KR20120126072A - 탁산 프로-에멀젼 제형 및 이의 제조방법 및 이용방법 - Google Patents
탁산 프로-에멀젼 제형 및 이의 제조방법 및 이용방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120126072A KR20120126072A KR1020127018554A KR20127018554A KR20120126072A KR 20120126072 A KR20120126072 A KR 20120126072A KR 1020127018554 A KR1020127018554 A KR 1020127018554A KR 20127018554 A KR20127018554 A KR 20127018554A KR 20120126072 A KR20120126072 A KR 20120126072A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- emulsion
- pro
- taxane
- emulsion formulation
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 200
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 146
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 123
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 38
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 31
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 16
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 7
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 5
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 diterpene compounds Chemical class 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVFIEKTXYELRR-XOVTVWCYSA-N 7-acetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QHVFIEKTXYELRR-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KTXDXHUNRJHMQU-QKMFGMLNSA-N sb-t-1011 Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)[C@@H]4OC(=O)O[C@]41C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)CC1OC[C@]12OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KTXDXHUNRJHMQU-QKMFGMLNSA-N 0.000 description 1
- 150000003365 short chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003773 α-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003782 β-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003786 γ-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003790 δ-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 탁산 프로-에멀젼 제형을 제공한다. 프로-에멀젼 제형은 탁산, 오일, 계면활성제 및 당 알콜을 포함하는 건조 분말이다. 또한, 본 발명은 프로-에멀젼 제형의 제조방법 및 이용방법, 및 프로-에멀젼 제형을 포함하는 키트를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
35 U.S.C. §119(e)에 의하여, 이 출원은 2010년 2월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/306,315호의 우선권을 주장하고; 출원의 내용은 참조로 본 명세서에 포함된다.
탁산은 자연적으로 발생하는 파클리탁셀을 포함하는 디테르펜 화합물의 과 (family)를 구성한다. 본래 태평양 주목나무(Pacific Yew tree, 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia))의 껍질로부터 분리된 파클리탁셀, 및 이의 반-합성 유사체인 도세탁셀은 탁산 화합물의 2가지 예이다. 탁산은 미세소관 간섭을 통해 유사분열을 중지하여 세포 성장을 차단하는 활성물질이다.
탁산은 다양한 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 특정 염증성 질병의 치료에 치료적 효과를 가지는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 악성 흑색증, 대장암, 백혈병 및 폐암에 대한 활성을 가지는 것으로 확인되었다(참조, 예를 들어, Borman, Chemical & Engineering News, Sep. 2, 1991, pp. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman et al., eds.), Pergamon Press, New York (1990), p. 1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, in: "The Alkaloids, Vol. XXV," Academic Press, Inc. (1985), Chapter 1, pp. 6-18: Rizzo et al., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990); 및 Biotechnology 9:933-938 (October, 1991)).
치료적으로 유용한 담체 내 탁산의 제형은, 수성 및 지질 담체 모두에서 난용성일 수 있는 탁산 분자의 특성 때문에 탁산의 투여를 가능하게 하는 것이 어렵다.
본 발명은 탁산 프로-에멀젼 제형을 제공한다. 프로-에멀젼 제형은 탁산, 오일, 계면활성제 및 당 알콜을 포함하는 건조 분말이다. 또한, 본 발명은 프로-에멀젼 제형의 제조방법 및 이용방법, 및 프로-에멀젼 제형을 포함하는 키트를 제공한다.
따라서, 본 발명의 양상은 탁산 프로-에멀젼 제형을 포함하고, 상기 제형은 탁산; 오일; 계면활성제; 및 당 알콜;을 포함하는 건조 분말을 포함하고; 상기 분말은 수성 매질과 혼합하여 건조 분말의 전구체 에멀젼의 것과 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 투명한 에멀젼을 제조하여 제형화된다. 어떤 경우, 탁산은 하기 화학식으로 기재된다:
여기서:
R3 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐; 및 R4 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐. 어떤 경우, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 어떤 경우, 오일은 0.1 내지 1.0 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 실시예에서, 오일은 대두유, 토코페롤 및 중쇄 지방산의 글리세롤 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 경우, 계면활성제는 10 내지 70 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 관심있는 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80을 포함한다. 어떤 경우, 프로-에멀젼 제형은 비-수성 용매를 포함한다. 존재하는 경우, 비-수성 용매는 0.1 내지 30 중량% 범위의 양으로 나타낼 수 있다. 관심있는 비-수성 용매는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 어떤 경우, 당 알콜은 15 내지 80 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 관심있는 당 알콜은 만니톨을 포함한다. 어떤 경우, 프로-에멀젼 제형은 에멀젼화 인핸서를 더 포함한다. 관심있는 에멀젼화 인핸서는 올레산이다. 어떤 경우, 입자 크기는 50㎚ 이하를 포함하는 70㎚ 이하이다.
