KR20070121991A - 결정상 시부트라민 프리베이스의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결정상 시부트라민 프리베이스 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 시부트라민 염과 염기 수용액을 혼합한 혼합용액을 여과하여 분리하는 방법으로 제조된 것으로, 특정 X선 회절 패턴과 융점을 가지면서 특정 유기용매에 대한 용해도가 우수하고 수분에 대한 안정성 및 내흡습성이 우수할 뿐만 아니라 제조방법도 경제성이 높고 환경 친화적이어서 공업적으로 이용하기에 유용한 효과를 갖고 있는 결정상 시부트라민 프리베이스 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
시부트라민 프리베이스, 시부트라민염, 개선된 합성법, 용해도, 비흡습성, 안정성

Description

결정상 시부트라민 프리베이스 및 이의 제조방법{Crystalline Sibutramine Free Base and Process for Preparing it}
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 시부트라민 프리베이스의 X선 회절패턴도이다.
도 2는 한국공개특허 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스의 X선 회절패턴도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 결정상 시부트라민 프리베이스의 DSC 기록도이다.
도 4는 한국공개특허 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스의 DSC 기록도이다.
본 발명은 결정상 시부트라민 프리베이스 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 시부트라민 염과 염기 수용액을 혼합한 혼합용액을 여과하여 분리하는 방법으로 제 조된 것으로, 특정 X선 회절 패턴과 융점을 가지면서 특정 유기용매에 대한 용해도가 우수하고 수분에 대한 안정성 및 내흡습성이 우수할 뿐만 아니라 제조방법도 경제성이 높고 환경친화적이어서 공업적으로 이용하기에 유용한 효과를 갖고 있는 결정상 시부트라민 프리베이스 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
시부트라민(Sibutramine)은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 그 화학명이 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민이다.
[화학식 1]
Figure 112006044579874-PAT00001
시부트라민(Sibutramine)은 우울증, 파킨슨씨병, 비만증, 당뇨병, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능 장애, 만성피로 증후군, 담석증 등 다양한 질환의 치료에 유효한 활성 물질로서 잘 알려져 있기도 하다.
일반적으로 당 분야에서는 시부트라민을 산부가염(acid added salt) 형태로 전환시켜 사용하고 있고, 그 중에서도 시부트라민 염산염(sibutramine hydrochloride)이 가장 일반적이다. 시부트라민 염산염은 노르아드레날린계와 세로토닌계의 병합약물로서 시상하부(hypothalamus)에 작용하여 포만감을 증대시켜 식사섭취를 억제하는 식욕감퇴제로 FDA가 승인한 비만치료제이기도 하고, 또한 잘 알려진 항우울제로 사용되기도 한다.
시부트라민 염산염의 제조방법으로서, 미국특허 제4,746,680호의 실시예 11에는 시부트라민 프리베이스(free base)로부터 결정성 시부트라민 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 미국특허 제4,929,629호에의 실시예 12 및 13에는 시부트라민 프리베이스 또는 시부트라민 염산염으로부터 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 의약품으로 사용되고 있는 시부트라민 약물은 통상 시부트라민 염 형태로 합성하여 사용되고 있는데, 시부트라민 염은 시부트라민 프리베이스를 원료로 사용하여 제조하고 있다. 따라서, 약제 분야에서 유용한 특성을 갖는 시부트라민 프리베이스를 제조할 수만 있다면, 약물로서 시부트라민의 순도를 높일 수 있음은 물론이고 여러 형태의 고순도 산부가염 제조에 이용될 수 있고, 또한 약학적으로 가능한 여러 제형으로 조형이 가능할 것이다.
