KR20120032520A - 아폽토시스 촉진제를 함유하는 고체 분산체 - Google Patents

아폽토시스 촉진제를 함유하는 고체 분산체 Download PDF

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핑 퉁
캐서린 힘스트라
크리스티나 엠. 피셔
화이량 우
조나단 마크 밀러
옌샤 리
저스틴 에스. 라파운틴
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Abstract

아폽토시스-유발 고체 분산체는 (a) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스에 분산된, Bcl-2 계통 단백질 억제 화합물, 예를 들어, ABT-263을 본질적으로 비결정성인 형태로 포함한다. 이러한 고체 분산체의 제조방법은 상기 화합물, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 적합한 용매에 용해시키고, 상기 용매를 제거하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스로서, 당해 고체 매트릭스 내에 본질적으로 비결정성인 형태로 분산된 화합물을 포함하는 고체 매트릭스를 제공함을 포함한다. 상기 고체 분산체는 하나 이상의 항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여용으로 적합하다.

Description

아폽토시스 촉진제를 함유하는 고체 분산체{Solid dispersions containing an apoptosis-promoting agent}
본원은 2009년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제61/185,105호에 대한 우선권 이익을 주장한다.
본 출원에 관련된 주제를 포함하는 하기 동시-출원된 미국 출원이 교차 참조된다: 2009년 6월 8일자에 출원된 미국 가출원 제61/185,130호의 우선권 이익을 주장하는, 발명의 명칭 "Bcl-2 계통 억제제의 경구 투여용 약제학적 용량형(Pharmaceutical dosage form for oral administration of Bcl-2 family inhibitor)"의 2010년 6월 8일자에 출원된 미국 특허 제12/796,000호.
상기 출원 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 아폽토시스-촉진제를 포함하는 고체 분산체, 이러한 분산액을 포함하는 약제학적 용량형, 이러한 분산액 및 용량형의 제조방법 및 항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
아폽토시스의 회피는 암의 특징이다(참조: Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). 암 세포는 세포 스트레스, 예를 들어, DNA 손상, 종양 유전자 활성화, 비정상 세포 주기 진행 및 정상 세포가 아폽토시스를 경험하도록 하는 거친 미세환경에 의한 지속적인 충격을 극복해야 한다. 암 세포가 아폽토시스를 피하는 주요 수단 중의 하나는 Bcl-2 계통의 항-아폽토시스 단백질의 상향-조절에 의해서이다.
Bcl-2 단백질의 BH3 결합 그루브를 차지하는 화합물은, 예를 들어, 문헌[참조: Bruncko et al. (2007) J. Med. Chem. 50:641-662]에 기재되었다. 이러한 화합물은 ABT-737로서 공지되기도 한, 하기 화학식을 갖는 N-(4-(4-((4'-클로로-(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠-설폰아미드를 포함한다:
Figure pct00001
ABT-737은 높은 친화도(Ki < 1nM)로 Bcl-2 계통 단백질(구체적으로 Bcl-2, Bcl-XL 및 Bcl-w)에 결합한다. 이는 소세포 폐암(SCLC) 및 림프구성 악성 종양에 대하여 단일 제제 활성을 나타내고, 기타 화학요법제의 아폽토시스-유발 효과를 가능하게 한다. ABT-737 및 관련 화합물, 및 이러한 화합물의 제조방법은 부룬코 등(Bruncko et al.)의 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호에 기재되어 있다.
보다 최근에, Bcl-2 계통 단백질에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 추가의 일련의 화합물이 확인되었다. 이러한 화합물 및 이들의 제조방법은 전문이 본원에 참조로 인용된 브룬코 등(Bruncko et al.)의 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호(본 발명에서, "'135 공보")에 기재되어 있고, 이하 이들의 화학식으로부터 ABT-737에 구조적으로 관련된다는 것을 알 수 있다.
상기 '135 공보는 이미 공지된 Bcl-2 계통 단백질의 억제제가 강력한 세포상 효능 또는 경구 투여 후 높은 전신 노출을 가질 수 있지만, 이들은 두 성질을 포함하지 않는다고 기술한다. 화합물의 세포상 효능의 통상적인 척도는 50% 세포상 효과(EC50)를 도출하는 농도이다. 화합물의 경구 투여 후 전신 노출의 통상적인 척도는 화합물의 플라스마 농도 대 경구 투여로부터의 시간을 그래프화함으로써 생성되는 곡선하 면적(AUC)이다. 상기 '135 공보에서 기술된 이미 공지된 화합물은 낮은 AUC/EC50 비를 갖고, 이는 이들이 경구적으로 효능이 있지 않음을 의미한다. 대조적으로, 상기 화학식의 화합물은 세포상 효능 및 경구 투여 후 전신 노출에 대한 향상된 특성을 입증하여 이미 공지된 화합물에 비해 상당히 높은 AUC/EC50 비를 유도한다고 기술된다.
상기 '135 공보에서 "실시예 1"로서 확인된 하나의 화합물은 ABT-263으로도 공지된 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드이다. 이 화합물은 분자량이 974.6g/mol이고, 다음 화학식을 갖는다:
Figure pct00002
ABT-263은 높은 친화도(< 1nM)로 Bcl-2 및 Bcl-XL에 결합하고, Bcl-w에 대해 유사하게 높은 친화도를 갖는 것으로 간주된다. 이의 AUC/EC50 비는 상기 '135 공보에서 ABT-737에 대해 기록된 것(4.5)보다 10배 정도(order of magnitude) 큰 것 이상의 56으로서 기록되었다. 상기 '135 공보에 따라 AUC를 측정하기 위해, 각 화합물을 래트에게 PEG-400(평균 분자량 약 400의 폴리에틸렌 글리콜) 중의 10% DMSO(디메틸 설폭사이드)의 비히클 중의 2mg/ml 용액으로서 경구 위관 영양에 의해 단일 5mg/kg 용량으로 투여하였다.
경구 생체이용율(예를 들어, 정맥내 투여 후 AUC의 백분율로서 경구 투여 후 AUC로 표현됨)은 상기 '135 공보에는 기록되지 않았지만, 이로부터 ABT-737에 대해서보다 ABT-263에 대해 실질적으로 더 크다고 결론지을 수 있다.
최근에, 문헌(참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68(9):3421-3428)은 도그 모델에서, PEG-400/DMSO 중의 ABT-263 용액의 경구 생체이용율이 22.4%였고, 60% Phosal™ PG(포스파티딜콜린 + 프로필렌 글리콜), 30% PEG-400 및 10% 에탄올 중의 ABT-263 용액의 경구 생체이용율이 47.6%였다는 보충 데이터를 이에 기록하였다.
산화 반응은 특히 용액으로 제형화될 경우, 약제의 중요한 분해 경로를 나타낸다. 산화는 분자 산소, 열분해 개시, 용혈 열 개열 및 금속 촉매작용에 의한 비촉매 자동산화를 포함하는 다수의 경로에 의해 발생할 수 있다. 각종 작용성 그룹은 산화에 대한 특별한 감도를 나타낸다. 특히, 티오에테르는 황원자에 대한 α-위치에서 탈수소를 통해 또는 α-퍼옥실 라디칼을 직접 첨가하거나 또는 설파이드를 설핀, 설폰 또는 설폭사이드로 변형시키는 1전자 전달 공정을 통해 분해될 수 있다(참조: Hovorka & Schneich (2001) J. Pharm. ScL 90:253-269).
ABT-263을 포함하는, 상기 '135 공보에 기술된 화합물에 포함되는 (페닐설파닐)메틸 그룹은 티오에테르 결합을 갖는 것으로 나타나고, 이는, 예를 들어, 산소 또는 반응성 산소 종, 예를 들어, 과산화물, 과산화수소 또는 하이드록실 라디칼의 존재하에 산화에 민감하다. 상기 '135 공보는 산화방지제를 본 발명에서 기술된 화합물을 투여하는데 유용한 것으로 기술되는 광범위한 부형제 목록에서의 산화방지제를 포함한다.
그러나, 활성 성분의 산화에 덜 민감한 약제학적 조성물이 유리하다. 추가로, 상기 '135 공보의 용액 조성물 또는 문헌[참조: Tse et al. (2008), supra]의 용액 조성물보다 활성 성분 부하량이 높을 수 있는 조성물이 유리하다. 추가로, 상기 '135 공보 또는 문헌[참조: Tse et al. (2008), supra]에 기술된 액체 제형은 맛 또는 기타 이유 때문에 경구로 섭취하기에 불쾌할 수 있고, 이러한 이유 때문에 환자 순응성 문제를 제공할 수 있고; 따라서 고체 상태 조성물이 유리하다.
ABT-263을 포함하는 상기 '135 공보의 화합물의 매우 낮은 수성 용해도는, 특히 위장관의 수성 매질에서의 용해도에 강하게 좌우되는 허용되는 경구 생체이용율을 유지시킬 필요가 있는 경우, 제형화업자에게 도전을 제기한다. 낮은 경구 생체이용율의 도전에 대한 각종 해결책이 당해 기술 분야에 제안되었다. 예를 들어, 문헌(참조: Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19)은 고체 분산체를 제조하는데 있어서 각종 용해도 개선 계획을 논의한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 및 활성 성분을 2-프로판올 중에 용해시킴을 포함하는 공정에 의해 제조된 에토리콕시브의 고체 분산체를 예로써 언급하는 고체 분산체를 제조하기 위한 용매 증발법이 본 발명에서 기술된다.
향상된 치료법이 필요한 특정 형태의 질환은 비-호지킨 림프종(NHL)이다. NHL은 미국에서 6번째로 우세한 형태의 새로운 암이고, 주로 60-70세 환자에게서 발생한다. NHL은 단일 질환이 아니라, 임상 속성 및 조직학을 포함하는 몇몇 특성을 기준으로 하여 분류되는 관련 질환 계통이다.
하나의 분류 방법은 상이한 조직학적 아형을 질환의 박물학(natural history)에 기초하는 두 개의 주요 범주로 정하는데, 즉 질환의 진행이 더딘지 또는 공격적인지로 정한다. 일반적으로, 진행이 더딘 아형은 서서히 성장하고 일반적으로 치료불능인 반면, 공격적인 아형은 신속하게 성장하고, 잠재적으로 치료가능하다. 여포성 림프종은 가장 통상적인 진행이 더딘 아형이고, 확산 거대 세포 림프종은 가장 통상적인 공격적 아형을 구성한다. 종양단백질 Bcl-2는 원래 비호지킨 B-세포 림프종으로 기술되었다.
여포성 림프종의 치료는 통상적으로 생물학상 기초 또는 병용 화학요법으로 이루어진다. 리툭시마브, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)과의 병용 요법이 리툭시마브, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손(RCVP)과의 병용 요법과 같이 통상적으로 사용된다. 리툭시마브(B-세포의 표면 상에서 균일하게 발현된 인단백질 CD20을 표적화) 또는 플루다라빈에 의한 단일 제제 요법도 또한 사용된다. 화학요법 용법에 리툭시마브를 첨가하면 향상된 반응율 및 증가된 무-진행 생존 기간을 제공할 수 있다.
방사선 면역치료법 제제, 고용량 화학요법 및 줄기 세포 이식을 사용하여 불응성 또는 재발 NHL을 치료할 수 있다. 현재, 치료를 제공하는 승인된 치료 용법은 없고, 현재 가이드라인은 환자가 제1선 환경에서조차 임상실험과 관련하여 치료되도록 권장한다.
