 흡입으로 이송되어 폐 이송구(pulmonary delivery)로 투여되는 것이 현재의 방식이다. 이렇게 하면 약물질이 폐에 도달되게 할 수가 있다. 이들 약물은 분무기를 통해 수용액 또는 수화알콜 조성물(hydroalcohlic formulations)의 형태로 투여되거나, 건조분말 흡입기(Dry Powder Inhaler)에 의해 건조된 분말로 투여되거나 할로겐화 탄화수소 추진제(halogenated hydrocarbon propellants)형태로 투여된다. 이 추진제를 기본으로 한 시스템은 각 액츄에이션(actuation)에 따라 계량된 도스량의 약물을 배출하는 적절히 압축화된 계량-도스흡입기(pressurized metered-dose-inhalers : PMDIs)를 필요로 한다.

서로 다른 투약용 약물과 장치를 가지는 복잡한 치료요법은 환자들에게는 적응하기 어렵게 하므로, 이들 생활의 질적수준에 부정적인 충격을 가한다. 이는 만성적인 천식의 장기간 치료관리 하에서는 극적인 상황을 갖게 한다. 이러한 현상은 흡입된 스테로이드(inhaled steroids)와 같이 특히 질병예방처리(prophylactic treatments)와 함께하는 장기간의 만성천식 치료인 경우에 극히 명백하다. 이는 즉각적으로 증상을 나타내지 않는다. 최근의 치료전략은 장기적으로 작용하는 β₂-동근과 부신피질스테로이드(corticosteroid)의 고정적 결합으로 증상(symptoms)을 제어하고 염증을 줄이는 데 초점을 맞추고 있다.

살메테롤(salmeterol)과 플루티카손 프로피온산염(fluticasone propionate)을 함유하는 조합(combinations)은, 즉 건조분말과 HFA 조성물(formulations)의 두가지 형태로 조합한 것은 현재 시장에서 "세레티드(Seretide)"라는 상표명으로 판매되고 있다. 이들 조합조성물(combined formulations)의 각 도스량은 하루에 두번 투여된다. 분말 조성물로부터 이루어지는 각각의 흡입은 정상적인 기준으로 50 마이크로그램(microg.)의 도스량으로 되는 라크-살마테롤 시나포아트(rac-salmaterol Xinafoate)과 3 도스 분량의 플루티카손프로피온산염(fluticasone propionate)을 각기 100, 250, 그리고 500 마이크로그램(microg.)을 이송한다. HFA 제제(formulations)를 사용하면, 흡입기로부터의 각 퍼프(puff)취입구는 25 마이크로그램의 정규 도스량에 해당되는 살마테롤과 50, 125 또는 250 마이크로그램의 플루티카손(fluticasone)을 이송할 수 있다.

포모테롤과 부데소나이드(budesonide)를 함유하고 건조분말 형태로 조합한 것은 상표 "심비코트(Symbicort)"라는 상표명으로 현재 시장에서 시판되고 있고, 각 단위 도스량은 하루에 두번 관리한다. 각 흡입은 6 마이크로그램의 락-포모테롤 푸마르산염(rac-formoterol fumarate)과 100 또는 200 마이크로그램의 부데소나이드를 이송한다.

다른 급의 약물, 특히 부신피질스테로이드(corticosteroids)와 콜린억제제(anticholinergics)와 조합시켜 베타2-동근(β₂-agonists)을 사용하는 것에 관한 과학적인 몇가지 문헌이 있다. 더우기, 특허문헌에서도 여러가지 종류의 조합(combination)이 제안되어 왔다.

그럼에도, 종래의 기술에서는 결코 나타난 적이 없는 효능이 본 발명상의 조합치료(combination therapy)시 장기간 적용하는 베타2-동근(LABA)을 사용하므로써 나타났는데, 항 염증성 효능(anti-inflammatory efficacy)과 기관지 확장 효능의 두가지 효능 증진이 바로 그것으로, 이는 곧 치료 효과에 아무런 부작용을 미치지 않고도 도스량을 줄일 수 있게 해준다.

본 발명에 따라, 예컨데 베타2-동근과 스테로이드의 조합을 부여하는 것이 매우 큰 혜택을 준다. 즉,

ⅰ) 빠르게 작용개시 되는 한, 하루에 한번 약제가 투여될 정도로 β₂-동근을 향한 허용범위를 늘려 약제의 장기간의 체류에 따라 약제가 환자에 잘 적응되게 하는 상당한 개선효과를 거둔다는 점.

ⅱ) 부신피질스테로이드(corticosteroid)의 도스량을 줄일 수 있게 해준다는 점에서 큰 효과를 부여한다.

2(1H)-퀴놀리논 추출물은 과거에도 예컨데 EP 147719 및 WO 00/75114 등으로 개시된 바 있는 것으로 여러가지 만성적인 장해성 폐질환의 치료 또는 예방에 유용한 장기적으로 효능이 지속되는 기관지 확장제(bronchodilating agents)로서의 특징을 갖는다.

그러나 위에서 말한 2(1H)-퀴놀리논추출물(quinolinone derivatives) LABA와 염증성 또는 장해성 기도질환(airways diseases) 치료용 부신피질스테로이드로 구성되는 약물이 최근 WO 02/45703에 개시된 바 있다. 여기에서 위 조합으로 된 것을 사용하면 부신피질스테로이드 단독으로 사용되는 것보다 치료효과가 높아 부신피질스테로이드 소요량을 줄여줄 수 있다고 기재는 되어 있으나, 이를 뒷받침할 만한 증거가 아직까지 보고된 바 없다.