이와 관련하여, 한국특허공개 제2006-34636호에는 시부트라민 염산염을 톨루엔 또는 에틸아세테이트의 제1유기용매에 용해시키는 단계; 이어서 여기에 수산화나트륨 염기를 첨가하는 단계; 이들로부터 시부트라민 프리베이스를 분리해내는 단계; 및 시부트라민 프리베이스를 n-헵탄의 제2유기용매로 결정화시키는 단계를 포함하는 결정상 시부트라민 프리베이스의 제조방법이 개시되어 있다. 즉, 한국특허공개 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스의 제조방법에서는 원료로 사용된 시부트라민 염산염을 녹이는 제1유기용매로서 톨루엔 또는 에틸아세테이트를 사용하고, 시부트라민 프리베이스를 재결정화하는 제2유기용매로서 n-헵탄, 헥산, 메탄올, 에탄올을 사용하고 있고, 시부트라민 염산염에 첨가되는 염기가 수산화나트륨과 같은 무기계 강염기를 사용하고 있다. 그러나, 상기한 한국특허공개 제2006-34636호는 시부트라민 프리베이스를 얻기 위하여 질량비로 6배내지 9배 정도의 과량의 유기용매가 사용될 뿐만 아니라 정제 및 추출과정, 그리고 증발과정과 재결정 단계 등 일련의 공정을 수반하여야 하므로 유기용매의 사용으로 인한 비용증대 뿐만 아니라 이로 인한 환경피해, 그리고 여러 반응공정에 의한 합성시간 및 인건비의 증대로 원가부담이 증대되는 단점이 존재한다.
이에, 본 발명자들은 시부트라민 프리베이스의 순수한 결정질 생성물을 제조하는 방법을 개발하고자 연구 노력하였고, 그 결과 물 용매와 알칼리금속 탄산염의 염기를 사용하여 결정상 시부트라민 프리베이스를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명은 특정의 X선 회절 패턴과 약 55 ℃ 내지 62 ℃ 범위의 융점을 갖으며, 특정 유기용매에 대한 용해특성이 우수하고, 수분에 대한 안정성 및 비흡습성이 우수한 결정상 시부트라민 프리베이스를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 결정상 시부트라민 프리베이스를 환경 친화적이며 경제성이 있는 방법으로 제조하는 개선된 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
첨부도면 도 1에는 본 발명이 일구현예로서 제시하고 있는 실시예 1의 제조방법으로 제조된 결정상 시부트라민 프리베이스의 X선 회절패턴을 나타내었다. 도 1의 X선 회절 패턴에 의하면 14.2400, 14.9800, 16.7200, 20.3800, 23.0660 및 24.3600에서 각각 특정 피크(2θ)가 관찰되었다. 이러한 회절패턴 경향은 지금까지 알려져 있는 시부트라민 프리베이스 구체적으로는 한국공개특허 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스의 X선 회절패턴도(도 2 참조)와는 다른 경향을 나타내고 있다.
따라서, 본 발명은 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴 또는 이것과 실질적으로 동일한 X선 회절패턴을 지닌 결정상 시부트라민 프리베이스를 권리범위로서 포함한다.
본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스의 X선 회절에 의해 얻어진 특정 데이터는 하기 표 1에 표시되어 있다.
No. 2q(deg) d(A) I(cps) 강도(I/I0) FWHM(deg)
1 8.7000 10.1554 3785 163 0.2400
2 9.3800 9.4207 1597 55 0.2200
3 10.4600 8.4503 1757 63 0.2200
4 11.5800 7.6354 2027 76 0.2000
5 11.9600 7.3938 1364 43 0.1600
6 12.2800 7.2016 1027 27 0.1600
7 14.2400 6.2147 19218 929 0.2200
8 14.9800 5.9092 20750 1000 0.2200
9 15.7400 5.6256 5212 220 0.2200
10 16.7200 5.2981 8553 387 0.2200
11 17.3600 5.1042 4623 193 0.2600
12 17.7800 4.9844 1744 51 0.1800
13 18.2600 4.8544 3360 134 0.2200
14 18.7800 4.7213 2889 114 0.2400
15 19.0800 4.6478 1329 38 0.1400
16 19.8800 4.4623 1058 25 0.1200
17 20.3800 4.3541 9992 470 0.2200
18 20.9200 4.2429 5745 256 0.2600
19 22.0800 4.0226 6430 284 0.2000
20 22.4600 3.9553 4724 197 0.2400
21 23.0660 3.8538 8440 380 0.2200
22 23.4200 3.7953 4518 183 0.1800
23 24.3600 3.6509 18168 865 0.2400