공격적인 거대 B-세포 림프종을 앓고 있는 환자의 제1선 치료는 통상적으로 리툭시마브, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP), 또는 용량-조정된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시마브(DA-EPOCH-R)로 이루어진다.
대부분의 림프종은 초기에는 이들 요법 중의 임의의 하나에 반응하지만, 종양은 통상적으로 재발하고, 결국 불응성이 된다. 환자가 수용하는 용법의 수가 증가함에 따라 질환은 더욱 화학요법 내성이 된다. 제1선 요법에 대한 평균 반응은 약 75%이고, 제2선에 대해 60%, 제3선에 대해 50% 및 제4선 요법에 대해 약 35-40%이다. 복합 재발 환경에서 단일 제제를 사용하여 20%에 접근하는 반응율은 긍정적인 것으로 간주되고, 추가 연구를 정당화한다.
현재 화학요법제는 다양한 메카니즘을 통해 아폽토시스를 유도하여 이들의 항종양 반응을 도출한다. 그러나, 많은 종양은 결국 이들 제제에 대해 내성으로 된다. Bcl-2 및 Bcl-XL은 시험관내 및 보다 최근에는 생체내 단기간 생존 검정에서 화학요법 내성을 제공하는 것으로 제시되었다. 이는 향상된 요법이 Bcl-2의 기능을 억제하는 것을 목표로 하고, Bcl-XL이 개발될 수 있으면, 이러한 화학요법 내성은 성공적으로 극복될 수 있을 것이라고 제안한다.
Bcl-2 계통 단백질, 예를 들어, Bcl-2 및 Bcl-XL을 표적으로 하는 아폽토시스-촉진 약물은 치료학적으로 유효한 범위로 농도를 유지시키기 위해 지속적인, 예를 들어, 일일 혈장 농도의 보충을 제공하는 용법에 따라 최고로 투여된다. 이는 일일 비경구, 예를 들어, 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.) 투여로 달성될 수 있다. 그러나, 일일 비경구 투여는 흔히 임상 환경에서, 특히 외래환자의 경우에는 실용적이지 않다. 예를 들어, 암 환자의 화학요법제로서의 아폽토시스-촉진제의 임상적 유용성을 향상시키기 위해, 허용되는 경구 생체이용율을 갖는 고체 용량형이 매우 바람직하다. 이러한 용량형, 및 이의 경구 투여 용법은 NHL을 포함하는 많은 형태의 암을 치료하는데 있어서 중요한 진보를 나타내고, 기타 화학요법과의 병용 요법을 보다 용이하게 가능하게 한다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, (a) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 분산된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 본질적으로 비결정성인 형태, 예를 들어, 무정형 형태로 포함하는 고체 분산체가 제공된다.
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
X3은 클로로 또는 플루오로이고;
(1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고; R0는
Figure pct00004
이고, 여기서,
X5는 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고;
X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고;
X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; 또는
(2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일이고; R0는
Figure pct00005
이고, 여기서, X6, X7 및 X8은 상기한 바와 같고; 또는
(3) X4는 모르폴린-4-일 또는 -N(CH3)2이고; R0는
Figure pct00006
이고, 여기서,
X8은 상기한 바와 같다.
임의로 하나 이상의 추가의 부형제와 함께, 상기 고체 분산체를 포함하는 고체 경구 전달가능한 용량형이 추가로 제공된다.
상기한 고체 분산체의 제조방법이 추가로 제공된다. 당해 방법은
(a) (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 포함하는 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredient), (ii) 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 적합한 용매에 용해시키고;
(b) 상기 용매를 제거하여, 상기 중합체성 담체 및 상기 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스로서, 당해 고체 매트릭스 내에 본질적으로 비결정성인 형태로 분산된 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 갖는 고체 매트릭스를 제공함을 포함한다.
완성된 고체 분산체에 존재하는 화합물은 이를 제조하는데 사용된 API에서와 같이 동일한 화학적 형태(예: 유리 염기 또는 염)로 존재할 수 있다. 또는, 당해 방법은 하나 이상의 추가 단계를 포함하고, 여기서, 상기 화합물은 유리 염기로부터 염으로 또는 반대로 전환된다. 특별한 양태에서, API는 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어, 결정성 염이고, 완성된 고체 분산체는 당해 화합물을 유리 염기 형태로 함유한다. 이러한 양태에 따라서, 당해 방법은 용매를 제거하기 전에 염을 유리 염기로 전환시키기 위한 염기를 첨가하고, 임의로 생성되는 혼합물로부터 이러한 전환 부산물(예: 염 부산물)을 추출시킴을 추가로 포함한다.
상기한 방법에 의해 제조된 고체 분산체가 추가로 제공된다.
항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 아폽토시스성 기능부전 및/또는 과발현을 특징으로 하는 질환을 앓고 있는 대상에게 상기한 고체 분산체 또는 상기한 분산액을 포함하는 하나 이상의 고체 용량형의 치료학적 유효량을 경구 투여함을 포함하여, 당해 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 이러한 질환의 예는 암을 포함하는 다수의 신생물성 질환을 포함한다. 본 방법에 따라 치료될 수 있는 특이적 예시 형태의 암은 비호지킨 림프종(NHL)이다. 본 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특이적 예시 형태의 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 본 방법에 따라 치료될 수 있는 또다른 특이적 예시 형태의 암은, 예를 들어, 소아과 환자 중 급성 림프구성 백혈병이다.
상기한 본 발명의 양태 중의 어느 것에 따라서, 화학식 I의 화합물은 예시적으로 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물, 예를 들어, ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-하이드로클로라이드 염(ABT-263 비스-HCl)이다.
약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 매트릭스 중에서의 본질적으로 비결정성인 형태의 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물(예: ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl)의 고체 분산체를, 일일 약 50 내지 약 500mg ABT-263 유리 염기 당량에 등가인 용량으로 평균 용량 간격 약 3시간 내지 약 7일로 대상에게 경구 투여함을 포함하여, 사람 암 환자, 예를 들어, NHL을 앓고 있는 환자의 혈류를 ABT-263 및/또는 이의 하나 이상의 대사산물의 치료학적으로 유효한 혈장 농도로 유지시키는 방법이 추가로 제공된다.
상기 제공된 추가의 특정 국면을 포함하는 본 발명의 추가의 양태는 다음 상세한 설명에서 밝혀지거나 이로부터 자명해진다.
도 1은 실시예 3에 기술된 바와 같은 ABT-263 비스-HCl을 함유하는 고체 분산체의 용출 속도에 대한 다양한 계면활성제의 영향의 그래프 묘사이다.
도 2는 실시예 3에 기술된 바와 같은 ABT-263 유리 염기를 함유하는 고체 분산체의 용출 속도에 대한 다양한 계면활성제의 영향의 그래프 묘사이다.
도 3은 실시예 4에 기술된 바와 같은 ABT-263 비스-HCl을 함유하는 고체 분산체의 용출 속도에 대한 다양한 중합체성 담체의 영향의 그래프 묘사이다.
상세한 설명
본 명세서에 따르는 고체 분산체는, 일반적으로 결정성 형태보다 더욱 가용성인, 본질적으로 비결정성 또는 무정형 형태로 활성 성분을 포함한다. 본 발명에서 용어 "고체 분산체"는 다른 고체-상태 상에 분산된 하나의 상의 작은 고체-상태 입자를 갖는 시스템을 포함한다. 보다 특히, 본 발명의 고체 분산체는 고체 상태로 불활성 담체 또는 매트릭스에 분산된 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 용융 또는 용매 방법에 의해 또는 용융과 용매 방법의 조합으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따라, 본원에 기술된 용매 방법이 특히 바람직하여 중합체성 담체를 용융시키는데 필요한 온도에 노출시킴으로써 활성 성분의 열 분해 위험을 예방한다.
"무정형 형태"는 명확한 구조가 없는 입자, 즉 결정성 구조가 결여된 입자를 의미한다.
본 발명에서 용어 "본질적으로 비결정성"이란 약 5% 이하, 예를 들어, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 결정화도가 X-선 회절 분석으로 관찰된다는 것을 의미한다. 특별한 양태에서, X-선 회절 분석 또는 편광 현미경법 중의 하나 또는 둘 다에 의해 어떤 검출가능한 결정화도도 관찰되지 않는다.
본 발명에서 통상적으로 유용한 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 및 대사산물을 포함하는 화학식 I의 화합물은 물에서 매우 낮은 용해도를 갖는데, 예를 들어, 약 100㎍/ml 미만, 대부분의 경우 약 30㎍/ml 미만을 갖는다. 본 발명은 본질적으로 물에 불용성인, 즉 약 10㎍/ml 미만의 용해도를 갖는 약물에 대해 특히 유리할 수 있는데, 이는 본 발명의 방법이 이러한 불량하게 가용성인 활성 성분의 겉보기 용해도를 증가시키기 때문이다. 이러한 활성 성분의 예는, 예를 들어, 저용해도 및 저투과성을 특징으로 하는 생물약제 분류 시스템(BCS) 부류 IV 약물 물질이다(참조: "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). 많은 화합물의 수성 용해도는 pH 의존적이고; 이러한 화합물의 경우, 본 발명에서 목적하는 용해도는 생리학적으로 관련된 pH, 예를 들어, pH 약 1 내지 약 8인 것으로 인지된다. 따라서, 각종 양태에서, 약물은 약 1 내지 약 8의 pH 범위 중 적어도 한 지점에서 약 100㎍/ml 미만, 예를 들어, 약 30㎍/ml 미만, 또는 약 10㎍/ml 미만의 수 용해도를 갖는다. 예시적으로, ABT-263은 pH 2에서 4㎍/ml 미만의 수 용해도를 갖는다.
본 발명의 고체 분산체는 활성 성분으로서 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 포함한다. 임의로, 이들은 제2 활성 성분, 예를 들어, 이하 기술되는 바와 같은 화학식 I의 화합물과의 병용 요법에 유용한 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로인 화학식 I을 갖는다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00007
이고, 여기서, X5는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고; X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고; X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I을 갖는다. 이러한 양태에 따라 예시적으로 X5는 -C(CH3)2-일 수 있고/있거나, X6 및 X7은 각각 -H일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 R0이
Figure pct00008
이고, 여기서, X5는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고; X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고; X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I을 갖는다. 본 발명에 따라 예시적으로 X5는 -C(CH3)2-이고/이거나 X6 및 X7은 각각 -H일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고, X4가 모르폴린-4-일인 화학식 I을 갖는다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고, R0이
Figure pct00009
이고, 여기서, X5는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고; X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고; X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I을 갖는다. 이러한 양태에 따라 예시적으로, X5는 -C(CH3)2-일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 -H일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X4가 모르폴린-4-일이고, R0이
Figure pct00010
이고, 여기서, X5는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고; X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고; X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I을 갖는다. 이러한 양태에 따라 예시적으로 X5는 -C(CH3)2-일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 -H일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
추가의 양태에서, 상기 화합물은 X3이 플루오로이고, X4가 모르폴린-4-일이고, R0이
Figure pct00011
이고, 여기서, X5는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고; X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고; X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I을 갖는다. 이러한 양태에 따라 예시적으로, X5는 -C(CH3)2-일 수 있고/있거나 X6 및 X7은 각각 -H일 수 있고/있거나 X8은 클로로일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 R- 또는 S-배치로 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유할 수 있고; 이러한 화합물은 라세미체로서 또는 나머지 배치에 대해 한 배치의 과량으로, 예를 들어, 약 85:15 이상의 에난티오머성 비로 존재할 수 있다. 당해 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수할 수 있고, 예를 들어, 약 95:5 이상, 또는 몇몇 경우에 약 98:2 이상 또는 약 99:1 이상의 에난티오머성 비를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 대안적으로 또는 추가로 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 Z- 또는 E-배치로 함유할 수 있고, 용어 "Z"는 보다 큰 치환체들이 상기 이중 결합에 대한 동일 면에 존재하는 배치를 나타내고, 용어 "E"는 보다 큰 치환체들이 이중 결합에 대한 대향 면들에 존재하는 배치를 나타낸다. 당해 화합물은 대안적으로 Z- 및 E-이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대안적으로 또는 추가로 호변이성체 또는 이의 평형 혼합물로서 존재할 수 있고, 여기서, 양성자는 하나의 원자에서 다른 원자로 이동한다. 호변이성체의 예는 예시적으로 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-aci, 이민-엔아민 등을 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 고체 분산체에 이의 모 화합물 형태로 단독으로 또는 당해 화합물의 염 또는 프로드럭 형태와 함께 존재한다.
