KR20060124712A

KR20060124712A - 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제

Info

Publication number: KR20060124712A
Application number: KR1020067016610A
Authority: KR
Inventors: 토마스 에드워드 휴즈
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2005-02-18
Publication date: 2006-12-05
Also published as: EP1732550A2; RU2394570C2; WO2005079795A2; RU2006133457A; US20090017015A1; US20100160408A1; AU2009202525A1; BRPI0507905A; WO2005079795A3; JP2007523122A; AU2005215136A1; CA2555399A1

Abstract

본 발명은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 위한 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (DPP-IV 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

ＤＰＰ-Ⅳ 억제제, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 기억력 , 학습 능력

Description

신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ＤＰＰ Ⅳ 억제제 {DPP-IV INHIBITORS FOR TREATING NEURODEGENERATION AND COGNITIVE DISORDERS}

용어 "DPP-IV 억제제"는 DPP-IV 및 기능적으로 관련된 효소의 효소 활성을 억제시키는 분자, 예를 들어 1 내지 100％ 또는 20 내지 80％ 억제를 나타내는 분자로서, 특히 기질 분자 (글루카곤-유사 펩티드-1, 위 억제 폴리펩티드, 펩티드 히스티딘 메티오닌, 성분 P, 신경펩티드 Y, 및 제2 아미노말단 위치에 전형적으로 알라닌 또는 프롤린 잔기를 함유한 다른 분자를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 작용을 보존하는 분자를 지칭한다. DPP-IV 억제제를 사용한 치료는 펩티드 기질의 작용 지속시간을 연장시키고, 개시된 발명에 해당하는 생물학적 활성의 스펙트럼을 유도하는 이들의 완전한(intact) 미분해 형태의 수준을 증가시킨다. DPP-IV의 기질로는 인슐린분비자극 호르몬 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 억제 펩티드 (GIP)가 포함되기 때문에, DPP-IV가 글루코스 대사 조절에 사용될 수 있다. GLP-1 및 GIP는 이들의 완전한 형태에서만 활성이고; 이들의 2개의 N-말단 아미노산을 제거하면 이들은 불활성화된다. 합성된 DPP-IV 억제제를 생체내 투여하면 GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해를 방지하여, 이들 호르몬의 혈장 농도를 더 높게하고, 인슐린 분비를 증가시키고, 이에 따라 글루코스 내성을 향상시킨다. 이러한 목적을 위해, 화합물은 정제된 CD26/DPP-IV의 효소 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험된다. 간단하게, CD26/DPP-IV의 활성은 합성 기질 Gly-Pro-p-니트로아닐리드 (Gly-Pro-pNA)을 분열시키는 그의 능력에 의해 시험관내에서 측정된다. DPP-IV에 의한 Gly-Pro-pNA의 분열은 생성물 p-니트로아닐리드 (pNA)을 유리시키고, p-니트로아닐리드의 생성 속도는 효소 활성에 대해 직접적으로 비례한다. 특이적 효소 억제제에 의한 효소 활성의 억제는 pNA의 생성을 느려지게 한다. 억제제와 효소 간의 더 강한 상호작용은 pNA의 생성 속도를 더 느리게 한다. 따라서, pNA의 축적 속도의 억제 정도는 효소 억제의 강도에 대한 직접적인 척도이다. pNA의 축적은 분광광도계로 측정한다. 각 화합물에 대한 억제 상수 (Ki)는 억제제 및 기질의 여러 상이한 농도와 고정량의 효소를 함께 인큐베이션함으로써 측정된다.

본 명세서에서, "DPP-IV 억제제"는 또한 그의 활성 대사물 및 전구약물, 예를 들어 DPP-IV 억제제의 활성 대사물 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. "대사물"은 DPP-IV 억제제가 대사될 때 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "전구약물"은 DPP-IV 억제제로 대사되거나 또는 DPP-IV 억제제와 동일한 대사물(들)로 대사되는 화합물이다.

DPP-IV 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 하기에는, 대표적인 DPP-IV 억제제를 언급한 문헌들을 제시한다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 02053548호, 특히 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918호, 특히 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627호, 특히 기재된 실시예, WO 02/068420호, 특히 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기재된 상응하는 유사체, IC₅₀을 보고한 표에 기재된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)의 보다 바람직한 화합물, WO 02083128호, 예를 들어 청구항 1 내지 5에 기재된 화합물, 특히 실시에 1 내지 13 및 청구항 6 내지 10에 기재된 화합물, US 2003096846호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, WO 2004/037181호, 특히 실시예 1 내지 33 및 가장 바람직하게는 청구항 3 내지 5에 기재된 화합물, WO 0168603호, 특히 실시예 1 내지 109의 화합물, EP 1258480호, 특히 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337호, 특히 실시예 1 내지 118, WO 02083109호, 특히 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250호, 특히 실시예 1 내지 166의 화합물, 가장 바람직하게는 1 내지 8, WO 03035067호, 특히 실시예에 기재된 화합물, WO 03/035057호, 특히 실시예에 기재된 화합물, US 2003216450호, 특히 실시예 1 내지 450, WO 99/46272호, 특히 청구항 12, 14, 15 및 17의 화합물, WO 0197808호, 특히 청구항 2의 화합물, WO 03002553호, 특히 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594호, 특히 실시예 1 내지 4에 기재된 화합물, WO 02051836호, 특히 실시예 1 내지 712, EP 1245568호, 특히 실시예 1 내지 7, EP 1258476호, 특히 실시예 1 내지 32, US 2003087950호, 특히 기재된 실시예, WO 02/076450호, 특히 실시예 1 내지 128, WO 03000180호, 특히 실시예 1 내지 162, WO 03000181호, 특히 실시예 1 내지 66, WO 03004498호, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0302942호, 특히 실시예 1 내지 68, US 6482844호, 특히 기재된 실시예, WO 0155105호, 특히 실시예 1 및 2에 열거된 화합물, WO 0202560호, 특히 실시예 1 내지 166, WO 03004496호, 특히 실시예 1 내지 103, WO 03/024965호, 특히 실시예 1 내지 54, WO 0303727호, 특히 실시예 1 내지 209, WO 0368757호, 특히 실시예 1 내지 88, WO 03074500호, 특히 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541호, 특히 실시예 1 내지 53, WO 02062764호, 특히 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95의 화합물 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 히드로클로라이드), WO 02308090호, 특히 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 90면의 실시예 7-1 내지 7-7, 91 내지 95면의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102호, 특히 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271호, 특히 실시예 1 내지 320, 및 US 2003096857호, WO2004/052850호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 42 및 청구항 1의 화합물, DE 102 56 264 A1호, 특히 기재된 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 181 및 청구항 5의 화합물, WO 04/076433호, 특히 표 A에 열거된 바와 같은 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 표 B에 열거된 화합물, 바람직하게는 화합물 I 내지 XXXXVII, 또는 청구항 6 내지 49의 화합물, WO 04/071454호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 53 또는 표 Ia 내지 If의 화합물, 또는 청구항 2 내지 55의 화합물, WO02/068420호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 I 내지 LXIII 또는 실시예 I 및 유사체 1 내지 140 또는 실시예 2 및 유사체 1 내지 174 또는 실시예 3 및 유사체 1, 또는 실시예 4 내지 5, 또는 실시예 6 및 유사체 1 내지 5, 또는 실시예 7 및 유사체 1 내지 3, 또는 실시예 8 및 유사체 1, 또는 실시예 9, 또는 실시예 10 및 유사체 1 내지 531, 보다 바람직하게는 청구항 13의 화합물, WO 03/000250호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 59, 표 1의 화합물 (1 내지 68), 청구항 6, 7, 8, 9의 화합물, WO 03024965024942호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 54, WO 03002593호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 표 1 또는 청구항 2 내지 15의 화합물, W0 03037327호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 209의 화합물, WO 03/000250호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 59, 표 1의 화합물 (1 내지 68), 청구항 6, 7, 8, 9의 화합물, WO 03024965024942호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 54, WO 03002593호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 표 1 또는 청구항 2 내지 15의 화합물, W0 03037327호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 209의 화합물, W0 0238541호, W0 0230890호, WO 03/000250호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예의 화합물 1 내지 9, WO 03/024942호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 59, 표 1의 화합물 1 (1 내지 68), 청구항 6, 7, 8, 9의 화합물, WO 03024965호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 화합물 1 내지 54, WO 03002593호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 표 1 또는 청구항 2 내지 15의 화합물, W0 03037327호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 실시예의 화합물 1 내지 209, W0 0238541호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 53의 화합물, WO 03/002531호, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 9 내지 13면에 열거된 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 46의 화합물 및 더 바람직하게는 실시예 9의 화합물, 미국 특허 제6,395,767호, 바람직하게는 실시예 1 내지 109의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 60의 화합물, 2001년 2월 16일에 출원된 미국 출원 일련번호 제09/788,173호 (당소번호 LA50), 특히 기재된 실시예, W0 99/38501호, 특히 기재된 실시예, W0 99/46272호, 특히 기재된 실시예 및 DE 19 616 486 A1호, 특히 발-피르(val-pyr), 발-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드 및 이소류실-피롤리디드의 푸마르염으로 기재되어 있다.

추가 바람직한 DPP-IV 억제제로는 미국 특허 번호 제6124305호 및 US 6107317호, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 95153 09호 및 WO 9818763호에 개시된 구체적인 실시예가 포함된다.

공개된 특허 출원 WO 9819998호에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노 피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728) 및 (2S)-I-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴이 개시되어 있다.

추가 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 아로일은, 예를 들어, 나프틸카르보닐; 또는 비치환 또는 예를 들어 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는, 바람직하게는, 니트로로 일- 또는 이-치환된 벤조일이다. 펩티딜 잔기는 바람직하게는 2개의 α-아미노산, 예를 들어. 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 라이신 또는 프롤린을 포함하고, 이중 히드록실아민의 질소 원자에 부착된 1개는 바람직하게는 프롤린이다.