8-히드록시(hydroxy)-5-[(1R)-1-히드록시hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-메토옥시페닐methoxyphenyl)-1-메틸에틸methylethyl]아미노]에틸-2(1H)-퀴놀리논염산염(hydrochloride salt)이 실험코드 TA2005로 알려져 있는데, 이는 장기간 효능을 지속하는 β₂-동근으로서 이 또한 빠른 작용개시라는 점에서 특징지워지고 있으며 EP 147719에 처음으로 개시된 바 있다. 여기에서, 그 화합물은 경구(orally)이든 비경구(parenterally)이든 어느 쪽이나 투여 가능하다는 것이 기재되어 있다. 매일의 일일 도스량에 관한 한, 오로지 매우 광범위한 일반적인 범위가 보고되고 있는데, 예로서 0.01~30㎍, 가급적 몸체 Kg 중량당 0.01~3㎍을 들 수 있다. (바람직하기로는 약 0.7~2100㎍, 특히 그 중에서도 0.7~210㎍)

JP 09-309830에는 흡입으로 항 염증제로서의 그 사용용도가 언급되어 있는데, 다만 이 경우에는 도스의 광범위한 일반적 범위가 보고되고 있다. 즉 1~20㎍, 예컨데 3~10㎍의 범위가 보고된 바 있다.

유럽 순환기관저널 8권(보충 19), 1995, 258 페이지에 두개의 임상 연구결과가 나와 있다. 후자의 경우(P1300) 단일(single) 도스 6㎍과 9㎍ 흡입된 TA2005의 가벼운 경증의 천식(mild asthmatics)과 일주일의 간격을 둔 계량된 도스 분무기 시스템(metered dose nebulizer system)으로부터의 위약(placebo)이 소개되어 있다. 이들 2개의 도스 레벨에서 TA2005는 빠르게 개시되고 장기간 지속되는 기관지확장(bronchodilation)을 만든다고 말하고 있다. 전자(P1301)는 무작위(randomised), 이중 결합의(double bind), 위약제어된(placebo-controlled) 상승 도스(rising dose), 안전연구에 관한 것이다.

0.8㎍, 1.6㎍, 3.2㎍, 6.4㎍, 9.6㎍, 12.8㎍의 어느 것이든 단일 도스를 건강한 남자 지원자가 계량된 도스 분무기 시스템으로부터 흡입하였다. 그러나 TA2005는 도스에 따라 달라지는 심박도스의 증가(dose-dependent increase in heart rate), 진전(tremor), 폐기능(pulmonary function) 그리고 플라스마 포타시움(plasma potassium)의 감소를 가져왔다. 저자에 따르면, TA2005의 역효과 없는 최대도스량(maximun no adverse effect dose)은 9.6㎍이었다 한다. 매우 큰 치료범위가 0.8~9.6㎍ 사이에서 제안된 것인데, 그러나 이것이 효능과 안전성을 가진 도스였는지는 아직도 확인되지 않고 있다.

유럽 EP 1157689에서 출원인은 적절한 약물의 자가수명(self-life)을 보증하기 위하여 2.5~5.0㎍ 사이에서 확실히 PH 조정된 코솔벤트(co-solvent)와 HFA 추진제(propellant)에서 용액에서의 페닐알킬아미노 추출물(phenylalkylamino derivatives)의 급(class)에 속하는 β₂-동근으로 구성되어 있는 에어로졸 약제조성물(aerosol pharamaceutical compositions)에 대해 기재하고 있다. 여기 설명에서, TA2005 조성물은 2~10㎍/dose, 가급적 3~5㎍/dose를 이송하는데 아주 적절한 것임을 설명하고 있다. 3.5㎍/dose HFA 134a 조성물은 12%w/w 에타놀과 1.0% IPM을 함유하는 것으로 실시예 7에 나타나 있다.

여러가지 다른 특허출원 또는 특허도 있는데, US 6221398, US 5874063, US 6030604, WO 98/41193, WO 98/31352, WO 01/78693, WO 01/89480과 WO 03/080939에는 TA2005가 언급되어 있다. 즉, 부신피질스테로이드, 콜린억제제(anticholinergics) 또는 인산효소인 포스포디에스테라세(phosphodiesterase)-4-억제제(inhibitors)와 같은 약물의 다른 급(classes)들로 이루어지는 조성물에서 가능한 β₂-동근을 열거하고는 있다.

그러나, 그 어느 종래 기술상의 문헌에서도 TA2005와 다른 활성제(active ingredients)를 특정적으로 조합하여 본발명의 조합제품과 같이 유익한 약리학적 설명으로 개시되어 있는 내용은 그 어디에도 없다.

(발명의 목적)

본 발명은 다음과 같이 분리되어 또는 같이 조합되어 이루어지는 조합된 제제를 제공하는 데 있다. 즉, 8-히드록시(hydroxy)-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐methoxyphenyl)-1-메틸에틸]아미노]에틸-2(1H)-퀴놀리논(quinnolnone)(이하 "화합물A"라 함) 및/또는 생리적으로 받아들여지는 염(physiologically acceptable salt) 및/또는 이들의 용매화합물(solvate)과, 그리고 하나 이상의 추가 활성제(further active ingredient)로 이루어진다. 여기에서 상기 추가적인 활성제(further active ingredient)란 부신피질스테로이드(corticosteroid), 항콜린성(anticholinergic)제, 항무스카린성(antimuscarinic)제(agent), 또는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)-4-억제제(inhibitor) 등이다.

염증성 또는 장해성 기도질환(airway diseases)의 치료에 유용한 상기 추가적인 활성제는 부데소나이드(budesonide)와 그 에피머(epimers), 베클로메타손 디프로피온산염(beclomethasone dipropionate), 플루티카손프로피온산염(fluticasone propionate), 플루니솔라이드(flunisolide), 시클레소나이드(ciclesonide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 로플레포나이드 팔미트산염(rofleponide palmitate) 그리고 모메타손 푸로애이트(momethasone furoate)으로 이루어지는 그룹으로부터 가급적 선택되는 조합제제로, 천식 또는 만성장해성 폐질환 COPD 등과 같은 염증성 또는 장해성 기도질환의 치료 또는 예방을 위해 동시적(simultaneous)이고, 일련적(sequential)으로 또는 개별적(separate)인 투여를 행한다.