화학식 I의 화합물은 산 부가염, 염기성 부가 염 또는 쯔비터이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화합물의 분리 또는 후속적인 정제 동안 제조할 수 있다. 산 부가염은 화학식 I의 화합물과 산의 반응으로부터 유도된 것들이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 락토비오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함하는 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 화합물 및 양이온, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 비카보네이트, 카보네이트, 하이드록사이드 또는 포스페이트의 반응으로부터 유도된 것들을 포함하는 염기성 부가염도 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 양자화가능한 질소 원자를 갖고, 결과적으로 당해 화합물 1당량당 1당량 이상, 예를 들어, 약 1.2 내지 약 2, 약 1.5 내지 약 2 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다.
ABT-263도 또한 산 부가염, 염기성 부가염 또는 쯔비터이온을 형성할 수 있다. ABT-263의 염은 당해 화합물의 분리 또는 후속적 정제 동안 제조할 수 있다. ABT-263과 산의 반응으로부터 유도된 산 부가염은 상기 나열된 것들을 포함한다. 상기 나열된 것들을 포함하는 염기성 부가염도 또한 사용될 수 있다. ABT-263은 적어도 두 개의 양자화가능한 질소 원자를 갖고, 결과적으로 당해 화합물 1당량당 1당량 이상, 예를 들어, 약 1.2 내지 약 2, 약 1.5 내지 약 2 또는 약 1.8 내지 약 2당량의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 경우에, 예를 들어, 비스-하이드로클로라이드(비스-HCl) 및 비스-하이드로브로마이드(비스-HBr) 염을 포함하는 비스-염이 형성될 수 있다.
예를 들어, 분자량이 1047.5g/mol이고, 화학식
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로 제시되는 ABT-263 비스-HCl은 각종 공정, 예를 들어, 다음과 같이 개요될 수 있는 공정으로 제조할 수 있다.
ABT-263 유리 염기는 전문이 본원에 참조로 인용된 상기 인용된 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호의 실시예 1에 기술된 바와 같이 예시적으로 제조된다. 적합한 중량의 ABT-263 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에탄올 중의 염산 용액(예: 80g EtOH 중의 약 4.3kg HCl)을 ABT-263 용액에 ABT-263 1mol 당 2mol 이상의 HCl 및 생성되는 ABT-263 비스-HCl 염의 결정화용으로 충분한 EtOH(약 20vol 이상)를 제공하는 양으로 첨가한다. 용액을 교반하면서 약 45℃로 가열하고, 씨드를 EtOH 중의 슬러리로서 첨가한다. 약 6시간 후, 생성되는 슬러리를 약 1시간 동안 약 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 약 36시간 동안 혼합하였다. 슬러리를 여과하여 결정성 고체를 회수하고, 이는 ABT-263 비스-HCl의 에탄올 용매화물이다. 이 고체를 진공 및 질소하에 완만하게 진탕시키면서 약 8일 동안 건조시켜 백색의 비용매화된 ABT-263 비스-HCl 결정을 수득한다. 이 물질은 ABT-263 비스-HCl 또는 (고체 분산체 공정에 염-대-염기 전환 단계를 포함시킴으로써) 본 발명의 ABT-263 유리 염기 제형을 제조하기 위한 API로서 적합하다.
용어 "유리 염기"는 모 화합물이, 엄밀하게 말해, 쯔비터이온이고, 따라서 진정한 염기로서 항상 거동하지 않음을 인지하면서 모 화합물을 언급하기 위해 본 발명에서 편의상 사용된다.
화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물의 제조방법은 이의 전문이 각각 본원에 참조로 인용된 상기 인용된 미국 특허 출원 공보 제2007/0027135호 및/또는 상기 인용된 미국 특허 출원 공보 제2007/0072860호에 기술된다. 본원에 사용된 치환체에 대한 용어는 이들 공보에서와 같이 정확하게 정의된다.
-NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기를 갖는 화학식 I의 화합물에는 유리 -NH, -C(O)OH, -OH 또는 -SH 잔기를 갖는 모 화합물을 방출시키기 위해 생체내 대사 공정에 의해 제거될 수 있는 프로드럭-형성 잔기가 부착될 수 있다. 프로드럭의 염도 또한 사용될 수 있다.
이론에 결부시키지 않고, 화학식 I의 화합물의 치료학적 효능은 적어도 부분적으로, 예를 들어, 단백질의 BH3 결합 그루브를 차지함으로써 단백질의 항-아폽토시스 작용을 억제하는 방식으로 Bcl-2 계통 단백질, 예를 들어, Bcl-2, Bcl-XL 또는 Bcl-w에 결합하는 이들의 능력에 기인한다. Bcl-2 계통 단백질에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 화합물, 예를 들어, Ki가 약 5nM을 초과하지 않는, 바람직하게는 약 1nM을 초과하지 않는 화합물을 선택하는 것이 일반적으로 바람직하다고 밝혀진다.
상기 '135 공보에 기술된 임의의 특정 화합물을 포함하는 본 발명에서 제공된 고체 분산체는 명백히 본 발명의 양태로서 간주된다.
보다 특별한 양태에서, 상기 조성물은 ABT-263 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 포함한다. 보다 더 특별한 양태에서, 상기 조성물은 ABT-263 모 화합물(즉, 유리 염기) 또는 이의 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염을 포함한다. 보다 더 특별한 양태에서, 상기 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 이의 염을 포함한다. 훨씬 더 특별한 양태에서, 상기 조성물은 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl을 포함한다.
ABT-263 비스-HCl은 이의 결정성 특성 때문에, 통상적으로 상기 '135 공보에 따라 제조된 바와 같이 무정형 또는 유리질 고체인 ABT-263 유리 염기보다 API로서 사용하기에 보다 편리하다. 그러나, 약물이 제형 내에서 또는 이로부터 방출 즉시 결정화에 덜 민감하기 때문에, ABT-263이 유리 염기 형태인 ABT-263의 고체 분산체 제형을 제공하는데 유리할 수 있다. 따라서, 보다 특별한 양태에서, 상기 조성물은 ABT-263 유리 염기를 포함한다. 이러한 양태에서, 상기 조성물을 제조하는데 API로서 사용되는 것은 반드시 ABT-263의 유리 염기 형태는 아니다는 것이 강조된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물은 조성물이 적합한 용법에 따라 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 경우 본 발명의 고체 분산체에 치료학적으로 유효할 수 있는 양으로 존재한다. 용량은, 문맥에서 다르게 요구되지 않는 한, 모 화합물 당량(유리 염기 당량)으로서 본 발명에서 표현된다. 통상적으로, 적합한 빈도수, 예를 들어, 하루에 2회 내지 매주 한번으로 투여될 수 있는 단위 용량(단일 시간에 투여되는 양)은 해당 화합물에 따라 약 10 내지 약 1000mg이다. 투여 빈도가 하루에 한번(q.d.)일 경우, 단위 용량과 1일 용량은 동일하다. 예시적으로, 예를 들어, 약물이 ABT-263일 경우, 단위 용량은 통상적으로 약 25 내지 약 1,000mg, 보다 통상적으로 약 50 내지 약 500mg, 예를 들어, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg이다. 용량형이 고체 분산체를 둘러싸는 캡슐 쉘, 또는 고체 분산체가 기타 성분과 함께 제형화되는 정제를 포함할 경우, 단위 용량은 단일 용량형으로 또는 다수 용량형으로, 가장 통상적으로 1 내지 약 10개의 용량형으로 전달될 수 있다.
단위 용량이 높을수록, 비교적 고농도의 약물을 갖는 고체 분산체를 제조하는 것이 보다 더 바람직해진다. 통상적으로, 고체 분산체 중의 약물의 농도는 유리 염기 당량 중량으로 약 1% 이상, 예를 들어, 약 1 내지 약 50%이지만, 특별한 경우에 보다 낮은 농도 및 보다 높은 농도가 허용되거나 달성될 수 있다. 예시적으로, 예를 들어, 약물이 ABT-263일 경우, 다양한 양태에서 약물 농도는 유리 염기 당량 중량으로 약 2% 이상, 예를 들어, 약 2% 내지 약 50%, 또는 약 5% 이상, 예를 들어, 약 5% 내지 약 40%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40%이다.
고체 분산체 생성물의 매트릭스의 주요 성분은 적어도 pH 규모의 일부에서, 보다 특히 위장(GI) 관에서 발생하는 pH에서 친수성 또는 수용성인 중합체 또는 이러한 중합체의 배합물이다. 본 발명에서 유용한 중합체 또는 중합체 혼합물은 주위 온도에서 고체이고, 일련의 온도 범위에서 우수한 저장 안정성을 위해, 생성물의 저장, 수송 및 취급 동안 통상적으로 경험되는 최고 온도에서조차 고체로 잔류해야 한다. 따라서, 본 발명에서 이의 유용성을 측정하는 중합체의 유용한 특성은 이의 유리 전이 온도(Tg)이다. 적합한 수용성 중합체는 Tg가 약 50℃ 이상, 보다 특히 약 80℃ 내지 약 180℃인 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 중합체의 Tg 값의 측정 방법은, 예를 들어, 문헌(참조: Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.)에 기재되어 있다.
본 발명에서 유용한 중합체성 담체의 비제한적인 예는
? N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어, 단독중합체 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 및공중합체, 예를 들어, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트(코포비돈) 또는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 단량체를 포함하는 공중합체;
? 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, (하이드록시알킬)셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스, (하이드록시알킬)알킬셀룰로스, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스), 셀룰로스 프탈레이트 및 석시네이트, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS);
? 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체(폴록사머);
? 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트) ;
? 폴리아크릴아미드;
? 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들어, 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한 부분 비누화 "폴리비닐 알콜"로서 칭명되기도 함) 및 폴리비닐 알콜;
? 올리고당 및 다당류, 예를 들어, 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검; 및
이들 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 상기 고체 분산체 매트릭스는 코포비돈, 포비돈 및 HPMC-AS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체성 담체를 포함한다. 유용한 코포비돈의 특별한 예는 약 60% N-비닐 피롤리돈 및 약 40% 비닐 아세테이트 단량체로 이루어진 것이다. 유용한 포비돈의 특별한 예는 K-값(포비돈 수용액의 점도의 척도) 약 30을 갖는 것이다.