DPP-IV 억제제는 각각의 경우. 예를 들어 WO 98/19998호, DE 19 616 486 A1호, WO 00/34241호, WO 95/15309호, WO 01/72290호, W0 01/52825호, W0 03/002553호, WO 9310127호, WO 99/61431호, WO 9925719호, WO 9938501호, WO 9946272호, WO 9967278호 및 WO 9967279호에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있다.

각각의 경우, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 사항은 여기서 이들 문헌을 참고로서 본 출원에 포함된다.

WO 9819998호에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노 피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘이 개시되어 있다.

W0 03/002553호에 기재된 바람직한 화합물은 9 내지 11면에 열거되어 있고 본 명세서에 참고로 포함된다.

DE 19616 486 A1호에는 발-피르, 발-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드 및 이소류실-피롤리디드의 푸마르 염이 개시되어 있다.

공개된 특허 출원 WO 0034241호 및 공개된 특허 US 6110949호에는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노피롤리딘 및 N-(치환된 글리실)-4-시아노피롤리딘이 각각 개시되어 있다. 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 1 내지 4에 기재된 것들이다. 특히 이들 출원에는 화합물 1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴으로도 공지됨)이 개시되어 있다.

WO 9515309호에는 DPP-IV 억제제로서의 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 개시되어 있고, WO 9529691호에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련 구조를 갖는 것들이 개시되어 있다. 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 표 1 내지 8에 나타낸 것들이다.

WO 01/72290호에서, 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 및 청구항 1, 4 및 6에 나타낸 것들이다.

W0 01/52825호에는 특히 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2- 시아노-피롤리딘이 개시되어 있다.

WO 9310127호에는 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르가 개시되어 있다. 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 내지 19에 개시된 것들이다.

공개 특허 출원 WO 9925719호에는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 미생물을 배양함으로써 제조되는 DPP-IV 억제제인 술포스틴을 개시하고 있다.

WO 9938501호에는 N-치환된 4- 내지 8-원의 헤테로시클릭 고리가 개시되어 있다. 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 15 내지 20에 나타낸 것들이다.

WO 9946272호에는 DPP-IV 억제제로서의 인산 화합물이 개시되어 있다. 흥미로운 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 1 내지 23에 나타낸 것들이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/057200호의 14 내지 27면에 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 28 및 29면에 구체적으로 기재된 화합물이다.

추가 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 아로일은, 예를 들어, 나프틸카르보닐; 또는 비치환 또는 예를 들어 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 바람직하게는 니트로로 일- 또는 이-치환된 벤조일이다. 펩티딜 잔기는 바람직하게는 2개의 α-아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 라이신 또는 프롤린을 포함하고, 이중 히드록실아민의 질소 원자에 직접 부착된 1개는 바람직하게는 프롤린이다. 공개 특허 출원 WO 9967278 및 WO 9967279는 DPP-IV 전구약물 및 A-B-C 형태의 억제제 (여기서, C는 안정 또는 불안정한 DPP-IV 억제제임)이다.

바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 VII의 화합물이다.

상기 식 중,

j는 0, 1 또는 2이고;

R_ε1은 중성 아미노산의 측쇄를 나타내고;

R_ε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.

본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 VIIa의 화합물이다.

N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 예를 들어 화학식 VII 또는 VIIa 및 이들의 제법은 문헌 [H. U. Demuth et al., J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, 129-142면, 특히 130-132면]에 기재되어 있다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 이들의 제약 염이다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col., Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr; 12 (4): 623-33, 5단락]에 기재된 것들, 특히 P32/98, K-364, FE- 999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이며, 상기 문헌, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 본원에 참고로 포함된다.

FE-999011은 화합물 No. 18로서 특허 출원 WO 95/15309호의 14면에 기재되어 있다.

또다른 바람직한 억제제는 WO 2001068603호 또는 미국 특허 제6,395,767호 (실시예 60의 화합물)에 개시되어 있는 화합물 BMS-477118로서, 특허 출원 WO 2004/052850호의 2면에 화학식 M으로 도시된 바와 같은 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 벤조에이트 (1:1), 및 상응하는 유리 염기, 특허 출원 WO 2004/052850호의 3면에 화학식 M으로 도시된 바와 같은 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클 로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M")로서도 공지되어 있다. 화합물 BMS-477118은 삭사글립틴으로도 공지되어 있다.

또다른 바람직한 억제제는 (2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드로서도 공지된, WO 03/002531호 (실시예 9)에 개시된 화합물 GSK23A이다.

3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로서도 공지된 P32/98 (CAS 번호: 251572-86-8)은 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘과 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1)의 혼합물로서 사용될 수 있고, WO 99/61431호에 기재되어 있으며, 하기 화학식의 화합물은

프로바이오드럭(Probiodrug) 명의의 WO 99/61431호 및 또한 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에, 및 동일 회사에 의해 기재된 화합물 P93/01로서 기재되어 있다.

다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 02/083128호의, 예를 들어 청구항 1 내지 5에 개시된 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 실시예 1 내지 13 및 청구항 6 내지 10에 구체적으로 기재된 화합물이다.

다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제는 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해, 예를 들어 삭사글립틴 (BMS477118)으로 개시된 화합물이다.

본 발명의 다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제는 국제 특허 출원 WO 02/076450호 (특히 실시예 1 내지 128), 및 문헌 [Wallace T. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863] (특히 화합물 1 및 표 1 및 2에 열거된 화합물)에 기재되어 있다. 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 21e (표 1)이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169호, 특히 실시예 1 내지 48에 기재된 것들 및 WO 02/062764호, 특히 기재된 실시예 1 내지 293이고, 더욱 바람직한 것은 7면 및 특허 출원 W0 2004/024184호, 특히 참조 실시예 1 내지 4에도 기재된 화합물 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/004498호, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있고, 가장 바람직하게는 실시예 7에 기재되어 있고 MK-0431로도 공지된 하기 화학식의 화합물이다.

각각의 경우, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 사항은 본원에서 이들 문헌을 참고로서 본 출원에 포함된다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 또한 특허 출원 WO 2004/037181호, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있고, 가장 바람직하게는 청구항 3 내지 5에 기재된 화합물이다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, MK-431 및 이들의 제약 염이다.

가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 바와 같이 P32/98), MK-0431,3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 이들의 제약 염으로부터 선택된다.

[S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보 니트릴 모노히드로클로라이드 및 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘은 WO 98/19998호의 실시예 3 및 WO 00/34241호의 실시예 1에 각각 구체적으로 개시되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드 및 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘은 WO 98/19998호의 20면 또는 WO 00/34241호에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다.

특히 바람직한 것은 하기 화학식의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2-(S)-시아노-피롤리딘 ([S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드로도 명명됨),

특히, 그의 디히드로클로라이드 및 모노히드로클로라이드 형태, 피롤리딘, 하기 화학식의 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S) ((S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, LAF237 또는 빌다글립틴로도 명명됨),

및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상 기 기재된 바와 같은 P32/98), MK-0431, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의의 경우 임의로는 이들의 제약 염이다.

DPP728 및 LAF237은 구체적으로 WO 98/19998호의 실시예 3 및 WO 00/34241호의 실시예 1에 각각 개시되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]호에 기재되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998호의 20면 또는 WO 00/34241호, 또는 국제 특허 출원 EP 제2005/000400호 (출원 번호)에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다.

상기 언급된 특허 문헌 또는 과학 간행물에 개시된 임의의 성분은 본원에 참조로 포함되고, 본 발명을 수행하는 데 사용되는 DPP-IV 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명에 따라서만 사용되는 DPP-IV 억제제는 담체와 함께 사용될 수 있다.

본 명세서에서의 담체는 도구 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성), 예를 들어 특정 성분을 세포 막을 통해 세포내로 운반하는, 세포막 내에 함몰되어 있는 단백질이다. 상이한 담체 (천연, 합성, 펩티드성, 비-펩티드성)는 각각이 단 하나의 성분, 또는 유사한 성분 군을 인식하도록 고안됨으로써 상이한 성분을 운반하는 데 요구된다.

당업자에게 공지된 임의의 검출 수단은 DPP-IV와 담체와의 회합을 검출하기 위해, 예를 들어 담체를 표지함으로써 사용될 수 있다.

DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성 억제제일 수 있다.

가장 바람직한 것은 경구 활성 DPP-IV 억제제 및 그의 제약 염이다.

본 발명에 따른 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 용매화물, 예를 들어 수화물, 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함하는 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 또한 임의의 결정질 형태일 수 있다.

놀랍게도, 본 발명은 DPP-IV 억제제가 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상에 유용함을 밝혀냈다.

바람직하게는 신경퇴행성 장애는 치매 (예를 들어, 노인성 치매, 전-노인성 치매 (경증 인지 손상으로도 공지됨), 알쯔하이머 관련 치매 (알쯔하이머 유형 치매)), 헌팅톤 무도병, 지발성 운동장애, 운동과다증, 조증, 모르부스 파킨슨병(Morbus Parkinson), 스틸-리차드 증후군(steel-Richard sundrome), 다운 증후군, 중증 근무력증, 신경 및 뇌 외상, 맥관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈, 뇌염, 프레드리히 운동실조(Friedrich's atoxia), 급성 혼란 장애 및, 특히 아폽토시스성 세포괴사가 한 부분으로 작용하는 상태 및 질환, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증, 녹내장 및, 특히 알쯔하이머병과 같은 상태 및 질환으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는 신경퇴행성 장애는 알쯔하이머병 및 치매, 바람직하게는 노인성 치매, 경증 인지 손상 또는 알쯔하이머 유형 치매로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 신경퇴행성 장애는 알쯔하이머병이다.