항콜린성/항무스카린성제는 시판되는 화합물, 예컨데 이프라트로피움 브로마이드(itrapropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide) 또는 기타 다른 선택 가능한 항무스카린성 M₃제(agent) 등의 화합물로부터 선택된다. 적절한 항무스카린성 약물로는 또한 항콜린제제(glycopyrrolate) 또는 그 3R-2'R 에피머(epimer)를 들 수 있다.

바람직한 포스포디에스테라제-4-억제제로서는 시클로밀라스트(ciclomilast) 또는 로플루밀라스트(roflumilast)를 들 수 있다.

더 나아가, 본 발명은 전술한 화합물(A)의 유효량과 전술한 하나 이상의 추가적인 활성물질과 그리고 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 운반체(pharmaceutically acceptable carrier)를 선택적으로 함께하는 물질로 구성되는 약학조성물(pharmaceutical composition)을 제공한다.

본 발명은 또한 전술한 하나 이상의 추가적인 활성물질과 조합하여서 되는 (A)의 용도를 제공한다. 또한, 약화합물의 제조에서 이미 설명한 바와 같이, 또는 예방용 또는 처리용 킷트(kit)에서와 같이, 동시적이고 일련적이거나 또는 개별적인 (A)의 투여에 의해, 그리고 기타 다른 염증성 또는 장해성 기도질환의 활성물질들을 제공한다.

바람직한 조합제품의 하나는 염산염으로서 화합물 A(TA2005, 실험용 코드 CHF4266으로 이미 알려진 것)와 부신피질스테로이드이다. 그리고 β₂-동근과 부신피질스테로이드를 조합시키면 기관지확장기(bronchodilator)와 항염증 효과 모두가 증가한다는 사실을 알게 되었다.

COPD를 위한 현재의 약학적 치료는 증상을 제거하고 병세악화 내지 재발(exacerbations) 가능성을 줄인다는 데 목표를 두고 있다. 종래의 기관지확장기는 폐활량계 측정(spirometric measurements)에서는 약간의 향상만 가져올 뿐이나, 본 발명은 증상을 향상시키고 허용 오차를 줄이며 또한 감염성 재발 또는 병세악화의 감소를 가져온다.

COPD 환자들에서, 콜린억제제/항무스카린성 약의 공헌은 매우 중요하다. 왜냐하면 이들은 미주신경콜린성 감수성(vagal cholinergic tone)으로 인해 기도가 수축되는 것을 막아 주기 때문이다.

조합제조물(combination product)은 TA2005와 같은 β₂-부신수용기 동근(adrenoceptor agonist), 항무스카린성 약물(antimuscarinic drug)으로 구성되는데 이는 COPD에 대해 잠재적 효능을 가진 매우 흥미있는 치료약이다. 본 발명상의 조합제조물에서, TA2005와 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide) 사이에서 시험관 내 및 생체 내 동물 모델시험 양쪽에서 모두 기관지 경련제어(bronchospasm control)라는 면에서 시너지 효과가 뚜렷이 나타났다.

상기 조합에 따른 효능은 염증성 매개물상에 TA2005와의 시너지적 상승작용으로 작용하는 부신피질스테로이드의 첨가로 더욱더 촉진되었다. 실제로 나타난 것을 이하에 일례로 설명한다. TA2005는 기도에서의 제어플라스마 분비물(controlling plasma exudations)에서 상승효과를 가져오는 상호작용을 일으킨다.

이러한 관점에서, 다른 유용한 조합으로도 기도평활근(airway smooth muscle)을 이완시킬 수 있고 특정 염증성 세포의 활성화를 억제하며 또한 폐신경의 활동을 조정할 수 있는 포스포디에스테라제-4-억제제(phosphodiesterase-4-inhibitor)가 포함구성된다.

따라서, 본 발명상의 조합제조물에서 활성제(active ingredient)에 대해 도스를 감소시킬 수 있는데, 이 도스는 어떠한 치료효과에도 영향을 주지 않는 각 구성부분에 대해 추천되는 도스로서, 그 용도에 관련된 부작용이 나타날 위험을 상쇄시켜 준다.

특수한 경우, 본 발명에서 화합물(A)은 염산염(hydrochloride salt)(TA2005)으로 조합되어 일일 도스량을 적정량 제공하는 것으로 나타나는 약물(medicament)을 제공한다. 이 때의 일일 도스량으로는 0.5~8㎍ 사이의 량이 적절하다. 통상 1~6㎍, 가급적 1~4㎍으로 투여하되, 동시적(simultaneous)이고 일련적(sequential)이며 또는 개별적(separate)으로 매일 한번 또는 두번 투여하고 가급적 일일 한번 투여하며, 천식이나 COPD와 같은 염증성 또는 장해성 기도질환의 치료에 적용한다.

유용한 조합제조물로는 TA2005와 부신피질스테로이드 및/또는 항콜린성/항무스카린성제 및/또는 포스포디에스테라제-4-억제제가 포함된다.

조합제조물의 바람직한 예를 일례로 들면 다음과 같다.

- TA2005와, 부데소나이드 및 시클레소나이드(ciclesonide)로부터 선택된 아세트부신피질스테로이드(acetal corticosteroid)

- TA2005와 선택적인 M₁ 및 M₃ 무스카린성 수용기 길항근(muscarinic receptors antagonist)

- TA2005 + 부신피질스테로이드 + 항무스카린성 제제

- TA2005 + 항무스카린성제 + 포스포디에스테라제-4-억제제

조합제조물에서의 TA2005의 효과적인 도스량은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4㎍이다. 이들 도스 강도에서 TA2005가 흡입에 따른 치료효과를 갖고 있다는 사실을 발견하게 되었다.

TA2005의 기관지확장제(bronchodilator)의 효능은 폐활량계(spirometry)로 측정되는 1초당 강제 호흡용적(FEVI)에서의 기준(baseline)으로부터의 증가로 정의한다. 이는 소그룹의 천식환자들에 대한 예비 임상실험으로 평가한다.

이미 다음의 1㎍의 단일도스량 투여의 결과는 평균 및 지속적인 FEVI의 증가가 대략 30%로서 기준량보다 일층 큰 량이 얻어질 수 있음을 나타낸다.

