RS20050615A - Lek koji sadrži visoko potentni dugotrajni beta2-agonist u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnsi na upotrebu bronhodilatatora u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka za tretman respiratornih poremećaja i posebno astme i hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), i farmaceutske preparate koji sadrže pomenute aktivne sastojke. Pronalazak se posebno odnosi na upotrebu dugo trajućeg β2-agonista, 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1H)-kvinolinona i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili solvata kao bronhodilatatora u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.

Description

LEK KOJI SADRŽI VISOKO POTENTNI DUGOTRAJNI BETA2-AGONIST U KOMBINACIJI SA

DRUGIM AKTIVNIM SASTOJCIMA

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na iek koji sadrži bronhodilatator u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka za tretman respiratornih poremećaja i posebno astme i hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), i farmaceutske preparate koji sadrže pomenute aktivne sastojke. Pronalazak se posebno odnosi na upotrebu dugo trajućeg pVagonista, 8-hidroksi-5-[(1 R)- ? 1-hidroksi-2-[[(1 R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1 H)-kvinolinona i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili solvata kao bronhodilatatora u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima.

STANJE TEHNIKE

Astma je bolest koja postaje sve rasprostranjenima i ona je najčešća bolest u detinjstvu. Ona se može identifikovati na osnovu periodičnog teškog disanja i naizmenog ograničenog protoka vazduha. Uprkos mnogim napretcima u razumevanju, pomenuta patologija ostaje slabo shvaćena i često je bolest nedovoljno tretirana. Ranije se kontrakcija glatkih mišića disajnih puteva smatrala najvažnijom karakteristikom astme. Nedavno su nastale značajne promene u nači-nu na koji se tretira astma, nastale iz činjenice da je astma prepoznata kao hronična zapaljiva bolest. Nekontrolisana upala disajnih puteva može dovesti do oštećenja mukoze i strukturnih promena koje dovode do nepovratnih sužavanja disajnih puteva i fibrozisa tkiva pluća. Terapija, prema tome, mora da bude usmerena na kontrolisanje simptoma tako da je moguć normalan život, i u isto vreme, da se obezbedi osnova za tretiranje pomenutog zapaljenja.

Simptomi se mogu kontrolisati prvim nastankom agonista (32-adrenoceptora, kao što su salbutamol, fenoterol i terbutalin ili drugim nastankom onakvih kao što su formoterol i salmeterol (dugotrajni (52-agonisti), koji prevazilaze nedostatke kratkog trajanja delovanja, posebno za pacijente sa noćnom astmom. Profilaktička terapija, je umesto toga obično obezbeđena putem

kortikosteroida kao što su beklometazon dipropionat, flutikazon propionat mometazon furoati

budesonid.

Druga, respiratorna bolest čije pojavljivanje je stalno u porastu širom sveta je hronična

opstruktivna bolest pluća (COPD). Većina pacijenata sa COPD dobija bolest pluća zbog pušenja

cigareta. U zavisnosti od trendova u pušenju duvana, ona će se do 2020 popeti na peto mesto najčešćih uzroka nesposobnosti (Leckie M i sar.Exp Opin Invest Drugs2000, 9, 3-23).

Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) se definiše kao stanje bolesti koje karakteriše

opstrukcija protoka vazduha zbog hroničnog bronhitisa ili emfizema.

Hronični bronhitis karakteriše prekomerna sekrecija bronhijalne mukoze, dok emfizem obeležava nenormalno, stalno povećanje vazdušnog prostora distalno u odnosu na terminalne bronhiole, uz uništavnje njihovih zidova i bez očiglednog fibrozisa (American Thoracic Society). Svako stanje je tretirano kao specifična bolest.

Hronični opstruktivni bronhiolitis nastaje zbog opstrukcije perifernih disajnih puteva kao rezultat zapaljenja u bronhiolama.

Lekovi koji su namenjeni za tretman bolesti pluća, kao što su astma i COPD, danas se daju putem plućne isporuke, koja se zasniva na inhalaciji aerosola kroz usta i ždrelo, tako da supstanca leka može doći do pluća. One se mogu davati kao vodeni ili hidroalkoholni preparati, putem nebulizatora, kao suvi praškovi putem inhalatora suvog praha, ili kao halogenizirani ugljovodonični propelanti. Sistem zasnovan na propelantima zahteva pogodne inhalatore odmerene doze pod pritiskom (pMDI-ove) koji; oslobađaju odmerenu dozu leka nakon svakog pobu-đivanja.

Komplikovana terapija sa različitim lekovima i aparatima može dovesti do male neotpornosti pacijenata tako da se smanjuje tretman što kao posledicu ima negativni uticaj na kvalitet njihovog života. To je dramatično vidljivo u slučaju obavljanja dugotrajnog tretmana hronične astme, posebno sa profilaktičkim tretmanima, kao što je inhalacija steroidima, što ne daje trenutno poboljšanje simptoma. Skorašnja terapeutska strategija je usmerena i na kontrolisanje simptoma i na redukciju zapaljenja putem fiksiranih kombinacija dugo delujućeg (32-agonista i kortikosteroida.

