KR20110000749A - 신경변성 질환의 치료용 스피로 피페리딘류 - Google Patents

신경변성 질환의 치료용 스피로 피페리딘류 Download PDF

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KR20110000749A
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크리스토퍼 존 헤랄
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상응하는 약학 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체에 관한 것이다:
화학식 I

Description

신경변성 질환의 치료용 스피로 피페리딘류{NOVEL CLASS OF SPIRO PIPERIDINES FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 알츠하이머병 및 다른 신경변성 및/또는 신경 질환의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 비롯한 포유동물에서, 아밀로이드 단백질의 신경 침전물의 형성에 공헌할 수 있는 A-베타 펩티드의 생성에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 A-베타 펩티드 생성과 관련된 신경변성 및/또는 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 스피로-피페리딘 화합물에 관한 것이다.
치매는 광범위한 특유의 병리학적 과정으로부터 야기된다. 치매를 유발하는 가장 통상적인 병리학적 과정은 알츠하이머병(AD), 대뇌 아밀로이드 혈관병(CM) 및 프리온-매개된 질병(예를 들어, 문헌[Haan et al. Clin. Neuro. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참고). AD는 미국 인구중 가장 빨리 성장하는 부분인 85세 이상의 모든 사람들중 거의 절반에게 영향을 미친다. 또한, 미국내의 AD 환자의 수는 다음 세기의 중반까지 약 4백만에서 약 1천 4백만으로 증가할 것으로 예상된다.
AD의 치료는 전형적으로 간병하는 가족 구성원에 의해 제공되는 지원이다. 정기적으로 자극된 기억력 훈련은 기억력 손실을 중단시키지는 못하지만 느리게 하는 것으로 나타났다. 소수의 약물, 예를 들어 아리셉트(Aricept, 상표)가 AD의 치료를 제공한다.
알츠하이머병은 뇌에서의 2개의 주요한 병리학적 관찰에 의해 특징지어진다: A-베타(또한 종종 베타A4로 지칭됨)로 공지된 펩티드 단편의 응집체로 주로 이루어진 베타 아밀로이드(또는 신경) 플라크 및 신경섬유 다발. AD를 앓는 개인은 뇌에서의 특징적인 베타-아밀로이드 침전물(베타 아밀로이드 플라크) 및 대뇌 혈관에서의 특징적인 베타-아밀로이드 침전물(베타 아밀로이드 혈관병)뿐만 아니라 신경섬유 다발을 나타낸다. 신경섬유 다발은 알츠하이머병 및 다른 치매-유도 질환에서 발생한다. 부검 시, 많은 수의 이러한 병변이 기억 및 인지에 중요한 인간 뇌의 영역에서 일반적으로 발견된다. 더욱 제한된 해부학적 분포를 갖는 더욱 작은 수의 이러한 병변은 임상적인 AD를 앓지 않는 가장 연령이 높은 인간의 뇌에서 발견되었다. 아밀로이드생성 플라크 및 혈관의 아밀로이드 혈관병은 또한 세염색체증 21(다운 증후군), 더치-타입의 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type, HCHWA-D), 및 다른 신경변성 장애를 앓는 개인의 뇌를 특징짓는다.
베타-아밀로이드 플라크는 아밀로이드 베타 펩티드로 주로 이루어진다. 수개의 증거는, 베타-아밀로이드 펩티드(A-베타)의 진행성 대뇌 침전이 AD의 발병에서 중대한 역할을 하고, 수년 또는 수십년만큼 인지적 증상을 앞당길 수 있음을 나타낸다(예를 들어, 문헌[Selkoe, 1991, Neuron 6:487] 참고). 배양균에서 성장한 신경 세포로부터의 A-베타의 방출, 및 정상적인 개인 및 AD 환자 둘다의 뇌척수액(CSF)에서의 A-베타의 존재가 증명되었다(예를 들어, 문헌[Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327] 참고). A-베타 펩티드가 베타-세크레타제에 의한 APP 처리의 결과로서 축적되고, 이에 따라 효소 활성의 억제가 AD의 치료에 바람직함이 제안되었다. 베타-세크레타제 분열 부위에서의 APP의 생체내 가공은 A-베타 생산에서의 속도-제한 단계로 여겨지고, 이에 따라, AD의 치료를 위한 치료 표적이다(예를 들어, 문헌[Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19] 참고).
베타-부위 APP-분열 효소 1(BACE1) 녹아웃 마우스는 A-베타를 생산하지 못하고, 정상적인 표현형을 제공한다. APP를 과발현하는 유전자이식 마우스와 교배되는 경우, 자손은 대조군 동물에 비해서 뇌 추출물중 감소된 양의 A-베타를 나타낸다(문헌[Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232]). 이러한 증거는, 베타-세크레타제 활성의 억제 및 뇌에서의 A-베타의 감소가 AD 및 다른 베타 아밀로이드 장애의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다는 제안을 추가로 지지한다.
현재, 알츠하이머병의 진행을 멈추거나, 방해하거나, 또는 후퇴시키는 효과적인 치료법이 존재하지 않는다. 따라서, 우선 알츠하이머병의 진행을 저하시키고/시키거나 방해할 수 있는 약제에 대한 긴급한 요구가 존재한다.
베타-세크레타제에 효과적인 억제제인 화합물, APP의 베타-세크레타제-매개된 분열을 억제하는 화합물, A-베타 생산의 효과적인 억제제인 화합물 및/또는 아밀로이드 베타 침전물 또는 플라크를 감소시키는데 효과적인 화합물이 아밀로이드 베타 침전물 또는 플라크에 의해 특징지어지는 질병, 예컨대 AD의 치료 및 예방에 필요하다.
본 발명은 이의 약학적으로 허용되는 염을 비롯한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R2에 결합된 탄소 및 스피로사이클릭 탄소에서 도시되는 입체화학은 절대 입체화학이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 0 내지 3개의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q 또는 사이클로알킬렌 잔기이되, Z가 (CH2)n-Op-(CH2)q인 경우 (CH2)n-쇄의 말단 메틸렌은 피페리딘일 고리의 질소에 결합되고;
A는 독립적으로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1로 선택적으로 치환되고;
R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일이되, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일은 할로겐, 하이드록실 또는 사이아노로 선택적으로 치환되고;
R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬이되, R1로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=O, C=NR8, 사이클로알킬렌 잔기 또는 헤테로사이클로알킬렌 잔기를 형성하고;
R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 할로, O-알킬, O-사이클로알킬, SO2R8, N(R8)2, COR8, CON(R8)2, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 R1로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 하나 이상의 하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, SO2R8, NR8COR8, CON(R8)2, COOR8, C(O)R8, CN 또는 N(R8)2로 선택적으로 치환되고, 이때 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록실 또는 -O-알킬로 선택적으로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환되고;
R9는 수소 또는 알킬이고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
p는 0 및 1로부터 선택된 정수이되, p가 1인 경우 n은 2 또는 3이고;
q는 0 및 1로부터 선택된 정수이되, p가 0인 경우 q는 0이고;
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 한 양태에서, n은 1이다.
본 발명의 다른 양태에서, n은 2이다.
본 발명의 다른 양태에서, n은 3이다.
본 발명의 한 양태에서, p는 0이다.
본 발명의 한 양태에서, R1은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 A에 직접 결합된 질소를 함유하는 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이되, 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 COR8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이되, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은 SO2R8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, A는 하나의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, R1은 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 할로겐, 알킬, OR6, 사이아노, 트라이플루오로알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 R1 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 OR6, 알킬, 사이아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 또 다른 예에서, R1은 COR8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 SO2R8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 아릴이고, 하나의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 실시예에서, R1은 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 다른 양태에서, A는 헤테로아릴이고, 하나의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 실시예에서, R1은 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, A는 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 R1 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 COR8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 SO2R8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 아릴이고, 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 실시예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 한 양태에서, 하나의 R1은 알킬, 할로겐 또는 (CH2)t-OR6이고, 다른 R1은 독립적으로 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 헤테로아릴이고, 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 실시예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 한 양태에서, 하나의 R1은 알킬, 할로겐 또는 (CH2)t-OR6이고, 다른 R1은 독립적으로 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, A는 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 한 예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 R1 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된 알킬이다. 이러한 양태의 다른 예에서, R1은 각각 독립적으로 할로겐, OR6, 사이아노, 트라이플루오로알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 R1 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 또 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 COR8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 다른 예에서, 하나 이상의 R1은 SO2R8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서, B는 아릴이다. 이러한 양태의 한 예에서, B는 단지 하나의 R4 치환기로 치환되고, R4는 할로겐이다. 이러한 예의 다른 양태에서, B는 2개의 R4 치환기로 치환되고, R4는 각각 할로겐이다.
본 발명의 다른 양태에서, Z는 사이클로알킬렌 잔기이다.
본 발명의 다른 양태에서, Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q이다. 이러한 양태의 한 예에서, p는 0이다.
본 발명의 한 양태에서, R2는 알킬이다.
본 발명의 한 양태에서, R2는 할로겐으로 선택적으로 치환된 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서, R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이러한 양태의 한 예에서, R3A 및 R3B는 각각 수소이다.