하나 이상의 중합체성 담체는 통상적으로 고체 분산체의 총 약 20% 내지 약 90%, 예를 들어, 약 40% 내지 약 85%를 구성한다.
경구 투여 및 GI 유체에의 노출시, 이론에 결부시키지 않고, 고체 분산체의 중합체성 담체 및 계면활성제 성분 사이의 상호작용을 통해 활성 성분의 적합한 방출 속도 및 결정화 또는 재결정화의 억제가 제공되고, 이에 의해 생체 흡수가 허용되는 것으로 간주된다.
본 발명에서 계면활성제로서 특히 유용한 것은 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제, 특히 친수성-친유성 균형(HLB) 값 약 12 내지 약 18, 예를 들어, 약 13 내지 약 17, 또는 약 14 내지 약 16을 갖는 것들이다. HLB 시스템(참조: Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag)은 보다 낮은 HLB 값을 수용하는 친유성 물질과 보다 높은 HLB 값을 수용하는 친수성 물질을 갖는 계면활성제에 대한 수치 값 때문이다.
본 발명에서 유용한 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예는
? 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들어, PEG-35 피마자유(예: Cremophor EL™(제조원: BASF Corp.) 또는 등가 생성물), PEG-40 수소화 피마자유(예: Cremophor RH™ 40 또는 등가 생성물) 및 PEG-60 수소화 피마자유 (예: Cremophor RH™ 60 또는 등가 생성물);
? 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트(예: Span™ 80 또는 등가 생성물), 소르비탄 모노스테아레이트(예: Span™ 60 또는 등가 생성물), 소르비탄 모노팔미테이트(예: Span™ 40 또는 등가 생성물) 및 소르비탄 모노라우레이트(예: Span™ 20 또는 등가 생성물);
? 폴리옥시에틸렌 소르비탄(폴리소르베이트)의 지방산 모노에스테르, 예를 들어, PEG-20 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80, 예를 들어, Tween™ 80 또는 등가 생성물), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60, 예를 들어, Tween™ 60 또는 등가 생성물), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40, 예를 들어, Tween™ 40 또는 등가 생성물), 또는 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20, 예를 들어, Tween™ 20 또는 등가 생성물);
? 폴록사머, 예를 들어, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 388 또는 폴록사머 407;
? α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS 또는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 참조: 미국 국민 의약품집); 및
이들 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
하나 이상의 계면활성제는 통상적으로 고체 분산체의 총 약 2% 내지 약 25%, 예를 들어, 약 5% 내지 약 20%를 구성한다.
본 발명의 용량형은 상기한 고체 분산체로 이루어질 수 있거나 본질적으로 이루어질 수 있다. 그러나, 일부 양태에서, 용량형은 추가의 부형제를 함유하고, 고체 분산체의 추가의 처리를 필요로 한다. 예를 들어, 고체 분산체를 분말로 분쇄하여 캡슐 쉘에 충전시키거나 이러한 용량형에 통상적으로 사용될 수 있는 추가의 부형제와 함께 성형하거나 압축시켜 정제를 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 경구 전달가능한 고체 용량형은 캡슐, 당의정, 과립, 환제, 분말 및 정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 용량형을 제형화하는데 통상 사용되는 부형제는 캡슐화 물질 또는 제형 첨가제, 예를 들어, 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방부제, 추진제, 이형제, 멸균화제, 감미제, 가용화제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 부형제의 예는 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 카보네이트, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 젤라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 땅콩유, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 수산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 맥아, 올리브유, 낙화생유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 프로필렌 글리콜, 활석, 트라가칸트, 물, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 인산나트륨 염, 대두유, 수크로스, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기한 바와 같은 고체 분산체를 제조하기 위한 용매 방법은 API, 중합체성 담체 및 계면활성제를 적합한 용매에 용해시키고; 용매를 제거하여 고체 분산체를 제공함을 포함한다. 임의로, API가 염 형태로 존재하고, 약물의 고체 분산체를 유리 염기 형태로 제공하고자 할 경우, 염기는 용매 제거 전에 첨가하여 API의 이의 상응하는 유리 염기로의 전환을 수행한다. 예를 들어, API가 ABT-263 비스-HCl일 경우, 염기, 예를 들어, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 중탄산나트륨(NaHCO3), 중탄산칼륨(KHCO3) 또는 중탄산암모늄(NH4HCO3)을 API 1mol당 2mol 이상의 양으로 첨가하여 API의 ABT-263 유리 염기로의 전환을 유도할 수 있다. 무기 염 부산물, 예시적으로, NaCl, KCl 또는 NH4Cl은 생성물에 잔류할 수 있거나 임의로 용매 제거 전에 추출된다.
용해 단계에서, 각종 성분은 임의의 순서로 첨가할 수 있다. 예를 들어, 각 성분은 용매에 별도로 첨가한 다음, 이에 용해시킬 수 있다. 또는, 중합체성 담체 및/또는 계면활성제를 API와 예비 혼합할 수 있고, 이어서, 생성되는 혼합물을 용매에 첨가할 수 있다. 그러나, 공정이 동일 반응계 염-대-유리 염기 전환을 포함할 경우, 먼저 API 염 및 염기를 용매에 첨가한 다음, (임의로 염 부산물의 추출 후), 중합체성 담체 및 계면활성제를 첨가하는 것이 일반적으로 편리한 것으로 밝혀졌다.
원칙적으로, 활성 성분, 중합체 담체 및 계면활성제를 용해시키기에 효과적인 한, 임의의 용매를 사용할 수 있다. 유용할 수 있는 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물을 포함한다. 임의로, 공용매가 포함될 수 있다.
용매 제거 전에 염 부산물, 예를 들어, NaCl, KCl 또는 NH4Cl을 추출하는 것을 목적으로 할 경우, 염 부산물이 불용성이어서, 염 부산물을 여과로 추출할 수 있는 용매를 선택할 수 있다.
용매 제거는 열, 진공 또는 이의 조합을 사용하여 달성할 수 있다. 열이 사용될 경우, 중합체성 매트릭스의 유리 전이 온도(Tg)를 초과하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다. 대부분의 목적을 위해, 약 50℃ 내지 약 80℃, 예를 들어, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 가열하는 것이 적합한 것으로 밝혀진다. 용매 제거 후, 생성되는 생성물을 (필요할 경우) 주위 온도로 냉각시킨다.
추가의 공정 상세함은 이하 실시예 1 및 2의 예시 공정에서 찾을 수 있다.
본 발명에서 용어 "경구 전달가능한", "경구 투여" 및 "경구 투여된"은 대상에게 입으로(p.o.) 투여, 즉, 조성물이, 예를 들어, 적합한 용적의 물 또는 기타 음용 적합한 액체의 도움으로 즉시 삼켜지는 투여를 의미한다. "경구 투여"는 본 발명에서 조성물의 즉각 삼킴을 포함하지 않는, 구내 투여, 예를 들어, 설하 또는 구강 투여 또는 구내 조직, 예를 들어, 치주 조직에의 국소 투여와 구별된다.
활성 성분 형태(예: 유리 염기 또는 염), 중합체성 담체(들), 계면활성제(들) 및 기타 임의 성분이 선택되어야 하고, 경구 투여시 허용되는 생체흡수를 갖는 고체 분산체 또는 용량형을 제공하기 위해 이들 성분의 상대적 양을 사용해야 한다. 이러한 생체흡수는, 예를 들어, 고체 분산체 또는 용량형의 약물동력학적(PK) 프로파일에 의해, 보다 특히 특별한 용량에서 또는 용량의 특정 범위 동안 Cmax 또는 AUC, 예를 들어, AUC0 -24 또는 AUC0 -∞에 의해 입증될 수 있다. 예시적으로, 생체이용율은, 예를 들어, 파라미터 F를 사용하여 백분율로서 표현될 수 있고, 이는 경구 용량 및 정맥내(i.v.) 용량의 차이를 고려하여, 적합한 용매 중에서 약물의 정맥내 전달을 위한 AUC의 백분율로서 시험 조성물의 경구 전달용 AUC를 계산한다.
생체이용율은 사람에게서 또는 임의의 적합한 모델 종에서 PK 연구로 측정할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이하 실시예 5에 예시적으로 기술된 도그 모델이 일반적으로 적합하다. 각종 예시적 양태에서, 약물이 ABT-263일 경우, 본 발명의 조성물은 금식 또는 비-금식 동물에게 약 2.5 내지 약 10mg/kg의 단일 용량으로서 투여될 경우, 도그 모델에서 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상 또는 약 30% 이상, 약 50% 이하 또는 초과의 경구 생체이용율을 나타낸다.
본원에 일반적으로 기술되거나 특이성을 갖는 조성물을 포함하여 본원에 포함된 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물인 약물을 대상에게 경구 전달하는데 유용하다. 따라서, 이러한 약물을 대상에게 전달하는 본 발명의 방법은 상기한 조성물을 경구 투여함을 포함한다.
대상은 사람 또는 비-사람(예: 농장, 동물원, 가축 또는 반려 동물, 또는 모델로서 사용되는 실험실 동물)일 수 있지만, 중요한 양태에서, 대상은, 예를 들어, 항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 아폽토시스 기능 부전 및/또는 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해, 약물을 필요로 하는 사람 환자이다. 사람 대상은 임의 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 통상적으로 성인이지만, 본 발명의 방법은 소아암, 예를 들어, 백혈병, 예를 들어, 소아과 환자의 급성 림프구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다.
상기 조성물은 일반적으로 약물의 치료학적으로 유용한 1일 용량을 제공하는 양으로 투여된다. 본 발명에서 용어 "1일 용량"은 투여 빈도수와 무관하게 1일당 투여되는 약물의 양을 의미한다. 예를 들어, 대상이 하루에 2회 150mg의 단위 용량을 수용할 경우, 1일 용량은 300mg이다. 용어 "1일 용량"의 사용은 특정 용량이 반드시 하루에 한번 투여되어야 한다는 것을 암시하지 않는 것으로 이해된다. 그러나, 특별한 양태에서, 투약 빈도는 하루에 한번(q.d.)이고, 이러한 양태에서 1일 용량 및 단위 용량은 동일한 것이다.