다발성 경화증, 편두통, 졸중, 뇌 허혈 및 파킨슨병을 치료하기 위한 DPP-IV 억제제의 용도는 이미 특허 출원 WO 03/002596호에 기재되어 있으나, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴인 경우 예상치 못한 잇점 및 개선된 결과가 얻어진다. 다발성 경화증에 대한 효과는 WO 03/002596호 (본원에 참고로 포함됨)의 실시예 13의 프로토콜에 따라 접근할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 다발성 경화증, 편두통, 졸중, 허혈, 뇌 허혈, 허혈성 손상 및 파킨슨병의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약 제조에 있어서의 빌다글립틴 또는 그의 제약 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의 빌다글립틴 또는 그의 제약 염을 다발성 경화증, 편두통, 졸중, 허혈, 뇌 허혈, 허혈성 손상 및 파킨슨병의 예방, 진행 지연 또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증, 편두통, 졸중, 허혈, 뇌 허혈, 허혈성 손상 및 파킨슨병의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 일반적인 말초 신경병증 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 예방, 진행 지연 또는 치료용 의약 제조에 있어서의 빌다글립틴 또는 그의 제약 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 치료 유효량의 빌다글립틴 또는 그의 제약 염을 일반적인 말초 신경병증 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 예방, 진행 지연 또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 일반적인 말초 신경병증 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료-유효량의 상기 정의된 바와 같은 DPP-IV 억제제 (바람직하게는 빌다글립틴)를 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상의 치료 용도 또는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료-유효량의 상기 정의된 바와 같은 DPP-IV 억제제 (바람직하게는 빌다글립틴) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 추가 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상의 진행의 예방, 지연 또는 저지를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 임의의 추가 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상의 진행을 예방, 지연 또는 저지하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 연령 관련 인지 감퇴에 걸린 환자 또는 경증 인지 손상에 걸린 환자에서의 알쯔하이머병 관련 치매의 발병을 예방 또는 지연시키는 용도 또는 방법을 제공한다.

특히 바람직한 실시양태에서, 신경퇴행성 장애는 알쯔하이머병으로부터 선택된다. 바람직하게는 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상을 앓는 환자에서의 알쯔하이머병 (AD)의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상을 앓는 환자에게 투여되며, 상기 환자는 가족 병력; 질환에 대한 유전적 소인; 상승된 혈청 콜레스테롤; 성인-발병 당뇨병; 전체 탠(tan)의 상승된 CSF 수준; 포스포-타우(phospho-tau)의 상승된 CSF 수준; 및 Ap42의 저하된 CSF 수준으로부터 선택되는 하나 이상의 AD 발병 위험 인자를 추가로 보유한다.

바람직하게는 인지 장애는 정신분열증과 연관된 인지 결함, 연령-유도성 기억 손상, 정신이상과 연관된 인지 결함, 당뇨병과 연관된 인지 결함, 후-졸중과 연관된 인지 결함, 저산소증과 연관된 기억 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의력 결함, 주의력-결함 장애, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제, 치매와 연관된 손상된 인지 기능, 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 파킨슨병과 연관된 손상된 인지 기능, 맥관 치매와 연관된 손상된 인지 기능, 뇌 종양과 연관된 인지 문제, 픽병(Pick's disease), 자폐증으로 인한 인지 결함, 전기경련 요법 후 인지 결함, 외상성 뇌 손상과 연관된 인지 결함, 기억상실 장애, 정신착란, 치매와 같은 상태 및 질환으로부터 선택된다. 인지 장애는 또한 학습 습득 장애 (학습 장애), 기억 통합, 기억 회복 및 보유 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

보다 바람직하게는 인지 장애는 당뇨병과 연관된 인지 결함, 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 파킨슨병과 연관된 손상된 인지 기능, 후-졸중과 연관된 인지 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의력 결함, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제로부터 선택된다.

특히 바람직한 실시양태에서, 인지 장애는 당뇨병과 연관된 인지 결함 및 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 후-졸중과 연관된 인지 결함으로부터 선택된다.

특히 바람직한 실시양태에서, 인지 장애는 연령-관련 인지 감퇴로부터 선택된다. 바람직하게는 "연령-관련"이란 55세 이상, 65세 이상, 75세 이상의 환자를 지칭한다.

DPP-IV 억제제는 또한 일반적으로 기억 손상을 치료 및(또는) 예방하는 것과 같이, 일반적으로 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상에 유용할 수 있다. 예를 들어, DPP-IV 억제제는 특히 학습 속도, 및 교육 및 재건 내용에서의 가능성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. 바람직한 측면에서, DPP-IV 억제제는 연령-관련, 전기경련 요법 결과, 또는 예를 들어, 졸중, 마취 사고, 두부 외상, 저혈당증, 일산화탄소 중독, 리튬 중독 또는 비타민 결핍에 의해 발생하는 뇌 상해의 결과로서의 손상된 기억력 또는 학습 능력을 치료하는 데 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력 향상용 의약 제조에 있어서의 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상용 의약 제조에 있어서의 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 새로운 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의 DPP-IV 억제제 바람직하게는 빌다글립틴을 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상 방법에 관한 것이 다.

추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 독소 노출, 뇌 손상, 뇌 동맥류, 연령-관련 기억 손상, 경증 인지 손상, 간질, 어린이에서의 정신지체, 및 파킨슨병, 알쯔하이머병, AIDS, 두부 외상, 헌팅톤병, 픽병, 크로이펠츠-야콥병 및 졸중과 같은 질환으로부터 기인하는 치매로 인한 기억력 또는 학습 능력 손상의 치료 및(또는) 예방을 위한 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴)의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 정상 개체에서의 기억력 향상에 유용할 수 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 위한, 치료 유효량의 DPP-IV 억제제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 놀랍게도 DPP-IV 억제제가 바람직하게는 신경퇴행성 질환, 특히 알쯔하이머병 및 파킨슨병에서의 신경 성장 효과를 가짐이 발견되었다.

용어 "예방"은 본원에서 언급된 상태의 발병을 예방하기 위해 건강한 환자에게 조합물을 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "예방"은 치료하고자 하는 상태의 전-단계에 있는 환자에게 상기 조성물을 예방적으로 투여하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "진행 지연"은 치료하고자 하는 상태의 전-단계에 있는, 상응하는 상태의 전-형태가 진단되는 환자에게 복합 제제 또는 제약 조성물과 같은 조합물을 투여하는 것을 의미한다.

용어 "치료"는 질환, 상태 또는 장애의 투병 목적을 위해 환자를 관리 및 주의하는 것을 의미한다.

원인이 상이할 수는 있지만, 신경퇴행성 장애에 걸린 환자는 정신적 및 신체적 기능 둘다를 손상시키는 편재 내지 보급된 뇌 세포 위축증을 나타낸다.

DPP-IV에 의해 매개되는 상태는 바람직하게는 치매, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, DPP-IV에 의해 매개되는 상태는 치매, 알쯔하이머병 또는 파킨슨병이다.

본원에 사용되는 용어 "치매"는 알쯔하이머 유형 치매, 파킨슨 유형 치매, 헌팅톤 유형 치매, 픽 유형 치매, 크로이펠츠-야콥 유형 치매, 노인성 치매, 전-노인성 치매, 특발성-관련 치매, 외상-관련 치매, 졸중-관련 치매, 뇌 출혈-관련 치매, 맥관 치매를 포함하며, 급성, 만성 또는 재발성 형태를 포함한다.

알쯔하이머병은 가장 일반적인 치매 형태이다. 이 신경학적 장애는 뇌를 공격하여, 인지 문제, 예를 들어 기억 상실, 손상된 사고, 일상적인 일을 수행하는 데 있어서의 어려움, 시간 및 장소에 대한 방향감각 상실, 둔하거나 감소된 판단력, 언어상의 문제, 기분 또는 행동 및 인격에 있어서의 변화를 야기한다. 연령이 높아지는 것은 알쯔하이머병에 대한 가장 큰 단일 위험 인자이고, 알쯔하이머병에 걸린 개체가 65세에 도달할 때는 개체의 10％를 그리고 85세에 도달할 때는 50％ 이하를 공격하는 질환이다. 이러한 증가된 위험 부분은 뇌 세포가 나이가 듦에 따 라 스트레스에 대해 증가적으로 약해지기 때문에 발생하는 것으로 여겨진다.

알쯔하이머병에서는, 베타-아밀로이드 (Aβ) 단백질 단편이 축적되어 아밀로이드 플라크(plaque)로 불리는 비정상적 구조를 형성한다. 효과적인 알쯔하이머 치료제를 개발하는 것은, 질환이 세포 화학 및 의사소통을 방해함으로써 어떻게 뇌 세포를 죽이는 지에 대한 완전한 이해가 요구된다. 많은 전문가들은 알쯔하이머 세포 사멸에 대한 한가지 요점이 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 비정상적 프로세싱에 있다고 여긴다.

파킨슨병은 중추 신경계의 진행성 장애이고, 미국에서 백만명 이상에게 영향을 미치고 있다. 임상학적으로, 상기 질환은 자발적인 움직임의 감소, 보행 장애, 자세 불안정, 강직 및 진전을 특징으로 한다. 파킨슨병은 뇌 흑색질 내의 착색된 뉴런의 퇴행으로 인한 것으로, 도파민 유용성을 감소시킨다.

파킨슨병은 남성 및 여성 둘다에게 영향을 미친다. 질환 빈도는 더 어린 연령의 환자에서도 놀랍게 증가하기는 하지만, 50세 이상의 환자 군에서 상당히 더 높다. 스위스 및 세계에서 증가된 예상 수명을 고려할 때, 더 많은 사람들이 파킨슨병에 걸릴 것이다.

뇌의 특정 영역에서 유전학적으로 프로그래밍된 뉴런의 퇴화는 헌팅톤병을 발병시킨다. 헌팅톤병의 초기 증상으로는 기분 변화, 또는 새로운 것의 학습의 어려움 또는 사실 기억의 어려움이 포함된다. 헌팅톤병의 증상을 치료하는데 사용되는 대부분의 약물은 피로, 동요 또는 과흥분과 같은 부작용을 나타낸다. 현재, 헌팅톤병의 진행을 중단 또는 역행시키기 위한 치료제는 존재하지 않는다. 따라서, 더 적은 부작용을 나타내면서 증상을 치료하기 위한 제약 제제가 필요하다.