전술한 바와 같이, 화합물(A)은 가급적 염산염(TA2005)의 형태로 이용된다. 다른 화합물(A)의 적절한 생리학적 염(physiological salt)은 브로마이드, 황산염(sulphate), 인산염(phosphate), 말레인산염(maleate), 푸마르산염(fumarate), 타르타르산염(tartrate), 구연산염(citrate), 안식향산염(benzoate), 메실레이트(mesilate), 아코르배이트(acorbate), 살리실산염(salicylate), 아세트산염(acetate), 숙신산염(succinate), 젖산염(lactate), 글루타르산염(glutarate), 또는 글루콘산염(gluconate)을 포함구성한다. 본 발명에는 염의 용매화합물(solvates), 예컨데 수화물(hydrates), 에미수화물(emihydrates) 기타 약학적으로 수용 가능한 유기용매도 또한 구성된다.

부신피질스테로이드 중에는, 아세탈 부신피질스테로이드(acetal corticosteroids), 예컨데 부데소나이드와 그 22R-에피머(epimer), 로플레포나이드(rofleponide), 시클레소나이드(ciclesonide) 등이 특히 선호되고 있다. 본 발명상의 추가활성제는 항콜린성 아트로핀형 추출물(anticholinergic atropine-like derivatives) 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드(itratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이트(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 또는 글리코피로레이트(glycopyrrolate)로 이루어지는 그룹으로 선택되는 항콜린성제/항무스카린성제 또는 그 3R, 2'R-에난티오머(enantiomer)를 들 수 있는데, 이들은 COPD 치료에 특별히 효력있는 약물을 제공하기 위한 것들이다. 이중에서도 선호되는 항콜린성제 또는 항무스카린성제로서는 티오트로피움 브로마이드이다.

화합물(A)과 부신피질스테로이드가 본 발명상의 조합에 사용되는 비율은 중량비로서, 스테로이드(steroid)의 선택에 따라 여러가지로 가변적이다. 여러가지 본 발명의 범위내에서 사용되는 이 비율은, 스테로이드의 서로 다른 분자 중량과 이들의 서로 다른 효능(potencies)에 따라 가변된다.

본 발명에 따른 약학적 조합물은 화합물(A)과 부신피질스테로이드를 포함구성하는데, 그 비율은 중량비로 1:3200 ~ 1:10이다. 부데소나이드와 시클레소나이드의 경우에는, 특히 이 비율이 중량비로 1:1600 ~ 1:50, 그중에서도 가급적 1:1000 ~ 1:50이다.

조합물로 유용하게 사용될 수 있는 다른 부신피질스테로이드는 모메타손프로인산염(mometasone furoate)이고 이 경우 그 비율은 중량비로 1:800 ~ 1:50, 그 중에서도 1:400 ~ 1:100, 더욱 바람직하게는 1:200 ~ 1:100이다.

티오트로피움 브로마이드에 대해, 이 비율은 중량비로 1:100으로부터 가급적 1:50으로부터, 더욱 바람직하게는 1:20이다.

계획된 도스 양생법(intended dose regiment) 상의 도스량은 일일 두번, 가급적 일일 한번이다. 여기에서 화합물(A)의 적합한 일일 도스량은 0.5~8㎍, 가급적 1~4㎍, 더욱 바람직하게는 1~2㎍ 또는 2~4㎍으로, 이는 환자의 몸무게, 년령 등과 질환의 종류와 정도에 따라 달라진다.

본 발명상의 조합물(combination)은 통상 흡입으로 투여된다. 흡입처방을 위해, 흡입 가능한 분말, 계량 에어로졸이 함유된 추진제 또는 추진제 없는 흡입 가능한 조성물 등으로 제조된다. 분말투여를 위해, 종래 알려져 온 단일 또는 복합도스 흡입기(multi-dose inhalers)가 사용되는데, 여기에서 분말은 젤라틴(gelatine), 플라스틱(plastic) 또는 다른 캡슐, 카트릿지(cartridges) 또는 블리스터팩(blister pack) 또는 기타 보존기(reservoir)에 꽉 채워진다.

희석제(diluent), 또는 운반체(carrier), 통상 약물에 무독성을 가진 그리고 화학적으로 불활성(inert)인, 예컨데 젖당(lactose) 또는 기타 다른 호흡능력을 향상시키기에 적합한 추가적 물질이 분말화된 약물에 추가 가능하다.

하이드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane)과 같은 추진제 가스(propellanr gas)를 함유하는 흡입에어로졸(inhalation aerosol)은 용액형태이든 분산형태이든 본 발명의 조합물의 활성제(active ingredients)를 함유한다. 이 추진제를 함유하는 제제(formulations)는 또한 다른 활성제, 예컨데 코-솔벤트(co-solvent), 안정화제(stabilizers) 그리고 선택적으로 다른 부형제(excipients)를 함유한다.

추진제 없는 흡입가능한 제제(inhalable formulations)는 본 발명의 조합물을 구성하는데, 이는 수용성, 알콜성 또는 수화알콜성 매체(hydroalcohlic medium)에서 용액이나 현탁물의 형태로 존재하고, 또한 이들은 종래기술로부터 알려져 있는 분사식 또는 초음속 분무기(ultrasonic nebulizers)로 또는 상표명 레스피마트(Respimat)와 같은 연질-안개식 분무기(soft-mist nebulizers)에 의해 이송된다.

본 발명에 따른 염증성 또는 장해성 기도질환의 처리증상으로 또는 예방적으로 이루어진다. 요구되는 합성물에 대한 염증성 또는 장해성 기도질환은 어떠한 형의 천식이나 또는 어떠한 종류의 천식에도 포함되는데, 내인성(알러지 없는) 천식(intrinsic asthma), 외인성(알러지 있는) 천식(extrinsic asthma), 가벼운 천식(mild asthma), 보통의 천식(moderate asthma), 중증의 천식(severe asthma), 기관지 천식(bronchitic asthma), 운동유발 천식(exercise-induced asthma), 직업병에 의한 천식, 박테리아 감염 뒤에 오는 천식 등이 그것이다.