본 발명의 실시예는 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀); 대두유; 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜; 및 만니톨을 포함하는 건조 분말인 탁산 프로-에멀젼 제형을 포함하고; 상기 분말은 수성 매질과 혼합하여 건조 분말의 전구체 에멀젼의 것과 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 투명한 에멀젼을 제조하여 제형화된다. 어떤 경우, 대두유는 0.4 내지 8 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 폴리소르베이트 80은 30 내지 60 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 프로필렌 글리콜은 0.1 내지 15 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 만니톨은 25 내지 65 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 프로-에멀젼 제형은 올레산을 더 포함한다.
본 발명의 양상은 피험자에게 탁산을 투여하는 방법을 더 포함한다. 상기 방법은 상기 기재된 대로, 탁산 프로-에멀젼 제형을 수성 매질과 혼합하여 투명한 탁산 에멀젼을 제조하는 단계, 및 탁산 에멀젼을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 경우, 상기 방법은 프로-에멀젼 제형을 수성 매질과 접촉시키기 전에 1일 이상 동안 탁산 프로-에멀젼 제형을 저장하는 단계를 포함한다. 어떤 경우, 피험자는 세포 증식성 질병을 앓는다.
본 발명의 양상은 투명한 탁산 에멀젼 조성물을 더 포함한다. 어떤 경우, 투명한 탁산 에멀젼 조성물은 탁산; 오일; 계면활성제; 당 알콜; 및 물을 포함한다. 어떤 경우, 탁산은 하기 화학식으로 기재된다:
여기서:
R3 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐; 및 R4 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐. 어떤 실시예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 어떤 실시예에서, 오일은 0.0007 내지 6 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 실시예에서, 오일은 대두유, 토코페롤 및 중쇄 지방산의 글리세롤 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 실시예에서, 계면활성제는 0.07 내지 40 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 실시예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 어떤 경우, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 어떤 경우, 에멀젼은 비-수성 용매를 포함한다. 어떤 경우, 비-수성 용매는 0.1 내지 17 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 비-수성 용매는 프로필렌 글리콜이다. 어떤 경우, 당 알콜은 0.1 내지 45 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 당 알콜은 만니톨이다. 어떤 실시예에서, 에멀젼 제형은 에멀젼화 인핸서, 예를 들어 올레산을 더 포함한다. 어떤 경우, 에멀젼은 50㎚ 이하를 포함하는 70㎚ 이하의 입자 크기를 가진다.
본 발명의 양상은 (a) 탁산; 오일; 계면활성제; 및 당 알콜을 포함하는 건조 분말이고, 상기 분말은 수성 매질과 혼합하여 건조 분말의 전구체 에멀젼의 것과 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 투명한 에멀젼을 제조하여 제형화되는 탁산 프로-에멀젼 제형; 및 (b) 수성 매질, 예를 들어 물을 포함하는 키트를 더 포함한다. 어떤 경우, 탁산은 하기 화학식으로 기재된다:
여기서:
R3 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐; 및 R4 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐. 어떤 실시예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 어떤 실시예에서, 오일은 0.0007 내지 6 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 실시예에서, 오일은 대두유, 토코페롤 및 중쇄 지방산의 글리세롤 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 실시예에서, 계면활성제는 0.07 내지 40 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 어떤 경우, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 어떤 경우, 에멀젼은 비-수성 용매를 포함한다. 어떤 경우, 비-수성 용매는 0.1 내지 17 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 비-수성 용매는 프로필렌 글리콜이다. 어떤 경우, 당 알콜은 0.1 내지 45 중량% 범위의 양으로 나타낸다. 어떤 경우, 당 알콜은 만니톨이다. 어떤 실시예에서, 에멀젼 제형은 에멀젼화 인핸서, 예를 들어 올레산을 더 포함한다. 어떤 경우, 에멀젼은 50㎚ 이하를 포함하는 70㎚ 이하의 입자 크기를 가진다.