본 발명의 다른 양태에서, R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=O, C=NR8, 사이클로알킬렌 잔기 또는 헤테로사이클로알킬렌 잔기를 형성한다. 이러한 양태의 한 예에서, R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=O를 형성한다. 이러한 양태의 다른 예에서, R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=NR8을 형성한다. 이러한 양태의 또 다른 예에서, R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬렌 잔기 또는 헤테로사이클로알킬렌 잔기를 형성한다.
본 발명의 한 양태에서, R4는 COR8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R4는 SO2R8이고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 양태의 예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R4는 독립적으로 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, R5는 각각 독립적으로 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이고, R5는 COR8로 치환되고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 COR8의 카본일 탄소에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이고, R5는 SO2R8로 치환되고, R8은 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 SO2R8의 설폰일 황에 직접 결합하는 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R5는 (CH2)t-헤테로사이클로알킬이고, t는 0이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모폴린일이고, 하나 이상의 하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, SO2R8, NR8COR8, CON(R8)2, COOR8, C(O)R8, CN 또는 N(R8)2로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록실 또는 -O-알킬로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R5는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, B는 아릴이고; B는 단지 하나의 R4로 치환되고, R4는 할로겐이고; R2는 알킬이고; Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q이고, n는 1이고, p는 0이고; A는 하나의 R1로 치환된 아릴이고, R1은 OR6이고, R6은 알킬이고; R5, R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H이다.
본 발명의 다른 양태에서, B는 아릴이고; B는 단지 하나의 R4로 치환되고, R4는 할로겐이고; R2는 알킬이고; Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q이고, n은 1이고, p는 0이고; A는 하나의 R1로 치환된 아릴이고, R1은 (CH2)t-헤테로아릴이고, t는 0이되, 상기 R1 (CH2)t-헤테로아릴은 알킬로 치환되고; R5, R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H이다.
본 발명의 다른 양태에서, B는 아릴이고; B는 단지 하나의 R4로 치환되고, R4는 할로겐이고; R2는 알킬이고; Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q이고, n은 1이고, p는 0이고; A는 하나의 R1로 치환된 아릴이고, R1은 헤테로아릴이고; R5는 알킬이고; R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H이다.
본 발명의 다른 양태에서, B는 아릴이고; B는 단지 하나의 R4로 치환되고, R4는 할로겐이고; R2는 알킬이고; Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q이고, n은 1이고, p는 0이고; A는 하나의 R1로 치환된 헤테로아릴이고, R1은 OR6이고, R6은 알킬이고; R5, R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 H이다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-[(6-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸]-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[3-(4-메틸피리딘-3-일)벤질]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[3-(4-메틸피리딘-3-일)벤질]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
2-클로로-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[(2'-메틸바이페닐-3-일)메틸]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-8-[(2'-클로로바이페닐-3-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
2-에톡시-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
(5R,7S)-8-[(2'-에틸바이페닐-3-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-(3-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}벤질)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-[(2'-메틸바이페닐-3-일)메틸]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-8-{[4-(사이클로프로필메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-[(4-이소부틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-8-{[4-(사이클로부틸메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-{3-[(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)옥시]벤질}-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-8-[(3-에틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-{[3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일]메틸}-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
2'-에틸-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
2'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
5'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
4'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
2'-클로로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-이소프로폭시피리딘-3-올;
2-사이클로펜틸-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소부틸페놀;
2-사이클로헥실-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-피리미딘-2-일-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드; 및
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3-(이속사졸-3-일메틸)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드.
한 양태에서, 본 발명은 또한 본원의 실시예 부분의 실시예 1 내지 131에 기술된 개별 화합물(이의 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함함)에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
4-(사이클로프로필옥시)-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
4-(사이클로프로필옥시)-2-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리미딘-5-올;
2-(사이클로프로필옥시)-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(2-메틸페닐)피리딘-3-올;
4-(5-클로로-2-티엔일)-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
2-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-올;
2-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(트라이플루오로메톡시)피리미딘-5-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-올;
4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3-이속사졸-4-일-7-메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(1,3-옥사졸-2-일)-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,2-다이옥사이도-3-(1,3-티아졸-2-일)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
6'-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-3-메틸-2,4'-바이피리딘-3'-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-(3-메틸-2-티엔일)피리딘-3-올;
4-(2-플루오로페닐)-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
4-(2-클로로페닐)-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
6'-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-메틸-3,4'-바이피리딘-3'-올;
4-사이클로부틸-6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}피리딘-3-올;
6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-옥세탄-3-일피리딘-3-올;
4-{[(5R,7S)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-플루오로-2-[(5R,7S)-8-(4-하이드록시-3-이소프로폭시벤질)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-일]벤조나이트릴;
5-플루오로-3-[(5R,7S)-8-(4-하이드록시-3-이소프로폭시벤질)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-일]피리딘-2-카보나이트릴;
4-{[(5R,7S)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-{[(5R,7S)-1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-{[(5R,7S)-1-(3-에틸이속사졸-4-일)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
4-{[(5R,7S)-3,7-다이메틸-1-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
N-사이클로부틸-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-1,3-티아졸-4-아민;
(5R,7S)-8-{[4-(사이클로부틸옥시)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-{[4-(옥세탄-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
4-{[(5R,7S)-1-{5-플루오로-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-3-일}-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
3-{(5R,7S)-3,7-다이메틸-8-[(2-메틸사이클로부틸)메틸]-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-일}-5-플루오로피리딘-2-카보나이트릴;
5-플루오로-3-{(5R,7S)-8-[(2-이소프로폭시사이클로부틸)메틸]-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-1-일}피리딘-2-카보나이트릴; 및
(5R,7S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-8-[(이소프로폭시사이클로부틸)메틸]-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드.
다른 양태에서, 본 발명은 신경 및 정신 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 포유동물의 신경 및 정신 질환은 비제한적으로 하기 질병을 포함한다: 급성 신경 및 정신 질환, 예컨대 심장 우회술 및 이식에 수반하는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합 치매, 연령-관련된 기억력 손상, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측상 경화증, 안구 손상, 망막증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경련 및 근육 마비와 관련된 질환, 예컨대 진전, 간질, 발작, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 약물 내성, 약물 금단, 아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조다이아제핀, 코카인, 진정제 및 최면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 손상, 건망증성 인지 손상, 다중-도메인 인지 손상, 비만, 정신분열증, 불안, 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조병, 양극성 장애, 삼차 신경통, 난청, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동 장애, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과다행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유동물, 예컨대 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 병태으로부터 선택된 상기 포유동물의 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 포유동물은 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 예를 들어, 본 발명은 주의력 결핍/과다행동 장애, 정신분열증 및 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경 및 정신 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 선택적으로 다른 활성제와 함께 사용된다. 이러한 활성제는, 예를 들어 비전형적 항정신병제, 콜린에스터라제 억제제, 또는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제일 수 있다. 상기 비전형적 항정신병제는 비제한적으로 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하고; 상기 NMDA 수용체 길항제는 비제한적으로 메만틴을 포함하고; 상기 콜린에스터라제 억제제는 비제한적으로 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 추가의 활성제는 P-글리코단백질 억제제(Pgp-억제제), 다중약물 내성 억제제(MDR-억제제), 또는 사이토크롬 P450 억제제(CYP 억제제), 예컨대 더욱 구체적으로 사이토크롬 P450 3A4 억제제일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 투여하여, 비제한적으로 포유동물의 하기 질병을 포함하는 신경 및 정신 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 치료하기 위한 조성물일 수 있다: 급성 신경 및 정신 질환, 예컨대 심장 우회술 및 이식에 수반하는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경 손상, 치매, AIDS-유도된 치매, 혈관성 치매, 혼합 치매, 연령-관련된 기억력 손상, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측상 경화증, 안구 손상, 망막증, 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병, 근육 경련 및 근육 마비와 관련된 질환, 예컨대 진전, 간질, 발작, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 약물 내성, 약물 금단, 아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조다이아제핀, 코카인, 진정제 및 최면제로부터의 금단, 정신병, 경도 인지 손상, 건망증성 인지 손상, 다중-도메인 인지 손상, 비만, 정신분열증, 불안, 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 기분 장애, 우울증, 조병, 양극성 장애, 삼차 신경통, 난청, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 지연성 운동 장애, 수면 장애, 기면증, 주의력 결핍/과다행동 장애, 자폐증, 아스퍼거병 및 행동 장애. 상기 조성물은 선택적으로 비전형적 항정신병제, 콜린에스터라제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제를 추가로 포함한다. 상기 비전형적 항정신병제는 비제한적으로 지프라시돈, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈을 포함하고; 상기 NMDA 수용체 길항제는 비제한적으로 메만틴을 포함하고; 상기 콜린에스터라제 억제제는 비제한적으로 도네페질 및 갈란타민을 포함한다.