천식의 처리는 또한 대상물의 처리에 따라 달라진다. 예컨데 4~5살보다 아래의 연령대에 따라, 천식음 징후(wheezing symptoms)에 따라, 천식음을 내는 유아에 따라 대상물 처리가 달라지므로, 의학적으로 환자 범위가 어떠냐가 주 관심사이다.

천식 처리의 예방학적 효능은 천식 증상이 주는 공격성의 심도나 도수가 줄어들면 증명이 된다. 예컨데 예민한 급성 천식이냐 아니냐, 기관지 수축 또는 기관지 압박 공격형(bronchoconstrictor attack) 천식이냐 아니냐 하는 증상의 더하고 덜함과 폐기능 또는 기도의 과도한 반응 상의 향상여부가 그것이다.

또한, 증상치료에 있어 요구사항이 줄었는지로도 증명되기도 한다. 천식의 예방은 아침 침액(morning dipping)에 걸리기 쉬운 대상인 경우 특히 뚜렷한 효과가 있다. "아침 침액"은 천식의 대표적인 증상으로, 예컨데 대략 새벽 4~6시에 나타나는 천식공격으로 특징지워지고 천식의 상당부분을 차지하는 흔한 증상이다. 이는 앞서 천식증상 치료를 위한 실질적인 정규적인 투약시간과는 매우 거리가 먼 시간대이다.

본 발명이 적용되는 다른 염증성 또는 장해성 기도질환으로서는 "급성 폐의 내상(acute lung injury : ALI), 성인호흡장애 증후군(adult respiratory distress syndrome : ARDS), 만성장해성 호흡기관, 기도 또는 폐질환(COPD, COAD 또는 COLD)으로서, 만성기관지염, 폐기종, 모세기관지염, 기관지확장증(bronchiectasis) 및 기도활동 항진의 악화 등과 같이 다른 약물치료가 필수적인, 특히 흡입 약제치료가 필수적인 질환을 들 수 있다.

또한, 본 발명이 적용되는 염증성 또는 장해성 기도질환으로 진폐증(pneumoconiosis : 염증성으로, 통상 직업병에 속하는 폐질환으로, 기도장해를 자주 수반한다. 만성과 급성으로 나누어지며, 먼지 더스트 되풀이흡입으로 발생되는 질환이다)을 들 수 있는데, 이는 발생형태와 발생경로가 무엇이든 이에 관계없이 예컨데 알루미늄침착증(aluminosis), 무연탄화물 침착증(anthracosis), 석면침착증(asbestosis), 목탄화물 침착증, 프틸로시스(ptilosis), 철침착증(siderosis), 규폐증(silicosis), 흡연성 폐염증(tobacosis), 면섬유흡입성 폐염증(byssinosis) 등에 관계없이 적용된다.

본원 발명은 화합물(A)과 적어도 하나 이상의 화합물(조합화합물:combination compound)로 이루어지는 의약 용구(kit)를 제공하는데, 전술한 바와 같이 개별 유닛트 도스형(dosage form)으로, 이 형은 화합물(A)의 적정 투여와 효과적인 량의 조합화합물 투여로 이루어진다.

상기 용구는 또한 화합물(A)과 조합화합물을 위한 하나 이상의 흡입장치(inhalation devices)를 구성한다. 예를 들면, 이 용구는 하나 이상의 건조분말 흡입장치로 구성되는데, 이 장치는 캡슐로부터 건조분말을 이송하는데 적합하다. 또한 이 장치와 더불어 구성되는 캡슐도 화합물(compound)(A)의 도스단위량으로 이루어지는 건조분말을 포함하고, 또한 조합화합물의 도스단위량으로 이루어지는 건조분말을 포함하는 캡슐로 구성된다.

다른 예로서, 상기 용구는 그 저장용기(reservoir)에서 건조분말을 포함하는 복합도스 건조분말 흡입장치(multidose dry powder inhalation device)를 구비한다. 그리고 이 흡입장치는 화합물(compound)(A)로 구성되는 건조분말을 저장용기에서 포함하는 복합도스 건조분말 흡입장치(multidose dry powder inhalation device)와 조합화합물(combination compound)로 구성되는 건조분말을 저장용기에서 포함하는 복합도스 건조분말 흡입장치(multidose dry powder inhalation device)로 구성된다.

또다른 예로서 상기 용구는 추진제(propellant)에서 화합물(A)을 구성하는 에어로졸(aerosol)을 포함하는 도스흡입기(metered dose inhaler)와 추진제에서 조합화합물을 구성하는 에어로졸을 포함하는 계량된 도스흡입기로 구성된다.

본 발명을 이하에 일실시예를 들어 상세히 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따라 부신피질스테로이드를 가진 TA2005의 조합제조품의 예상못한 특징은 쿠블린 알 등이 아치알러지 임뮤놀(Arch Allergy Immunol)지 1992년: 98권 266-272쪽에 발표 보고한 방법에 따라 세파덱스-유도 폐염증(Sephadex-induced lung inflammation)의 생체모델에 나타나 있고; 또한 나운인-슈메에데베르그가 아치파마콜(Arch Pharmacol)지 2000년도: 362권 184-189쪽에 발표한 대식세포라인(macrophage cell line)에서 추출된 인간 U-937에 관한 실험실 연구에 나타나 있으며; 물론 베르티 등이 아르츠네임-포르쉬/드러그 리서치 1994년: 44권 323-326쪽에서 발표한 아세탈디하이드 유도 기관지수축(bronchoconstriction) 모델에도 기재되어 나타나 있다.

더우기, TA2005와 무스카린성 M₃-리셉터 길항근, 트로피움 브로마이드 사이의 약리학적 상호작용이 실험모델과 생체모델 모두에서 나타나 있다.

