KR20120006054A - 바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120006054A
KR20120006054A KR1020117026946A KR20117026946A KR20120006054A KR 20120006054 A KR20120006054 A KR 20120006054A KR 1020117026946 A KR1020117026946 A KR 1020117026946A KR 20117026946 A KR20117026946 A KR 20117026946A KR 20120006054 A KR20120006054 A KR 20120006054A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
reaction
chloro
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020117026946A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101720154B1 (ko
Inventor
딘 데이비드 에드니
매튜 피터 존
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20120006054A publication Critical patent/KR20120006054A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101720154B1 publication Critical patent/KR101720154B1/ko
Assigned to 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 reassignment 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 권리의 전부이전등록 Assignors: 글락소 그룹 리미티드
Assigned to 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 reassignment 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 권리의 전부이전등록 Assignors: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00030

Figure pct00031

Description

바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A BIPHENYL-2-YLCARBAMIC ACID ESTER}
본 발명은 무스카린 길항 활성 및 β2 아드레날린 수용체 효능 활성 둘 모두를 소유하는 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는 방법에서의 중요한 신규 단계에 관한 것이다.
2004년 2월 13일 출원된 국제 특허 출원 WO 2004/074246호 (Theravance Inc, South San Francisco, California, US)는 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 천식과 같은, 폐 질환의 치료에 유용한 신규한 바이페닐 화합물을 기술한다. 특히, 화합물 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르는 무스카린 길항 활성 및 β2 아드레날린 수용체 효능 활성 둘 모두를 소유하는 것으로 기재되어 있다. 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 화학 구조는 하기 화학식 (I)로 표시된다:
Figure pct00001
WO 2004/074246호는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중요한 중간체는 하기 화학식 (II)로 표시되는 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (1-(3-{[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-옥소프로필)-4-피페리디닐 2-바이페닐릴카르바메이트로도 공지됨)이다:
Figure pct00002
WO 2004/074246호 (제법 95)에 기재된, 화학식 (II)의 화합물의 제조에서 중요한 단계는 하기 화학식 (III)으로 표시된 메틸 4-(아크릴로일아미노)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤조에이트를 하기 화학식 (IV)로 표시된 바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (V)로 표시된 메틸 4-{3-[4-(바이페닐-2-일카르바모일옥시)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}-5-클로로-2-메톡시벤조에이트를 수득하는 것이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
.
상기 반응에서 화학식 (III)의 화합물은 에스테르 산화 수준으로 존재한다. 결과적으로, WO 2004/074246호는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는데 필요한 두 추가의 반응 단계를 약술하며, 두 화학식 모두는 상기에 개시되어 있다. 그 두 단계는 첫째로 알코올 산화 수준으로의 환원, 및 둘째로 알데히드 산화 수준으로의 산화이다. 따라서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 커플링 반응에서 시작하여, 중요한 중간체인 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하는데 세 공정 단계가 요구되었다.
보다 최근의 두 국제 특허 출원 WO 2006/023454호 및 WO 2007/090859호에서, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 제조하기 위한 세 단계의 공정이 재개시되었는데, 여기서 첫 번째 단계가 메틸 4-(아크릴로일아미노)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤조에이트와 바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르의 반응이다.
본 발명의 목적은 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸] 피페리딘-4-일 에스테르의 제조에서 중요한 중간체인, 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 신규하고, 대안적이며, 더욱 효율적이고 보다 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
.
이러한 신규하고, 대안적인 방법은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 요구되는 단계의 수를 세 단계에서 단일 단계로 감소시켜, 많은 이익을 제공한다. 경제적으로, 상기 방법은 주기 시간의 현저한 감소, 감소된 용매 폐기물 및 증가된 질량 효율을 가져온다. 또한, 개선된 방법은 위험한 환원 시약인 리튬 보로히드라이드 및 리튬 알루미늄 히드라이드의 사용을 피함에 의해 건강 및 안전상의 염려를 해소하고, 상기 방법에서 금속 폐기물(망간, 리튬)의 양을 감소시킨다. 리튬 보로히드라이드는 제법 96 (WO 2004/074246) 및 제법 5 (WO 2006/023454)에 개요되어 있다. 리튬 알루미늄 히드라이드는 제법 15 (WO 2006/023454)에 개요되어 있다. 이산화망간은 제법 16 (WO 2006/023454) 및 실시예 1 (WO 2007/090859)에 개요되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물로 처리할 때 나타나는 화학식 (VI)의 화합물의 예측하지 못한 반응 선택성과 더불어 화학식 (VI)의 화합물의 예기치 못한 안정성은 이러한 단일 단계 공정이 성공적으로 개발될 수 있게 하였다.