약어 및 정의
[표 A] - 약어
Figure pct00002
Figure pct00003
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자; 한 양태에서, 1 내지 12개의 탄소 원자; 다른 양태에서, 1 내지 10개의 탄소 원자; 다른 양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자; 다른 양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득한 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "벤질"은 페닐로 치환된 메틸 라디칼, 즉
Figure pct00004
의 구조를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 탄소환형 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되고 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 탄소환형 치환기를 지칭한다. 한 양태에서, 사이클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬렌 잔기"는 포화 탄소환형 분자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득되고 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 탄소환형 치환기를 지칭한다. 한 양태에서, 사이클로알킬렌 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬렌의 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00005
.
용어 "사이클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하되, 치환기로서 이러한 융합된 사이클로알킬 기를 갖는 기는 사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 사이클로알킬 기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 달리 한정되지 않는 한, 하나 이상의 치환기는 각각 사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O로 선택적으로 치환될 수 있다.
사이클로알킬는 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 다르게는, 2 또는 3개의 고리가 함께 바이사이클로데칸일 및 데칼린일과 같이 융합될 수 있다.
용어 "아릴"은 하나의 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예로서, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라센일과 같은 치환기를 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 C4-C10 탄소환형 고리, 예컨대 C5-C6 탄소환형 고리, 또는 4 내지 10-원 헤테로환형 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라센일과 같은 치환기를 포함하고, 치환기로서 이러한 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 융합된 아릴 기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 달리 한정되지 않는 한, 하나 이상의 치환기는 각각 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 융합된 C4-C10 탄소환형 또는 4 내지 10-원 헤테로환형 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O로 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일(또한, "테트랄린일"로 공지됨), 인덴일, 이소인덴일, 인단일, 안트라센일, 펜안트렌일, 벤조나프텐일(또한 "펜알렌일"로 공지됨) 및 플루오렌일을 포함한다.
일부 경우에, 하이드로카빌 치환기(즉, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴 등)의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"로 나타내고, 이때 x는 치환기의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 치환기의 탄소 원자의 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 설명하자면, C3-C6 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 사이클로알킬을 지칭한다.
일부 경우에, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환형 치환기(즉, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)의 원자의 수는 접두사 "X 내지 Y-원"으로 나타내고, 이때 X는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 원자의 최소 수이고, Y는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 원자의 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, 5 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클로알킬의 환형 잔기내에 하나 이상의 헤테로원자를 비롯하여 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하고, -H로서 도시될 수 있다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다. 다른 용어와의 조합으로 사용되는 경우, 접두사 "하이드록시"는, 접두사가 붙은 치환기가 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환됨을 나타낸다. 하이드록시 치환기가 부착되는 탄소를 갖는 화합물은, 예를 들어 알콜, 엔올 및 페놀을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸을 포함한다.
용어 "사이아노"(또한 "나이트릴"로 치칭됨)는 -CN을 의미하고, 또한
Figure pct00006
로 도시될 수 있다.
용어 "카본일"은 -C(O)-를 의미하고, 또한
Figure pct00007
로 도시될 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬 쇄가 수소 원자 대신에 아미노 질소에 결합된 아미노 기를 지칭한다. 알킬아미노 치환기의 예는 모노알킬아미노, 예컨대 메틸아미노(식 -NH(CH3)에 의해 예시되고, 또한
Figure pct00008
로 도시될 수 있음), 및 다이알킬아미노, 예컨대 다이메틸아미노(식 -N(CH3)2로 예시되고, 또한
Figure pct00009
로 도시될 수 있음).
용어 "할로겐"은 불소(-F로 도시될 수 있음), 염소(-Cl로 도시될 수 있음), 브롬(-Br로 도시될 수 있음) 또는 요오드(-I로 도시될 수 있음)를 지칭한다. 한 양태에서, 할로겐은 염소이다. 다른 양태에서, 할로겐은 불소이다.
접두사 "할로"는 접두사가 붙은 치환기가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 치환됨을 나타낸다. 예를 들어, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다. 하나 초과의 수소가 할로겐으로 대체되는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 다이클로로메틸, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로프로필 및 헵타플루오로프로필을 포함한다. 추가로 설명하자면, "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환되는 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시 치환기의 예는 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시(또한 "퍼플루오로메틸옥시"로 공지됨) 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시를 포함한다. 치환기가 하나 초과의 할로겐 치환기로 치환되는 경우, 이러한 할로겐 치환기가 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음이 인정되어야 한다.
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "옥시"는 에터 치환기를 지칭하고, -O-로 도시될 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소에 결합된 알킬을 지칭하고, 또한 -O-R로 표시될 수 있고, 이때 R은 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭한다. 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다르게는, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 고리가 고리 원자로서 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)를 함유하는 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로사이클로알킬 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나 고리 탄소 원자일 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 유사하게, 헤테로사이클로알킬 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자에 결합할 수 있거나 고리 탄소 원자에 결합할 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하고, 이때 치환기로서 이러한 융합된 헤테로사이클로알킬 기를 갖는 기는 헤테로사이클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 하나 이상의 치환기는 달리 한정되지 않는 한 각각 헤테로사이클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로사이클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 또는 =O로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬렌 잔기"는 총 3 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이다. 한 양태에서, 헤테로사이클로알킬렌 치환기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬렌의 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00010
.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미딘일 및 피리다진일; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합 고리 치환기, 예컨대 벤조티오푸란일, 이소벤조티오푸란일, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸린일 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합 고리, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일 및 1,4-벤족사진일을 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있거나 고리 탄소 원자일 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리일 수 있거나 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와는 상이한 고리일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 다시 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자에 결합될 수 있거나 고리 탄소 원자에 결합될 수 있고, 이때 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리일 수 있거나 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와는 상이한 고리일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬의 예는 푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 티오페닐(또한 "티오푸란일"로 공지됨), 다이하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤린일, 피롤리딘일, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 다이티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸린일, 이소티아졸린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아다이아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사다이아졸릴(예컨대, 옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴(또한 "아족심일"), 1,2,5-옥사다이아졸릴(또한 "푸라잔일"로 공지됨) 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴), 옥사트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-옥사트라이아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트라이아졸릴), 다이옥사졸릴(예컨대, 1,2,3-다이옥사졸릴, 1,2,4-다이옥사졸릴, 1,3,2-다이옥사졸릴 또는 1,3,4-다이옥사졸릴), 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올란일, 피란일(예컨대, 1,2-피란일 또는 1,4-피란일), 다이하이드로피란일, 피리딘일(또한 "아진일"로 공지됨), 피페리딘일, 다이아진일(예컨대, 피리다진일(또한 "1,2-다이아진일"로 공지됨), 피리미딘일(또한 "1,3-다이아진일" 또는 "피리미딜"로 공지됨) 또는 피라진일(또한 "1,4-다이아진일"로 공지됨)), 피페라진일, 트라이아진일(예컨대, s-트라이아진일(또한 "1,3,5-트라이아진일"로 공지됨), as-트라이아진일(또한 "1,2,4-트라이아진일"로 공지됨), 및 v-트라이아진일(또한 "1,2,3-트라이아진일"로 공지됨)), 옥사진일(예컨대, 1,2,3-옥사진일, 1,3,2-옥사진일, 1,3,6-옥사진일(또한 "펜톡사졸릴"로 공지됨), 1,2,6-옥사진일 또는 1,4-옥사진일), 이속사진일(예컨대, o-이속사진일 또는 p-이속사진일), 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사티아진일(예컨대, 1,2,5-옥사티아진일 또는 1,2,6-옥사티아진일), 옥사다이아진일(예컨대, 1,4,2-옥사다이아진일 또는 1,3,5,2-옥사다이아진일), 모폴린일, 아제핀일, 옥세핀일, 티에핀일 및 다이아제핀일을 포함한다.
2-융합 고리 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬의 예는 인돌리진일, 피린딘일, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리진일, 푸린일, 나프티리딘일, 피리도피리딘일(예컨대, 피리도[3,4-b]-피리딘일, 피리도[3,2-b]-피리딘일 또는 피리도[4,3-b]-피리딘일) 및 프테리딘일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레닌일, 이소인다졸릴, 벤즈아진일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤조다이아진일, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 벤족사졸릴, 인독사진일, 안트라닐릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤족사다이아졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔일, 이소벤조티엔일, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤족사진일, 벤즈이속사진일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함한다.
3-융합-고리 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 5,6-다이하이드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 4,5-다이하이드로이미다조[4,5,1-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀 및 다이벤조푸란일을 포함한다.