Kombinacije koje sadrže salmeterol i flutikazon propionat, obe u obliku suvog praha i HFA formulacija nalaze se danas na tržištu pod zaštićenim imenom Seretide®. Svaka doza kombinovanih preparata daje se dva puta dnevno. Svaka inhalacija preparata praha može ispo-ručiti nominalnu dozu od 50 mikrog rac-salmeterol sinafoata i jednu od tri doze flutikazon propionata 100, 250 i 500 mikrog. Koristeći HFA formulaciju, svaki izbačaj iz inhalatora može isporučiti nominalnu dozu od 25 mikrog salmeterola i 50, 125 ili 250 mikrog flutikazona.

Kombinacija koja sadrži formoterol i budesonid u obliku suvog praha trenutno je na trži-štu pod zaštićenim imenom Svmbicort® i svaka pojedinačna doza se daje dva puta dnevno. Svaka inhalacija može isporučiti nominalnu dozu od 6 mikrog rac-formoterol fumarata i bilo 100 bilo 200 mikrog budesonida.

Nekoliko članaka u naučnoj literaturi bavi se upotrebom P2-agonista u kombinaciji sa drugim klasama lekova, posebno kortikosteroida i antiholinenergika.

Šta više različite vrste kombinacija predložene su u patentnoj literaturi.

Ipak, nikada nije bilo pokazano u prethodnoj praksi da se, putem korišćenja dugo delujućih (32-agonista (LABA) u kombinovanoj terapiji, može postići povećanje i u bronhodilataciji i antiinflamatorna efikasnost, tako da se omogući redukcija doze bez delovanja na terapeutski efekat.

U tom smislu, na primer, bilo bi jako korisno da se obezbedi kombinacija (32-agonista i steroida koja: i) dok zadržavaju brz način delovanja, imaju dugotrajnije delovanje na takav način da se preparat može davati jednom dnevno odlažući tako moguću pojavu tolerancije u odnosu na 32-agonist i sa velikim povećanjem neotpornosti, posebno onih pacijenata sa hroničnom noćnom astmom; ii) omogućuje redukciju doze kortikosteroida.

Derivati 2(1H)-kvinolina otkriveni su ranije, na primer u EP 147719 i WO 00/75114, i okarakterisani kao potentni dugo trajući bronhodilatacioni agensi korisni za tretman ili profilaksu razližitih hroničnih opstmktivnih bolesti pluća.

Lekovi koji sadrže određeni derivat 2(1H)-kvinolina LABA i kortikosteroid za tretman inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva nedavno su otkriveni u WO 02/45703. U opisu se tvrdi, u opštim terminima, da je moguće da se upotrebi pomenuta kombinacija da se redukuje doziranje kortikosteroida potrebnih za dati terapeutski efekt u poređenju sa onim koji su potrebni kada se koristi tretman samo sa kortikosteroidima, ali prateći dokazi nisu izneti.

So 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1H)-kvino-linol hlorovodonika, poznata pod eksperimentalnom šifrom TA 2005, je visoko potentni dugo trajući (32-agonist takođe okarakterisan brzim načinom delovanja, otkriven prvi put u EP 147719. U opisu se tvrdi da se jedinjenje može davati bilo oralno ili parenteralno. Kada se razmatra dnevna doza, samo vrlo širok generički raspon je iznet, tj. 0.01 do 30 u.g, posebno 0.01 do 3 u.g po kg telesne težine (što odgovara od oko 0.07 do 2100 u.g, posebno 0.7 do 210 u.g). JP 09-309830 koji se odnosi na njegovu upotrebu kao antiinflamatomog agensa putem inhalacije, ali čak i u tom slučaju iznet je širok generički raspon doza, tj. od 1 do 20 ug, na primer oko 3 do 10 ug.

U Eur Resp J 8 (suppl 19), 1995, 258p, prikazani su rezultati dve kliničke studije. U pismu (P1300), umereni asmatičari inhalirali su pojedinačne doze od 6 i 9 ug TA 2005 i placebo iz sistema nebulizatora odmerene doze u intervalima od jedne nedelje. Na ta dva nivoa doza TA 2005 proizvodi brzu i dugotrajnu bronhodilataciju. Prethodni (P1301) razmatrao je studiju pouzdanosti po principu slučajnosti, dvostruko vezanu, placebo kontrolisanu, sa rastućom dozom. Pojedinačne doze od bilo 0.8, 1.6, 3.2, 6.4, 9.6, 12.8 \ xg bile su inhalirane od strane . muških volontera putem sistema nebulizatora odmerene doze. TA 2005 izazvala je porast otku-caja srca zavistan od doze, drhtavicu i plućnu funkciju i smanjenje kalijuma u plazmi. Prema au-torima, maksimum doze TA 2005 bez sporednih efekata bio je 9.6 u,g. Prema tome, sugerisan je veoma veliki terapeutski prostor između 0.8 i 9.6 u,g, ali efikasna i pouzdana doza nije bila identifikovana.

U EP 1157689 podnosilac prijave je opisao aerosolne farmaceutske preparate koji sadrže P2-agonist koji pripada klasi fenilalkilamino derivata u rastvoru u HFA propelantu i ko-rastvarač čiji je pH doteran do između 2.5 i 5.0 sa ciljem da se garantuje adekvatni rok trajanja pri čuvanju medikamenta. U opisu, se tvrdi da će TA 2005 preparati biti korisno pogodni za davanje 2-10 u.g/doza, poželjno 3-5 ug/doza. Preparat HFA 134a sa 3,5 ug/doza koji sadrži 12% w/w etanola i 1% IPM iznet je u primeru 7.