24 24.7800 3.5901 3720 143 0.1600
25 25.9600 3.4294 4241 174 0.2600
26 26.5200 3.3582 1214 26 0.1600
27 26.8800 3.3142 1000 18 0.2000
28 28.0600 3.1774 3357 135 0.2600
29 28.5800 3.1208 1855 59 0.1600
30 29.5200 3.0235 1089 21 0.2600
31 29.9800 2.9781 1118 23 0.2000
32 31.3600 2.8501 1408 40 0.1800
33 31.6800 2.8221 1557 47 0.3000
34 32.6200 2.7429 1151 27 0.4400
35 33.1000 2.7042 968 17 0.1600
36 34.3800 2.6064 1410 40 0.2200
37 35.5600 2.5226 1306 38 0.2400
38 36.5800 2.4545 1398 44 0.3400
39 37.0800 2.4226 986 24 0.3000
40 38.3200 2.3470 1113 29 0.2200
41 38.6800 2.3260 858 15 0.1200
42 39.2400 2.2940 1435 44 0.2800
43 39.9200 2.2565 1560 50 0.1800
본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는, 바람직하게는 순도가 약 99.5 % w/w 이상, 더욱 바람직하게는 순도가 99.8 % w/w 이상이다.
또한, 본 발명에 의한 결정상 시부트라민 프리베이스는 첨부도면 도 3에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 약 55 내지 63 ℃ 범위의 융점을 지니는 것을 특징으로 한다. 참고로, 한국공개특허 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스의 DSC 분석결과를 도 4에 나타내었다. DSC 분석 결과 본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는 한국공개특허 제2006-34636호에 개시된 결정상 시부트라민 프리베이스와 비교하여 볼 때, 개시온도가 51.96 ℃에서 55.75 ℃로 상향되었고, 종료온도가 56.33 ℃에서 62.39 ℃로 상향되었음을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 결정상 시부트라민 프리베이스는 물에 대한 용해도가 매우 저조하고, 특정 유기용매 예를 들면 클로로포름, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올에 대한 용해특성이 우수하다. 또한, 본 발명에 의한 결정상 시부트라민 프리베이스는 수분에 대한 안정성 및 비흡습성이 우수하므로 장기간 저장보관 안정성이 우수한 특성을 갖고 있다.
한편, 본 발명은 결정상 시부트라민 프리베이스의 제조방법을 권리범위로서 포함하는 바, 그 제조방법은 시부트라민 염과 염기 수용액을 혼합한 후에, 상기 혼합용액을 여과하여 결정상 시부트라민 프리베이스를 분리하는 과정을 포함하여 이루어진다.
본 발명에 따른 제조방법의 일례는, 시부트라민 염을 염기 수용액에 천천히 첨가 혼합한 후에, 상기 혼합용액으로부터 결정상 시부트라민 프리베이스를 여과 분리할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법의 또 다른 예는, 염기 수용액을 시부트라민 염과 물의 현탁액에 첨가 혼합하여 교반한 후에, 상기 혼합용액으로부터 결정상 시부트라민 프리베이스를 여과 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 이용되는 시부트라민 염이라 함은 당 분야에서 이용되는 통상의 시부트라민 염이며, 또는 제거해야할 필요가 있거나 제거하는 것이 바람직한 불순물을 포함하는 미정제(crude)된 시부트라민 염도 포함할 수 있다. 시부트라민 염의 형태는 염산염, 황산염, 옥살산염, 인산염과 같은 무기산 염 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 퓨마르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루클론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파트산과 같은 유기산 염 등을 포함하는 당분야에서 이용되는 통상의 염의 형태라면 모두 적용 될 수 있다. 바람직하기로는 시부트라민의 염산염이 될 수 있다. 시부트라민 염은 예비 반응혼합물로부터 직접 분리된 염일 수도 있고, 또는 통상의 정제방법 예를 들면 재결정화, 활성탄 여과, 실리카겔 크로마토그래피 등을 이용하여 정제된 염일 수도 있다. 시부트라민 염은 석출(salting out)에 의해 단리 할 수도 있고, 또는 이의 합성과정에 사용된 용매가 잔류하는 상태로도 사용될 수 있다.