융합-고리 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴(또한 "이소벤즈아졸릴" 또는 "슈도이소인돌릴"로 공지됨), 인돌레닌일(또한 "슈도인돌릴"로 공지됨), 이소인다졸릴(또한 "벤즈피라졸릴"로 공지됨), 벤즈아진일(예컨대, 퀴놀린일(또한 "1-벤즈아진일"로 공지됨) 또는 이소퀴놀린일(또한 "2-벤즈아진일"로 공지됨)), 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤조다이아진일(예컨대, 신놀린일(또한 "1,2-벤조다이아진일"로 공지됨) 또는 퀴나졸린일(또한 "1,3-벤조다이아진일"로 공지됨)), 벤조피란일(예컨대, "크로만일" 또는 "이소크로만일"), 벤조티오피란일(또한 "티오크로만일"로 공지됨), 벤족사졸릴, 인독사진일(또한 "벤즈이속사졸릴"로 공지됨), 안트라닐릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤족사다이아졸릴, 벤조푸란일(또한 "쿠마론일"로 공지됨), 이소벤조푸란일, 벤조티엔일(또한 "벤조티오페닐", "티오나프텐일" 또는 "벤조티오푸란일"로 공지됨), 이소벤조티엔일(또한 "이소벤조티오페닐", "이소티오나프텐일" 또는 "이소벤조티오푸란일"로 공지됨), 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤족사진일(예컨대, 1,3,2-벤족사진일, 1,4,2-벤족사진일, 2,3,1-벤족사진일 또는 3,1,4-벤족사진일), 벤즈이속사진일(예컨대, 1,2-벤즈이속사진일 또는 1,4-벤즈이속사진일), 테트라하이드로이소퀴놀린일, 카바졸릴, 잔텐일 및 아크리딘일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 C4-C10 탄소환형 고리, 예컨대 C5-C6 탄소환형 고리, 또는 4 내지 10-원 헤테로환형 고리에 융합된 피리딜 및 퀴놀린일과 같은 치환기를 포함하고, 이때 치환기로서 이러한 융합된 아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 하나 이상의 치환기는 달리 한정되지 않는 한 각각 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 융합된 C4-C10 탄소환형 또는 4 내지 10-원 헤테로환형 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 =O로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬의 추가의 예는 하기 기를 포함한다: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로푸란일, 3-테트라하이드로푸란일, 2-테트라하이드로피란일, 3-테트라하이드로피란일, 4-테트라하이드로피란일, [1,3]-다이옥살란일, [1,3]-다이티올란일, [1,3]-다이옥산일, 2- 테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴린일, 3-모폴린일, 4-모폴린일, 2-티오모폴린일, 3-티오모폴린일, 4-티오모폴린일, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 1-피페라진일, 2-피페라진일, 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-피페리딘일, 4-티아졸리딘일, 다이아졸론일, N-치환된 다이아졸론일, 1-프탈이미딘일, 벤족산일, 벤조[1,3]다이옥신, 벤조[1,4]다이옥신, 벤조피롤리딘일, 벤조피페리딘일, 벤족솔란일, 벤조티올란일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸[1,5-알파]피리딘, 벤조티안일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌릴, 퀴놀리진일, 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일. 상기 열거된 기로부터 유도된 기는 가능한 곳에 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일(C-부착됨)일 수 있다.
치환기는 치환기가 하나 이상의 수소 원자에 결합된 하나 이상의 탄소, 황, 산소 또는 질소 원자를 포함하는 경우 "치환가능"하다. 따라서, 예를 들어, 수소, 할로겐 및 사이아노는 이러한 정의에 속하지 않는다.
치환기가 "치환되는" 것으로 기술되는 경우, 비-수소 치환기는 치환기의 탄소, 산소, 황 또는 질소상의 수소 치환기를 대신하여 존재한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 하나 이상의 비-수소 치환기가 알킬 치환기상의 수소 치환기를 대신하여 존재하는 알킬 치환기이다. 예를 들어, 모노플루오로알킬은 하나의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 다이플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기상에 하나 초과의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비-수소 치환기가 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있음이 인정되어야 한다.
치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 기술되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 하나 이상의 일련의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, (존재하는 정도까지) 탄소상의 하나 이상의 수소는 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 하나 이상의 일련의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, (존재하는 정도까지) 질소상의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다. 하나의 예시적인 치환기는 -NR'R"로서 도시되고, 이때 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다. 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R' 및 R"로부터 형성된 헤테로환형 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 한 양태에서, 헤테로환형 고리는 4 내지 7개의 원자로 이루어진다. 다른 양태에서, 헤테로환형 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원은 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환적으로 사용한다.
치환기의 기가 하나 이상의 일련의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 집합적으로 기술되는 경우 기는 하기 치환기를 포함할 수 있다: (1) 치환가능성이 없는 치환기, (2) 선택적인 치환기로 치환되지 않은 치환가능한 치환기, 및/또는 (3) 하나 이상의 선택적인 치환기로 치환된 치환가능한 치환기.
치환기가 특정 수 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 특정 수 이하의 비-수소 치환기 또는 최대 수 이하의 치환기상의 치환가능한 위치중 낮은 수로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 헤테로아릴이 갖는 치환가능한 위치의 수 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환될 것이다. 또한, 예를 들어, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 아미노 질소가 1차 질소라면 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되는 반면에, 아미노 질소가 2차 질소라면 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된다.
다중-잔기 치환기에 부착된 접두사는 단지 제 1 잔기에 적용된다. 예를 들어, 용어 "알킬사이클로알킬"은 2개의 잔기(알킬 및 사이클로알킬)를 함유한다. 따라서, C1-C6 알킬사이클로알킬에서 C1-C6 접두사는 알킬사이클로알킬의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유함을 의미하고; C1-C6 접두사는 사이클로알킬 잔기를 기술하지 않는다. 또한, 예를 들어, 할로알콕시알킬에서 접두사 "할로"는 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기만이 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환됨을 나타낸다. 할로겐 치환이 단지 알킬 잔기상에서 발생할 수 있는 경우, 치환기는 "알콕시할로알킬"로 기술된다. 할로겐 치환이 알킬 잔기 및 알콕시 잔기 둘다상에서 발생하는 경우, 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로 기술된다.
치환기가 다중 잔기로 이루어진 경우, 달리 지시되지 않는 한, 최종 잔기는 분자의 나머지에 대한 부착 지점으로서 역할을 할 의도로 존재한다. 예를 들어, 치환기 A-B-C에서, 잔기 C는 분자의 나머지에 부착된다. 치환기 A-B-C-D에서, 잔기 D는 분자의 나머지에 부착된다. 유사하게, 치환기 아미노카본일메틸에서, 메틸 잔기는 분자의 나머지에 부착되고, 이때 치환기는 또한
Figure pct00011
로 도시될 수 있다. 치환기 트라이플루오로메틸아미노카본일에서, 카본일 잔기는 분자의 나머지에 부착되고, 이때 치환기는 또한
Figure pct00012
로 도시될 수 있다.
치환기가 임의의 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기술되는 경우, 각각의 치환기는 다른 치환기와 독립적이다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
이성질체
비대칭 중심이 이하 본 발명의 화합물로서 지칭되는 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 화합물을 광학 이성질체(거울상 이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 한 양태에서, 본 발명은 거울상 이성질체 및 혼합물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 포함한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물이 하나 초과의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 화합물의 부분입체 이성질체 형태(개별적인 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물)를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 기 또는 잔기를 포함하는 경우, 기하학적 이성질체가 생길 수 있다.
호변 이성질체 형태
본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변 이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변 이성질체 이성질성('호변 이성')이 발생할 수 있다. 이는 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서 양성자 호변 이성, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물의 소위 원자가 호변 이성의 형태를 취할 수 있다. 결과적으로, 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있다. 고체 및 액체 형태의 호변 이성질체의 다양한 비는 분자상의 다양한 치환기 및 화합물의 단리에 사용되는 특정 결정화 기술에 따라 변한다.
염
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라서, 하나 이상의 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 강화된 약학적 안정성, 또는 물 또는 오일에서의 바람직한 용해도에 기인하여 화합물의 염이 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염이 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여되는 목적인 경우(예를 들어, 시험관내 환경에서 사용되는 것과 반대로), 염은 바람직하게는 약학적으로 허용된다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 이의 음이온이 일반적으로 인간 소비용으로 적합한 것으로 간주되는 산, 또는 이의 양이온이 일반적으로 인간 소비용으로 적합한 것으로 간주되는 염기와 조합됨으로써 제조된 염을 지칭한다. 모 화합물에 비해 더 높은 용해도에 기인하여 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 방법의 제품으로서 특히 유용하다. 약물에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약학적으로 허용되는 염"이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"에 포괄되는 염은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
가능한 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로, 예를 들어, 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기 산을 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적인 예는 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 폼에이트, 프로피온에이트, 숙신에이트, 글리콜레이트, 글루콘에이트, 다이글루콘에이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코베이트, 글루쿠론에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루탐에이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, 판토텐에이트, 톨루엔설폰에이트, 2-하이드록시에탄설폰에이트, 설판일레이트, 사이클로헥실아미노설폰에이트, 알겐산 β-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투론에이트, 아디페이트, 알긴에이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설폰에이트, 사이클로펜탄프로피온에이트, 도데실설페이트, 글리코헵탄오에이트, 글리세로포스페이트, 헵탄오에이트, 헥산오에이트, 니코틴에이트, 2-나프탈렌설폰에이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙틴에이트, 3-페닐프로피온에이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오사이안에이트, 토실레이트 및 운데칸오에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토 금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 메그루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
유기 염은 2차, 3차 또는 4차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로케인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(즉, 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(즉, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 기타와 같은 시약으로 4차화될 수 있다.
한 양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
전구약물
본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 또한 본 발명의 범위내에 속한다. 따라서, 자체로는 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체내에 또는 신체상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 분열에 의해 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체가 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 "전구-잔기"로서 당업자에 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다.