화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응을 적합한 용매에서 수행한다. 적합한 용매는 비양성자성 용매 및 양성자성 용매를 포함할 수 있다. 적합한 비양성자성 용매의 예로는 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 톨루엔이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 적합한 양성자성 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올 및 페놀이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 추가의 측면에서, 반응은 2-메틸테트라히드로푸란을 용매로 하여 수행된다.
상기 방법은 임의로 적합한 유기산원의 첨가를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유기산의 예로는 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 포름산 및 벤조산이 있다. 적합한 유기 카르복실산이 상기 방법에 첨가되면 반응의 불순물 프로필이 개선된다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 상기 방법은 유기산원의 첨가를 추가로 포함한다. 여전히 본 발명의 추가의 측면에서, 유기산원은 유기 카르복실산이다. 또한 본 발명의 추가의 측면에서, 유기 카르복실산은 아세트산이다.
상기 반응은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 사이의 온도로 수행될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 유지된다.
반응 생성물은 냉각 결정화 또는 항-용매 첨가 결정화와 같은 다양한 표준 결정화 기술을 이용하여 용액으로부터 결정화될 수 있다. 냉각 결정화에서, 용해된 불순한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 서서히 냉각시키고, 임의로 시딩(seeding)하여 용액으로부터 분리될 요구되는 화합물의 결정을 형성한다. 결정화 후에, 결정을 여과에 의해 분리하고, 적합한 용매를 이용하여 세척하고, 건조시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 유기산원으로서 아세트산을 첨가하면서 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란에서 반응을 수행한 경우, 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르로 시딩하고, 60℃에서 30분간 에이징(aging)한 다음 4시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다.
관심있는 화합물을 분리 및 정제하기 위하여 냉각 결정화에 대안적으로 항-용매 첨가 결정화를 이용할 수 있다. 항-용매 첨가 결정화에서, 불순한 화합물을 적합한 용매에 용해시킨다. 항-용매의 첨가는 용액 중 관심있는 화합물의 용해도를 감소시켜 요구되는 화합물의 결정 형성을 촉진한다. 결정화 후에, 결정을 여과에 의해 분리하고, 적합한 용매를 이용하여 세척하고, 건조시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 용매로서 톨루엔에서 반응을 수행한 경우, 반응 혼합물을 50℃에서 농축시키고, 변성된 에탄올 항용매를 첨가시켜 결정화를 완수한다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 에이징한 다음 4시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 하기 화학식 (VI)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
여전히 본 발명의 추가의 측면에서, N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드가 제공된다.
본 발명을 하기 실시예에서 설명한다.
실시예
단계 A: 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린의 제조
Figure pct00010
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨) (9.1g, 32mmol)을 에틸 아세테이트 (150ml) 중의 6-클로로-3-메톡시아닐린 (예를 들어 Apollo Scientific으로부터 시판됨) (10.0g, 63mmol)의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 -5℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (40ml) 중의 탄산칼륨 (6g, 43mmol)의 용액에 이어 물 (20ml)로 세척하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 고형물로서 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린을 수득하였다 (14.3g, 95%).
Figure pct00011
단계 B: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00012
이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2M, 23ml, 46mmol) (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨)를 5분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (70ml) 중의 4-브로모-2-클로로-5-메톡시아닐린 (단계 A) (10g, 42mmol)의 교반된 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액이 50분에 걸쳐 0℃로 가온되게 하여 진한 슬러리를 수득한 다음, 이것을 -25℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 90ml, 144mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한데 이어서 테트라히드로푸란 (20ml)을 첨가하였다. 용액을 30분에 걸쳐 -10℃로 가온시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드 (16ml, 207mmol)를 5분에 걸쳐 첨가시키고, 생성된 진한 슬러리를 20분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 물 (50ml) 중의 시트르산 (22g, 105mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 신중하게 첨가하였고, 이 때 반응을 10℃ 미만으로 유지하였다. 슬러리를 20℃에서 30분간 에이징한 다음, 진공하에 여과시켰다. 케익을 물 (100ml)로 세척한 다음 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (6.1g, 80%th)를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00013