실시예 1 - 본 발명상의 조합의 항염증성을 가진 대식세포라인(macrophage cell line)으로부터 추출된 인간(human) U-937의 실험실 연구

U-937 세포를 배양하고 48시간동안 포르볼 미리스틴산염(phorbol myristate) 10mg/㎖으로 대식세포-세분화처리 하였다. 이 세포를 다음 β₂-동근의 농도 범위와 같이 부신피질스테로이드, 또는 조합의 농도 범위로 1㎍/㎖ 리포다당류(lipopolysaccharide : LPS)로 만들어 인큐베이트(incubate)에 넣었다. 서로 다른 시간으로 인큐베이터 처리한 후, TNFα와 IL-10를 측정하였다. 다음, 순환 아데노신(cyclic adenosine)3',5'-단인산염(monophosphate)(CAMP)처리를 위해 매개체를 모으고 세포를 용해하였다.

TNFα와 IL-10은 배양기(culture medium)에서 상업적 이용 가능한 ELISA 평가에 의해 결정하였고, 그 반면 CAMP는 상업적 이용 가능한 3H-CAMP 테스트 시스템으로 결정되었다.

부신피질스테로이드의 도스-반응커브(dose-response curve)는 농도 10^-10M 및 농도 10^-8M에서 주어지는 TA2005의 부존재 및 존재하에서 결정되었다. 부데소나이드만은 CAMP 함량에 영향주는 일 없이 TNFα 및 IL-10 배출을 억제하였다. TA2005의 첨가는 TNFα에 잠재적인 효과를 부여하고 IL-10 배출에 부데소나이드의 부정적 효과를 부여하는 역작용 또는 반작용을 가져왔다.

흥미롭게도 TA2005의 첨가는 부데소나이드에 의해 CAMP의 강한 자극을 초래하였다.

실시예 2 - 세파덱스-유도된 폐수종 모델(lung oedema model)에서의 본 발명 합성물의 항염증성 효능에 대한 생체연구

세파덱스(Sephadex)에 의해 유도된 쥐의 폐수종은 이를 염증성 세포에 침투와 장기간 지속되는 개재성수종(interstitial oedema)을 인도한다. 이 TA2005 단독만으로 된 항염증성 활동을 평가하고, 부데소나이드와 비교하여 그리고 다른 장기간 지속되는 β₂-부신수용기 동근(adrenoceptor agonist), 포모테롤(formoterol)과 비교하여 평가하였다.

마취시킨 쥐(200~250g)에 1㎖/kg의 도스체적으로 세파덱스비드(5mg/㎖)로 기관 안으로 도스를 흡입시켰다. 제어그룹은 1㎖/kg 염(saline)을 받았다.

테스트 물질은 염에서 현탁되고, 사파덱스 현탁물에서 적절히 기관내에 희석되어 투여되었다. 24시간 투여 후, 동물들을 희생시키고 그 폐를 절제하여 평량하였다. 사파덱스-유도된 수종의 %억제율은 다음에 결정하였다.

사파덱스의 기관내 적하(intratracheal instillation) 비드(bead)는 동물을 제어하는 것보다 통계적으로 폐의 중량을 심히 증가시켜 주도록 유도하였다(33±3%). TA2005(0.001, 0.01, 0.05 및 0.1 nmol/kg), 포모테롤(0.01-0.1, 1 및 2nmol/kg)로 처리하는 것은 세파덱스-유도 폐수종의 도스-의존의 완화 또는 경감을 가져다 주었다.

도스-반응커브(dose-response curve)에 기하여, TA2005(0.01nmol/kg)와 포모테롤(0.1mol/kg)의 비효과적인 도스는 낮고, 비효율적인 도스를 가진 부데소나이드(15, 30, 60, 120 nmol/kg)와 선택적으로 결합된다. TA2005의 존재 하에, 부데소나이드는 만일 이것이 없었다면 240nmol/kg 정도로 필요하게 되는 것을 세파덱스-유도 폐수종을 이미 15nmol/kg 정도로 극력 낮은 값으로 억제할 수 있었다. 포모테롤 이 존재하는 경우에는, 이러한 상승작용은 덜하였지만 세파덱스-유도폐중량 증가의 심한 감소가 관측되어 겨우 부신피질스테로이드의 120nmol/kg 도스에 그쳤다.

실시예 3 - 기니피그(guineapig) 실험재료에서 아세탈디하이드(acetaldehyde)로 유도되는 기관지수축(bronchoconstriction)에 미치는 TA2005와 부데소나이드 조합물의 영향

아세탈디하이드(AcCHO)에 의해 이끌어지는 신경성 염증과 기관지 수축을 제어하기 위한 TA2005의 능력은 베르티 등이 아르츠나임-포르쉬/드러그 리서치지 1994년: 44권 323-326쪽에 발표되어 보고된 실험모델에 따라 마취되고 인공적으로 호흡시키도록 한 기니피그에서 이를 조사하여 왔다.

AcCHO 정맥주사는 관침투성(vascular permeability)의 변조를 지시하는 것으로, 호흡기관 조직에서 분출되는 에반스청(Evans blue)과 혈 히스타민(blood histamine)의 증가에 따라, 도스의존 기관지수축(dose-dependent bronchoconstriction)을 유도하여 주었다.

TA2005(0.1~10pmol), 포모테롤(0.3~30pmol) 또는 부데소나이드(31.25~500nmol)의 보호활동(protective activity)이 내호흡기관 단독 또는 조합(combination)하여 과용해후에 결정되었다.

AcCHO의 모든 효력은 TA2005와 포모테롤에 의해 잠재적으로 길항, 즉 반작용하였다. 그러나, TA2005는 기관지수축, 히스타민의 방출(histamine release), 플라스마 분출(plasma extravasation)을 방지함에 있어, 포모테롤에 비하여 거의 2배의 효능을 갖는다. TA2005는 또한 선택된 모든 도스에서 매우 긴 작용기간을 나타내기도 한다. 예를 들면, 2개의 β₂-부신용기 길항근(β₂-adrenoceptor agonists)이 피크치(10 및 30pmol)에서 거의 동일한 효과를 갖는 도스로 비교될 때, TA-2005의 항-기관지 수축효과(anti-bronchoconstrictive effect)는 240분 이후에도 여전히 충분히 유지되었고, 그 반면 포모테롤의 효과는 떨어지기 시작하여 거의 50%까지 줄어들었다.