동위원소
본 발명은 또한 화학식 I로 인용된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위내에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이의 제조 및 검출가능성의 용이함에 의해 특히 바람직하다. 또한, 더욱 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 더욱 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건에 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조 실시예에 개시된 과정을 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물을 본원에 기술된 병태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 맞게 개조된 약학 조성물의 형태로 상기 경로에 의해 목적 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 의학적 병태의 진행을 치료하는데 요구되는 화합물의 치료 효과적인 투여량은 의학 분야에 익숙한 사전임상 및 임상 접근법을 사용함으로써 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물을 위장관에 도입하기 위한 연하를 포함할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여가 사용되어 화합물을 구강으로부터 혈류에 직접 도입할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 바늘(예컨대, 현미침) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물의 복용법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성 및 의학적인 병태; 병태의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 복용법은 광범위하게 변할 수 있다. 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 투여량 수준이 상기 병태의 치료에 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량(단일 또는 분할된 투여량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다른 양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg(즉, kg 체중 당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 양태에서, 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 일일 투여량을 보충하기 위한 양 또는 이의 서브멀티플을 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 또한 하루에 수회 반복된다(전형적으로 4회 이하임). 1일 당 다중 투여가 필요에 따라 총 일일 투여량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에 대한 투여량의 증상 조정을 위하여 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 약제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 500 mg의 활성 성분, 다른 양태에서, 약 1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 투여량은 일정한 속도로 주입하는 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 비제한적으로 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼, 영장류 등을 포함하고, 자궁내의 포유동물을 포괄한다. 한 양태에서, 인간이 적합한 대상이다. 인간 대상은 임의의 성일 수 있고, 임의의 발병 단계일 수 있다.
약제의 제조에서의 용도
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
약학 조성물
상기 언급된 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물이 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 다르게는, 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 큰 이의 수성 용해도에 기인하여 의학적 적용에 적합한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 이러한 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체, 또는 둘다일 수 있고, 단일-투여 조성물, 예를 들어 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 본 발명은 화합물은 목표지정가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 맞게 개조된 약학 조성물의 형태로, 목적 치료법에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각 본 발명의 하나 이상의 화합물의 소정량을 함유하는 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 교갑, 로젠지 또는 정제와 같은 개별 단위로 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여 형태는 설하 투여 형태, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 보조제와 통상적으로 조합된다. 상기 캡슐 또는 정제는 제어된 방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 함유할 수 있고, 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
다른 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태로 수행될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제(즉, 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 향미제(예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사용 제제(즉, 멸균 주사용 수성 또는 수성 현탁액)는 적합한 분산제 또는 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 당해 분야의 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 패치 또는 이온삼투요법 장치를 통한 경피 투여, 안구내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여는 또한, 예를 들어, 국소 겔, 비말, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 저장기 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 투여가 달성될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참고).
안구로의 국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 적합한 담체내에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제형은 pH-조정된 등장성 멸균 염수중 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태일 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생체분해성(즉, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생체분해성(즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 니포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 분말, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형이 또한 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여를 위하여, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 짜지거나 펌핑되는 펌프 비말 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의한 가압 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 비말 제공으로서 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 무수 분말 흡입기로부터의 무수 분말의 형태로(단독으로, 예를 들어 락토스와의 무수 배합물중 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 미세 안개를 생성하기 위해 전기수력학을 사용하는 아토마이저) 또는 분무기로부터의 에어로졸 비말로서 전형적으로 투여된다. 비강내 사용을 위하여, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제의 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
약학 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 널리 공지된 약학 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 제형화 및 투여 과정에 대한 고려사항은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 표준 문헌에 기술되어 있다. 약물의 제형화는, 예를 들어 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 기술되어 있다.
병용-투여
본 발명의 화합물은 다양한 병태 또는 질병 상태의 치료에 단독으로 또는 다른 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에(동일한 투여 형태 또는 별개의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어 대사성 글루탐에이트 수용체 작용제일 수 있다.
"병용되는" 2개 이상의 화합물의 투여는, 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경하는 시간에 충분히 가깝게 2개의 화합물을 투여함을 의미한다. 2개 이상의 화합물은 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합하거나, 또는 상이한 해부학적 부위에 동일한 시점에 투여하거나 상이한 투여 경로를 사용함으로써 수행될 수 있다.
어구 "함께 투여", "병용-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 병용으로 투여됨을 의미한다.
키트
본 발명은 상기 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 양태에서, 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제 1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
다른 양태에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
중간체
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
일반적인 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 방법 또는 당업자에게 익숙한 개질 및 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지된 통상적인 방법(문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]과 같은 표준 문헌에 개시된 방법과 같은 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 비제한적으로 하기 방법을 포함한다.
하기 합성 순서중 입의의 순서중에, 관련된 임의의 분자상의 민감하거나 반응성인 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참고로서 혼입되어 있는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에서 하기 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 반응식의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상적인 기술을 가진 화학자에게 공지된 표준 과정에 의해 달성될 수 있다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 기호, 위첨자 및 아래첨자가 표시의 편의 및/또는 반응식에 이들이 도입되는 순서를 반영하기 위해 사용되고, 첨부된 특허청구범위의 기호, 위첨자 또는 아래첨자와 필수적으로 상응하게 하려는 의도가 아님이 당업자에게 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법을 대표한다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
하기 반응식은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 설명한다. 본 발명의 범위내의 추가의 화합물은 이러한 예에 예시된 방법을 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기술과 함께 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00013
반응식 1은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 환형 설프아미드 유도체의 합성을 설명한다. 출발 피페리딘온은 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 6241-6245]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되고, 키랄 HPLC를 사용하여 분리된다. 반응식 1에 관하여, 적절히 보호된 피페리딘온 및 아민 NH2-B와 아세트산중 아연 사이아나이드의 스트렉커(Strecker) 반응은 키랄 HPLC를 통한 분리 후, 화합물 2를 제공한다. 라니 니켈(Raney Nickel) 및 수소 공급원에 의한 나이트릴 기의 환원은 중간체 3을 제공한다. 환형 설프아미드의 형성은 중간체 3을 적절한 시약, 예컨대 아세토나이트릴중 3-(이미다졸-1-설폰일)-1-메틸-3H-이미다졸-1-윰 트라이플레이트(문헌[S. Beaudoin, J. Org Chem. 2003, 68, 115-119]) 또는 피리딘중 설프아미드, 또는 DMF중 적절한 카테콜 설페이트로 처리하여 4를 제공함으로써 달성될 수 있다. 적절한 알킬 할라이드 및 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카본에이트에 의한 4의 처리는 중간체 5를 제공할 수 있고; 다르게는, 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트라이플레이트, CuI 및 열에 의한 4의 처리는 중간체 5를 제공한다. 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐에 의한 4 또는 5의 탈보호는 각각 중간체 6 또는 7을 제공한다. 알데하이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드에 의한 6 또는 7의 환원적 아민화, 또는 A-Z-X(이때, X는 I, Br, Cl 또는 OTf임) 및 염기, 예컨대 칼륨 또는 세슘 카본에이트에 의한 6 또는 7의 알킬화는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 키랄 화합물(R5는 상기 정의됨)은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물(R5는 상기 정의됨)을 제공하기 위하여 적절한 기 R5-X(이때, X는 상기 정의된 바와 같음)와 함께 DMF중 NaH에 의한 처리, 또는 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트라이플레이트, CuI 및 열에 의한 처리를 사용하는 1(이때, R5는 H임)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00014
반응식 2는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 환형 설프아미드 유도체의 합성 방법을 설명한다. 중간체 4A 및 4B는 키랄 분리가 상이한 단계에서 수행되는 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조된다. 화학식 I의 키랄 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조된다.
[반응식 3]
Figure pct00015
반응식 3은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 환형 설프아미드 유도체를 설명한다. 알데하이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 6 또는 7의 환원적 아민화, 또는 A-Z-X(이때, X는 상기 정의됨) 및 염기, 예컨대 칼륨 또는 세슘 카본에이트를 사용하는 6 또는 7의 알킬화는 중간체 8 또는 10(이때, X는 할로겐 또는 트라이플레이트이고, V, W, Y, Q 및 S는 질소 또는 탄소 원자로서 정의된다)을 제공한다. 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의한 8 또는 10의 유도체화는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 팔라듐(0) 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2, 및 염기, 예컨대 DMF중 세슘 카본에이트를 사용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 부크왈드(Buchwald) 커플링에 의한 8 또는 10의 유도체화는 적절한 아민, 팔라듐(0) 공급원, 예컨대 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 BINAP, 및 염기, 예컨대 톨루엔/DMA중 세슘 카본에이트에 의해 달성된다. 다르게는, 에터를 형성하는 8 또는 10의 전환은 적절한 알콜, CuCl, NMP, 염기, 예컨대 세슘 카본에이트, 및 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-다이온(TMHD)으로 처리함으로써 달성된다. 화학식 I로의 9의 전환은 상기 방법과 유사한 방법에 의해 달성된다.