인지 손상과 같은 당뇨병은 연령-관련 상태이다. 미국에서, 65세 초과 인구 중에서의 당뇨병 유병률은 더 어린 인구에 대해서보다 거의 4배 더 높다. 미국에서는 3 백만명 초과의 노인이 당뇨병에 걸린 것으로 진단되고; 또다른 6 백만명이 미진단된 당뇨병 또는 손상된 글루코스 내성을 갖는다 (Kenny et al, 1995). 노인에게서 복합성 당뇨병과 치매의 높은 유병률이 나타나면서, 당뇨병과 인지 감퇴 간의 적절한 연합은 주요 공중 보건 의미를 갖는다. 추가로, 당뇨병 및 치매 둘다는 그의 관리가 임상학자에 의해 시험되고 있는 복잡한 임상학적 진단이다. 당뇨병이 인지 손상과 연관된다는 증거의 제안이 증가되고 있다. 또한, 인지 손상은 자가-관리에 따른 복잡한 당뇨병 관리에 영향을 미칠 수 있다. 인지 기능에 대한 당뇨병의 효과는 당뇨병 (혈당증 및 내인슐린성)에 대한 내인성 인자, 당뇨병-관련 합병증 (졸중), 또는 당뇨병 관리로부터의 원하지 않는 부작용 (저혈당증)으로 인해 나타난다. 따라서, 당뇨병 환자에서 인지 손상을 치료하고 예방하는 데 있어서 개선된 새로운 약물이 필요성하다.

알쯔하이머병은 인지 및 주의력 결함을 비롯한 많은 측면을 갖는다. 이의 진단은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ea. published by the American Psychiatric Association SM-T] (예를 들어, 139 내지 143면)에 기재되어 있다. 알쯔하이머병의 진단 기준은 (1) 일시적인 기억력 (새로운 정보를 학습하거나 또는 이전에 학습한 정보를 상기시키는 능력의 손상), 및 (2) (a) 실어증 (언어 장애), (b) 운동신경장애 (완전한 운동근육 기능에도 불구하 고 운동 활성을 수행하는 능력의 손상), (c) 인지불능 (완전한 감각 기능에도 불구하고 사물을 인지하거나 식별하지 못함) 및 (d) 실무 수행 (즉, 계획, 조직, 정리, 적요) 장애 중 하나 (또는 그 이상)의 인지 장애에 의해 분명해지는, 환자에서의 다발성 인지 결함의 발생을 포함한다. 현재, 이러한 결함은 콜린스테라제 억제제로 치료된다. 이러한 억제제는 아세틸콜린 분해를 느리게 함으로써, 콜린성 신경계의 활성을 일반적으로 비특이적으로 증가시킨다. 상기 약물이 비특이적이어서, 이들은 광범위한 부작용을 갖는다. 따라서, 콜린성 경로를 비특이적으로 자극함으로써 생성되는 부작용 없이 알쯔하이머병과 연관된 인지 및 주의력 결함을 개선시키는 새로운 약물이 필요하다.

지발성 운동장애는 통상의 항정신병약의 사용과 연관된다. 이러한 질환은 입술과 혀를 오므리고(거나) 팔 또는 다리를 비트는 것으로 가장 자주 분명해지는 비자발적인 움직임을 특징으로 한다. 지발성 운동장애의 발병률은 종래 항정신병약을 취하는 환자 중 매년 약물 노출의 약 5％이다. 질환에 걸린 약 2％의 사람에서, 지발성 운동장애는 심각하게 외관을 손상시킨다. 현재, 지발성 운동장애를 위한 일반화된 치료제는 존재하지 않는다. 또한, 직면한 문제 때문에 효과를 나타내는 약물을 항상 선택적으로 제거할 수 있는 것은 아니다. 따라서, 지발성 운동장애의 증상을 치료하기 위한 제약 제제가 필요하다.

전-노인성 치매의 증상 (경증 인지 손상)은 주의력 결함 문제, 및 다른게는 손상되지 않은 인지 기능보다 기억 손상에 더 관련된다. 경증 인지 손상이 환자의 연령에 대해 보다 지속적이고 심각한 기억 손상의 문제를 포함한다는 점에서 경증 인지 손상은 노인성 치매와 구분된다. 현재, 경증 인지 손상이 얼마간 새롭게 확인되었기 때문에 상기 질환의 치료를 위해 특이적으로 확인된 의약은 존재하지 않는다. 따라서, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제를 치료하기 위한 약물이 필요하다.

연령-관련 인지 감퇴 및 경증 인지 손상 (MCI)은 기억 결함이 존재하지만, 치매에 대한 다른 진단 척도가 존재하지 않는 상태이다 (문헌 [Santacruz and Swagerty, American Family Physician, 63 (2001), 703-13]). (또한, 문헌 ["The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorder", Geneva: World Health Organization, 1992, 64-5]도 참조). 본원에 사용되는 경우, 연령-관련 인지 감퇴는 기억 및 학습; 주의 및 집중, 사고; 언어; 및 공간시각에 관한 기능, 및 MMSE와 같은 표준화된 신경정신학적 시험에 대한 명사하에 표준 편차 1 이상의 스코어 중 하나 이상의, 4개월 이상, 바람직하게는 6개월의 지속기간의 감퇴를 특징으로 한다. 특히, 기억이 진행성으로 감퇴될 수 있다. 보다 심각한 상태인 경증 인지 손상 (MCI)에서, 기억 손상의 정도는 환자의 연령에 대해 일반적으로 고려되는 범위를 벗어나지만, 알쯔하이머병 (AD)이 존재하지는 않는다. MCI 및 경증 AD에 대한 차별적인 진단은 문헌 [Petersen et al., Arch. Neurol., 56 (1999), 303-8]에 기재되어 있다. 동일한 문헌에서, 페테르센 등(Petersen et al.)은 MCI를 앓는 환자가 전형적으로 인지 손상에 있어서의 진행성 증가를 경험하고, 많은 경우에 AD가 발병한다는 것을 개시하였다. 추가로, MCI의 차별적 진단에 대한 정보는 문헌 [Knopman et al, Mayo Clinic Proceedings, 78 (2003), 1290-1308]에 제공된다. 노인들에 대한 연구에서, 문헌 [TuokLo et al, Arch, Neurol., 60 (2003) 577-82]에서는 발병 단계에서의 MCI가 나타난 대상체는 5년 안에 치매가 발병할 위험이 3배 증가한다고 밝혀졌다.

문헌 [Grundman et al., J. Mol. Neurosci., 19 (2002), 23-28]은 MCI 환자에서의 최저 기저선 해마 부피가 추후 AD에 대한 전조 지시자인 것으로 보고하였다.

유사하게, 문헌 [Andreasen et al., Aeta Neurol. Scand, 107 (2003) 47-51]은 전체 타우의 높은 CSF 수준, 포스포-타우의 높은 CSF 수준 및 Ap42의 저하된 CSF 수준이 모두 MCI에서 AD로의 진행에 관한 증가된 위험과 관련된다고 보고한다.

연령-관련 인지 감퇴 및 경증 인지 손상은 뇌 또는 전신 질환 및 외상, 예를 들어 졸중, 뇌진탕, 또는 뇌하수체의 주요 분열로부터 종종 발생하는 유의한 인지 결함과 구분된다.

다운 증후군에 걸린 사람은 모든 세포 또는 적어도 일부의 세포에 21번 염색체의 유의한 일부를 추가로 가지고 있다. 다운 증후군을 갖는 성인은 알쯔하이머-유형 치매의 위험이 있는 것으로 공지되어 있다. 현재, 다운 증후군에 대한 치료는 입증되지 않았다. 따라서, 다운 증후군과 연관된 치매를 치료하기 위한 필요가 존재한다.

노인성 치매는 단일 질환 상태가 아니다. 그러나, 이 명칭하에 분류되는 상태는 주로 인지 및 주의력 결함을 포함한다. 일반적으로, 이러한 결함은 치료되지 않는다. 따라서, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의력 결함의 개선을 제공하는 약물에 대한 필요가 존재한다.

픽병은 천천히 진행되는 사회적 기술의 퇴행으로부터 야기되고, 지성, 기억 및 언어가 손상되는 증상을 생성하여 인성을 변화시킨다. 일반적인 증상은 기억 상실, 자발성 결여, 사고 또는 집중 곤란 및 발표 장애를 포함한다. 현재, 픽병에 대한 특이적 치료 또는 치유는 존재하지 않지만, 일부 증상은 콜린성 항우울제 및 세로토닌-부스팅(boosting) 항우울제로 치료될 수 있다. 또한, 항정신병 의약은 망상 또는 환각을 경험하는 FTD 환자에서의 증상을 완화시킬 수 있다. 따라서, 사회적 기술의 진행성 퇴행 및 인성 변화를 치료하고 부작용이 거의 없이 증상을 치료하기 위한 제약 제제에 대한 필요성이 존재한다.

외상성 뇌 손상은 머리에 갑작스런 물리적 공격으로부터 뇌가 상해를 입은 경우에 발생한다. 외상성 뇌 손상의 증상은 혼미함 및 다른 인지 문제를 포함한다. 따라서, 혼미함 및 다른 인지 문제의 증상을 치료할 필요가 있다.

뇌 종양은 두개골 내부에서 발견되는 조직의 비정상적 성장이다. 뇌 종양의 증상은 행동 및 인지 문제를 포함한다. 수술, 방사선 치료 및 화학요법으로 종양을 치료하곤 하지만, 연관된 증상을 치료하기 위한 다른 제제가 필요하다. 따라서, 행동 및 인지 문제의 증상을 치료할 필요가 있다.

본 발명에 따라 사용되는 부류의 대표적인 DPP-IV 억제제를 투여함으로써 영향을 받는 제약 활성은, 예를 들어, 당업계에 공지되어 있는 상응하는 약리학적 모델을 이용함으로써 입증될 수 있다. 당업자는 해당 동물 시험 모델을 선택하여, 상기 및 하기에 나타낸 치료 징후 및 이익 효과를 완전히 입증할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조합물의 신경퇴행성 질환에서의 약리학적 활성은, 예를 들어 하기에서 확립될 수 있다:

A) 마우스 관찰 시험에서, 투여량 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg p.o.의 화합물은 외부 자극에 대한 증가된 반응성 및 각성기의 연장을 자극하고,

B) 만성 이식 래트에서의 수면/각성 순환 시험에서, 투여량 약 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg p.o.의 화합물은 REM 수면기를 증가시키고,

C) 탄소-14 데옥소글루코스 래트 시험 (문헌 [L:Sokoloff, Journal of cerebral Blood flow and metabolism, 7-36, H. E Savaki et al., Brain research 1982,233, 347] 및 [J. Mc Culloch et al., Journal of cerebral Blood Flow and Metabolism 1981,1, 133-136]의 원리에 따름)에서, 투여량 약 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg p.o.의 화합물은, 특히 뇌 영역, 특히 변연계에서 탄소-14 데옥시글루코스 흡수를 증가시킨다.