부신피질스테로이드 부데소나이드 또한 기니피그기도에서 AcCHO의 효과를 줄여주었다. 그러나 기대한 바와 같이 그 효능은 나노분자 범위에 있는 것이고, TA2005와 포모테롤 양쪽으로 관측된 것과 비교하면 그 효능이 떨어졌다.

부데소나이드와 조합하여서 된 TA2005의 호흡기관의 과용해는 기니피그에서 기관지수축, 히스타민 방출 및 플라스마 분출하는 것과 같은 AcCHO의 3가지 주요 효과를 지배하여 상승적 상호작용(synergistic interaction)으로 이끌어 올려주었다. 기관지수축 매개변수를 생각해볼 때, 부데소나이드 만의 ED₅₀ 값(396nmol)은 0.1pmol과 0.3pmol의 TA2005와 각각 결합하였을 때 5.3배 및 14.3배나 줄어들었다. 상승적 상호작용은 또한 포모테롤을 부신피질스테로이드에 가했을 때에도 얻어졌다. 그러나, 조합물(combination)은 TA2005로 얻어진 것 보다도 덜 효과적이었다. 사실상 부데소나이드의 ED₅₀ 값은 0.3pmol 및 1pmol의 포모테롤과 각각 비교하였을 때 3.0배 및 5.9배 줄었다.

실시예 4 - 오발부민 감응된 (ovalbumin-sensitised) 기니피그로부터의 분리된 기관(氣管) 스트립(tracheal strip)에서의 TA2005 유도된 탈감작(desensitization)에 대한 부데소나이드 효과

β₂-동근을 연장 사용하면 폐β₂-부신수용기(adrenoceptor)의 규정 이하의 결과를 가져온다. 이러한 현상은 부신피질스테로이드와 동반처리하므로써 역작용 가능하게 된다.

오발부민-감작된 기나피그(ovalbumin-sensitised guinea-pigs)(100mg/kg ip 및 100mg/kg se. 희생전 20일)로부터 얻어지는 기관스트립을 살부타몰의 최대농도(5*10^-6M)로 두번의 20분간 접촉시켜 β₂-탈감작(desensitization) 처리하였다. 일부 실험에서 기니피그(guinea pigs)24와 희생전 1.5시간(h) 50mg/kg ip의 부데소나이드가 수납되었다.

β₂-탈감작 후에, TA2005는 카바콜-유도수축(carbachol-induced contraction)을 완화하는데 약 3번이나 효능이 덜하였음이 결과로 나타났다. 부데소나이드 예비처리는 TA2005 도스-반응 커브의 우측이동을 변환시켰고 약 여섯번 그 완화효과를 거두었다.

실시예 5 - 고립된 기니피그 기관스트립에서의 카바콜 유도된 수축에 미치는 TA2005/티오트로피움 브로마이드 조합물의 영향

β₂-부신의 수용기동근 TA2005와 M₃-수용기 길항근 티오트로피움 브로마이드(M₃-receptor antagonist tiotropium bromide) 사이에서의 약리학적 상호작용(pharmacological interaction)을 조사하였다.

TA2005(10^-12M)과 티오트로피움 브로마이드(3*10^-10M)는 카바콜-유도된 수축을 29.3±6.1%, 17.1±2.2%로 각각 억제하였다. 2개의 처리가 결합되었을 때, 완화(relaxation)가 훨씬 더 많이 일어났다(59.1±7.7%).

그 결과를 도 1에 나타내었다.(주 : CHF4226은 TA2005와 동일)

실시예 6 - 기니피그에서 아세틸콜린성-유도된 기관지수축의 제어에서의 TA2005 및 티오트로피움 브로마이드의 조합물의 영향

기니피그를 콘젯트와 뢰슬러, 나운인-슈미에데베르그의 아치파마콜지 1940년도: 195권 556-557쪽 기재되어 있는 대로 준비하였다.

다음, 아세틸콜린(acetylcholine)(20㎍/kg)을 정맥투여로 기관지수축을 유도하였다. 서로 다른 농도를 가진 티오트로피움(0.1~30pmol) 또는 TA2005(0.3~100pmol)을 별도로 또는 조합하여 항기관지공간 활동 (antibronchospastic activity)을 조사하였다.

TA2005와 티오트로피움 모두 아세틸콜린-유도된 기관지수축에 도스-의존적으로 대항할 수 있었다. 티오트로피움은 TA2005(ED₅₀=각각 3.2 및 16.7mol)의 그것보다 5.2배(P<0.001) 더욱 강력했다.

상기 조합시의 시너지 상호작용이 도 2에서와 같이 관찰되었다. 이 상호작용은 특히 0.1pmol 티오트로피움을 3pmol의 TA2005와 조합시켰을 때에는 특히 그 효과가 뚜렷했다. 이 경우, 아세틸콜린의 효과는 63%(P<0.001)이나 감소했다. 그 반면, 티오트로피움이 없는 경우에는 단지 18%로 억제된 데 그쳤다.

이 결과로부터 알 수 있게 된 것은 M₃-무스카린성 용기길항근 티오트로피움과 β₂-작동근(agonist) TA2005가 마취된 기니피그의 호흡관점막(traceal mucosa) 위로 조합하여 과용해된 것은 아세틸콜린-유도된 기관지수축(acetylcholine-induced bronchoconstriction)을 제한하는 과정에서 시너지 상호작용을 부여한 것으로 나타났다.

실시예 7 - TA2005와 부데소나이드를 구성하는 계량된 도스흡입기용 제제(formulation for metered dose inhaler)

계량된 도스 흡입기용 HFA제제를 다음의 성분범위의 것으로 제조하였다.