단계 C: N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드의 제조
Figure pct00014
제법 1
아크릴산 (예를 들어 Aldrich로부터 시판됨) (46ml, 0.67mol)을 에틸 아세테이트 (0.85L) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (단계 B) (50.0g, 0.27mol) 및 트리에틸아민 (204g, 2.02mol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 서서히 첨가하였다. 무수 프로판포스폰산 (에틸 아세테이트 중 50%; 429g, 0.67mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였고, 이 때 반응 온도를 30-40℃로 유지하였다. 혼합물을 30-40℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음 25℃로 냉각하고, 물 (0.26L)로 희석하고 32% 염산 (108g)으로 pH 2-3까지 산성화시켰다. 유기층을 분리하고 물 (0.23L) 및 32% 수산화나트륨 (14g)의 혼합물 (수성층 약 pH 7)로 세척하였다. 유기상을 물 (0.23L)로 세척한 다음 감압하에 농축시켜 (약 300mbar) 0.56kg의 증류물을 제거하였다. 메틸시클로헥산 (335g)을 첨가한 다음 추가의 286g의 증류물을 감압하에 제거하였다. 메틸시클로헥산 (111g)을 첨가한 다음 생성된 현탁액을 20℃로 냉각하고, 여과하고, 메틸시클로헥산으로 세척하였다. 케익을 40℃에서 감압하에 12시간 동안 건조시켜 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (46g, 71%)를 수득하였다.
제법 2
3-클로로프로피오닐 클로라이드 (98.4ml, 1.0mol)를 30분에 걸쳐 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 (47.4g, 0.26mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였으며 반응 온도는 20℃를 넘지 않도록 하였다. 첨가를 완료한 후에 반응물을 20℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 150ml로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 (100ml)와 물 (400ml)로 희석시켰다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과시켜 3-클로로-N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]프로판아미드를 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였고, 이것을 분리하지 않고 테트라히드로푸란 (730ml)에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민 (154ml, 0.88mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 46시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켜 잔류물을 남겼고, 이것을 에틸 아세테이트 (300ml)로 희석시키고, 2M 염산 (4x100ml)으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (37.8g, 62%)를 수득하였다.
Figure pct00015
단계 D: 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-2-일 에스테르의 제조
Figure pct00016
제법 1
바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (WO 2004/074246A호의 제법 8에 따라 제조될 수 있음) (1.03kg, 3.48mol)를 5분에 걸쳐 2-메틸테트라히드로푸란 (8.1L) 중의 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (단계 C(제법 1) 또는 C(제법 2)에 따라 제조될 수 있음) (0.81kg, 3.38mol) 및 아세트산 (0.39L, 6.62mol)의 교반된 용액에 60℃에서 부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 용액을 60℃로 냉각하고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르 (4.0g)로 시딩하고, 60℃에서 30분간 에이징한 다음 20℃로 4시간에 걸쳐 냉각하였다. 생성된 현탁액을 진공하에 여과하고, 필터 케익을 IMS (3x1.6L)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 10시간 동안 건조시켜 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 백색 고형물 (1.50kg, 82%th)로서 수득하였다.
Figure pct00017
제법 2
바이페닐-2-일카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (WO 2004/074246A호의 제법 8에 따라 제조될 수 있음) (63.0kg, 212.57mol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (430kg) 중의 N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드 (단계 C(제법 1) 또는 C(제법 2)에 따라 제조될 수 있음) (50.0kg, 208.62mol) 및 아세트산 (12.6kg, 209.83mol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 50℃로 60분에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 생성된 현탁액을 20℃로 90분에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공하에 여과시키고, 필터 케익을 IMS (3x78.9kg)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 10시간 동안 건조시켜 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르를 백색 고형물 (90.7kg, 80.6%th)로서 수득하였다.
Figure pct00018
장비
1H NMR 스펙트럼을 CDCl3 또는 DMSO-d6에서 Bruker DPX400, 400MHz 기계 상에서 기록하였다.
질량 스펙트럼을 포지티브 이온 일렉트로스프레이, 질량 범위 100-1000 (ZQ) 또는 150-1500 (LCT) amu에서 구동되는 Waters LCT 질량 분광계 상에서 기록하였다.
IR 스펙트럼을 2.0cm-1의 해상도에서 16 축적(accumulation)을 이용하여, Perkin Elmer 스펙트럼 100 FTIR 기계 상에서 ATR 고형물 샘플로서 기록하였다.
ATR = 감쇠 전반사
HPLC 크로마토그램을 하기 조건을 이용하여 Hewlett Packard Agilent 1100 시리즈 HPLC 상에서 기록하였다.
Figure pct00019