장기간의 이식 래트의 수면/각성 순환에서 (방법에 대해서는, 문헌 [J-M Vigouret et al., J. pharmacology 10, 503 (1978)] 참조), 본 발명에 따른 화합물은 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg p.o. (경구 투여)의 투여량으로 투여될 때 각성기를 연장시킴으로써 불면증을 증가시킬 수 있다.

또한, 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg p.o.의 투여량을 청반 (LC)의 양측 병변 및 뉴클레우스 바살리스 메이너트(Nucleus basalis Meynert) (NBM)를 갖는 래트에게 투여한 후에, 본 발명에 따른 화합물은 셔틀 박스(shuttle box)에서 전기 충격을 피하는 능력에 의해 측정된 바와 같이 인지 성능을 유의하게 개선시킬 수 있다.

상기 방법은 문헌 [V. Haroutunian et al. in Bran Research 507 (1990)261-266]에 기재된 것과 유사하다. 수컷 OFA 래트 (300 g)를 진정제로 마취시키고, 상위 앞니 세트 5 mm (LC) 또는 3.3 mm (NBM)를 이간선 하측에 갖는 뇌 정위 장치에 위치시킨다. 10 초 동안 60 c에서 무선 주파수 병변 발생기를 사용하여 병변을 발생시킨다. 교육 5주 후에, 문헌 [A. R. Dravid, A-L. Jaton and E. B. Van Deusen, experimental Brain Research, Suppl. 13, p 249 (1986)]에 기재된 바와 같이 셔틀 박스에서 활성 회피 시험을 이용하여 행동 시험을 수행한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 조합물이 아폽토시스성 세포괴사에 대한 안면 운동 뉴런에 대한 확실한 보호 작용을 나타내고, 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg s.c.의 투여량에서 이하 문헌 [Ausari et al., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993)]에 따른 실험 절차에 따라 신생 래트에게 투여되어 평가될 수 있고, 카인산 투여에 의해 야기되는 세포괴사에 대해 4일 동안 해마 추체 세포에 대해 확실한 보호 작용를 나타내며, 여기서 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg s.c.의 투여량을 투여한 후에 이하 문헌 [Golowitz and Paterson, Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994)]에 따른 실험 절차에서 완전히 성장한 래트에게 투여되어 평가될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한 것이다.

알쯔하이머병에서 주요 래트 모델은 신경퇴행성 질환의 이해에 기여하며 치료에 대한 새로운 접근을 제공한다.

아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 유전자에서의 돌연변이는 아밀로이드 β (Aβ) 펩티드 (AD 플라크의 주요 구성성분)의 형성에 영향을 미침으로써 조기-발병 가족성 알쯔하이머병 (AD)을 초래한다. 트랜스제닉(Transgenic) 마우스는 인간 APP cDNA를 발현시키는 몇몇 뉴런-특이적 프로모터를 사용하여 코돈 717 및 670/671에 돌연변이를 갖는 APP를 발현시키도록 제작된다. 병리 정도는 발현 수준 및 특이적 돌연변이에 의존적이다. V7171 돌연변이와 복합된, 위치 670/671에서의 스웨덴식 이중 돌연변이를 갖는 인간 APP의 2-배 과발현은 18-개월-령 트랜스제닉 마우스의 신피질 및 해마에 Aβ를 축적시킨다.

APP23 트랜스제닉 마우스는 1종의 돌연변이체 인간 아밀로이드 전구체 단백질을 과발현시키고, 알쯔하이머병 병리의 하나의 특징, 즉 아밀로이드 플라크의 세포외 축적을 나타낸다 (문헌 [Calhoun et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America (1999 Nov 23), vol 96 No 24,14088-14093)]).

이 APP23 마우스 모델은 아밀로이드 플라크 이외에도 아밀로이드 β의 대뇌맥관 축적을 진행시킨다. 상기 마우스에서의 뇌 아밀로이드 맥관병증 및 관련 병리는 노령 개체 및 AD 환자에서 관찰되는 것과 상당한 유사성을 나타낸다. APP23 마우스에서의 아밀로이드 β의 대뇌맥관 축적 (CAA)은 CAA가 신경퇴화를 유도한다 는 증거를 제공하는 병소 뉴런 손실, 이영양성 시냅스성 버튼 및 소신경교세포의 활성화를 유도한다.

이러한 APP23 마우스 모델은 특히 본 발명에 따른 화합물 및 조합물의 약리학상 활성을 나타내는 데 유용하다.

특허 출원 W0 2005009349호에 기재된 실시예 2 내지 4는 증후군 X, AD, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 조합물의 활성을 평가하는 다른 프로토콜을 기재한다.

인지 기능을 향상시키는 본 발명에 따른 화합물 및 조합물의 약리학상 활성은, 예를 들어, 당업자에게 공지된 시험, 예를 들어 표준화된 심리측정 검사 (예를 들어, 웩슬러 기억력 척도(Wechsler memory Scale), 웩슬러 성인용 지능 척도, 레벤 표준 진행성 매트릭스(Raven's Standard Progressive Matrices), 샤이-투르스톤(Schaie-Thurstone) 성인 정신력 시험), 신경정신학적 검사 (예를 들어, 루리아-네브라스카(Luria-Nebraska)), 메타인지 자가-평가 (예를 들어, 메타기억력 질문지), 시-공간적 선별 검사 (예를 들어, 폽펠류터의 도면(Poppelreuter's Figures), 시각 인식, 허니콤(Honeycomb) 도시 및 취소), 인지 선별 검사 (예를 들어, 폴스타인의 미니 정신 상태 시험(Folstein's Mini Mental State Test)) 및 반응 시간 시험을 이용하여 평가될 수 있다. 상기 열거된 바와 같은 이러한 표준화된 시험은 문헌 [Ruoppila, l. and Suutama, T. (1997) Scand. J. Soc. Med. Suppl. 53, 44-65]에 개시되어 있고 예로서 작용하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 포함된다. 용어 "인지 기능"은 임의의 상기 시험에 의해 평가되는 기능을 포함한다.

본 발명의 DPP-4 억제제 또는 조합물의 AD 질환 발병에 대한 양성적 효과를 나타내는 임상 프로토콜은 특허 출원 WO 2004/082706호의 31 내지 37면에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.

또한, DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 치료 과정 전, 치료 과정 동안 및(또는) 치료 과정 후에 환자의 인지 감퇴 또는 손상 정도를 규칙적인 간격으로 편리하게 평가하여, 그안에서의 변화를, 예를 들어 인지 감퇴를 느리게 하거나 중지시키는 것을 발견할 수 있다. 다양한 신경정신학적 시험, 예를 들어 연령 및 교육에 대해 조정된 표준의 미니 정신 상태 검사 (MMSE)는 이러한 목적을 위해 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Folstein et al., J. Psych. Res., 12 (1975), 196-198]; [Anthony et al., Psychological Med., 12 (1982), 397-408]; [Cockrell et al., Psychopharmacology, 24 (1988), 689-692]; [Crum et al., J. Am. Med.Assoc'n. 18 (1993), 2386-2391]). MMSE는 성인의 인지 상태에 대한 간단한 정량적 척도이다. 이것은 인지 감퇴 또는 손상을 선별하고, 주어진 시점에서 인지 감퇴 또는 손상의 심각도를 평가하고, 시간에 따른 개체의 인지 변화 과정을 따르고, 치료에 대한 개체의 반응을 증명하는 데 사용될 수 있다.

인지 성능에 대한 다른 표준 시험, 예를 들어, 알쯔하이머병 평가 척도 (ADAS-cog)는 문헌 [Doraiswamy, Neurology. 1997 Jun; 48 (6): 1511-7] 및 특허 US 20040024043호 및 US 6369046호에 기재되어 있다. ADAS-cog는 기억 , 적응, 보유, 추론, 언어 및 습관의 요소를 포함하는 인지 성능을 측정하기 위한 다중-항목 도구이다. US 20040024043호는 또한 실시에 5에서 설치류의 생체내 시험 모델 및 실시예 9에서 임상 시험 디자인을 개시한다. 또다른 임상 시험 디자인은 US 6369046호 (실시예 1)에 기재되어 있다.

DPP-IV 억제제가 인지 기능을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주는 데 사용될 수 있는 추가 유용한 생체내 프로토콜은 유럽 특허 제1310258호 (실시예 5 내지 8)에 기재되어 있다.

W0 2004004664호, W0 2004004702호, W0 2003101276호 (실시예 1 내지 9) 또는 W0 2004096225호의 실시예 3은 허혈 또는 허혈성 손상의 치료 또는 예방을 위한 빌다글립틴의 이점을 평가하기 위해 적용될 수 있는 프로토콜을 기재한다.

W0 0110867호는 졸중의 치료 또는 예방을 위한 빌다글립틴의 이점을 평가하기 위해 적용될 수 있는 프로토콜을 기재한다.

WO 2004006911호 (실험 부분), WO 0162277호 (실시예 2)는 말초 신경병증, 특히 당뇨병성 말초 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 빌다글립틴의 이점을 평가하기 위해 적용될 수 있는 프로토콜을 제공한다. 국소 투여는 빌다글립틴의 경구 투여에 의해 대체될 수 있다. 말초 감각 신경병은 상대적으로 빈번하고 종종 당뇨병 합병증을 감쇠시키지만 (Greene et al, 1990), 그의 원인 및 근원적인 병리생리학은 밝혀지지 않았다 (Ward, 1992).