제제의 PH는 적정량의 미네랄산(mineral acid)으로 조정되었다. 이 제제(120 액츄에이션/양철통, 평균 30 액츄에이션)는 테플론(Teflon, 2단 압축충전)으로 코팅된 내면을 가지는 양철통에 충전되고, 63㎕ 계량실을 갖는 계량밸브로 맞추었다.

실시예 8 - TA2005와 부데소나이드를 갖는 건조분말 흡입기용 분말제제

건조파우더 흡입기(dry powder inhaler)를 갖는 다음 성분의 것으로 제조하였다.

제제의 제조

프리블렌드 혼합물(pre-blend mixture)을 다음과 같이 얻었다 : 즉, 입자크기 50~400㎛를 가진 알파-락토스 모노하이드레이트 스피로락(alpha-lactose monohydrate SpheroLac 100(메글 Meggle EP D30))와 출발입자 3~35㎛의 출발입자 크기를 가진 마그네슘 스테아린산염(magnesium stearate)을 98:2w/w의 비율로 젯트밀 장치(jet mill apparatus)에서 같이 가공하였다.

약 86%w/w 알파-락토스 모노하이드레이트 캡슐락(alpha-lactose monohydrate CapsuLac)(212~355㎛)을 2.5l 스텐레스 용기에 넣고, 다음 약 10%w/w의 프리블렌드 혼합물(pre-blend mixture)을 가하였다. 이 분말을 32 r.p.m.에서 4시간 터뷸러믹서기(Turbula mixer)에서 혼합하고 TA2005와 부데소나이드를 이 분말에 가하여 상기 터뷸러믹서기에서 혼합하여, 활성제(active ingredients)를 10mg의 운반체(carrier)에 대해 각각 1㎍ 및 400㎍을 얻었다.

Claims

조합된 제제는

- 8-하이드록시-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[(1R)-2(4-메톡시페닐 methoxyphenyl)-1-메틸에틸 methylethyl]아미노 amino]에틸-2(1H)-퀴놀리논 quinolinone(이하 "화합물A"라 함) 및/또는 생리학적으로 수용 가능한 염(physiologically acceptable salt) 및/또는 그 용매화합물(solvate)과;

- 염증성 또는 장해성(obstructive)기도질환의 치료에 있어, 동시적(simuHaneous), 일련적(sequential) 또는 별개의(separate) 용도를 위해 염증성 또는 장해성 기도질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가적인 활성제(further active ingredient)

로 구성되고, 여기에서 화합물(A)의 일일 도스량은 0.5~8㎍ 으로 되는 것을 특징으로 하는 조합제제(A combined preparation).
제 1항에 있어서, 상기 화합물(A)은 염산염(hydrochloride salt)으로 되는 조합제제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물 투여의 일일 도스량은 1~6㎍ 의 범위에 있는 조합제제.
제 3항에 있어서, 계획된 도스양생법 상의 일일 도스량은 1~2㎍ 의 범위에 있는 조합제제.
제 3항에 있어서, 상기 계획된 도스양생법 상의 일일 도스량은 2~4㎍ 의 범위에 있는 조합제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가적인 활성제(further active ingredient)는 부신피질스테로이드(corticosteroid)와, 부데소나이드(budesonide)와 그 에피머(epimers), 베클로메타손 디프로피온산염(beclomethasone dipropionate), 플루티카손 프로피온산염(fluticasone propionate), 플루니솔라이드(flunisolide), 시클레소나이드(ciclesonide), 트리암시놀로 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 로플레포나이드 팔미트산염(rofleponide palmitate), 그리고 모메타손 푸로애이트(mometasone furoate) 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조합제제.
제 6항에 있어서, 상기 부신피질스테로이드(corticosteroid)는 부데소나이드(budesonide), 상기 부데소나이드의 에피머(epimers) 22R, 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 로플레포나이드(rofleponide)로 되는 조합제제.
제 5항에 있어서, 상기 화합물(A)과 부신피질스테로이드의 중량비는 1:3200 내지 1:10으로 되는 조합제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 활성제(further active ingredient)는 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide), 또는 글리코피로레이트(glycopyrrolate)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 항콜린성제(anticholinergic agent)/항무스카린성제(antimuscarinic agent)로 구성되는 조합제제.
제 9항에 있어서, 상기 항무스카린성제(antimuscarinic)는 티오트로피움 브로마이드로 되는 조합제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 활성제는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)-4-억제제(inhibitor)로 구성되는 조합제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 활성제는 부신피질스테로이드와 항무스카린성제로 조합되어 구성되는 조합제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항무스카린성제와 포스포디에스테라제-4-억제제로 조합되어 이루어지는 조합제제.
효과적인 량의 화합물(A)과 적어도 하나 이상의 추가 활성제(further active ingredient)와 또한 적어도 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 운반체(carrier)로 구성되는 것을 특징으로 하는 흡입 가능한 약제 조성물(An inhalatory pharmaceutical composition).
제 14항에 있어서, 상기 조성물이 압축화되고 계량된 도스흡입기로 투여되기 위해 상기 활성제는 용액 또는 추진제가스에서의 현탁물(suspension)로 되는 약제조성물.
제 14항에 있어서, 상기 조성물은 분무기(nebulizer)로 투여되기 위해, 용액 또는 화합물(A)의 현탁액 및 수용액, 알콜용액 또는 알콜성 수소매체(hydroalcohlic medium)로 구성되는 약제 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 조성물이 건조분말 흡입기로 투여되기 위해, 상기 화합물(A)과 상기 추가 활성제는 건조분말형으로 되는 약제 조성물.
화합물(A)과 하나 이상의 추가 활성제를 분리된 단위도스형(unit dosage forms)으로 하여 구성되고, 상기 도스형은 화합물(A)이 투여되기 적절한 형으로 되게하고 또한 상기 추가 활성제가 효과적인 량으로 하며, 아울러 화합물(A)과 추가 활성제의 투여를 위한 하나 이상의 흡입장치를 수반하는 것을 특징으로 하는 약제 용구(A pharmaceutical kit).