Nekoliko drugih patenata ili patentnih prijava, tj., US 6221398, US 5874063, US 6030604, WO 98/41193, WO 98/31352, WO 01/78693, WO 01/89480 i WO 03/080939 pominju TA 2005 u listi mogućih p2-agonista u preparatima koji sadrže drugu klasu lekova kao što su kortikosteroidi, antiholinergici ili fosfodiesteraza-4-inhibitori.

Ni u jednom od dokumenata iz prethodne prakse nije otkrivena specifična kombinacija proizvoda TA 2005 sa drugim aktivnim sastojcima sa takvim korisnim farmakološkim profilom kao što imaju kombinovani proizvodi ovog pronalaska.

OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje medikament koji sadrži, odvojeno ili zajedno 8-hidroksi-5-[(lR)-l-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-l-metiletil]amino]etil-2(1H)-kvinolinol i/ili fiziološki prihvatljivu so i/ili njegov solvat (jedinjenje A) i jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka, gde je pomenuti dodatni aktivni sastojak poželjno odabran od kortikosteroida, antiholinergika/antimuska-rinskog agensa ili fosfodiesteraze-4-inhibitora.

Kortikosteroid koristan u tretmanu zapaljivih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva može se poželjno odabrati od grupe budesonida i njegovih epimera, beklometazon dipropionata, flunisolida, flutikazon propionata, ciklesonida, triamcinolon acetonida, rofleponid palmitata i mometazon furoata, za istovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje u profilaksi ili tretmanu zapaljivih ili obstruktivnih bolesti disajnih puteva kao što je astma ili COPD.

Antiholinergični/antimuskarinski agens može se odabrati od jedinjenja dostupnih na tržištu kao što su ipratropijum bromid, oksitropijum bromid ili tiotropijum bromid ili drugih selektivnih antimuskarinskih M3 agenasa.

Pogodni antimuskarinski lekovi su takođe glikopirolat ili njegov 3R-2'R epimer.

Poželjni fosfodiesteraza-4-inhibitori su ciklomilast i roflumilast.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži, zajedno, efektivne količine (A) kao što je prethodno definisano i jednu ili više aktivnih supstanci, kao što je definisano prethodno, po potrebi zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu (A) kao što je prethodno definisano u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih aktivnih supstanci, kao što je prethodno definisano, u pripremanju farmaceutskog preparata ili kita za profilaksu ili tretman, putem istovremenog, uzastopnog ili odvojenog davanja (A) i drugih aktivnih supstanci, kod bilo koje zapaljive ili opstruktivne bolesti disajnih puteva.

Jedan od poželjnih kombinovanih produlata sadrži jedinjenje A kao hlorovodoničnu so (TA 2005, takođe poznat pod eksperimentalnom šifrom CHF 4226) i kortikosteroid. Stvarno je bilo nađeno da, nakon kombinacije takvog P2-agonista i kortikosteroida, i bronhodilatacioni i anti-inflamatorni efekti rastu.

Trenutne farmakološke terapije za COPD su usmerene na smanjenje simptoma i redukciju pogoršanja. Bronhodilatatori uzrokuju samo malo poboljšanje spirometrijskih merenja, ali mogu poboljšati simptome i otpornost na vežbe i redukovati infektivna pogoršanja.

Kod COPD pacijenata, doprinos antiholinergični, antimuskarinskih lekova je važan, zato što oni smanjuju suženje disajnih puteva zahvaljujući vagalnom holinergičnom tonu.

Kombinovani proizvod koji sadrži dugo trajući agonist P2-adrenoceptora, kao što je TA 2005 i antimuskarinski lek je potencijalno vrlo interesantna terapija za COPD. U kombinovanom proizvodu pronalaska sinergistički efekt između TA 2005 i tiotropium bromida pokazao se u terminima kontrole bronhospazama iin vitroiin vivona životinjskim modelima.

Efikasnost kombinacije može se pojačati dodavnjem kortikosteroida koji mogu delovati sinergistički sa TA 2005 na inflamatorne posrednike. U stvari, kao što je pokazano u primerima koji slede, TA 2005 dovodi do sinergističke interakcije u kontrolisanju lučenja plazme u disajnim putevima.

U tom smislu, druga korisna kombinacija uključuje fosfodiesteraza-4-inhibitor sposoban da relaksira glatku muskulaturu disajnih puteva, da supresuje aktivaciju specifičnih inflamatornih ćelija i da moduliše aktivnost plućnih nerava.

Prema tome, možda je moguće redukovati kombinaciju produkata pronalaska, za bilo koji aktivni sastojak, dozu preporučenu za svaku komponentu bez delovanja na terapeutski efekt, smanjujući tako rizik od pojave sporednih efekata vezanih sa njegovom upotrebom.

U posebnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje medikament u kojem je jedinjenje (A) prisutno u kombinaciji sa hlorovodoničnonrt soli (TA 2005) u pogodnoj količini da se obezbedi dnevna doza sadržana između 0.5 i 8 ug, preporučljivo između 1 i 6 ug, poželjno između 1 i 4 ug, za istovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje jednom ili dva puta dnevno, poželjno jednom dnevno, u tretmanu inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, kao što su astma ili COPD.

Korisna kombinacija produkata sadrži TA 2005 i kortikosteroid i/ili antiholinergik/antimuskarinski agens i/ili fosfodiesteraza-4-inhibitor.

Poželjni primeri kombinacija produkata uključuju:

TA 2005 i acetal kortikosteroid odabran od budesonida i ciklesonida;

TA 2005 i tiotropium bromid kao selektivni M1 i M3 agonist muskardinskih receptora;

TA 2005 + kortikosteroid + antimuskarinik;

- TA 2005 + antimuskarinik + fosfodiesteraza-4-inhibitor.

Efektivne doze TA 2005 u konbinovanom produktu mogu biti 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 ug.

Stvarno je bilo pronađeno da TA 2005 doza ove snage je terapeutski efektivna nakon inhalacije.

Bronhodilataciona efikasnost TA 2005, definisana kao povećanje od osnovne linije u forsiranoj ekspiratornoj zapremini tokom jedne sekunde (FEV1), merena putem spirometrije, je utvrđena u preliminarnom kliničkom trijalu u maloj grupi asmatičnih pacijenta.

Rezultati su pokazali da se odmah nakon davanja pojedinačne doze od 1 ug može dobiti značajno i konstantno povećanje FEV1 priblično 30% veće od polazne osnove.

Kao što je prethodno rečeno, jedinjenje (A) se poželjno koristi u obliku svoje hlorovodonične soli (TA 2005). Drge pogodne fiziološke soli jedinjenja (A) uključuju bromid. sulfat, fosfat, maleat, fumarat, tartarat, citrat, benzoat, mezilat, akorbat, salicilat, acetat, sukcinat, laktat, glutarat, ili glukonat. Solvati soli, kao što su hidrati, emihidrati, ili druge sa farmaceutski prihvatljivim organskim rastvaračima su takođe sadržani u pronalasku.

Među kortikosteroidima, acetal kortikosteroidi, kao što je budesonid i njegov 22R-epimer, rofleponid i ciklesonid su posebno poželjni. Lek pronalaska može sadržati antiholinergičke deri-vate nalik na atropin, kao što su ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid ili glikopirolat ili njegov 3R, 2'R-enantiomer, sa ciljem da obezbede lek posebno efektivan za tretman COPD.

Poželjni antiholinergični, antimuskarinski agens je tiotropijum bromid.

Proporcije u kojima se mogu upotrebiti jedinjenje (A) i kortikosteroid u kombinaciji pronalaska su varijabilni. U zavisnosti od izbora steroida težinski odnosi koji se mogu upotrebiti u okviru predmetnog pronalaska variraju na osnovi različitih molekulskih težina različitih steroida i njihovih razližitih potencijala.

Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom mogu sadržati jedinjenje (A) i kortikosteroid u težinskom odnosu u rasponu od 1:3200 do 1:10. Posebno za budesonid i ciklesonid, težinski odnos je u rasponu od 1:1600 do 1:50, poželjno od 1:1000 do 1:50.

Drugi kortikosteroid koji se može korisno upotrebiti u kombinacijama je mometazon furoat i u tom slučaju težinski odnos će biti u rasponu od 1:800 do 1:50, poželjno 1:400 do 1:100, još poželjnije 1:200 do 1:100.

Za tiotropijum bromid težinski odnos je u rasponu od 1:100, poželjno od 1:50, još poželjnije od 1:20.

Predviđeni dozni režim je dva puta ili jedan put dnevno, poželjno jednom dnevno, dok je pogodna dnevna doza za jedinjenje (A) preporučljivo u rasponu od 0.5 do 8 ug, poželjno 1 do 4 ug, još poželjnije 1 do 2 ug ili 2 do 4 ug, u zavisnosti od pacijenta (starost, težina i tako dalje) i od vrste i težine bolesti.

U kombinaciji pronalaska poželjno je davanje putem inhalacije. Preparati koji se mogu inhalirati uključuju praškove koji se mogu inhalirati, odmerene aerosole koji sadrže propelant ili preparate koji se inhaliraju koji nemaju propelant.

Za davanje u obliku suvih prahova mogu se upotrebiti pojedinačni ili više dozni inhalatori poznati iz prethodne prakse, dok se prah može napuniti u želatinozne, plastične ili drugačije kapsule, kertridže ili mehurasta pakovanja ili u rezervoar.

Razblaživač ili nosač, generalno ne-toksični i hemijski inertni u odnosu na medikament, npr., laktoza ili bilo koji drugi aditiv pogodan za poboljšanje respiratorne funkcije, može se dodati u praškasti medikament.

Inhalacioni aerosoli koji sadrže propelantski gas, kao što su hidrofluoroalkani, mogu sa-držati aktivne sastojke iz kombinacije pronalaska bilo u rastvoru ili u raspršenom obliku.

Preparati koje nose propelant mogu takođe sadržati druge sastojke kao što su ko-rastva-rači, stabilizatori i po potrebi drugi ekscipijenti.