상기 언급된 문헌, 특히 기재된 시험 모델은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 또다른 측면은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상에 사용되어 신경퇴행성 질환, 특히 알쯔하이머병 또는 파킨슨병에 걸렸거나 걸리기 쉬운 포유 동물을 비롯한 온혈 동물, 특히 인간을 치료할 수 있는, 1종 이상의 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1종 이상의 본 발명의 조합 파트너와의 조합물에 관한 것이다.

무엇보다 놀라운 것은 DPP-IV 억제제 (특히 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘 (DPP728) 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237))와 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너의 복합 투여가 유리한, 특히 효능있거나 또는 상승적인 치료 효과를 생성할 뿐만 아니라, 복합 치료로부터 얻어지는 추가 이익, 예를 들어 신경퇴행성 질환 및 상태, 및 인지 장애, 예를 들어, 상기 이미 기재된 장애에 대한 놀라운 효율 연장, 더 다양한 요법적 치료 및 놀라운 유리한 효과를 생성한다는 것이 실험적으로 발견된다는 것이다.

예를 들어, 본 발명의 조합 파트너는, 말초 신경병증 및 신경퇴행성 질환 둘다의 경우에는 말초 및 중추 신경퇴행 질환과 관련된 다른 약리학상 부류에 속하는 약물, 예를 들어 소염제, 항산화제 및 신경보호제 (예를 들어, 글루타메이트 수용체 길항제); 알쯔하이머병의 경우에는 MAO 억제제, COMT 억제제, 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제 (예를 들어, 리바스티그민 (엑셀론(Exelon))), 부티릴콜린스테라제 억제제, 감마 및 베타 세크레타제의 억제제, 아밀로이드 응집 억제제, 도파민 효능제 또는 길항제, 및 능동 (아쥬번트에 접합 또는 접합되지 않은 아밀로이드 베타 펩티드와의) 및 수동 (아밀로이드 베타 펩티드에 대한 특이적 항체와의) 면역화; 선택적인 아세틸콜린스테라제의 억제제, 예를 들어, 도네페질과 같은 인지 장 애 치료용 약물을 포함한다.

COMT 억제제는 예를 들어 톨카폰 및 덴타카폰이나, 이에 제한되지 않는다.

소염제로는 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진,디플루니살, 에토달락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 로페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

바람직하게는 아세틸콜린 에스테라제 억제 활성을 갖는 화합물은 3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로파논 푸마레이트, 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1 H-인덴-1-온 히드로클로라이드 (도네페질, 상표명 아리셉트(ARICEPT)®로 판매됨), (S)-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 N-에틸-N-메틸카르바메이트 (리바스티그민), 9-아미노-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린 (이피다크린), 1,2,3,4-테 트라히드로-9-아미노아크리딘아민 히드로클로라이드 (타크린, 상표명 코그넥스(COGNEX)®로 판매됨), 8-[3-[4-(디에틸카르바모일)피페라진-1-일]프로필]-1,3,7-트리메틸크산틴 히드로클로라이드 (스타코필린), 4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6-H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올 (갈란타민), 및 디메틸 (2.2.2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트 (메트리포네이트), 에프타스티그민, 벨나크린, 피스토스티그민, 이코제필, 아미리딘, 미나프린, 후페르진, 후프린, 비스-테트라히드로아미노아크리딘 (비스-THA), 이미다졸, 1,2,4-티아디아졸리디논, 벤즈아제핀, 4,4'-비피리딘, 인데노퀴놀리닐아민, 데카메토늄, 에드로포늄, 프로피듐, 파시쿨린, 오르가노포스페이트, 카르바메이트, 이미노 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌 카르바메이트, N-피리미딘 4-아세틸아닐린, 7-아릴옥시코우마린, 프로파르길아미노 카르바메이트, 지프로실론 NOS 억제제, ACh 전구체, 예를 들어 콜린 및 피롤리딘콜린, 또는 콜린성 수용체 효능제 (예를 들어, 니코틴성, 특히 크리(cry), 및 무스카린성) 및 이들의 치료상 및 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 항산화제는 비타민 C 및 E로부터 선택되고, NMDA 조절제는 메만틴이고, MAO 억제제는 라사길린, 셀레길린, 트라닐시프로민. 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬리진 및 이소카르복스아지드로부터 선택된다.

AD의 치료에 있어서, 현재 사용되는 타크린의 표준 투여량은 하루 4회 10 mg이고, 최대 권장량은 40 mg/일이다. 현재, 타크린의 캡슐제는 경구 투여된다. 도네페질에 대하여, 표준 투여량은 5 mg/일이고, 최대 권장량 10 mg/일이다. 현재, 도네페질 정제는 경구 투여된다.

리바스티그민에 대하여, 하루에 2회 1.5 mg이 표준 투여량이고 최대 권장량은 하루 2회 6 mg이다. 현재, 리바스티그민 캡슐제는 경구 투여된다. 갈란타민에 대하여, 현재 사용되는 표준 투여량은 하루 2회 4 mg이다. 현재, 갈란타민 정제는 경구 투여된다.

바람직한 실시양태에서, 타크린은 하루에 1인당 약 0.1 mg, 바람직하게는 하루에 1인당 약 10 내지 150 mg, 보다 바람직하게는 하루에 1인당 약 20 내지 60 mg, 또는 하루에 1인당 약 60 내지 100 me의 투여량으로 투여된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 도네페질은 하루에 1인당 약 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 하루에 1인당 약 1 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 하루에 1인당 약 2 내지 30 mg, 또는 하루에 1인당 약 30 내지 60 mg의 투여량으로 투여된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 리바스티그민은 하루에 1인당 약 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 하루에 1인당 약 0.3 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 하루에 1인당 약 0.5 내지 20 mg, 또는 하루에 1인당 약 20 내지 40 mg의 투여량으로 투여된다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 갈란타민은 하루에 1인당 약 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 하루에 1인당 약 0.5 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 하루에 1인당 약 1 내지 30 mg, 또는 하루에 1인당 약 30 내지 60 mg 하루에 1인당의 투여량으로 투여된다.

사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료하고자 하는 상태의 심각도에 따라 다양해질 수 있다. 구체적인 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당업계의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 일일 투여량을 나누어 하루동안 필요한 만큼 부분씩 투여할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 콜린스테라제 억제제는 바람직하게는 경구 투여된다.

도파민 효능제 또는 길항제로는, 예를 들어, 레보도파(Levodopa), L-DOPA/카르비도파 조합물, 코카인, o-메틸-타이로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카를비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트(Sinemet) CR, 또는 심메켈(Symmekel)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조합 파트너는 예를 들어 기타 인지 기능 향상제, 예를 들어 GABA를 직접 조절하는 제제, NMDA, 칸나비노이드, AMPA, 카이네이트, 포스포디에스테라제 (PDE), PKA, PKC, CREB 또는 뇌보약계를 포함한다.

연구 결과는 본 발명에 따른 조합물이 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 둘다) 및 학습 능력, 특히 상기 이미 언급된 질환의 향상에 사용될 수 있음을 나타낸다.

용어 "상승적"이란, 각각의 약물이 단독으로 투여되는 경우의 효과의 총합보다 약물이 함께 투여되는 경우에 더 큰 총 공동 효과가 생성된다는 것을 의미할 수 있다.

용어 "강화(potentiation)"란 상응하는 약리학상 활성 또는 치료 효과 각각의 증가를 의미할 수 있다. 본 발명에 따른 조합물 중의 한 성분이 본 발명에 따른 또다른 성분과의 공동 투여에 의해 강화되는 것은 하나의 성분 단독으로만 달성되는 효과보다 더 큰 효과가 달성됨을 의미한다.

활성 제제의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어, 국제 등록특허 (예를 들어, IMS 국제 간행물(World Publications))으로부터 취할 수 있는 코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다. 임의의 당업자는 활성 제제를 완전히 식별할 수 있고, 이러한 참조문헌을 기초하여 마찬가지로 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 약학적 지시 및 성질을 제조 및 시험할 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력, 특히 상기 기재된 바람직한 상태의 향상을 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 활성 성분으로서의 DPP-IV 억제제를 각 경우에 유리 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단독으로 또는 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 DPP-IV 억제제를 각 경우에 유리 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단독으로 또는 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력, 특히 상기 기재된 바람직한 상태의 향상을 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 활성 성분으로서의 DPP-IV 억제제를 각 경우에 유리 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단독으로 또는 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서의 DPP-IV 억제제를 각 경우에 유리 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단독으로 또는 본 발명의 1종 이상의 추가 조합 파트너와 함께 포함하는 제약 조성물의 공동 치료 유효량을 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상 방법에 관한 것이다.

제약 제제는 항온동물에 장내, 예를 들어 경구, 및 또는 직장 또는 비경구 투여용이고, 상기 제제는 약리학상 활성 화합물을 단독으로 또는 통상의 제약 보조제 성분과 함께 포함한다. 예를 들어, 제약 제제는 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％의 활성 화합물로 이루어진다. 장내 또는 비경구, 및 또한 안내 투여용 제약 제제는, 예를 들어 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 죄약제 및 또한 앰플제와 같은 단위 투여 형태이다. 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 방법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합함으로써 얻어질 수 있으며, 필요하다면 얻고자 하는 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요하다면, 적합한 보조제 성분을 첨가한 후에 혼합물을 가공하거나 정제 또는 코팅된 정제 코어 내로 과립화시킨다.

활성 화합물의 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 투여 방법, 항온동물 종, 연령 및(또는) 개체 상태에 따라 달라질 수 있다.

신경퇴행성 질환의 분야에서, 바람직한 환자 집단의 연령은 50세 이상, 가장 바람직하게는 65세 이상이다.

상업적으로 유용한 본 발명에 따른 제약 조합물의 활성 성분에 대한 바람직한 투여량은, 특히 상업적으로 유용한 치료 유효 투여량이다.

상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화용으로 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.

이러한 지침에 대하여, 정확한 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방법 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 화합물은 임의의 통상의 경로, 비경-경구 또는 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.