치료학적으로 유효한 용량을 구성하는 것은 특정 화합물, 대상(대상의 종 및 체중 포함), 치료될 질환(예: 특정 형태의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 화합물의 개개 대상의 내성, 화합물이 단일요법으로 또는 하나 이상의 기타 약물, 예를 들어, 암을 치료하기 위한 기타 화학요법과 병용하여 투여되는지의 여부, 및 기타 인자에 좌우된다. 따라서, 1일 용량은 넓은 허용범위내에서, 예를 들어, 약 10 내지 약 1,000mg 내에서 가변적일 수 있다. 보다 크거나 보다 적은 1일 용량이 특이한 상황에서 적합할 수 있다. 본 발명에서 "치료학적으로 유효한" 용량에 대한 본 발명에서의 인용은 단지 단일의 상기 용량이 투여될 경우, 약물이 치료학적으로 유효하다는 것을 반드시 요구하지 않고; 통상적으로 치료학적 효능은 적합한 빈도수 및 투여 지속기간을 포함하는 용법에 따라 반복 투여되는 조성물에 좌우되는 것으로 이해된다. 선택된 1일 용량은 암의 치료와 관련하여 이점을 제공하기에 충분한 반면, 허용되지 않거나 불내성 정도로 부작용을 일으킬 정도로는 충분하지 않아야 한다는 것이 매우 바람직하다. 적합한 치료학적으로 유효한 용량은 상기 언급된 것들과 같은 인자를 고려하여, 본원의 명세서 및 본원에 인용된 기술 분야에 기초하여 과도한 실험 없이 숙련된 의사에 의해 선택될 수 있다. 의사는, 예를 들어, 비교적 낮은 1일 용량으로 암 환자의 치료 과정을 시작하고, 부작용의 위험을 줄이기 위해, 수일 또는 수주 동안 용량을 상향 조절할 수 있다.
예시적으로, ABT-263의 적합한 용량은 일반적으로 평균 용량 간격 약 3시간 내지 약 7일, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 3일, 또는 약 12시간 내지 약 2일에 투여된 약 25 내지 약 1,000mg/일, 보다 통상적으로 약 50 내지 약 500mg/일 또는 약 200 내지 약 400mg/일, 예를 들어, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg/일이다. 대부분의 경우, 1일 1회(q.d.) 투여 용법이 적합하다.
본 발명에서 "평균 용량 간격"은 시간의 기간 동안 투여된 단위 용량의 수로 나누어진 시간의 기간, 예를 들어, 1일 또는 1주일로서 정의된다. 예를 들어, 약물이 하루에 세 번, 오전 8시경, 정오경 및 오후 6시경에 투여될 경우, 평균 용량 간격은 8시간이다(24시간 기간을 3으로 나눔). 약물이 개별 용량형, 예를 들어, 정제, 캡슐로서 제형화될 경우, 한번에 투여되는 복수(예: 2 내지 약 10)의 용량형이 평균 용량 간격을 정의할 목적으로 단위 용량으로 간주된다.
약물 화합물이, 예를 들어, ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl 형태의 ABT-263일 경우, 1일 용량의 양 및 용량 간격은, 일부 양태에서, ABT-263의 혈장 농도를 약 0.5 내지 약 10㎍/ml의 범위로 유지시키도록 선택될 수 있다. 따라서, 이러한 양태에 따르는 ABT-263 치료 동안, 정상-상태 피크 혈장 농도(Cmax)는 일반적으로 약 10㎍/ml를 초과해서는 안되고, 정상-상태 최저 혈장 농도(Cmin)는 일반적으로 약 0.5㎍/ml 이하로 강하되면 안된다. 또한, 상기 제공된 범위내에서 정상-상태에서 5를 초과하지 않는, 예를 들어, 약 3을 초과하지 않는 Cmax/Cmin 비를 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 용량 간격을 선택하는 것이 바람직한 것으로 밝혀진다. 보다 긴 용량 간격은 보다 큰 Cmax/Cmin 비를 유도하는 경향이 있다고 이해된다. 예시적으로, 정상-상태에서, ABT-263 Cmax 약 3 내지 약 8㎍/ml 및 Cmin 약 1 내지 약 5㎍/ml가 본 방법에 의해 표적화될 수 있다. Cmax 및 Cmin의 정상-상태 값은, 예를 들어, 미국 식품 의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서 허용되는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 표준 프로토콜에 따라 수행된 사람 PK 연구로 확립할 수 있다.
조성물이 캡슐 형태일 경우, 하나의 캡슐 내지 작은 다수의 캡슐은 통상적으로 삼키는 과정을 도와주는 물 또는 기타 섭취가능한 액체의 도움으로 전체를 삼킬 수 있다. 적합한 캡슐 쉘 재료는, 제한 없이, 젤라틴(경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 형태), 전분, 카라기난 및 HPMC를 포함한다.
본 발명의 조성물이 단지 최소의 식품 효과를 나타내는 것으로 간주되기 때문에, 이러한 양태에 따르는 투여는 식품을 사용하거나 사용하지 않고, 즉, 비-금식 또는 금식 조건으로 수행할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물을 비-금식 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 단일 요법으로 또는, 예를 들어, 기타 화학요법제 또는 이온화 방사선과의 병용 요법으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 특별한 이점은 1일 1회 용법으로 기타 경구 투여된 약물로의 치료를 경험하는 환자에게 편리한 용법인 1일 1회 경구 투여를 허용한다는 점이다. 경구 투여는 환자가 혼자 또는 환자의 가정에서 간병인에 의해 쉽게 수행되고, 이는 또한 입원 환자 또는 거주 요양 환경의 환자를 위한 편리한 투여 경로이다.
병용 요법은 예시적으로 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기한 조성물을, 보르테조미브, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다카바진, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플로다라빈, 이리노테칸, 파클리탁셀, 라파마이신, 리툭시마브, 빈크리스틴 등 중의 하나 이상과 함께 투여함을 포함하고,, 예를 들어, 다중 요법, 예를 들어, CHOP(사이클로포스파미드 + 독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손), RCVP(리툭시마브 + 사이클로포스파미드 + 빈크리스틴 + 프레드니손), R-CHOP(리툭시마브 + CHOP) 또는 DA-EPOCH-R(용량-조정된 에토포사이드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시마브)로 투여함을 포함한다.
본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기 조성물은 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사산물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 기타 아폽토시스-촉진제(예: Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중-특이적 T-세포 결합자) 항체, 항체-약물 복합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클릭 의존 키나제(CDK) 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 이중 가변성 도메인 결합 단백질(DVD), 사람 상피 성장 인자 수용체 2(ErbB2 또는 HER/2neu) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제제, 아폽토시스 단백질 억제제(IAP), 삽입 항생제, 키나제 억제제, 크레신 억제제, JAK2 억제제, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제제, microRNAs, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절 키나제(MEK) 억제제, 다가 결합 단백질, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형 키나제(PIk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포아이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치료제와의 병용 요법으로 투여될 수 있다.
BiTE 항체는 동시에 두 세포를 결합하여 암 세포를 공격하는 T-세포를 지시하는 이중-특이적 항체이다. 이어서, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이론으로 제한하지 않고, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 도출하는 메카니즘 중의 하나는 페르포린 및 그란자임 B를 포함하는 세포 용해 과립 성분의 엑소사이토시스에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린 및 그란자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 감쇠시키는 것으로 나타났다. 이러한 데이타는 Bcl-2의 억제가 암 세포에 표적화될 경우 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 제시한다(참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).
siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포상 효능을 제공한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이의 배합물 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(예: 10-200bps) 및 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 스트랜드, 벌지(bulge), 닉(nick)/갭(gap), 미스매치(mismatch))를 가질 수 있고, 세포 중에서 처리되어 활성 유전자 침묵을 제공한다. 이중 스트랜드 siRNA(dsRNA)는 각각의 스트랜드(무딘 말단) 또는 비대칭성 말단(돌출부) 상에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 1-2개의 뉴클레오티드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 스트랜드 상에 존재할 수 있고, 소정의 스트랜드의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, siRNA 표적화 Mcl-1은 각종 종양 세포주에서 ABT-263 또는 ABT-737의 활성을 향상시키는 것으로 제시되었다(참조: Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 및 본원의 참조문헌들).
다가 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 위치를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 위치를 갖도록 설계되고, 일반적으로 자연 발생 항원은 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련되거나 관련되지 않는 표적물을 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변적 도메인(DVD) 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 위치를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 하나의 항원을 결합할 수 있는) 또는 다중특이적(즉, 둘 이상의 항원을 결합할 수 있는)일 수 있다. 2개의 중쇄(heavy-chain) DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄(light-chain) DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig's로서 칭명된다. DVD Ig의 각 반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드, 및 두 개의 항원 결합 위치를 포함한다. 각 결합 위치는 항원 결합 위치 마다 항원 결합에 관여된 총 6 CDR을 포함하는 중쇄 가변성 도메인 및 경쇄 가변성 도메인을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, 클로레타진(Cloretazine™)(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오설판, 트로포스파미드 등을 포함한다.
혈관신생 억제제는 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사산물은 알리타(Alimta™)(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, 크셀로다(Xeloda™)(카페시타빈), 카모푸르, 류스타트(Leustat™)(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신, 아라비노사이드, 덱시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에테닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실(5-FU)을 단독으로 또는 류코보린, 겜자르(Gemzar™)(겜시타빈), 하이드록시우레아, 알케란(Alkeran™)(멜팔란), 머캅토퓨린, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, S-1, 트리아핀, 트리메트렉세이트, TS-1, 티아조푸린, 테가푸르, 비다라빈, UFT 등과 함께 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제, pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
ABT-263 또는 본 발명의 화학식 I의 화합물 이외의 Bcl-2 계통 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), 게나센스(Genasense™) Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드(G3139 또는 오블리메르센), IPI-194, IPI-565, ABT-737, GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 다사티니브(BMS-354825), 글리벡(Gleevec™)(이마티니브) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202 또는 R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, 아르콕시아(Arcoxia™)(에토리콕시브), 벡스트라(Bextra™)(발데콕시브), BMS-347070, 셀레브렉스(Celebrex™)(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, 데라막스(Deramaxx™)(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-lH-피롤, MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, 비옥스(Vioxx™)(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, 에르비툭스(Erbitux™)(세툭시마브), HR3, IgA 항체, 이레사(Iressa™)(게피티니브), 타르세바(Tarceva™)(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, 티커브(Tykerb™)(라파티니브) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724714, CI-1033 (카네르티니브), 헤르셉틴(Herceptin™)(트라스투주마브), 티커브(Tykerb™)(라파티니브), 옴니타르그(Omnitarg™)(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(이오나파미브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 백신), APC-8024 (HER2 백신), 항-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼작용성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, 미코그라브(Mycograb™)(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 등을 포함한다.
아폽토시스 단백질의 억제제는 HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체-약물 복합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-O11-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL 및 TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들어, 아포마브, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, 트라스투주마브 등을 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들어, AZD-4877 및 ARRY-520, CENPE 억제제, 예를 들어, GSK-923295A 등을 포함한다.
JAK2 억제제는 CEP-701(레소르티니브), XL019, INCB-018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스; PI-103, PP242, PP30 및 토린 1을 포함하는 ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제를 포함한다.
비-스테로이드성 소염제는 아미게식(Amigesic™)(살살레이트), 돌로비드(Dolobid™)(디플루니살), 모트린(Motrin™)(이부프로펜), 오루디스(Orudis™)(케토프로펜), 렐라펜(Relafen™)(나부메톤), 펠덴(Feldene™)(피록시캄), 이부프로펜 크림, 알레베(Aleve™) 및 나프로신(Naprosyn™)(나프록센), 볼타렌(Voltaren™)(디클로페낙), 인도신(Indocin™)(인도메타신), 클리노릴(Clinoril™)(설린닥), 톨렉틴(Tolectin™)(톨메틴), 로딘(Lodine™)(에토돌락), 토라돌(Toradol™)(케토롤락), 데이프로(Daypro™)(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 CP-673451, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, 엘록사틴(Eloxatin™)(옥살리플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 파라플라틴(Paraplatin™)(카보플라틴), 피코플라틴, 사트라플라틴 등을 포함한다.