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00020

    Figure pct00021

    Figure pct00022
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 반응이 비양성자성 용매에서 수행되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 유기산원(organic acid source)의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 유기산원이 유기 카르복실산인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 유기 카르복실산이 아세트산인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 및 유기 카르복실산원으로서 아세트산의 존재하에 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 반응은 75℃의 온도에서 수행되는 것인, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025
    .
  9. 제 8항에 있어서, 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐-카르바모일에틸]피페리딘-4-일 에스테르로 시딩(seeding)하고, 60℃에서 30분간 에이징(aging)한 다음, 4시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 및 유기 카르복실산원으로서 아세트산의 존재하에 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 반응은 50℃의 온도에서 수행되는 것인, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028
    .
  11. 제 10항에 있어서, 반응 후에, 상기 반응 혼합물을 90분에 걸쳐 20℃로 냉각한 다음, 20℃에서 4시간 동안 유지하는 방법.
  12. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00029
    .
  13. N-[2-클로로-4-포르밀-5-(메틸옥시)페닐]-2-프로펜아미드.
KR1020117026946A 2009-04-14 2010-04-14 바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법 Expired - Fee Related KR101720154B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16904609P 2009-04-14 2009-04-14
US61/169,046 2009-04-14
PCT/EP2010/054893 WO2010119064A1 (en) 2009-04-14 2010-04-14 Process for the preparation of a biphenyl-2-ylcarbamic acid ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120006054A true KR20120006054A (ko) 2012-01-17
KR101720154B1 KR101720154B1 (ko) 2017-03-27