Inhalabilni preparati bez propelanta koje sadrže kombinaciju pronalaska mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija u vodenim, alkoholnim ili hidroalkoholnim medijumima i mogu se davati putem mlaznih ili ultrasoničnih nebulizatora poznatih iz prethodne prakse ili putem mekih-zamagljivačkih nebulizatora kao što je Respimat®.

Tretman inflamatornih i opstruktivnih bolesti disajnih puteva u skladu sa pronalaskom može biti simptomatski ili profilaktički. Inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva na koje je- primenjiva prijavljena kombinacija uključuju astmu bilo kog tipa ili geneze uključujući i svojstvenu astmu (ne alergijsku) i spoljašnju (alergijsku) astmu, blagu astmu, srednju astmu, jaku astmu, bronhijalnu astmu, astmu indukovanu vežbanjem, sredinsku astmu i astmu indukovanu nakon bakterijske infekcije. Tretman astme takođe treba da se shvati kao sveobuhvatni tretman subjekta, npr., starosti manje od 4 ili 5 godina, koji pokazuje simptome teškog disanja i koji je dijagostifikovan ili koji se može dijagnosticirati kao "dete sa teškim disanjem", kategoriju ustanovljenih pacijenata koji su pod ukupnom medicinskom pažnjom. Profilaktićka efikasnost u tretmanu astme biće evidentirana na osnovu redukovane frekvence ili težine simptoma napada, npr., akutnog asmatičnog ili bronhokonstriktorskog napada, poboljšanjem u funkcionisanju pluća ili poboljšanjem hiperaktivnosti disajnih puteva. Može se dalje evidentirati pomoću redukovanih zahteva za drugu, simpromatsku terapiju. Profilaktički dobitak kod astme može u određenom slučaju biti očigledan kod subjekata koji su skloni "jutarnjem potapanju". "Jutarnje potapanje" je prepoznato kao asmatični sindrom koji je čest u znatnom procentu asmatičara i okarakterisan asmatičnim napadom, npr., u vremenu između 4 do 6 časova pre podne, tj. u vreme koje je normalno udaljeno od bilo kojih prethodno datih simptomatskih terapija astme.

Druge upalne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva i stanja za koja je ovaj predmetni pronalazak primenjiv uključuju akutnu povredu pluća (ALI), respiratorni sindrom bola odraslih (ARDS), hroničnu opstruktivnu pulmonarnu bolest disajnih puteva ili plućne bolesti (COPD, COAD ili COLD), uključujući hronični bronhitis i emfizem, bronhiolitis, bronhiekstazis i pogoršanje hiperaktivnosti disajnih puteva, kao posledica druge terapije lekom, i posebno druge terapije inhaliranja lekom.

Druge upalne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva za koje je primenjiv ovaj predmetni pronalazak uključuju pneumokoniozis (česta inflamatorna bolest okruženja, bolest pluća, često praćena opstrukcijom disajnih puteva, bilo da je hronična ili akutna, i prouzrokovana ponovnim udisanjem prašine) bilo kog tipa ili geneze, uključujući, na primer, aluminozis, antrakozis, azbestozis, halikozis, ptilozis, siderozis, silikozis, tobakozis i bizinozis.

Pronalazak dalje obezbeđuje farmakološki kit koji sadrži jedinjenje (A) i najmanje dodatno jedinjenje (kombinovano jedinjenje), kao što je prethodno ovde opisano, u oblicima odvojene jedinične doze, pomenuti oblici su pogodni za davanje (A) i kombinovanog jedinjenje u efektivnim količinama. Takav kit pogodno dalje sadrži jedno ili više inhalacionih sprava za davanje

(A) i kombinacionog jedinjenja. Na primer, kit može sadržati jednu ili više naprava za inhalaciju suvog praha adaptiranih da isporuče suvi prah iz kapsule, zajedno sa kapsulama koje sadrže

suvi prah, koje sadrži jediničnu dozu (A) i kapsule koje sadrže suvi prah, koji sadrži jediničnu dozu kombinacionog jedinjenja. U drugom primeru kit može sadržati više doznu inhalacionu napravu suvog praha, koja sadrži u svom rezervoaru suvi prah, koji sadrži (A) i više doznu napravu za inhalaciju suvog praha, koja sadrži u svom rezervoaru suvi prah, koji sadrži kombinovano jedinjenje. U daljem primeru kit može sadržati inhalator odmerene doze koji sadrži aerosol, koji sadrži (A) u propelantu i inhalator odmerene doze koji sadrži aerosol, koji sadrži kombinaciono jedinjenje u propelantu.

Pronalazak je ilustrovan navođenjem primera koji slede.

Neočekivane karakteristike kombinovanog proizvoda TA 2005 sa kortikosteroidom u skladu sa predmetnim pronalaskom pokazane su uin vivomodelu zapaljenja pluća indukovanog sefadeksom prema metodu iznetom od strane Kublin R i sar. Int Arch Allergv Immunol 1992; 98: 266-272; uin vitroogledu na ćelijskoj liniji humanih izvedenih makrofaga U-937, kao što je opisano u Naunyn-Schmiedeberg-ov Arch Pharmacol., 362: 184-189, 2000; kao i u modelu bronhokonstrikcije indukovane acetaldehidom (Bert i sar; Arznein-Forch/Drug Res 1994; 44: 323-326).