[반응식 4]
Figure pct00016
반응식 4는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 환형 설프아미드 유도체의 합성을 설명한다. 중간체 12는 상기 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 2로부터 제조된다. 톨루엔중 DIBAL을 사용하는 12의 환원은 중간체 13을 제공한다. 다르게는, 중간체 12는 적절한 그리냐드(Grignard) 시약을 사용하는 처리 및 이어지는 산 가수분해에 의해 케톤 15로 전환될 수 있다. 13 또는 15의 환원적 아민화는 화합물 14를 제공한다. 환형 설프아미드의 형성은 화학식 I의 화합물을 제공하는 상기 방법과 유사한 방식으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00017
반응식 5는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 환형 설프아미드 유도체의 합성을 설명한다. 출발 물질인 적절히 보호된 피페리딘온 16(PG=보호기)은 상기한 바와 유사한 방법에 따라 제조된다. 에스터 18로의 나이트릴 17의 전환은 산을 사용하는 처리 및 이어지는 포스페이트 완충액중 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하는 처리에 의해 달성될 수 있다. 적절한 시약, 예컨대 버게스(Burgess) 시약 19를 사용하는 18의 처리는 환형 설프아미드 20을 제공한다. 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐에 의한 수소화를 사용하는 탈보호는 화학식 21의 화합물을 제공한다. 알데하이드 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드에 의한 12의 환원적 아민화, 또는 R-Z-X(이때, X는 상기 정의됨) 및 염기, 예컨대 칼륨 또는 세슘 카본에이트에 의한 21의 알킬화는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다르게는, 환형 설프아미드 20은 적절한 알킬화제, 예컨대 포스페이트 완충액중 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 22로 전환된다. 적절한 아민에 의한 22의 처리는 23을 제공하고, 이는 상기한 바와 유사한 방법에 따라서 화학식 I의 화합물로 전환된다.
실시예
제조 실시예 1
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P1)
Figure pct00018
벤질 (2S,4R)-4-사이아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00019
실시예 1과 같이 제조된 부분입체 이성질체 혼합물 벤질 (2S)-4-사이아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(36 g)를 크로마토그래피하여 부분입체 생성물을 분리하였다(컬럼: 키랄셀 OJ-H; 용리액: 80:20 CO2:MeOH). (2S,4S) 이성질체, 및 이어서 표제 생성물(17 g, 47%)이 용리되었다. LCMS m/z 368.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70 (ddd, J=13.1, 13.2, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.42-2.49 (m, 2H), 3.35 (ddd, J=14.6, 13.0, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (d, AB 사중선중 절반, J=12.3 Hz, 1H), 5.18 (d, AB 사중선중 절반, J=12.3 Hz, 1H), 6.60-6.68 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H). 이러한 생성물내의 치환기의 상대적인 입체화학은 2개의 부분입체 이성질체의 NOESY NMR 스펙트럼의 검사, 특히 메틸 기 및 다른 수소 사이의 NOE 관계에 의해 확립되었다.
벤질 (2S,4R)-4-(아미노메틸)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00020
벤질 (2S,4R)-4-사이아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 실시예 1의 벤질 (2S)-4-사이아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트로부터의 벤질 (2S)-4-(아미노메틸)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 1% -> 4% 다이클로로메탄중 MeOH)로 정제하여 생성물(7.8 g, 77%)을 수득하였다. LCMS m/z 372.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (dd, J=14.4, 8.3 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (ddd, J=13.9, 11.3, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=14.4, 6.3 Hz, 1H), 2.87 (d, AB 사중선중 절반, J=14 Hz, 1H), 2.91 (d, AB 사중선중 절반, J=14 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=13.9, 11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=14.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.31-6.40 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H).
벤질 (2S,4R)-4-[(3- 플루오로페닐 )아미노]-4-({[(2- 하이드록시 -3- 메톡시펜옥시 ) 설폰일 ]아미노} 메틸 )-2- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00021
다이클로로메탄(0.8 ㎖)중 5-메톡시-1,3,2-벤조다이옥사티올 2,2-다이옥사이드(문헌[A.M. Tickner et al., Synthetic Communications 1994, 24, 1631-7]의 방법에 따라 제조됨; 599 mg, 2.96 mmol)의 용액을 DMF(13.5 ㎖)중 벤질 (2S,4R)-4-(아미노메틸)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.69 mmol) 및 트라이에틸아민(0.20 ㎖, 1.4 mmol)의 빙랭 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 HCl(1%, 20 ㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 오일로서 표제 생성물을 수득하였고(1.50 g, 97%), 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS m/z 574.0 (M+1).
벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드(화합물 1)
Figure pct00022
다이옥산(26.2 ㎖)중 벤질 (2S,4R)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-({[(2-하이드록시-3-메톡시펜옥시)설폰일]아미노}메틸)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 이전 단계로부터, 2.61 mmol)의 용액을 66시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 수성 HCl(0.5M, 20 ㎖)에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 ㎖), 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% -> 35% 헵탄중 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다(440 mg, 39%). LCMS m/z 434.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.16 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.02 (br d, J=12 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.60 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (v br s, 1H), 4.50 (v br s, 1H), 5.05 (d, AB 사중선중 절반, J=12.5 Hz, 1H), 5.09 (d, AB 사중선중 절반, J=12.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.39 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.5 Hz, 1H).
벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드
Figure pct00023
벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드(화합물 1)를 실시예 2의 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드로부터의 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 표제 생성물로 전환시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% -> 100% 헵탄중 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(560.4 mg, 89%).
LCMS m/z 448.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.10 (br d, J=13 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.03 (v br dd, J=14, 14 Hz, 1H), 3.38 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.16 (v br s, 1H), 4.53 (v br s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 7.10 (ddd, J=9.3, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.41 (ddd, J=8.2, 8.2, 6.4 Hz, 1H).
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P1)
Figure pct00024
벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드를 실시예 1의 벤질 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드로부터의 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 P1로 전환시켰다. 표제 생성물을 백색 포말로서 수득하였다(405 mg, 정량적임). LCMS m/z 314.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (dd, J=14.0, 10.0 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=14.1, 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.55 (ddd, J=12.8, 11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.21 (d, AB 사중선중 절반, J=9.3 Hz, 1H), 3.28 (d, AB 사중선중 절반, J=9.3 Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=8.1, 8.1, 6.4 Hz, 1H).
제조 실시예 2
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드( P2 )
Figure pct00025
벤질 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드(화합물 1)를 실시예 1의 벤질 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드로부터의 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 P2로 전환시켰다. 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(1.055 g, 99%). LCMS m/z 299.37 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.37 (dd, J=14.3, 10.9 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=14.4, 12.2, 4.7 Hz, 1H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.46 (ddd, J=12.5, 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.80 (ddd, J=12.8, 4.6, 3.5 Hz, 1H), 3.29 (d, AB 사중선중 절반, J=11.9 Hz, 1H), 3.34 (d, AB 사중선중 절반, J=12.0 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.19 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (dddd, J=8.0, 8.0, 6.4, 0.8 Hz, 1H).
제조 실시예 3
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-요오도벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P3)
Figure pct00026
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P2)를 실시예 1의 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드로부터의 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1a)의 합성에 관한 일반적인 과정에 따라 P3으로 전환시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% -> 5% 다이클로로메탄중 MeOH)로 정제하여 고체로서 P3을 수득하였다(230 mg, 48%). LCMS m/z 516.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.60 (ddd, J=13.6, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.99 (dd, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.6, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=12.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.23 (d, J=13.8, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 6.99 (dd, J=8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H).
제조 실시예 4
(5R,7S)-1-(3,5-다이플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P4)
Figure pct00027
3,5-다이플루오로아닐린을 3-플루오로아닐린 대신에 사용함을 제외하고는, (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P2)에 관해 사용한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 1% -> 15% 다이클로로메탄중 MeOH)로 정제하여 오일로서 P4를 수득하였다. LCMS m/z 318.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (dd, J=14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=14.0, 11.7, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.86 (ddd, J=12.8, 4, 4 Hz, 1H), 3.38 (d, AB 사중선중 절반, J=12.1 Hz, 1H), 3.43 (d, AB 사중선중 절반, J=12.1 Hz, 1H), 6.93 (tt, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H).
실시예 1
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1a)
Figure pct00028
벤질 (2S)-4- 사이아노 -4-[(3- 플루오로페닐 )아미노]-2- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00029
3-플루오로아닐린(18.0 g, 162 mmol) 및 아연 사이아나이드(23.7 g, 202 mmol)를 아세트산(162 ㎖)중 벤질 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(코번(C. Coburn) 등의 2007년 국제특허출원된 국제특허출원공개 제WO 2007011810호 참고; 20.0 g, 80.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 혼합물이 염기성이 될 때까지 암모늄 하이드록사이드로 급랭시켰다. 반응물을 여과하여 황색 고체를 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 더욱 추출하여 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(29.7 g, 72%). MS m/z 368.1 (M+1).