본 발명은 탁산 프로-에멀젼 제형을 제공한다. 프로-에멀젼 제형은 탁산, 오일, 계면활성제 및 당 알콜을 포함하는 건조 분말이다. 또한, 본 발명은 프로-에멀젼 제형의 제조방법 및 이용방법, 및 프로-에멀젼 제형을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명을 보다 상세하게 기재하기 전에, 본 발명은 앞에 이미 언급한 것과 당연히 다를 수 있는 것처럼, 기재된 특정 실시예에 한정되지 않는다고 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 범위는 추가된 청구항에 의해서만 한정될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용된 용어들은 오직 특정 실시예를 기재하기 위한 것이며 이에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥을 명확하게 지시하지 않는 한, 범위의 상한과 하한 사이에서 하한 단위의 10번째의 중간값과 기타 명시된 또는 명시된 범위의 중간값은 본 발명 내에 포함된다고 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위로 포함될 수 있으며, 이 또한 명시된 범위에서 구체적으로 제외된 한계를 적용받는 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 이러한 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약(about)"이 선행된 수치와 함께 본 명세서에 나타낸다. 용어 "약"은 선행된 정확한 숫자, 근접한(near) 숫자 또는 대략 용어가 선행된 숫자의 문자 지원을 제공하기 위해 본 명세서에 사용된다. 숫자가 근접한 또는 대략적으로 특별히 열거된 숫자인지 여부의 결정에서, 근접한 또는 대략적으로 열거되지 않은 숫자는, 숫자가 제시되는 문맥에서, 특히 열거된 숫자의 상당한 등가를 제공하는 숫자일 수 있다.
별도로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동등한 어느 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수도 있을지라도, 대표적인 예시적인 방법과 물질은 지금 기재된다.
이 명세서에 인용된 모든 간행물과 특허는 마치 각 개개의 간행물 또는 특허가 특별하게 별도로 참조로 포함된 것으로 나타내는 것처럼 참조로 본 명세서에 포함되고, 간행물이 인용된 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 기재하기 위해 참조로 본 명세서에 포함된다. 어느 간행물의 인용은 제출 날짜 전에 이의 공개를 위한 것이고 본 발명은 선행 발명에 의하여 이러한 간행물을 앞서는 것에 대한 권리가 없는 것으로서 설명되지 않아야 한다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 독립적으로 확인되는 것에 필요할 수 있는 실제 간행물의 날짜와 다를 수 있다.
본 명세서 및 추가된 청구항에 사용된 대로, 문맥을 명확하게 지시하지 않는 한, 단일 형태 "a", "an", 및 "the"는 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 나타낸다. 청구항은 어느 임의의 요소를 제외하는 것으로 기초될 수 있는 것을 더 나타낸다. 따라서, 이러한 설명서는 청구항 요소의 설명과 관련하여 "오직(solely)", "단지(only)" 등과 같은 이러한 제외 용어의 사용, 또는 "음성적(negative)" 한정의 사용을 위해 선행 기초로의 역할을 하는 것으로 생각한다.
이 설명서를 읽는 기술분야에서 숙련된 자에게 명백할 것처럼, 본 명세서에 기재되고 예시된 각 개개의 실시예는 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어남이 없이 다른 몇몇 실시예 중 어느 것의 특성으로부터 즉시 별개로 또는 조합할 수 있는 별개의 성분 및 특성을 가진다. 어느 상술된 방법은 상술된 결과의 순으로 또는 논리적으로 일어날 수 있는 어느 다른 순으로 수행될 수 있다.
하기 부분에서, 프로-에멀젼 제형 및 이로부터 제조된 에멀젼, 이의 이용방법을 먼저 보다 상세하게 기재하고, 이어서 프로-에멀젼 제형 및 에멀젼의 제조방법, 제형을 포함할 수 있는 키트를 기재한다.
탁산
프로-
에멀젼
제형 및 이로부터 제조된
에멀젼
본 발명의 양상은 탁산 프로-에멀젼 제형을 포함한다. 제형이 프로-에멀젼 제형으로서, 이들은 수성 매질과 혼합하여 탁산 에멀젼을 제조하는 건조 조성물이다. 프로-에멀젼 제형으로부터 제조된 에멀젼은 제 1 액체와 혼합하지 않을 제 2 액체에서 하나의 액체의 작은 입자(즉, 방울)의 현탁액인 액체 제제이다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 프로-에멀젼 제형으로부터 제조된 생성물 에멀젼은 오일과 물의 에멀젼이다. 제형이 에멀젼인 것처럼, 이들은 하나의 액체(예를 들어, 오일 또는 물)(분산 상)가 다른 액체(예를 들어, 다른 오일 또는 물)(연속 상)에 분산되는, 2개의 혼합되지 않는(예를 들어, 섞일 수 없는) 액체 혼합물이다. 에멀젼 내 존재하는 물은 탈이온수, 주사용 USP 물(WFI) 등을 포함하는 어느 알맞은 물일 수 있다.