Šta više, farmakološka interakcija između TA 2005 i muskarinskog agonista M3-receptora, tiotropijum bromid se pokazala i uin vitroiin vivomodelima.

Primer1 -In vitroogled na ćelijskoj liniji U-937 humanih izvedenih makrofaga anti-inflamatorne efikasnosti kombinacije pronalaska

U-937 ćelije se kultivišu i makrofage diferenciraju sa 10 ng/ml forbol miristat acetata tokom 48č.

Ćelije se zatim inkubiraju sa 1 ug/ml lipopolisaharida (LPS) ili LPS zajedno sa rasponima koncentracija p2-agonista, kortikosteroida ili kombinacija. Nakon različitih vremena inkubacije mere se TNFcc i IL-10. Zatim se sakupi medijum i ćelijski lizati radi merenja cikličnog adenozin 3',5'-monofosfata (cAMP).

TNFct i IL-10 u medijumu za kulturu određuju se komercijalno dostupnim Elisa ogledom, dok se cAMP određuje komercijalnim<3>H-cAMP test sistemom.

Kriva doznog odgovora kortikosteroida određuje se u odsustvu i prisustvu TA 2005 datog u koncentracijama od 10"'° i 10'<8>M.

Budesonid sam inhibira oslobađanje i TNFcc i IL-10 bez delovanje na sadržaj cAMP. Dodavanje TA 2005 potenciralo je efekt na TNFcc i sprečava negativan efekt budesonida na oslobađanje IL-10.

Interesantno, dodavanje TA 2005 rezultiralo je jakom stimulacijom cAMP od strane budesonida.

Primer 2 -In- vivoogled anti-inflamatorne efikasnosti kombinacije pronalaskausefadeks

indukovanom modelu edema pluća

Edem pluća pacova indukovan pomoću sefadeksa je model koji dovodi do infiltracije inflamatornih ćelija i dugotrajnog intersticijalnog edema. Procenjena je anti-inflamatorna aktivnost samog TA 2005 i u kombinaciji sa budesonidom u poređenju sa drugim dugotrajnim agonistom P2-adreno-ceptora formoterola.

Anestezirani pacovi (200-250 g) su dozirani intratrahealno sa sefadeks perlicama (5 mg/ml) u zapremini doze 1 mg/kg. Kontrolna grupa primila je 1 ml/kg fiziološkog rastvora.

Te supstance se suspenduju u fiziološkom rastvoru i daju intratrahealno pogodno razbla-žene u sefadeks suspenziji. 24 č nakon davanja životinje se žrtvuju i pluća se uklone i izmere. Zatim se određuje procenat inhibicije edema indukovanog sefadeksom.

Intratrahealna instilacija sefadeks perlica idukuje statistički značajno povećanje težine plu-ća u poređenju sa kontrolnim životinjama (33 ± 3%). Tretmani sa TA 2005 (0.001, 0.01, 0.05 i 0.1 nmola/kg), formoterolom (0.001, 0.1, 1 i 2 nmola/kg) i budesonidom (15, 30, 60, 120, 240 i 480 nmola/kg) produkuju dozno zavisnu remisiju edema pluća indukovanu sefadeksom. Na osnovu krivih doznog odgovora, neefektivne doze TA 2005 (0.01 nmol/kg) i formoterola (0.1 nmol/kg) izabrane su da se kombinuju sa niskim, neefektivnim dozama budesonida (15, 30, 60 i 120 nmol/kg). U prisustvu TA 2005, budesonid je u stanju da značajno inhibira edem pluća indukovan sefadeksom u tako niskoj dozi kao što je 15 nmol/kg, dok u njegovom odsustvu je bilo potrebno 240 nmol/kg. U prisustvu formoterola pojačanje je bilo mnogo manje evidentno, pošto je značajna redukcija u povećanju težine pluća indukovane sefadeksom, bila zapažena samo sa dozom od 120 nmol/kg kortikosteroida.

Primer3 -Efekti kombinacije TA 2005ibudesonida na bronhokonstrikciju indukovanu sa

acetaldehidom kod morskog praseta

Sposobnost TA 2005 da kontroliše brohokonstrikciju i neurogeno zapaljenje izazvano sa acetaldehidom (AcCHO) ispituje se kod anesteziranih morskih prasića sa veštačkim disanjem, nakon čega sledi eksperimentalni model opisan kod Berti i sar., Arzneirh-Forsch/Drug Res 1994; 44: 323-326.

Intravenska injekcija AcCHO indukuje dozno-zavisnu bronhokonstrikciju, praćenu sa povećanjem histamina u krvi i Evansovom plavom ekstravazacijom u trahealnom tkivu, nazna-čavajući izmenu vaskularne propustljivosti.

Zaštitna aktivnost TA 2005 (0.1 do 10 pmola), formoterol (0.3 do 30 pmola) ili budesonid (31.25 do 500 nmola) određuju se sami ili u kombinaciji nakon intratrahealne supefuzije.