폴로형 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시티드-3 키나제 억제제는 워르트만닌, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등 을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 아바스틴(Avastin™)(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, 안지오자임(Angiozyme™)(혈관신생을 억제하는 리보자임(리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals)(Boulder, CO) 및 치론(Chiron)(Emeryville, CA)), 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, 막쿠젠(Macugen™)(페갑타니브), 넥사바르(Nexavar™)(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787 또는 ZK-222584), 수텐트(Sutent™)(수니티니브 또는 SU-11248), VEGF 트랩, 작티마(Zactima™)(반데타니브 또는 ZD-6474) 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제, 예를 들어, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신(Adriamycin™)(독소루비신), 블레녹산(Blenoxane™)(블레오마이신), 다우노루비신, 카엘릭스(Caelyx™) 및 미오세트(Myocet™)(리포좀성 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토족신, 발스타(Valstar™)(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포아이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캅토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토사르(Camptosar™)(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, 카디옥산(Cardioxane™)(덱스라족산), 디플로모테칸, 에도테카린, 엘렌스(Ellence™) 및 파모루비신(Pharmorubicin™)(에피루비신), 에토포사이드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오르테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 아바스틴(Avastin™)(베바시주마브), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, 에르비툭스(Erbitux™)(세툭시마브), 휴막스(Humax)-CD4™(자놀리무마브), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브, 파노렉스(Panorex™)(에드레콜로마브), 렌카렉스(Rencarex™)(WX G250), 리툭산(Rituxan™)(리툭시마브), 티실리무마브, 트라스투주마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.
호르몬 요법은 아리미덱스(Arimidex™)(아나스트로졸), 아로마신(Aromasin™)(엑세메스탄), 아르족시펜, 카소덱스(Casodex™)(비칼루타미드), 세트로티드(Cetrotide™)(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, 데소판(Dsopan™)(트릴로스탄), 덱사메타손, 드로게닐(Drogenil™)(플루타미드), 에비스타(Evista™)(랄록시펜), 아페마(Afema™)(파드로졸), 파레스톤(Fareston™)(토레미펜), 파슬로덱스(Faslodex™)(풀베스트란트), 페마라(Femara™)(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, 헥토롤(Hectorol™)(도세르칼시페롤), 레나겔(Renagel™)(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, 메가스(Megace™)(메게스트롤), 미페프렉스(Mifeprex™)(미페프리스톤), 닐란드론(Nilandron™)(닐루타미드), 놀바덱스(Nolvadex™)를 포함하는 타목시펜(타목시펜 시트레이트), 플레나시스(Plenaxis™)(아바렐릭스), 프레드니손, 프로페시아(Propecia™)(피나스테리드), 릴로스탄, 수프레팩트(Suprefact™)(부세렐린), 트렐스타(Trelstar™)를 함유하는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)(트립토렐린), 반타스(Vantas™)를 포함하는 히스트렐린(히스트렐린 이식체), 모드라스탄(Modrastane™)(트릴로스탄), 졸라덱스(Zoladex™)(고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB 1089 또는 CB 1093), 렉사칼시톨(KH1060), 펜레티니드, 판레틴(Panretin™)(알리트레티노인), 아트라겐(Atragen™)을 포함하는 트레티노인(리포좀성 트레티노인), 타그레틴(Targretin™)(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888, 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.
프로테오솜 억제제는 벨카드(Velcade™)(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역제제의 예는 인터페론 및 기타 면역 향상제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 액티뮨(Actimmune™)(인터페론 감마-Ib), 인터페론 감마-nl, 이들의 병용물 등을 포함한다. 기타 제제는 알파페론(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), 베로문(Beromun™)(타소네르민), 벡사르(Bexxar™)(토시투모마브), 캄패스(Campath™)(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 다카바진, 데니류킨, 에프라투주마브, 그라노사이트(Granocyte™)(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, 밀로타그(Mylotarg™)(겜투주마브 오조가미신), 뉴포겐(Neupogen™)(필그라스팀), OncoVAC-CL, 오바렉스(Ovarex™)(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFGl), 프로벤지(Provenge™)(시풀류셀-T), 사가라모스팀, 시조피란, 테셀류킨, 테라시스(Theracys™)(BCG 또는 바실루스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, 비룰리진(Virulizin™)(면역 치료제, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마(Maruyama) 또는 SSM의 특이적 물질), WF-10 (테트라클로로데카옥사이드 또는 TCDO), 프로류킨(Proleukin™)(알데스류킨), 자닥신(Zadaxin™)(티말파신), 제나팍스(Zenapax™)(다클리주마브), 제발린(Zevalin™)(90Y-이브리투모마브 티욱세탄) 등을 포함한다.
생물학적 반응 변형제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 생물학적 반응, 예를 들어, 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 지시하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(시토신 아라비노사이드, ara C 또는 아라비노사이드 C), 독시플루리딘, 플루다라(Fludara™)(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, 겜자르(Gemzar™)(겜시타빈), 토무덱스(Tomudex™)(랄티트렉세드), 트리아세틸우리딘, 트록사틸(Troxatyl™)(트록사시타빈) 등을 포함한다.
퓨린 유사체는 란비스(Lanvis™)(티오구아닌), 퓨리네톨(Purinethol™)(머캅토퓨린) 등을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시-페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS-247550), 파클리탁셀, 탁소테르(Taxotere™)(도세탁셀), 라로탁셀(PNU-100940, RPR-109881 또는 XRP-9881), 파투필론, 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들어, 누틀린, NEDD8 억제제, 예를 들어, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 방사선 요법의 효능을 증강시키는 방사선 민감제로서 사용될 수 있다. 방사선 요법의 예는 외부 빔 방사선 요법(XBRT), 원격치료법, 소선원치료법, 밀봉선원 방사선 요법, 비밀봉선원 방사선요법 등을 포함한다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 조성물은 아브락산(Abraxane™)(ABI-007), ABT-100(파르네실 트렌스퍼라제 억제제), 아드벡신(Advexin™)(Ad5CMV-p53 백신 또는 컨투수젼 라데노벡), 알토코르(Altocor™) 또는 메바코르(Mevacor™)(로바스타틴), 암플리겐(Ampligen™)(폴리(I)-폴리(C12U), 합성 RNA), 아프토신(Aptosyn™)(엑시술린드), 아레디아(Aredia™)(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), 아베이지(Avage™)(타자로텐), AVE-8062(콤브레타스타틴 유도체), BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(Canvaxin™)(흑색종 백신), 세아박(CeaVac™)(암 백신), 셀류크(Celeuk™)(셀모류킨), 세플렌(Ceplene™)(히스타민 디하이드로클로라이드)를 포함하는 히스타민, 세르바릭스(Cervarix™)(AS04 보조제-흡수된 사람 유두종 바이러스(HPV) 백신), CHOP(사이톡산(Cytoxan™)(사이클로포스파미드) + 아드리아마이신(Adriamycin™)(독소루비신) + 온코빈(Oncovin™)(빈크리스틴) + 프레드니손), 콤브레타스타틴 A4P, 사이패트(Cypat™)(사이프로테론), DAB(389)EGF(His-Ala 결합제를 통해 사람 상피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인), 다카바진, 닥티노마이신, 디메리신(Dimericine™)(T4N5 리포좀 로션), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 디스코더몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 에닐우라실(에티닐우라실), 에비존(Evizon™)을 포함하는 스쿠알라민(스쿠알라민 락테이트), 엔자스타우린, EPO-906(에포틸론 B), 가르다실(Gardasil™)(4가 사람 유두종 바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), 가스트리뮨(Gastrimmune™), 게나센스(Genasense™)(오블리머젠), GMK(강글리오사이드 복합체 백신), GV AX™(전립선암 백신), 할로후지논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 엑소톡신, 인터페론-α, 인터페론-γ, 주노반(Junovan™) 및 메팩트(Mepact™)(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), 네오바스타트(Neovastat™)(AE-941), 뉴트렉신(Neutrexin™)(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), 니펜트(Nipent™)(펜토스타틴), 온코나제(Onconase™)(란피르나제, 리보뉴클레아제 효소), 온코파지(Oncophage™)(비테스펜, 흑색종 백신 치료), 온코박스(OncoVAX™)(IL-2 백신), 오라테신(Orathecin™)(루비테칸), 오시뎀(Osidem™)(항체-계 세포 약물), 오바렉스(Ovarex™) MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀, 판디멕스(Pandimex™)(20(S)-프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)-프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, 판박(Panvac™)-VF(조사 암 백신), 페가스파르가제, 페그인터페론 알파(PEG 인터페론 A), 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, 레모바브(Removab™)(카투막소마브), 레블리미드(Revlimid™)(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), 소마툴린(Somatuline™) LA(란레오티드), 소리아탄(Soriatane™)(악시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스), 탈라보스타트(PT100), 타르그레틴(Targretin™)(벡사로텐), 탁소프렉신(Taxoprexin™)(도코사헥사엔산(DHA) + 파클리탁셀), 텔시타(Telcyta™)(칸포스파미드, TLK-286), 테모다르(Temodar™)(테모졸로미드), 테스밀리펜, 테트란드린, 탈리도미드, 테라토프(Theratope™)(STn-KLH 백신), 티미타크(Thymitaq™)(놀라트렉세드 디하이드로클로라이드), TNFerade™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α용 유전자를 함유하는 DNA 담체), 트라클리어(Tracleer™) 또는 자베스카(Zavesca™)(보센탄), 트랜스MID-107R™(KSB-311, 디프테리아 독소), 트레티오인(레틴-A), 트리세녹스(Trisenox™)(삼산화비소), 우크레인(Ukrain™)(보다 큰 애기똥풀 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비룰리진(Virulizin™), 비탁신(Vitaxin™)(항-αvβ3 항체), 크시트린(Xcytrin™)(모텍사핀 가돌리늄), 크신레이(Xinlay™)(아트라센탄), 크요탁스(Xyotax™)(파클리탁셀 폴리글루멕스), 욘델리스(Yondelis™)(트라벡테딘), ZD-6126(N-아세틸콜치놀-O-포스페이트), 지네카드(Zinecard™)(덱스라족산), 졸레드론산, 조루비신 등으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제 또는 화학요법제와 병용 요법으로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기 조성물은 하나 이상의 아폽토시스성 Bcl-2 단백질, 항아폽토시스성 Bcl-XL 단백질 및 항아폽토시스성 Bcl-w 단백질을 과발현시키는 동안 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기 조성물은 비정상 세포 성장 및/또는 조절이상 아폽토시스의 질환을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
이러한 질환의 예는 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 경부암종, 질 암종, 외음부 암종, 골육종, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 상피소체 암, 부신 암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관) 암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포폐암, 신장 및/또는 뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 부신피질 암, 담낭암, 비장암, 담관암, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보다 특별한 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263-함유 고체 분산체를 포함하는 상기 조성물은 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구성 악성 종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 흑색종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
임의의 이들 양태에 따라, 당해 조성물은 단일요법으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용 요법으로 투여된다.
예를 들어, 대상에게 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 경부암종, 질 암종, 외음부 암종, 골육종, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 상피소체 암, 부신 암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관) 암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포폐암, 신장 및/또는 뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 부신피질 암, 담낭암, 비장암, 담관암, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 또는 이들의 조합을 치료하는 방법은 대상에게 치료학적 유효량의 (a) 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기 조성물, 및 (b) 하나 이상의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시마브, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브를 투여함을 포함한다.