벤질 (2S)-4-( 아미노메틸 )-4-[(3- 플루오로페닐 )아미노]-2- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00030
물중 라니 니켈(1.87 g, 21.8 mmol)을 NH3(109 ㎖, 218 mmol, MeOH중 1M)중 벤질 (2S)-4-사이아노-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(8.0 g, 21.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 수소화시키고(50 psi), 셀라이트(Celite)상에서 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8.0 g, 72%). MS m/z 372.1 (M+1).
벤질 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드
Figure pct00031
아세토나이트릴(2 ㎖)중 벤질 (2S)-4-(아미노메틸)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.0 g, 2.69 mmol)의 용액을 아세토나이트릴(3 ㎖)중 3-(이미다졸-1-설폰일)-1-메틸-3H-이미다졸-1-윰 트라이플레이트(문헌[S. Beaudoin, J. Org Chem. 2003, 68, 115-119])(1.47 g, 4.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(750 mg, 64%). MS m/z 434.1 (M+1).
(7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드
Figure pct00032
팔라듐 하이드록사이드(15 mg, 0.1 mmol)를 MeOH(2 ㎖)중 벤질 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-다이옥사이드(90 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50 psi로 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 96%). MS m/z 300.1 (M+1).
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1a)
Figure pct00033
아세트산(12 mg, 0.2 mmol)을 다이클로로에탄(2.0 ㎖)중 (7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(60 mg, 0.2 mmol) 및 3-이소프로폭시벤즈알데하이드(3 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(85 mg, 0.4 mmol)로 충전하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 나트륨 바이카본에이트로 급랭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하였다. 20-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5S,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1b)의 제 1 용리액(9.7 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.22 Hz, 3H) 1.30 (dd, J=6.01, 3.52 Hz, 6H) 1.41-1.54 (m, 1H) 1.61 (dt, J=12.86, 4.15 Hz, 1H) 1.69-1.77 (m, 1H) 1.82-1.98 (m, 2H) 2.24-2.36 (m, 1H) 2.77 (td, J=12.34, 4.46, 3.11 Hz, 1H) 2.97 (d, J=13.27 Hz, 1H) 3.49-3.61 (m, 2H) 4.00 (d, J=13.27 Hz, 1H) 4.45-4.56 (m, 1H) 4.67 (t, J=7.46 Hz, 1H) 6.71-6.80 (m, 3H) 7.07-7.20 (m, 4H) 7.40 (ddd, J=8.09, 6.22 Hz, 1H), MS m/z 448.1 (M+1). (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1a)의 제 2 용리액(14.5 mg, 16%)을 또한 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.30 (d, J=6.22 Hz, 6H) 1.60 (dd, J=14.10, 5.39 Hz, 1H) 1.78-1.86 (m, 1H) 1.92-2.05 (m, 2H) 2.22-2.30 (m, 1H) 2.47-2.56 (m, 1H) 2.67-2.75 (m, 1H) 3.26 (d, J=13.69 Hz, 1H) 3.44-3.56 (m, 2H) 3.59 (d, J=13.69 Hz, 1H) 4.44-4.55 (m, 1H) 4.85 (t, J=7.67 Hz, 1H) 6.74 (d, 2H) 6.73 (d, J=4.98 Hz, 1H) 7.07-7.19 (m, 4H) 7.33-7.41 (m, 1H), MS m/z 448.1 (M+1).
실시예 2
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드
Figure pct00034
DMF중 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1a)(20 mg, 0.045 mmol)의 용액을 0℃에서 DMF(0.6 ㎖)중 NaH(3.6 mg, 0.09 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF(0.2 ㎖)중 메틸 요오다이드(8.7 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 점진적으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 10 ㎖). 합한 유기 물을 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.30 (d, J=5.81 Hz, 6H) 1.64 (dd, J=13.69, 4.98 Hz, 1H) 1.89-1.96 (m, 2H) 2.04 (dd, J=13.48, 4.77 Hz, 1H) 2.28-2.37 (m, 1H) 2.49-2.58 (m, 1H) 2.75-2.80 (m, 1H) 2.82 (s, 3H) 3.26 (d, J=9.13 Hz, 1H) 3.31 (d, J=13.69 Hz, 1H) 3.44 (d, J=9.13 Hz, 1H) 3.56 (d, J=13.27 Hz, 1H) 4.44-4.54 (m, 1H) 6.73 (d, J=2.07 Hz, 1H) 6.75 (s, 2H) 7.09-7.21 (m, 4H) 7.34-7.43 (m, 1H); MS m/z 462.3 (M+1).
실시예 3
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(3)
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(화합물 2; 또한 실시예 1a로서 기술됨)
Figure pct00035
DMF(0.5 ㎖)중 1-(브로모메틸)-3-이소프로폭시벤젠(239 mg, 1.04 mmol)의 용액을 DMF(3 ㎖)중 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P2, 312 mg, 1.04 mmol) 및 세슘 카본에이트(680 mg, 2.09 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% -> 5% 다이클로로메탄중 MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(185 mg, 40%). LCMS m/z 448.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.06 (br s, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.61 (br m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.96-2.09 (br m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.28 (br d, J=13 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABX 시스템의 절반, J=12.0, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, ABX 시스템의 절반, J=12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=13 Hz, 1H), 4.51 (칠중선, J=6.0 Hz, 1H), 4.68 (br dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.38 (m, 1H).
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(3)
Figure pct00036
2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(40.0 mg, 0.158 mmol)를 DMF(1.5 ㎖)중 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(화합물 2, 28.3 mg, 0.0632 mmol) 및 세슘 카본에이트(103 mg, 0.316 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 ㎖). 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 0% -> 5% 다이클로로메탄중 MeOH)로 정제하였다. 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(22 mg, 65%). LCMS m/z 539.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 0.97 (br s, 3H), 1.30 (br d, J=6 Hz, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.27 (br d, J=13 Hz, 1H), 3.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.49-3.56 (m, 2H), 4.36 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 3H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.28 (m, 1H, 추정치, 용매 피크에 의해 부분적으로 불명료함), 7.40 (m, 1H), 7.56 (br d, J=7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H).
실시예 4
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(5-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸-3-일)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(4)
Figure pct00037
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(화합물 2, 33 mg, 0.074 mmol), 다이옥산(2 ㎖), 3-브로모-5-페닐-4,5-다이하이드로이속사졸(문헌[P. Caldirola et al., Tetrahedron Letters 1986, 27, 4647-4650]에 따라 제조됨; 50.2 mg, 0.222 mmol), 구리(I) 요오다이드(42.5 mg, 0.222 mmol) 및 칼륨 카본에이트(30.7 mg, 0.222 mmol)를 무수 밀봉가능 플라스크에서 합하고, N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(32 ㎕, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 세척하고, 합한 여액을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액(20 ㎖)으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(구배: 0% -> 100% 헵탄중 에틸 아세테이트 )로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다(21.8 mg, 50%). LCMS m/z 593.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 1.09 (m, 3H), 1.32 (br d, J=6 Hz, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.34 (br d, J=13 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.33-7.45 (m, 6H).
추가의 실시예의 구조는 표 1, 2 및 3에 도시된다. 표 1 내지 3은 이러한 추가의 실시예에 대한 물리적 데이터 및 제조 정보를 제공하고, 표 4는 모든 실시예에 대한 관련 생물학적 데이터를 함유한다. 데이터는 유리 염기로서 화합물에 대해, 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 대해 수득되었다.
방법
방법 A
환원적 아민화에 의한 8-치환된 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드 유사체의 제조
Figure pct00038
아세트산(2당량)을 다이클로로에탄(일반적으로 기질중 0.1M)중 3-위치에서 선택적으로 치환된 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1당량) 및 적절한 알데하이드(1 내지 2당량)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2당량)로 충전하고, 밤새 교반한다. 반응물을 나트륨 바이카본에이트 수용액으로 급랭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고; 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 필요한 알데하이드가 시판되지 않거나, 또는 유사한 시판중인 화합물로부터 용이하게 유도되는 경우, 제조 정보가 표 1의 각주에 제공된다.
방법 B
알킬화에 의한 3-치환된 (5R,7S)-1-아릴-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드 유사체의 제조
Figure pct00039
방법 B 및 C의 경우, 필요한 알킬화제 또는 관련된 화합물(알콜, 알데하이드, 카복실산 유도체)가 시판되지 않는 경우, 제조 정보는 표 1 내지 3의 각주에 제공된다. DMF(일반적으로 기질중 0.1M)중 8-치환된 (5R,7S)-1-아릴-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1당량)의 용액을 0℃에서 소량의 DMF중 NaH(2당량)의 슬러리에 첨가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 소량의 DMF중 알킬화제(1 내지 1.4당량)의 용액으로 처리한다. 반응물을 실온까지 점진적으로 가온한다. 다르게는, 기질(1당량) 및 알킬화제(1 내지 3당량)를 DMF(기질중 0.1M)에서 합하고, 실온에서 세슘 카본에이트(1.5 내지 5당량)로 처리할 수 있다. 반응물을 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득한다.
방법 C
알킬화를 통한 8-치환된 (5R,7S)-1-아릴-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드 유사체의 제조
Figure pct00040
바람직하게는 3-위치에서 치환된 (5R,7S)-1-아릴-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(1당량) 및 알킬화제(1 내지 2당량)를 DMF(일반적으로 기질중 0.1M)에서 합하고, 실온에서 세슘 카본에이트(1.5 내지 3당량)로 처리한다. 반응물을 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득한다.