염기 수용액은 알칼리금속 탄산염의 수용액을 사용할 수 있고, 구체적으로는 탄산나트륨(Na2CO3) 또는 탄산수소나트륨(NaHCO3) 등이 물에 용해된 수용액이 사용될 수 있고, 바람직하기로는 탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액을 사용할 수 있다. 알칼리금속 탄산염은 다른 염기 예를 들면 수산화나트륨 등의 무기염기 또는 암모니아와 같은 유기염기와는 다르게 약 염기성이므로 부식성도 작고 암모니아에 비해 자극성이 있는 냄새도 나지 않는 장점이 있다. 염기 수용액은 1 내지 40% 범위 농도의 것을 사용할 수 있고, 바람직하기로는 5 내지 20% 범위 농도의 것을 사용할 수 있으며, 특히 바람직하기로는 5 내지 10% 범위 농도의 것을 사용할 수 있다. 염기 수용액은 상기한 시부트라민 염과 혼합되어 시부트라민 프리베이스를 생성하는 바, 염기 수용액의 농도가 지나치게 높으면 무기염이 반응 후에 계속 제거되지 않는 단점이 있고, 너무 묽으면 반응기의 용량이 커져야 하는 단점이 존재한다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법을 수행하여 얻어진 결정상 시부트라민 프리베이스는 추가적으로 통상의 정제방법 예를 들면 재결정화, 활성탄 여과, 실리카겔 크로마토그래피, 용매 세척 등을 수행하여 정제할 수도 있다. 상기한 정제방법에 있어 용매 세척에 의한 정제가 상업적으로 보다 유익한 방법이라 할 수 있는데, 보다 구체적으로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매를 사용하여 세척할 수 있고, 바람직하기로는 0 ℃ 내지 15 ℃로 차가운 알콜 용매를 사용하여 세척하는 것이 순도 및 수율 향상 면에서 좋다.
본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는, 신경세포성 모노아민 재흡수, 특히 노르에피네프린 재흡수, 그리고, 보다 적은 정도의 세로토닌 및 도파민의 재흡수의 억제에 있어서 치료적 효용성을 지닌다. 본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는, 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제기된 질환상태의 치료에 이용하기 위한 약학적 조성물 중의 조성으로 적합하고, 또한 신경세포성 모노아민 재흡수 억제제의 투여에 의해 예방, 개선 또는 제기된 질환 상태를 앓고 있거나 해당 질환 상태에 민감한 환자를 치료하는 방법의 용도에도 적합하다. 특히 본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는, 우울증의 치료에 유용하고, 또한, 약물의존증, 불안관련 장애 및 조루의 치료용의 식욕 감퇴제로서도 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는 통상의 방법을 수행하여 시부트라민의 약학적으로 허용 가능한 염 예를 들면, 염산, 황산, 옥살산, 인산과 같은 무기산의 염 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 캄실산, 퓨마르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루클론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파트산과 같은 유기산의 염 등을 포함하는 당 분야에서 이용되는 통상의 염의 형태로 제조할 수 있다. 바람직하기로는 염산염, 인산염, 황산염, 옥살산염, 캄실레이트염, 퓨마레이트염으로 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 다음의 실시예는 본 발명의 일구현예에 불과한 것이어서 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 시부트라민 프리베이스의 결정화
10% NaHCO3 수용액 3.4 L에, 시부트라민 염산염 1,000 g(2.99 mol)을 상온에서 소분하여 천천히 투입하였다. 투입이 완료된 뒤에 약 35 ℃로 반응용액의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하였고, 얻어진 여과물을 상온에서 건조하여 831 g(수율 99.4%)의 시부트라민 프리베이스를 얻었다. (순도 99.8% 이상)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88(d, 3H, J=6.6Hz), 0.96(d, 3H, J=6.6Hz), 1.08(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.17(s, 6H), 2.31(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.90(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.22(m, 2H) ; 13C-NMR(CDCl3) δ 15.56, 21.35, 24.10, 26.11, 32.90, 33.11, 36.11, 43.97, 51.48, 67.18, 127.11, 129.15. 130.94, 146.07