Svi efekti AcCHO su potentno antagonizirani sa TA 2005 i formoterolom. Međutim, TA 2005 je bio gotova dva puta potentniji od formoterola u sprečavanju bronhokonstrikcije, oslo-bađanju histamina i ekstravazaciji plazme. TA 2005 pokazao je takođe značajno duže trajanje delovanja u svim odabranim dozama. Na primer, kada se dva p2-adrenoceptor agonista uporede pri gotovo efektivnim dozama kao pik (10 i 30 pmola), anti-bronhokonstriktivni efekt TA 2005 je još uvek u potpunosti prisutan nakon 240 min, dok se efekt formoterola smanjuje približno za 50%.

Kortikosteroid budesonid je takođe sposoban da smanji efekat AcCHO u disajnim putevima morskog praseta, ali kao što je i očekivano, njegova efikasnost bila je u nanomolamom rasponu i neznatno inferiorna u odnosu na onu zapaženu sa TA 2005 i formoterolom zajedno.

Trahealna superfuzija TA 2005 u kombinaciji sa budesonidom daje sinergističke interakcije u dominiranju tri glavna efekta AcCHO kao što su bronhokonstrikcija, oslobađanje histamina i ekstravazacija plazme u vazdušnim putevima morskih prasića. Kada se razmatra parametar bronhokonstrikcije, ED50vrednost samog budesonida (396 nmola) redukuje se 5.3 i 14.3 puta nego kada je kombinovana sa 0.1 i 0.3 pmola TA 2005, respektivno. Sinergistička interakcija dostiže se takođe dodavanjem formoterola u kortikosteroid. Međutim, ova kombinacija bila je manje efikasna od one dobijene sa TA 2005. U stvari ED50vrednost budesonida je redu-kovana 3.0 i 5.9 puta kada je kombinovana sa 0.3 i 1 pmol formoterola, respektivno.

Primer4 -Efekti budesonidanadesenzibilaciju indukovanusa TA 2005 uizolovanim

trahealnim trakama morskih prasića sensibilisanihsaovoalbuminom

Produžena upotreba P2-agonista rezultira padom regulacije plućnih p2-adenoceptora. Ovaj fenomen može se sprečiti zajedničkim tretmanom sa kortikosteroidima.

U predmetnoj studiji, trahealne trake dobijene iz morskih prasića senzibilisanih sa ovoalbuminom (100 mg/kg ip i 100 mg/kg sc, 20 dana pre žrtvovanja), podvrgnute su P2-desenzibilizaciji putem kontakta tokom dva perioda od po 20-minutna sa supra-maksimalnom koncentacijom salbutamola (5<*>10"<6>M). U nekim eksperimentima morski prasići su primili budesonid 50 mg/kg ip 24 i 1.5 čas pre žrtvovanja. ;Nakon P2-desenzibilizacije, TA 2005 postaje oko 3 puta manje potentan u opuštanju kontrakcija indukovanih karboalkoholom. Pretretman budesonidom povratio je pravi pomak doznih krivi TA 2005 i čak potencirao za oko 6 puta njegove relaksacione efekte. ;Primer5 -Efekti kombinacije TA 2005/tiotropijum bromid na kontrakciju izolovanirr;trahealnih traka morskih prasića indukovanu sa karbaholom;Farmakološka interakcija između (32-adrenoceptorskog agonista TA 2005 i agonista M3-receptora tiotropijum bromida isituje se na izolovanim trahealnim trakama morskih prasića kontrahovanim sa karbaholom. ;TA 2005 (10'<2>M) i tiotropijum bromid (3<*>10'<10>M) inhibira kontrakciju indukovanu sa karbaholom sa 29.3 ± 6.1% i 17.1 ± 2.2%, respektivno. Kada su dva tretmana kombinovana relaksacija je bila mnogo veća (59.1 ± 7.7%).

Rezultati su prikazani na slici 1 (napomena: CHF 4226 je sinonim za TA 2005).

Primer6 -Efekti kombinacije TA 2005itiotropijum bromidaukontroli bronhokonstrikcije

indukovane acetilholinom kod morskih prasića

Morski prasići se pripremaju kao što je originalno opisano kod Konzett i Rossler, Naunvn-Schmiedeberg Arch Pharmacol, 1940; 195: 556-557.

Bronhokonstrikcija je indukovana intravenskim davanjem acetilholina (20 ug/kg). Ispitana je antibronhospazmička aktivnost različitih koncentracija tiotropijuma (0.1 do 30 pmola) ili TA 2005 (0.3 do 100 pmola), sama ili u kombinaciji.

I TA 2005 i tiotropijum su bili u stanju zavisno od doze da antagonizuju bronhokonstrikciju indukovanu acetilholinom. Tiotropijum se pokazao 5.2 puta (P < 0.001) više potentan od TA 2005 (ED50= 3.2 i 16.7 pmola, respektivno).

Kada su kombinovani zapažena je sinergistička interakcija (slika 2).

Interakcija je posebno evidentna kada se 0.1 pmol tiotropijuma kombinuje sa 3 pmola TA 2005. U tom slučaju, efekt acetilholina je redukovan za 63% (P < 0.001), dok u odsustvu tiotropijuma inhibicija se smanjuje na samo 18%.