일반적으로, 만족스러운 결과는 일일 투여량 약 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 투여량 0.1 내지 50 mg/kg으로 투여되는 경우에 얻어진다. 더 큰 포유동물에 대하여, 지정된 총 일일 투여량은 화합물 약 0.01 내지 100 mg/kg이고, 통상적으로 예를 들어 지속 방출 형태에 약 0.1 내지 약 50 mg 또는 100 mg의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 분할된 투여량을 하루에 2 내지 4회 투여한다.

특히 빌다글립틴에 대한 적절한 일일 경구 투여량은 1 내지 500 mg, 바람직하게는 10 내지 100 mg, 예를 들어 10 mg, 또는 25 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 10, 예를 들어 25 mg, 또는 40 또는 50 또는 70 또는 100 mg이다.

특히 빌다글립틴에 대한 경구 투여용으로 적절한 단위 투여량은, 예를 들어 약 10 내지 약 100 mg의 화합물 바람직하게는 25 mg 또는 50 mg 또는 100 mg의 화합물을 함유한다. 특히 빌다글립틴에 대한 적절한 일일 경구 투여량은, 예를 들어 약 10 내지 약 50 mg 또는 25 내지 약 100 mg의 화합물, 예를 들어, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 화합물을 함유한다.

특히 예방 치료용 경구 투여를 위한 적절한 단위 투여량은, 예를 들어 약 0.5 내지 약 15 mg의 화합물, 예를 들어 1 내지 10 mg의 화합물을 함유한다. 비경구 투여용으로 적절한 투여량은, 예를 들어 약 0.2 내지 약 30 mg의 화합물, 예를 들어, 0.3 내지 10 mg의 화합물을 함유한다.

화합물은 이러한 활용에서 사용하기 위해 공지된 표준 방식과 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 특정 화합물에 적합한 일일 투여량은 그의 상대적인 활성 효능과 같은 수많은 인자에 따라 좌우될 것이다. 당업자는 치료 유효량을 완전히 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 산 부가 염 또는 4급 암모늄 염을 위한, 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 또는 4급 암모늄 염으로서의 유리 염기로 투 여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조될 수 있고 유리 형태로서 동일한 활성 정도를 나타낸다. 예를 들어, 이러한 화합물이 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가 염은 또한 목적한다면 추가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 배합하고자 하는 화합물이 나트륨염, 말레에이트 또는 디히드로클로라이드로서 존재할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화용으로 사용되는 기타 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 목적은 (i) DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 (고정 조합물)을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 약리학상 활성 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 장내 또는 비경구 투여에 적합한 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.

이러한 조성물에서, 성분 (i) 및 (ii)는 함께 투여할 수 있거나, 하나를 투여한 후에 다른 하나를 투여할 수 있거나, 하나의 조합 단위 투여 형태로 개별적으로 투여할 수 있거나, 2개의 별도 단위 투여 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 상기 단위 투여 형태는 고정 조합물이다. 고정 조합물 에서, 성분 (i) 및 (ii)는 단일 갈레노스 제형(galenic formulation), 예를 들어, 단일 정제 또는 단일 주입의 형태로 투여된다.

상기 및 이하에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조합물은 동시 사용 또는 임의의 순서로 순차 사용될 수 있고, 별도 사용 또는 고정 조합물로서 사용될 수 있다.

특정 환경하에서, 상이한 활동 메카니즘을 갖는 약물을 조합할 수 있다. 그러나, 상이한 활동 방식을 갖지만 유사한 분야에서 활동하는 약물의 임의의 조합을 고려하면 될 뿐 유리한 효과를 갖는 조합물을 유도할 필요는 없다.

본 발명에 따라 조합된 개별 약물은, 예를 들어 투여량이 종종 더 적을 뿐만 아니라 더 적은 빈도로 투여되는 투여량으로 감소되도록 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있거나, 또는 부작용의 발병률을 감소시키기 위해 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있다는 것이 추가 이점이다. 이것은 치료하고자 하는 환자의 목적 및 요건에 따른 것이다.

본 발명에 따른 제약 조합물은 상이한 시점에서 구별되는 양의 성분을 갖는 상이한 고정 조합물을 사용함으로써 또는 독립적으로 투여될 수 있다는 관점에서 "부분 키트"를 포함한다. "부분 키트"의 부분은, 예를 들어, 동시에 또는 연대순으로 교체적으로 (즉, "부분 키트"의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에, 및 동일 또는 상이한 시간 간격으로) 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 상기 부분의 배합 사용으로 치료되는 질환 또는 상태에 대한 효과가 단지 임의의 한 성분을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다.

본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조합물을 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 지침과 함께 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 조합물의 각 성분의 치료 유효량은 동시에 또는 임의의 순서로 차례로 투여될 수 있으며, 상기 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 DPP-IV 억제제를 투여하는 것 및 (ii) 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너를 공동 치료 유효량; 바람직하게는 상승적 유효량, 예를 들어, 본원에 기재된 비율에 상응하는 일일 투여량으로 동시에 또는 임의의 순서로 차례로 투여하는 것을 포함한다.

DPP-IV 억제제와 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너의 조합물의 사용된 투여량 범위는 온혈 동물의 종, 체중 및 연령, 치료하고자 하는 상태의 본질 및 심각도, 투여 방법 및 사용하고자 하는 특정 성분을 비롯한 당업자에게 공지된 인자에 따라 좌우된다. 본원에 달리 언급하지 않는 한, DPP-IV 억제제와 1종 이상의 본 발명의 추가 조합 파트너는 바람직하게는 하루에 1 내지 4회로 분할되되 투여된다.

본 발명은 바람직한 실시양태에 대한 참고로 상기 기재하였으나, 많은 추가, 생략 및 변형이 하기 청구항의 범위내에 모두 가능할 수 있음을 당업자들은 인지할 것이다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일치하지 않는 경우, 정의 및 설명을 비롯한 본 발명의 기재가 우선될 것이다.

<실험 부분>

실시예 1 - 알쯔하이머병 발병의 예방 또는 지연을 위한 치료

하나의 25 mg 또는 50 mg 빌다글립틴 정제를 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 물과 함께 매일 투여하였다.

실시예 2 - 경증 인지 손상을 나타내는 대상체에서 알쯔하이머병 발병의 예방 또는 지연을 위한 치료

경증 인지 손상을 갖는 대상체를 MMSE 또는 유사한 진단용 도구를 사용하여 확인하였다.

하나의 25 mg 또는 50 mg 빌다글립틴 정제를 상기 대상체에게 물과 함께 매일 투여하였다. 대상체의 인지 상태를 MMSE 또는 유사한 도구를 사용하여 주기적으로 모니터링하고, 대상체를 치매의 임상 증상에 대하여 모니터링하였다.

실시예 3 - 당뇨병과 연관된 인지 결함의 치료, 예방 또는 지연

하나의 50 mg 빌다글립틴 정제를 상기 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들 어, 당뇨병 환자에게 물과 함께 매일 투여하였다. 대상체의 인지 상태를 MMSE 또는 유사한 도구를 사용하여 주기적으로 모니터링하였다.

실시예 4

빌다글립틴, 또는 빌다글립틴과 콜린스테라제 억제 활성을 갖는 화합물의 복합 사용의 학습 결함에 대한 개선된 효과를 노령의 래트에서 관찰하였다. 하기 방법은 단일 요법으로서의 빌다글립틴 또는 빌다글립틴과 콜린스테라제 억제제, 예를 들어, 도네페질과의 조합물을 사용하는 실험 세트를 기재한다.

방법

트랜스제닉 세포주를 갖는 수컷 (3 내지 27 개월령) 래트를 사용하였다. 노령의 래트를 하기의 4개 군으로 나누었다 (활성 성분 투여량은 당업자에 의해 변경될 수 있음).

1) 대조군: 플라시보 환약을 반복적으로 투여.

2) 빌다글립틴 군: 빌다글립틴 3 mg/kg을 반복적으로 경구 투여.

3) 콜린스테라제 억제제 군: 도네페질 0.3 mg/kg을 반복적으로 경구 투여.

4) 조합물 군: 빌다글립틴 3 mg/kg과 도네페질 0.3 mg/kg을 반복적으로 경구 투여.

조합물 군에서, 빌다글립틴은 도네페질 투여 후 30분에 투여하였다.

수동 회피 학습 시험을 치료 제14일에 시작하고, 모리스(Morris) 수중 미로 학습 시험을 치료 제20일에 시작하였다.

각 실험일에, 빌다글립틴 및(또는) 콜린스테라제 억제제를 실험 개시 전 30 분 및 1 시간에 각각 투여하였다.

1. 수동 회피 학습: 수동 회피 학습 시험은 명구획 및 암구획으로 이루어진 챔버를 이용하여 수행하였다. 어린 래트 (환약, 10 마리) 및 노령 래트 (대조군, 10 마리; 빌다글립틴 군, 10 마리, 도네페질 군, 10 마리; 조합물 군, 10 마리)를 개별적으로 명구획에 놓고, 10초 후에, 미닫이 문을 열었다. 마우스를 암구획으로 이동시킨 후에, 문을 닫고 마우스를 거기서 약 10 초동안 유지하였다. 습관화 실험 후 1 내지 2 시간에, 습득 실험을 수행하였다.

습득 실험에서, 마우스를 암구획으로 이동시킨 후에, 그리드 바닥(grid floor)를 통해 발에 전기충격 (0.4 mA, 3 초)을 가하였다. 보유력 실험을 습득 실험 24 시간 후에 수행하였다.

각 실험에서, 미닫이 문을 개방한 후 동물이 암구획으로 이동할 때까지의 잠재기 (단계-통과 잠재기(step-through latency))를 측정하였다.

2. 모리스 수중 미로 학습

수동 회피 시험에서 사용된 동일한 동물을 수중 미로 실험에 적용하였다. 그러나, 일부 래트는 수조에서 수영을 잘 할 수 없으므로, 이들을 수중 미로 실험에서 제외하였다. 수중 미로 학습 시험을 어린 래트 (염수, 10 마리) 및 노령 래트 (대조군, 9 마리; 빌다글립틴 군, 9 마리; 도네페질 군, 8 마리; 조합물 군, 8 마리)에 대하여 수행하였다.