방법 D
1-치환된-1H-피라졸-5-카브알데하이드의 제조
Figure pct00041
단계 1. 1-치환된 5-(다이에톡시메틸)-1H-피라졸의 제조
(3E)-4-(다이메틸아미노)-1,1-다이메톡시부트-3-엔-2-온(2.5 mmol) 및 적절한 치환된 하이드라진(2.5 mmol)을 에탄올(12 ㎖)에서 합하고, 반응이 완료될 때까지 85℃까지 가열한다. 진공중에 용매를 제거하여 조질 생성물을 제공하고, 이를 정제 없이 취하거나 실리카 겔 크로마토그래피를 수행할 수 있다.
단계 2. 1-치환된-1H-피라졸-5-카브알데하이드의 제조
이전 단계로부터의 1-치환된 5-(다이에톡시메틸)-1H-피라졸을 수성 HCl(0.4 내지 1.5N, 10 ㎖)에 용해시킨다. 에탄올을 첨가하여 용해도를 강화시킬 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 반응시키거나, 또는 반응이 완료될 때까지 60℃까지 가열한다. 나트륨 바이카본에이트로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출한다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 피라졸 알데하이드를 수득할 수 있다.
방법 E
스즈끼 반응을 통한 8-(3-아릴벤질)-치환된 (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드 유사체의 제조
Figure pct00042
(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-요오도벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드(P3)(1당량), 적절한 보론산(2 내지 3당량), 나트륨 카본에이트(5당량) 및 물(100당량)을 에탄올(기질중 0.1M)에서 합하고, 질소로 탈기한다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 가열한다. 반응물을 희석 수성 나트륨 바이카본에이트에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축한다. 표제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
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Figure pct00049
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Figure pct00073
Figure pct00074
베타-세크레타제에 의해 분열될 수 있고 N-말단 바이오틴을 갖는 합성 APP 기질이 억제성 화합물의 존재 또는 부재하의 베타-세크레타제 활성을 분석하는데 사용된다. 기질은 BACE 분열 부위 주위의 야생형 서열 또는 스웨디시(Swedish) 돌연변이를 함유할 수 있다(문헌[Vassar, R., B. D. Bennett, et al. (1999). "Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE." Science. 286(5440): 735-741]). 기질 및 시험 화합물을 384 웰 폴리프로필렌 플레이트에 첨가한다. 가용성 BACE 효소를 웰 당 12.5 ㎕의 최종 부피까지 첨가함으로써 반응을 개시한다. 최종 분석 조건은 다음과 같다: 0.001 내지 300 μM 화합물 억제제, 0.05M 나트륨 아세테이트(pH 4.5), 3 μM 기질, 가용성 인간 BACE, 및 2% DMSO. 인간 재조합 가용성 BACE를 분비하는 세포로부터의 농축 조건 배지를 적정하여 BACE 효소의 공급원을 제공한다. 조질 BACE 프렙(prep) 또는 BACE가 부동화된 BACE 억제제 정제 컬럼을 비롯한 임의의 수의 기술을 사용하여 정제될 수 있으므로, 세포 배지가 사용될 수 있다. 분석 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양하고, 동부피의 0.1M 트리스(pH 8)를 첨가함으로써 반응물을 급랭시킨다. 급랭된 믹스의 절반을 투명한 스트렙타비딘 코팅된 384 웰 폴리스타이렌 플레이트상에서 1시간 동안 배양한다. 이어서, BACE에 의한 분열 후 생성된 신규한 C-말단을 특이적으로 인식하는 내부 항체를 사용하여 ELISA를 수행한다. 2개의 내부 항체가 이용가능하다; 각각 분열 특이적이지만, 하나는 야생형 서열에 대해 상승하는 반면(APP 591-596), 다른 것은 스웨디시 돌연변이에 대해 상승한다(APP 590-596). (이러한 다클론성 항체는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 키홀 림펫 헤마사이아닌(keyhole limpet hemacyanin)에 접합된 야생형 가용성 APP베타 서열(NH2-ISEVKM-COOH)의 카복시 말단에 존재하는 6개의 아미노산 잔기 또는 베타 분열 부위에서 스웨디시 돌연변이(NH2-EISEVNL-COOH)의 카복시 말단에 존재하는 7개의 아미노 산 잔기로 이루어진 항원으로 면역시킴으로써 토끼에서 상승하였다.) 이어서, 항체에 접합된 2차 항-종 홍당무 과산화효소(secondary anti-species Horseradish Peroxidase, HRP)가 사용된다. TMB 기질을 사용한 분석 개발 및 0.09M 황산을 사용한 급랭에 따른 판독결과는 450 nm에서의 흡광도이다.
Figure pct00075

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R2에 결합된 탄소 및 스피로사이클릭 탄소에서 도시되는 입체화학은 절대 입체화학이고;
    B는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 0 내지 3개의 R4 기로 선택적으로 치환되고;
    Z는 (CH2)n-Op-(CH2)q 또는 사이클로알킬렌 잔기이되, Z가 (CH2)n-Op-(CH2)q인 경우 (CH2)n-쇄의 말단 메틸렌은 피페리딘일 고리의 질소에 결합되고;
    A는 독립적으로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R1로 선택적으로 치환되고;
    R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, SO2NHR9, CON(R8)2, N(R8)COR8, SO2N(R8)2, N(R8)SO2R8, COR8, SO2R8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환되고;
    R2는 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일이되, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 알켄일은 할로겐, 하이드록실 또는 사이아노로 선택적으로 치환되고;
    R3A 및 R3B는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬이되, R1로 선택적으로 치환되거나; 또는 R3A 및 R3B는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=O, C=NR8, 사이클로알킬렌 잔기 또는 헤테로사이클로알킬렌 잔기를 형성하고;
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 할로, O-알킬, O-사이클로알킬, SO2R8, N(R8)2, COR8, CON(R8)2, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 R1로 선택적으로 치환되고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 알킬, 알켄일, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 하나 이상의 하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, SO2R8, NR8COR8, CON(R8)2, COOR8, C(O)R8, CN 또는 N(R8)2로 선택적으로 치환되고, 이때 상기 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐, 알킬, 하이드록실 또는 -O-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    R7은 각각 독립적으로 알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이고;
    R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이되, 상기 (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴은 알킬, 할로 또는 사이아노로 선택적으로 치환되고;
    R9는 수소 또는 알킬이고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    p는 0 및 1로부터 선택된 정수이되, p가 1인 경우 n은 2 또는 3이고;
    q는 0 및 1로부터 선택된 정수이되, p가 0인 경우 q는 0이고;
    t는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 하나의 R1 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 아릴이되, 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴이되, 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 독립적으로 알킬, 할로겐, 사이아노, N(R8)COR8, COR8, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴, (CH2)t-헤테로아릴, (CH2)t-N(R8)2 또는 (CH2)t-OR6이되, 상기 알킬, (CH2)t-사이클로알킬, (CH2)t-헤테로사이클로알킬, (CH2)t-아릴 또는 (CH2)t-헤테로아릴이 각각 독립적으로 사이아노, 알킬, 할로겐 또는 OR6으로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    B가 아릴이되, 단지 하나의 R4 치환기로 치환되고, R4가 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 (CH2)n-Op-(CH2)q이고, p가 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3A 및 R3B가 각각 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[3-(4-메틸피리딘-3-일)벤질]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    2-클로로-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-[(2'-메틸바이페닐-3-일)메틸]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-8-[(2'-클로로바이페닐-3-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    2-에톡시-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
    (5R,7S)-8-[(2'-에틸바이페닐-3-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-7-메틸-8-(3-{[(1R)-1-메틸프로필]옥시}벤질)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소프로폭시페놀;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-[(2'-메틸바이페닐-3-일)메틸]-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-8-{[4-(사이클로프로필메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-[(4-이소부틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-8-{[4-(사이클로부틸메틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-{3-[(2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)옥시]벤질}-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-8-[(3-에틸-1H-인다졸-5-일)메틸]-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-8-{[3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일]메틸}-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    2'-에틸-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
    2'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
    5'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
    4'-플루오로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2'-메틸바이페닐-2-올;
    2'-클로로-5-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}바이페닐-2-올;
    6-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-4-이소프로폭시피리딘-3-올;
    2-사이클로펜틸-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
    4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}-2-이소부틸페놀;
    2-사이클로헥실-4-{[(5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-3,7-다이메틸-2,2-다이옥사이도-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데크-8-일]메틸}페놀;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-피리미딘-2-일-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드;
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-7-메틸-3-(피리미딘-2-일메틸)-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드; 및
    (5R,7S)-1-(3-플루오로페닐)-8-(3-이소프로폭시벤질)-3-(이속사졸-3-일메틸)-7-메틸-2-티아-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸 2,2-다이옥사이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 신경 질환 및 정신 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 병태의 치료 방법.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    비전형적 항정신병제, 콜린에스터라제 억제제, 다임본 또는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
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