특별한 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 함유하는 상기 조성물은 림프구성 악성 종양, 예를 들어, B-세포 림프종 또는 비호지킨 림프종을 치료하기 위해, 이를 필요로 하는 대상에게 치료학적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시마브, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브와 병용 요법으로 치료학적 유효량으로 투여된다.
기타 특별한 양태에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어, ABT-263을 포함하는 상기 조성물은 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해, 이를 필요로 하는 대상에게 단일 요법으로 또는 치료학적 유효량의 에토포사이드, 빈크리스틴, CHOP, 리툭시마브, 라파마이신, R-CHOP, RCVP, DA-EPOCH-R 또는 보르테조미브와 병용 요법으로 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 매트릭스 중에서의 본질적으로 비결정성인 형태의 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물(예: ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl)의 고체 분산체를, 약 3시간 내지 약 7일의 평균 용량 간격으로 1일당 약 50 내지 약 500mg의 ABT-263에 등가의 용량으로 대상에게 투여함을 포함하여, 사람 암 환자의 혈류에서 ABT-263 및/또는 이의 하나 이상의 대사산물의 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지시키는 방법을 제공한다.
치료학적으로 유효한 혈장 농도를 구성하는 것은 특히 환자에게 존재하는 특정한 암, 암의 단계, 중증도 및 공격성, 및 추구하는 결과(예: 안정화, 종양 성장의 감소, 종양 수축, 전이 위험성의 감소 등)에 좌우된다. 혈장 농도가 암의 치료와 관련하여 이점을 제공하기에 충분한 반면, 허용되지 않거나 불내성 정도로 부작용을 일으키기에 충분해서는 안된다는 것이 매우 바람직하다.
일반적으로 암 및 림프구성 악성 종양, 예를 들어, 특히 비호지킨 림프종의 치료를 위해, ABT-263의 혈장 농도는 대부분의 경우 약 0.5 내지 약 10㎍/ml의 범위로 유지시켜야 한다. 따라서, ABT-263 치료과정 동안, 정상-상태 Cmax는 일반적으로 약 10㎍/ml를 초과하지 않아야 하고, 정상-상태 Cmin은 일반적으로 약 0.5㎍/ml 이하로 강하되지 않아야 한다. 상기 제공된 범위 내에서, 정상-상태에서 약 5를 초과하지 않는, 예를 들어, 약 3을 초과하지 않는 Cmax/Cmin 비를 제공하기에 효과적인 1일 용량 및 평균 용량 간격을 선택하는 것이 추가로 바람직한 것으로 밝혀졌다. 보다 긴 용량 간격은 보다 큰 Cmax/Cmin 비를 유도하는 경향이 있다. 예시적으로, 정상-상태에서, 약 3 내지 약 8㎍/ml의 ABT-263 Cmax 및 약 1 내지 약 5㎍/ml의 Cmin이 본 발명의 방법에 의해 표적화될 수 있다.
치료학적으로 유효한 ABT-263 혈장 수준을 유지시키기에 효과적인 1일 용량은 본 발명의 양태에 따라 약 50 내지 약 500mg이다. 대부분의 경우, 적합한 1일 용량은 약 200 내지 약 400mg이다. 예시적으로, 1일 용량은, 예를 들어, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500mg일 수 있다.
치료학적으로 유효한 ABT-263 혈장 수준을 유지시키기에 유효한 평균 용량 간격은, 본 발명의 양태에 따라, 약 3시간 내지 약 7일이다. 대부분의 경우, 적합한 평균 용량 간격은 약 8시간 내지 약 3일 또는 약 12시간 내지 약 2일이다. 하루에 한번(q.d.) 투여 용법이 흔히 적합하다.
이러한 양태를 위해, ABT-263은 예시적으로 약제학적 조성물에 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl 형태, 보다 특히 ABT-263 유리 염기 형태로 존재한다. 상기 보다 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 임의의 ABT-263 조성물이 사용될 수 있다.
기타 양태에서와 같이, 이러한 양태에 따르는 투여는 식품과 함께 또는 식품 없이, 즉, 비-금식 또는 금식 조건으로 수행될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물을 비-금식 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 다른 공급업자의 필적하는 성분으로 교체될 수 있는 실시예에 사용된 상표명의 성분들은 다음을 포함한다:
JRS 파르마(Pharma)사의 ProSolv™ HD90: 실리콘화 미세결정성 셀룰로스
크로다 인터네셔날 피엘씨(Croda International PLC)사의 Span™ 20: 소르비탄 모노라우레이트
유니퀘마(Uniqema)사의 Tween™ 20: 폴리소르베이트 20 계면활성제
유니퀘마사의 Tween™ 80: 폴리소르베이트 80 계면활성제.
실시예에서 제공된 농도 및 용량을 포함하는 모든 ABT-263 양은, 달리 명시되지 않는 한, 유리 염기 당량 용량으로서 표시된다. ABT-263이 비스-HCl 염으로서 투여되는 경우, 1.076mg ABT-263 비스-HCl은 1mg ABT-263 유리 염기 당량을 제공한다.
실시예 1: ABT-263 비스-HCl의 고체 분산체의 제조
ABT-263 비스-HCl 결정성 염을 다음 중량비로 계면활성제 및 수용성 중합체와 혼합하였다:
10.8% ABT-263 염 (10% 유리 염기 당량); 10% 계면활성제; 79.2% 중합체
21.5% ABT-263 염 (20% 유리 염기 당량); 10% 계면활성제; 68.5% 중합체
32.3% ABT-263 염 (30% 유리 염기 당량); 10% 계면활성제; 57.7% 중합체
43% ABT-263 염 (40% 유리 염기 당량); 10% 계면활성제; 47% 중합체
상이한 시리즈의 계면활성제는 TPGS, Span™ 20 또는 Tween™ 20이었다. 상이한 시리즈의 중합체는 코포비돈(Kollidon™ VA 64), 포비돈 K-30 또는 HPMC-AS이었다.
각 경우에 성분들의 혼합물을 메탄올에 용해시켰다. 메탄올을 Genevac™ 시스템을 사용하여 진공하에 65℃에서 제거하고, 생성된 고체 분산체를 주위 온도로 냉각시켰다.
각 경우의 고체 분산체를 40메시 스크린을 통해 체질하여 입자 크기가 감소된 분말을 수득하였다. 생성된 분말을 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의한 Tg의 측정, 열중량 분석(TGA)에 의한 잔류 용매 및 수분 측정, 분말 X선 회절(PXRD)에 의한 이의 결정화도 또는 결핍의 확인, 및 25℃/60% 상대 습도(RH) 및 40℃/75% RH에서 저장할 때의 물리적 안정성의 측정에 사용하였다.
각 경우의 고체 분산체 분말을 ProSolv™ HD90, 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 82:15:2:1의 중량비로 블렌딩시켰다. 생성된 블렌드를 약물-적재에 따라 소정 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 50mg 단위 용량의 ABT-263을 제공하였다. 캡슐은 USP 장치 II를 사용하여 7.6mM Tween™ 80을 함유하는 pH 6.5의 완충 매질에서 용해에 대해 시험하였다(하기 실시예 3 참조).
상기와 같이 제조한 ABT-263 비스-HCl의 모든 시험된 고체 분산체는 70 내지 110℃ 범위의 Tg를 갖는 것으로 밝혀졌다. TGA는 코포비돈/HPMC-AS 분산체가 최저의 수분 함량(2 내지 4%)을 갖고, 포비돈 분산체가, 사용된 계면활성제와 무관하게, 최고의 수분 함량(8 내지 10%)을 가짐을 나타냈다. PXRD는 어떠한 결정화도도 나타내지 않았다. 즉, ABT-263 비스-HCl은 모든 고체 분산체에서 무정형이었다. 중합체성 담체로서 HPMC-AS를 사용하여 제조한 ABT-263 비스-HCl 고체 분산체만이 1개월 동안의 허용가능한 저장 안정성을 나타냈다. 포비돈 또는 코포비돈이 사용되는 경우, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 개방-접시 저장 안정성 시험에서 조해(deliquescence) 경향이 관찰되었다.
실시예 2: ABT-263 유리 염기의 고체 분산체의 제조
ABT-263 비스-HCl 결정성 염을 아세톤에 용해시키고, NaOH를 첨가하여 ABT-263 비스-HCl을 유리 염기로 전환시켰다. NaCl 부산물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 제거하였다.
아세톤 중의 생성된 ABT-263 유리 염기 용액에 계면활성제 및 수용성 중합체를 다음 중량비로 첨가하였다:
10% ABT-263 유리 염기; 10% 계면활성제; 80% 중합체
20% ABT-263 유리 염기; 10% 계면활성제; 70% 중합체
30% ABT-263 유리 염기; 10% 계면활성제; 60% 중합체
40% ABT-263 유리 염기; 10% 계면활성제; 50% 중합체
상이한 시리즈의 계면활성제는 TPGS, Span™ 20 또는 Tween™ 20이었다. 상이한 시리즈의 중합체는 코포비돈(Kollidon™ VA 64) 또는 HPMC-AS이었다.
아세톤은 Genevac™ 시스템을 사용하여 진공하에 65℃에서 제거하고, 생성된 고체 분산체를 주위 온도로 냉각시켰다.
각 경우의 고체 분산체를 40메쉬 스크린을 통해 체질하여 입자 크기가 감소된 분말을 수득하였다. 실시예 1과 같이 생성된 분말을 DSC에 의한 Tg의 측정, TGA에 의한 잔류 용매 및 수분 측정, PXRD에 의한 이의 결정화도 또는 결핍의 확인, 및 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 저장할 때의 물리적 안정성의 측정에 사용하였다.
각 경우의 고체 분산체 분말을 ProSolv™, 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 82:15:2:1의 중량비로 블렌딩하였다. 생성된 블렌드를 약물-적재에 따라 소정 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 50mg 단위 용량의 ABT-263을 수득하였다. 캡슐은 7.6mM Tween™ 80을 함유하는 pH 6.5 완충 매질에서 용해에 대해 시험하였다(하기 실시예 3 참조).
상기와 같이 제조한 ABT-263 유리 염기의 모든 시험된 고체 분산체는 70 내지 110℃ 범위의 Tg를 갖는 것으로 밝혀졌다. TGA는 코포비돈 및 HPMC-AS 분산체가 낮은 수분 함량(2 내지 4%)을 가짐을 나타냈다. PXRD는 어떠한 결정화도도 나타내지 않았다. 즉, ABT-263 유리 염기는 모든 고체 분산체에서 무정형이었다. 중합체성 담체로서 코포비돈 또는 HPMC-AS를 사용하여 제조한 ABT-263 유리 염기 고체 분산체는 조해 징후 없이 1개월 동안의 허용가능한 저장 안정성을 나타냈다.
실시예 3: 고체 분산체의 용출 프로파일
7.6mM Tween™ 80을 함유하는 pH 6.5의 완충 매질에서 대표적인 용출(약물 방출) 프로파일은 도 1(ABT-263 비스-HCl) 및 도 2(ABT-263 유리 염기)에 제시되어 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 20% 약물-적재 수준에서, 68.5% 코포비돈 및 10% TPGS를 갖는 ABT-263 비스-HCl 고체 분산체는 약 80% 방출에서 고정된 중간 속도의 약물 방출을 나타냈다. 계면활성제로서 Span™ 20 또는 특히 Tween™ 20을 갖는 유사한 분산체로부터의 방출은 훨씬 더 느렸다.