Family

ID=42224367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117026946A Expired - Fee Related KR101720154B1 (ko) 2009-04-14 2010-04-14 바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8519138B2 (ko)
EP (1) EP2419409B1 (ko)
JP (2) JP5540075B2 (ko)
KR (1) KR101720154B1 (ko)
CN (1) CN102395563B (ko)
AU (1) AU2010238504B2 (ko)
BR (1) BRPI1013562B1 (ko)
CA (1) CA2758353C (ko)
EA (1) EA022030B1 (ko)
ES (1) ES2535326T3 (ko)
IL (1) IL215550A (ko)
MX (1) MX2011010934A (ko)
SG (1) SG175023A1 (ko)
WO (1) WO2010119064A1 (ko)
ZA (1) ZA201107378B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT107101A (pt) 2013-08-02 2015-02-02 Univ De Coimbra Painéis flexíveis de aerogel hidrofóbico reforçado com feltro de fibras
CN106632257B (zh) * 2016-12-15 2019-02-12 上海市奉贤区中心医院 Gsk961081及其中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050102114A (ko) * 2003-02-14 2005-10-25 세라밴스 인코포레이티드 베타2 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체길항제 활성을 갖는 비페닐 유도체
KR20070057832A (ko) * 2004-08-16 2007-06-07 세라밴스 인코포레이티드 비페닐 화합물의 결정형
KR20080114723A (ko) * 2006-02-10 2008-12-31 글락소 그룹 리미티드 비페닐-2-일카르밤산 1-〔2-（2-클로로-4-｛〔（ｒ）-2-히드록시-2-（8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일）에틸아미노〕메틸｝-5-메톡시페닐카르바모일）에틸〕피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 및 이의 폐질환 치료를 위한 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU506657B2 (en) * 1975-12-10 1980-01-17 Wellcome Foundation Limited, The Isoquinoline derivatives
CN101239971B (zh) * 2003-02-14 2011-07-20 施万制药 联苯衍生物
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
ES2329586T3 (es) * 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
WO2006023460A2 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JP2008546695A (ja) * 2005-06-13 2008-12-25 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
TW200811104A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050102114A (ko) * 2003-02-14 2005-10-25 세라밴스 인코포레이티드 베타2 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체길항제 활성을 갖는 비페닐 유도체
KR20070057832A (ko) * 2004-08-16 2007-06-07 세라밴스 인코포레이티드 비페닐 화합물의 결정형
KR20080114723A (ko) * 2006-02-10 2008-12-31 글락소 그룹 리미티드 비페닐-2-일카르밤산 1-〔2-（2-클로로-4-｛〔（ｒ）-2-히드록시-2-（8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일）에틸아미노〕메틸｝-5-메톡시페닐카르바모일）에틸〕피페리딘-4-일 에스테르의 석신산 염 및 이의 폐질환 치료를 위한 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011010934A (es) 2011-11-02
JP2014193873A (ja) 2014-10-09
WO2010119064A1 (en) 2010-10-21
BRPI1013562A2 (pt) 2020-08-18
US8519138B2 (en) 2013-08-27
EA022030B1 (ru) 2015-10-30
KR101720154B1 (ko) 2017-03-27
AU2010238504A1 (en) 2011-11-03
ZA201107378B (en) 2013-03-27
ES2535326T3 (es) 2015-05-08
CA2758353A1 (en) 2010-10-21
BRPI1013562B1 (pt) 2021-08-03
CN102395563B (zh) 2015-05-20
EP2419409B1 (en) 2015-01-28
CA2758353C (en) 2017-06-06
US20120046469A1 (en) 2012-02-23
JP2012523447A (ja) 2012-10-04
EP2419409A1 (en) 2012-02-22
SG175023A1 (en) 2011-11-28
IL215550A (en) 2016-03-31
JP5540075B2 (ja) 2014-07-02
JP5714748B2 (ja) 2015-05-07
IL215550A0 (en) 2011-12-29
CN102395563A (zh) 2012-03-28
EA201190203A1 (ru) 2012-05-30
AU2010238504B2 (en) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI250974B (en) Methods for preparing CETP inhibitors
KR101000362B1 (ko) 이토프라이드의 새로운 제조방법
DE60225008T2 (de) Verfahren zur herstellung des piperidinderivats fexofenadin
KR101720154B1 (ko) 바이페닐­2­일카르밤산 에스테르의 제조 방법
KR101123292B1 (ko) 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
WO2014034957A1 (ja) （ｒ）－１，１，３－トリメチル－４－アミノインダンの製造方法
KR20090055638A (ko) 2，5－비스－（2，2，2－트리플루오로에톡시）－ｎ－（2－피페리딜메틸）벤즈아미드 및 그 염들의 제조방법
KR20070062946A (ko) 높은 광학적 순도로 암로디핀의 광학이성질체를 제조하는방법
DE112014001871B4 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure
DE60204791T2 (de) Synthese von 4-(piperidyl) (2-pyridyl)methanon-(e)-o-methyloxim und seinen salzen
EP0402561B1 (en) Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof
KR20080027885A (ko) １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법
JP2000119221A (ja) （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
JP4513517B2 (ja) ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法
KR100834387B1 (ko) 벤즈아미드 유도체의 신규한 제조방법 및 그 중간체
JP2005520813A (ja) 方法
KR100453379B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
JPWO2004108680A1 (ja) 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法
KR20050103610A (ko) 염산 프로피베린의 신규한 제조방법
WO2019206798A1 (de) Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern
JP2002105056A (ja) ２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法
DE1921934B (de) Verfahren zur Herstellung von 5(1 -Methy l-4-piperidyliden)-dibenzo eckige Klammer auf a, e eckige Klammer zu-cycloheptarien und seines Hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191227

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20201224

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R14-asn-PN2301

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20220307

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20240322

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20240322