실시예 2. 시부트라민 프리베이스의 결정화
10% NaHCO3 수용액 3.4 L에, 시부트라민 염산염 1,000 g(2.99 mol)을 상온에서 소분하여 투입하였다. 투입이 완료된 뒤에 약 35 ℃로 반응용액의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하였고, 얻어진 여과물을 10 ℃의 차가운 메탄올 500 mL로 세척하고, 상온에서 건조하여 823 g(수율 98.4%)의 시부트라민 프리베이스를 얻었다. (순도 99.8% 이상)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88(d, 3H, J=6.6Hz), 0.96(d, 3H, J=6.6Hz), 1.08(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.17(s, 6H), 2.31(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.90(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.22(m, 2H) ; 13C-NMR(CDCl3) δ 15.56, 21.35, 24.10, 26.11, 32.90, 33.11, 36.11, 43.97, 51.48, 67.18, 127.11, 129.15. 130.94, 146.07
실시예 3. 시부트라민 프리베이스의 결정화
시부트라민 염산염 1,000 g(2.99 mol)을 물 1 L에 현탁한 후에, 10% NaHCO3 수용액 3.4 L를 천전히 첨가하였다. 첨가가 완료된 뒤에 약 35 ℃로 반응용액의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하였고, 얻어진 여과물을 상온에서 건조하여 831 g(99.4%)의 시부트라민 프리베이스를 얻었다. (순도 99.8% 이상)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88(d, 3H, J=6.6Hz), 0.96(d, 3H, J=6.6Hz), 1.08(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.17(s, 6H), 2.31(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.90(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.22(m, 2H) ; 13C-NMR(CDCl3) δ 15.56, 21.35, 24.10, 26.11, 32.90, 33.11, 36.11, 43.97, 51.48, 67.18, 127.11, 129.15. 130.94, 146.07
실시예 4. 시부트라민 프리베이스의 결정화
시부트라민 염산염 1,000 g(2.99 mol)을 물 1 L에 현탁한 후에, 10% NaHCO3 수용액 3.4 L을 용액에 천전히 첨가하였다. 첨가가 완료된 뒤에 약 35 ℃로 반응용액의 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과하였고, 얻어진 여과물을 10 ℃의 차가운 메탄올 500 mL로 세척하고 상온에서 건조하여 821 g(98.4%)의 시부트라민 프리베이스를 얻었다. (순도 99.8% 이상)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88(d, 3H, J=6.6Hz), 0.96(d, 3H, J=6.6Hz), 1.08(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.17(s, 6H), 2.31(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.90(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.22(m, 2H) ; 13C-NMR(CDCl3) δ 15.56, 21.35, 24.10, 26.11, 32.90, 33.11, 36.11, 43.97, 51.48, 67.18, 127.11, 129.15. 130.94, 146.07
실험예 1: 용해성 및 용해도시험
본 발명에 따른 상기 실시예 1의 제조방법으로부터 얻어진 결정상 시부트라민 프리베이스에 대하여, 각종 용매에 대한 용해도를 비교 측정하여 하기 표 2에 나타내었다.
용매 1g을 녹이는 데 필요한 용매량
클로로포름 1 mL
메탄올 70 mL
에탄올 40 mL
에틸아세테이트 10 mL
물 10,000 이상 mL
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 프리베이스는 클로로포름에는 잘 녹으며(freely soluble), 에틸 아세테이트에는 녹으며(soluble), 메탄올 및 에탄올에는 조금 녹으며(sparingly soluble), 물에는 거의 녹지 않는(practically soluble) 용해 특성을 갖고 있다.