대조적으로, 도 2에 도시된 바와 같이, 동일한 20% 약물-적재 수준에서, 70% 코포비돈 및 10%의 Tween™ 20 또는 TPGS 중의 하나를 갖는 ABT-263 유리 염기 고체 분산체는 신속한 약물 방출을 나타냈다. Span™ 20 계면활성제만이 유리 염기 분산체의 경우에 훨씬 더 느린 방출을 나타냈다.
방출 속도는 ABT-263 비스-HCl 및 유리 염기 분산체 제형 둘 다에서 약물-적재 의존적이었고, 20% 분산체는 두 경우에 30% 또는 40% 분산체보다 빠른 방출을 나타낸다.
ABT-263 유리 염기로부터 제조한 유사한 고체 분산체와는 달리, ABT-263 비스-HCl, 코포비돈 및 Tween™ 20을 함유하는 고체 분산체는 쉘 형성을 나타냈다. 이러한 쉘 형성은 캡슐 충전 플러그의 표면 상에서 약물의 침전에 의해 유발되는 것으로 믿어진다.
별도의 연구에서, 5% 코포비돈을 HPMC-AS로 대체하거나 대체하지 않은, 코포비돈 매트릭스 중의 ABT-263 비스-HCl의 고체 분산체는 HPMC-AS의 존재하에 보다 느린 약물 방출을 나타냈다.
실시예 4: ABT-263 비스-HCl 분산체의 용출 프로파일에 대한 중합체성 담체의 효과
상이한 중합체성 담체를 갖는 고체 분산체를 시험하여 용출 속도에 대한 중합체성 담체의 영향을 관찰하였다. 4개의 고체 분산체를 ABT-263 비스-HCl 염 (20% 유리 염기 당량), 10% TPGS 및 다음 중합체성 담체로 제조하였다:
포비돈 단독
50% 포비돈 + 50% 코포비돈
25% 포비돈 + 75% 코포비돈
코포비돈 단독
4개 고체 분산체의 용출 프로파일은 도 3에 제시되어 있다. 약물 방출 속도는 포비돈의 수준 증가에 따라 증가하였다.
실시예 5: 도그 모델에서 ABT-263 비스-HCl 분산체의 약물동력학
2개의 ABT-263 고체 분산체의 단일 용량 약물동력학을 50 mg/kg 경구 용량 및 이어서 10ml 물 투여 후에 비-금식 비글 도그(n = 6)에서 평가하였다. 일련의 헤파린화 혈액 샘플을 투약 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 및 24시간에서 각 동물의 경정맥으로부터 입수하였다. 혈장은 원심분리(약 4℃에서 10분 동안 2,000rpm)하여 분리하고, ABT-263은 아세토니트릴에 의한 단백질 침전을 사용하여 분리하였다.
2개의 ABT-263 비스-HCl 고체 분산체(포비돈 단독 또는 코포비돈 단독을 함유하는 실시예 4의 것)를 비교하였다. 분말화 분산체를 ProSolv™ HD90, 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 82:15:2:1 중량비로 블렌딩하고, 블렌드를 캡슐에 충전시켰다.
ABT-263 및 내부 표준을 서로 및 공추출된 오염물로부터 50 x 3mm 키스톤 베타실(Keystone Betasil) CN™ 5μm 컬럼 상에서 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 이동상(50:50 용적)으로 0.7ml/분의 유량으로 분리하였다. 분석은 가열된 분무기 계면을 갖는 사이엑스(Sciex) API3000™ 생체분자 질량 분석기로 수행하였다. ABT-263 및 내부 표준 피크 면적은 사이엑스 MacQuan™ 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 각 샘플의 혈장 약물 농도는 급등(spiked) 혈장 표준 대 농도의 피크 면적 비(모/내부 표준)의 최소 제곱 선형 회귀 분석(비칭량됨)에 의해 계산하였다. 혈장 농도 데이타는 WinNonlin 3(Pharsight)을 사용하여 다중-지수 곡선 조정에 제공하였다.
투약 후의 0 내지 t시간(마지막으로 측정된 혈장 농도의 시간)에서 혈장 농도-시간 곡선하의 면적(AUC0 -t)은 혈장 농도-시간 프로파일에 대한 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. 최종 측정된 혈장 농도(Ct)를 말기 제거 속도 상수(β)로 나누어 측정한, 무한대로 외삽한 잔류 면적을 AUC0 -t에 부가하여 곡선하의 전체 면적(AUC0 -∞)을 수득하였다. 생체이용율은, 가벼운 에테르 마취하에 경정맥에 느린 볼러스로서 투여한, 정맥내(i.v.) 투약으로부터 유도된 상응하는 값으로 경구 투약으로부터의 용량-규정화 AUC0 -∞를 나누어 계산하였다.
포비돈 단독 및 코포비돈 단독의 분산액에 대한 PK 파라미터는 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00013
포비돈으로 제조한 ABT-263 비스-HCl 분산체는 코포비돈보다 우수한 방출 속도를 제공하는 것으로 실시예 4에서 밝혀졌지만, 당해 도그 연구에서 생체이용율은 코포비돈으로 제조한 필적하는 분산체보다 불량하였다.
실시예 6: 도그 모델에서 예시적 고체 분산체의 약물동력학
2개의 ABT-263 고체 분산체의 단일 용량 약물동력학은 실시예 5와 동일한 프로토콜에 따라 비-금식 비글 도그(n=6)에서 평가하였다. 2개의 ABT-263 고체 분산체(분산체 I 및 II)를 제조하였다. 실질적으로 실시예 2의 공정에 따라 제조한 분산체 I은 10% ABT-263 유리 염기, 10% TPGS 및 80% 코포비돈을 함유하였다. 분말화 분산체를 추가 성분의 부재하에 캡슐에 충전시켜 조성물 I을 제조하였다. 실질적으로 실시예 1의 공정에 따라 제조한 분산체 II는 13.11% ABT-263 비스-HCl(12.18% 유리 염기 당량), 15% TPGS 및 71.89% 포비돈을 함유하였다. 분말화 분산체를 ProSolv™ HD90, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 82:15:2:1 중량비로 블렌딩하고, 당해 블렌드를 캡슐에 충전시켜 조성물 II를 제조하였다.
조성물 I 및 II에 대한 PK 파라미터는 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00014
포비돈으로 제조한 ABT-263 비스-HCl 분산체(조성물 II)는 코포비돈으로 제조한 ABT-263 유리 염기 분산체(조성물 I) 보다 당해 도그 연구에서 생체이용율이 불량하였다.

Claims (26)

  1. (a) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 분산된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 본질적으로 비결정성인 형태로 포함하는, 고체 분산체.
    화학식 I
    Figure pct00015

    상기 화학식 I에서,
    X3은 클로로 또는 플루오로이고;
    (1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고; R0는
    Figure pct00016
    이고, 여기서,
    X5는 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고;
    X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고;
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; 또는
    (2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일이고; R0는
    Figure pct00017
    이고, 여기서, X6, X7 및 X8은 상기한 바와 같고; 또는
    (3) X4는 모르폴린-4-일 또는 -N(CH3)2이고; R0는
    Figure pct00018
    이고, 여기서,
    X8은 상기한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물인, 고체 분산체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 ABT-263 유리 염기 또는 ABT-263 비스-HCl인, 고체 분산체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물이 ABT-263 유리 염기 당량으로 약 5 내지 약 40중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체성 담체가 약 40 내지 약 85중량%의 양으로 존재하고, 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 5 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는, 고체 분산체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체성 담체가 N-비닐 락탐, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고당 및 다당류 및 이들의 혼합물의 단독중합체 및 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 중합체성 담체가 코포비돈, 포비돈, HPMC-AS 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 비이온성인, 고체 분산체.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 폴리소르베이트, 폴록사머, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 고체 분산체.
  10. (a) (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 포함하는 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredient), (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체성 담체 및 (iii) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 적합한 용매에 용해시키고;
    (b) 상기 용매를 제거하여, 상기 하나 이상의 중합체성 담체 및 상기 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 고체 매트릭스로서, 당해 고체 매트릭스 내에 본질적으로 비결정성인 형태로 분산된 상기 화합물 또는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물을 갖는 고체 매트릭스를 제공함을 포함하는, 고체 분산체의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00019

    상기 화학식 I에서,
    X3은 클로로 또는 플루오로이고;
    (1) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH(CH3)2), 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고; R0는
    Figure pct00020
    이고, 여기서,
    X5는 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CH2CH2-이고;
    X6 및 X7은 둘 다 -H이거나, 둘 다 메틸이고;
    X8은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고; 또는
    (2) X4는 아제판-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, -N(CH3)(CH(CH3)2) 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일이고; R0는
    Figure pct00021
    이고, 여기서, X6, X7 및 X8은 상기한 바와 같고; 또는
    (3) X4는 모르폴린-4-일 또는 -N(CH3)2이고; R0는
    Figure pct00022
    이고, 여기서,
    X8은 상기한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 API가 화학식 I의 화합물을 염 형태로 포함하고; 상기 방법이 상기 염 형태를 상기 용매를 제거하기 전에 유리 염기 형태로 전환시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 전환이 염기를 첨가함을 포함하는, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 염 형태를 상기 용매에 용해시키고, 상기 하나 이상의 중합체성 담체 및 상기 하나 이상의 계면활성제를 첨가하기 전에 상기 염 형태를 상기 유리 염기 형태로 전환시키는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매를 제거하기 전에 상기 전환의 염 부산물을 추출시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 열 및/또는 진공하에 제거되는, 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올 또는 아세톤을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 분산체를 포함하는 경구 전달가능한 약제학적 용량형(dosage form).
  19. 항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 아폽토시스 기능부전 및/또는 과발현을 특징으로 하는 질환을 앓고 있는 대상에게 치료학적 유효량의 고체 분산체를 경구 투여하여, 항-아폽토시스 Bcl-2 계통 단백질의 아폽토시스 기능부전 및/또는 과발현을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 분산체의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환이 신생물성 질환인, 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 암, 중피종, 방광암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 경부암종, 질 암종, 외음부 암종, 골육종, 결장암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장(위, 결장직장 및/또는 십이지장) 암, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 상피소체 암, 부신 암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 고환암, 간세포(간 및/또는 담관) 암, 원발성 또는 속발성 중추 신경계 종양, 원발성 또는 속발성 뇌 종양, 호지킨병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구성 악성 종양, 흑색종, 다발성 골수종, 구강암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포폐암, 신장 및/또는 뇨관의 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 부신피질 암, 담낭암, 비장암, 담관암, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아세포종 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  22. 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 림프구성 악성 종양인, 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 림프구성 악성 종양이 비호지킨 림프종인, 용도.
  24. 제20항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인, 용도.
  25. 제19항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여된 고체 분산체 중의 화학식 I의 화합물이 ABT-263 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 대사산물이고, 상기 고체 분산체가 평균 치료 간격 약 3시간 내지 약 7일에 1일당 약 50 내지 약 500mg ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 투여되는, 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물이 1일당 약 200 내지 약 400mg ABT-263 유리 염기 당량의 용량으로 하루에 한번 투여되는, 용도.
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