Iz predstavljenih rezultata pokazano je da agonis M3-muskarinskog receptora tiotropijuma i Pj-agonist TA 2005, superfuzionisani u kombinaciji na trahealnu mukozu anesteziranih morskih prasića, obezbeđuju sinergističku inerakciju u ograničenoj bronhokonstrikciji idukovanoj acetilholinom.

Primer7 -Preparat za inhalator odmerene doze koji sadrži TA 2005ibudesonid

HFA preparat za inhalator odmerene doze pripremljen je sa preparatom pronalaska na sledeći način:

pH preparata je podešena sa pogodnom količinom mineralne kiseline.

Preparat (120 aktuacija/kanister, trajanje 30 aktuacija) je napunjen u aluminijumske ka-nistere koji imaju unutrašnju površinu obavijenu sa teflonom (punjenje pod pritiskom u dva koraka) i podešene sa odmernim klipom koji ima odmernu komoru od 63 ul.

Primer8 -Praškasti preparat za inhalaciju suvog praha koji sadrži TA 2005 i budesonid

Praškasti preparat za inhalator suvog praška je pripremljen sa preparatom predmetnog pronalaska na sledeći način:

Pripremanje preparata

Prethodno samlevena mešavina je dobijena na sledeći način: alfa-laktoza monohidrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) sa početnom veličinom čestica od 50 do 400 um i magne-zijum stearat sa početnom veličinom čestica od 3 do 35 um u odnosu 98:2 w/w su zajedno samleveni u džet mlin aparatu.

Oko 86% w/w alfa-laktoza monohidrata CapsuLac (212 - 355 um) je stavljeno u kontejner od čelika od 2.5 I, zatim je dodatd. oko 10% w/w izmešane mešavine. Prah je pomešan u Turbula mikseru tokom 4 č na 32 r.p.m. TA 2005 i budesonid su dodani u prah i mešani u turbula mikseru da se dobije, respektivo, odnos od 1 ug do 400 ug aktivnih sastojaka prema 10 mg nosača.

Claims (18)

1. Kombinovani preparat, naznačen time što sadrži - 8-hidroksi-5-[(1 R)-1 -hidroksi-2-[[(1 R)-2-(4-metoksifenil)-1 -metiletil]amino]etil-2(1 H)-kvinolinon (jedinjenje A) i/ili njegovu fiziološki prihvatljivu so i/ili solvat - najmanje dodatni aktivni satojak koristan u tretmanu zapaljivih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, za simultanu, uzastopnu, ili odvojenu upotrebu u tretmanu zapaljivih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, gde je dnevna doza jedinjenja (A) u rasponu od 0.5 do 8 ug.

2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je jedinjenje (A) u obliku hlorovodonične soli.

3. Preparat prema zahtevima 1 i 2, naznačen time što je dnevna doza u rasponu od 1 do 6 ug.

4. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time što je dnevna doza u rasponu od 1 do 2 ug.

5. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time što je dnevna doza u rasponu od 2 do 4 M<-9->

6. Preparat prema zahtevima 1 do 5, naznačen time što dodatni aktivni satojak sadrži kortikosteroid, odabran od budesonida, njegovih epimera, beklometazon dipropionat, flutikazon propionat, flunisolid, ciklesonid, triamcinolon acetonid, rofleponid palmitat i mometazon furoat.

7. Preparat prema zahtevu 6, naznačen time što je kortikosteroid budesonid, epimer 22R od budesonida, ciklesonida ili rofleponida.

8. Preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je težinski odnos između jedinjenja (A) i kortikosteroida od 1:3200 do 1:10.

9. Preparat prema zahtevima 1-5, naznačen time što dodatni aktivni sastojak sadrži antiholinergični/antimuskarinski agens odabran od grupe ipratropijum bromida, oksitropijum bromida, tiotropijum bromida ili glikopirolata.

10. Preparat prema zahtevu 9, naznačen time što je antimuskarinik tiotropijum bromid.

11. Preparat prema zahtevima 1-5, naznačen time što dodatni aktivni sastojak sadrži fosfo diesteraza-4-inhibitor.

12. Preparat prema zahtevima 1-5, naznačen time što dodatni aktivni sastojak sadrži kortikosteroid i antimuskarinski agens.

13. Preparat prema zahtevima 1-5, naznačen time što dodatni aktivni sastojak sadrži antimuskarinski agens i fosfodiesteraza-4-inhibitor.

14. Inhalatorni farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži efektivnu količinu jedinjenja (A) i najmanje dodatni aktivni sastojak zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.

15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time što se daje inhalatorom odmerene doze pod pritiskom, gde su aktivni sastojci u rastvoru ili suspenziji u prope-lantskom gasu.

16. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time što se daje nebulizatorom. koji sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja (A) i kortikosteroida u vodenom, alkoholnom ili hidroalkoholnom medijumu.

17. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time što se daje putem inhalatora suvog praha, u kojem su jedinjenje (A) i dodatni aktivni sastojak u obliku suvog praha.

18. Farmaceutski kit, naznačen time što sadrži jedinjenje (A) i najmanje dodatni aktivni sastojak u obliku odvojene jedinične doze, pomenuti oblici su pogodni za davanje (A) i dodatnog aktivnog sastojaka u efektivnim količinama, zajedno sa jednom ili više inhalacionih sprava za davanje (A) i dodatnog aktivnog sastojka.