실험예 2: 흡습성시험
본 발명에 따른 상기 실시예 1의 제조방법으로부터 얻어진 결정상 시부트라민 프리베이스를 각각 1 g씩 무게 재어 상대습도 25% 내지 95 % 환경에서 5주간 방치하면서 기간경과별로 중량변화를 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
경과기간 각 상대습도별 중량변화(%)
습도 25% 습도 45% 습도 65% 습도 85% 습도 95%
1주 경과 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
3주 경과 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5주 경과 0.0 0.0 0.1 0.1 0.1
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 결정상 시부트라민 프리베이스는 상대습도 25% 내지 95 % 환경조건에서 5주 보관하더라도 거의 중량변화를 보이지 않으므로 내흡습성이 우수한 것을 알 수 있다.
실험예 3 : 안정성시험
본 발명에 따른 상기 실시예 1의 제조방법으로부터 얻어진 결정상 시부트라민 프리베이스에 대한 안정성시험을 실시하였다.
항목별 기준치 처음 3개월 6개월
항 목 기 준
성 상 백색 혹은 거의 백색의 결정성 분말이다. 적합 적합 적합
융 점 51∼54 ℃ 52.5 ℃ - -
확인 시험 IR흡수스펙트럼 시험적합 적합 - -
UV흡수스펙트럼 흡수극대:221nm 흡수극소:211nm 221.1nm 211.0nm - -
중금속 중 금 속 10 ppm 이하 적합 - -
유연 물질 총유연물질 0.5 %이하 0.084% 0.084% 0.083%
유연물질A 0.1 %이하 0.045% 0.045% 0.044%
기타 0.1 %이하 0.015% 0.015% 0.014%
수 분 1.0 %이하 0.06% 0.08% 0.07%
강 열 잔 분 0.1 %이하 0.02% - -
함 량 99.0∼101.0 % 99.88% 99.88% 99.87%
잔류 용매 클로로포름 60 ppm이하 관측안됨 - -
포름산 5000 ppm이하 관측안됨 - -
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 프리베이스는 6개월이 경과해도 수분, 성상, 함량 등 안정성에 큰 변화가 없었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 시부트라민 프리베이스는 특정의 X선 회절패턴을 가지고 있으며, 물에 대한 용해도가 매우 낮은 반면에 클로로포름, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올과 같은 특정 유기용매에 대한 용해도가 매우 우수하고, 수분에 대한 안정성 및 비흡습성을 충분히 확보하고 있으므로, 시부트라민을 활성 성분으로 함유하는 약물 제조에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 도 1에 표시한 바와 같은 X선 회절패턴을 가지는 결정상 시부트라민 프리베이스.
  2. 제 1 항에 있어서, X선 회절패턴상의 특정피크(2θ)가 14.2400, 14.9800, 16.7200, 20.3800, 23.0660 및 24.3600인 것을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스.
  3. 도 2에 표시한 바와 같은 DSC 특성 및 55 ℃ 내지 63 ℃ 범위의 융점을 지니는 것을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 순도가 99.5% w/w 이상인 것을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스.
  5. 제 4 항에 있어서, 순도가 99.8% w/w 이상인 것을 특징으로 하는 결정상 시 부트라민 프리베이스.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메탄올 및 에탄올에 대한 용해특성을 갖는 것임을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스.
  7. 시부트라민 염과 염기 수용액을 혼합한 후에, 상기 혼합용액을 여과하여 결정상 시부트라민 프리베이스를 분리하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 시부트라민 염을 염기 수용액에 첨가 혼합하고, 상기 혼합용액으로부터 결정상 시부트라민 프리베이스를 여과 분리하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 염기 수용액을 시부트라민 염과 물의 현탁액에 첨가 혼합하고, 상기 혼합용액으로부터 결정상 시부트라민 프리베이스를 여과 분리하는 과 정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기에서 얻어진 결정상 시부트라민 프리베이스를 메탄올으로 세척하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 메탄올의 온도가 0 ℃ 내지 15 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 상기 청구항 1 내지 3항 중의 어느 한 항의 결정상 시부트라민 프리베이스의 산 부가염.
  13. 제 12항에 있어서, 염산염, 인산염, 황산염, 옥살산염, 캄실레이트염 및 퓨마레이트염 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 결정상 시부트라민 프리베이스의 산 부가염.
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