물에서 탈출하기 위한 수영 훈련 및 동기화를 위해 수행되는 예비 훈련에서, 4회의 실험은 도피대를 눈에 보이는 조건에서 직경 80 cm의 수조를 사용하여 수행 하였다. 다음날부터, 직경 120 cm의 수조를 사용하여, 학습 실험 (하루에 1 기간 (4회 실험)을 물 아래 설치된 도피대를 이용하여 수행하였다.

1. 수동 회피 학습

대조군은 어린 군과 비교하여 회피 시간에 있어서 현저한 감소를 보일 것이다. 이에 따라, 이 시험으로 빌다글립틴 군 및 도네페질 군이 노령의 래트에서 학습 결함의 유의한 개선을 나타내는지 평가할 수 있다. 따라서, 상기 시험으로 치료된 대상체의 인지 상태의 개선을 평가할 수 있다.

이 시험은 또한 빌다글립틴과 도네페질의 조합물이 노령 래트에서 학습 결함을 개선함을 나타낼 수 있고, 이러한 효과는 각 약물이 단독으로 사용되는 경우보다 더 크다. 추가로, 조합물이 각 약물을 단독으로 사용하는 경우에 나타나는 것보다 개선된 결과 또는 이점을 갖는 것을 나타낼 수 있다.

2. 수중 미로 학습

수중 미로 시험에서, 대조군은 어린 래트와 비교하여 수중에 잠긴 도피대를 발견하기 위한 잠재기가 유의하게 연장됨을 나타낼 것이다. 따라서, 상기 시험으로 빌다글립틴 군 및 도네페질 군이 수중 미로 학습 결함에서 유의한 개선을 나타내는지 평가할 수 있다. 따라서, 상기 시험으로 치료된 대상체의 인지 상태의 개선을 평가할 수 있다.

이 시험은 또한 빌다글립틴과 도네페질의 조합물이 노령 래트에서의 수중 미로 학습 결함을 개선함을 나타낼 수 있고, 이러한 효과는 각 약물을 단독으로 사용하는 경우에 나타나는 효과보다 더 크다. 추가로, 상기 조함물은 각 약물을 단독 으로 사용하는 경우에 나타나는 것보다 개선된 결과 또는 이점을 갖는 것을 나타낼 수 있다.

다른 시험을 동물 모델, 예를 들어 문헌 [Higgins L. S., Vol. Med Today 1999, 5 (6): 274-6]; [Borchelt D. R. et al., Brain Pathol. 1998, 8 (4): 735-57] 및 [Genette S. Y. etal., Neurobiol. Aging 1999,20 (2): 201-11]의 문헌에 기재되고 검토된 것들과 같은 치매 동물 모델을 사용하여 수행할 수 있다.

실시예 5

파킨슨병 모델에서 빌다글립틴 및 본원에 기재된 조합물의 효과를 마우스에서 관찰하였다. 수컷 C57/BL6 마우스에 MPTP (30 mg/kg, i.p.)를 7일 동안 하루에 1회씩 주사하였다. 빌다글립틴을 14일 동안 하루에 1회 또는 2회씩 투여하였다. 제28일에, 줄무니를 제거하고, 과염소산 중에 균질화시키고, 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 역상 HPLC 및 전기화학 검출에 의해 도파민, 및 세로토닌과 같은 기타 모노 아민에 대해 분석하였다. 항-파킨슨 활성을 참조 화합물, 예를 들어, 셀레길린과 비교하여 평가하였다.

Claims

치료 유효량의 DPP-IV 억제제를 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 및 학습 능력의 향상을 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 및 학습 능력의 향상 방법.
신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 위한 의약 제조용 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
치료 유효량의 DPP-IV 억제제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료, 및 기억력 (단기 및 장기 기억력 둘다) 및 학습 능력의 향상을 위한 제약 조성물.
신경퇴행성 장애가 치매, 노인성 치매, 경증 인지 손상, 알쯔하이머 관련 치매, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동장애, 운동과다증, 조증, 모르부스 파킨슨병(Morbus Parkinson), 스틸-리차드 증후군(steel-Richard syndrome), 다운 증후군, 중증 근무력증, 신경 및 뇌 외상, 맥관 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈, 뇌염, 프레드리히 운동실조(Friedrich's ataxia), 급성 혼란 장애, 아폽토시스 성 세포괴사가 한 부분으로 작용하는 급성 혼란 장애, 근위축성 측삭 경화증, 녹내장 또는 알쯔하이머병으로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
신경퇴행성 장애가 알쯔하이머병 및 치매, 바람직하게는 노인성 치매, 경증 인지 손상 및 알쯔하이머 유형 치매를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
연령 관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상을 앓는 환자에서의 알쯔하이머병과 관련된 치매의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상을 앓는 환자에서의 알쯔하이머병의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
인지 장애가 정신분열증과 연관된 인지 결함, 연령-유도성 기억 손상, 정신이상과 연관된 인지 결함, 당뇨병과 연관된 인지 결함, 후-졸중과 연관된 인지 결함, 저산소증과 연관된 기억 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의 결함, 주의-결함 장애, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제, 치매와 연관된 손상된 인지 기 능, 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 파킨슨병과 연관된 손상된 인지 기능, 맥관 치매와 연관된 손상된 인지 기능, 뇌 종양과 연관된 인지 문제, 픽병(Pick's disease), 자폐증으로 인한 인지 결함, 전기경련 요법 후 인지 결함, 외상성 뇌 손상과 연관된 인지 결함, 기억상실 장애, 정신착란, 치매로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
인지 장애가 학습 습득 장애 (학습 장애), 기억 통합, 기억 회복 및 보유 장애로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
인지 장애가 당뇨병과 연관된 인지 결함, 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 파킨슨병과 연관된 손상된 인지 기능, 후-졸중과 연관된 인지 결함, 노인성 치매와 연관된 인지 및 주의 결함, 경증 인지 손상과 연관된 기억력 문제로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
인지 장애가 당뇨병과 연관된 인지 결함, 알쯔하이머병과 연관된 손상된 인지 기능, 후-졸중과 연관된 인지 결함으로부터 선택되는 것인 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
교육 및 재건 내용에서의 학습 속도 및 가능성을 향상시키기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
연령-관련, 전기경련 요법에 따른 결과 또는 뇌 상해의 결과로서 손상된 기억력 또는 학습 능력을 치료하기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
임의의 추가 연령-관련 인지 감퇴 또는 경증 인지 손상의 진행을 예방, 지연 또는 저지시키기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
졸중, 마취 사고, 두부 외상, 저혈당증, 일산화탄소 중독, 리튬 중독 또는 비타민 결핍으로 인해 발병되는 뇌 상해의 결과로서의 손상된 기억력 또는 학습 능력을 치료하기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
기억 손상을 치료 및(또는) 예방하기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
독소 노출로 인한 기억 손상, 뇌 손상, 뇌동맥류, 연령-관련 기억 손상, 경증 인지 손상, 간질, 어린이에서의 정신 지체, 및 파킨슨병, 알쯔하이머병, AIDS, 두부 외상, 헌팅톤병, 픽병, 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) 및 졸 중과 같은 질병으로부터 발병하는 치매를 치료 및(또는) 예방하기 위한 제1항에 따른 방법, 제2항에 따른 용도, 제3항에 따른 조성물.
DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2-(S)-시아노-피롤리딘, 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{(3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로는 임의의 경우의 이들의 제약 염으로부터 선택되는 것인 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
DPP-IV 억제제가 빌다글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
DPP-IV 억제제가 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 1종 이상의 약물, 또는 기억을 향상시키기 위한 약물과 함께 투여되는 것인 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
a) DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및

b) 신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 1종 이상의 약물, 또는 기억을 향상시키기 위한 약물; 및

c) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체

를 포함하는 제약 조성물.
제21항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2-(S)-시아노-피롤리딘, 빌다글립틴, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로는 임의의 경우에 이들의 제약 염인 제약 조성물
제21항에 있어서, DPP-IV 억제제가 빌다글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 약물 또는 기억력을 향상시키기 위한 약물이 소염제, 항산화제, 신경보호제, 글루타메이트 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 부티릴콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 도파민 효능제 또는 길항제, 감마 및 베타 세크레타제의 억제제, 아밀로이드 응집 억제제, 아밀로이드 베타 펩티드, 아밀로이드 베타 펩티드에 대한 항체, 아세틸콜린스테라제의 억제제, GABA를 직접 조절하는 제제, NMDA, 칸나비노이드, AMPA, 카이네이트, 포스포디에스테라제 (PDE), PKA, PKC, CREB 또는 뇌보약계로부터 선택되는 것인 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 제20항에 따른 용도, 제20항에 따른 방법.
신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 약물 또는 기억력을 향상시키기 위한 약물이 도네페질, 리바스티그민, 이피다크린, 타크린, 스타코필린, 갈란타민, 메트리포네이트, 에프타스티그민, 벨나크린, 피스토스티그민, 이코제필, 아미리딘, 미나프린, 후페르진, 후프린, 비스-테트라히드로아미노아크리딘 (비스-THA), 이미다졸, 1,2,4-티아디아졸리디논, 벤즈아제핀, 4,4'-비피리딘, 인데노퀴놀리닐아민, 데카메토늄, 에드로포늄, 프로피듐, 파시쿨린, 오르가노포스페이트, 카르바메이트, 이미노 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌 카르바메이트, N-피리미딘 4-아세틸아닐린, 7-아릴옥시코우마린, 프로파르길아미노 카르바메이트, 지프로실론, NOS 억제제, ACh 전구체, 콜린 피롤리딘콜린, 콜린성 수용체 효능제, 비타민 C 및 E, 메만틴, 라사길린, 셀레길린, 트라닐시프로민, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복스아지드, 톨카폰 및 덴타카폰, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토달락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 제20항에 따른 용도, 제20항에 따른 방법.
신경퇴행성 장애, 인지 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 약물 또는 기억력을 향상시키기 위한 약물이 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 비타민 C, 비타민 E, 메만틴, 라사길린, 셀레길린, 트라닐시프로민, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬리진 및 이소카르복스아지드로부터 선택되는 것인 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물, 제20항에 따른 용도, 제20항에 따른 방법.