생성물 에멀젼은 탁산, 오일, 계면활성제, 비-수성 용매, 당 알콜 및 물을 포함한다. 어떤 실시예에서, 생성물 에멀젼은 투명하다. 만일 투명한 액체가 아니면 에멀젼은 반투명이고, 투명은 즉 액체가 투명하다는 것을 의미한다. 따라서, 에멀젼은 현탁액이 나타날 수 있는 것처럼 탁하지 않다. 탁산 프로-에멀젼 전구체로부터 제조될 수 있는 생성물 에멀젼에 관하여 더 상세한 설명은 하기에 제공된다.
상기 나타낸 바와 같이, 탁산 프로-에멀젼 전구체는 건조 고체 조성물이다. 건조 고체 조성물은 고체 블록 또는 케이크와 같은 다양한 다른 형태, 또는 미립자 조성물(즉, 분말)일 수 있다. 분말화된 실시예의 경우, 분말을 구성하는 입자의 직경은 변화할 수 있으며, 어떤 경우에 직경은 1㎛ 내지 1㎝, 바람직하게는 1㎛ 내지 5㎜, 더욱 바람직하게는 1㎛ 내지 1㎜ 범위이다.
본 발명의 실시예의 건조 프로-에멀젼 제형은 적어도 탁산, 오일, 계면활성제 및 당 알콜을 포함한다.
관심있는 탁산은 디테르펜 화합물이다. 어떤 경우, 탁산은 하기 화학식으로 기재된 화합물이다:
여기서:
R3 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐; 및
R4 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐.
어떤 실시예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 또한, 관심있는 탁산은 7-에피탁솔, 7-아세틸 탁솔, 10-데스아세틸-탁솔, 10-데스아세틸-7-에피탁솔, 7-자일로실탁솔, 10-데스아세틸-7-글루타릴탁솔, 7-N,N-디메틸글리실탁솔, 7-L-알라닐탁솔, SB-T-1011 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 탁산은 유리염기 또는 염으로 나타낼 수 있다.
프로-에멀젼 제형은 하나 이상의 탁산의 유효량을 포함한다. 유효량은 바람직한 결과, 예를 들어 세포 증식의 저해를 제공하는데 충분한 용량을 의미한다. 탁산의 유효량은 사용된 특정 탁산에 따라 달라질 수 있으며, 어떤 실시예에서 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%의 범위이다. 어떤 실시예에서, 프로-에멀젼 제형은 파클리탁셀의 유효량을 포함한다. 어떤 실시예에서, 파클리탁셀은 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1 중량%의 범위의 양으로 프로-에멀젼 제형에 존재한다. 어떤 실시예에서, 프로-에멀젼 제형은 도세탁셀의 유효량을 포함한다. 어떤 실시예에서, 도세탁셀은 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 범위의 양으로 프로-에멀젼 제형에 존재한다.
또한, 프로-에멀젼 제형에 존재하는 오일 성분은 하나 이상의 오일로 구성된다. 관심있는 오일은 생리학적으로 허용가능하며, 간단한 지질, 유래된 지질, 천연 식물성 오일 및 지방, 동물성 오일 및 지방, 및 미네랄 오일로부터 유래된 복합적인 지질, 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 오일은 자연적으로 발생하거나 또는 합성적일 수 있다.
어떤 실시예에서, 오일은 대두유, 올리브 오일, 참기름, 피마자유, 옥수수유, 낙화생유(peanut oil), 홍화유, 포도씨유, 유칼립투스유, 중쇄 지방산 에스터, 단쇄 지방산 에스터 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 관심있는 동물성 오일 및 지방은 대구간유(cod-liver oil), 해구유(seal oil), 정어리유(sardine oil), 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid), 및 에이코사펜타에노산 (eicosapentaenoic acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 관심있는 미네랄 오일은 액체 파라핀(예를 들어, n-알칸으로부터 유래된 오일), 나프테닉 오일(예를 들어, 시클로알칸을 기반으로 한 오일), 및 방향족 오일(예를 들어, 방향족 탄화수소를 기반으로 한 오일)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 이러한 종류의 오일 중 하나 또는 조합을 사용할 수 있다. 예를 들어, 대상 에멀젼 제형의 어떤 실시예는 대두유, 올리브 오일, 참기름, 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 실시예는 대두유, 올리브 오일, 또는 이의 조합을 포함한다. 어떤 실시예에서는 고도로 정제된 오일 및 지방이 사용된다.
또한, 관심있는 오일은 토코페롤을 포함한다. 토코페롤은 일반명 토콜스 (tocols) 또는 비타민 E로 알려진, 천연 및 합성 화합물의 과이다. α-토코페롤은 이러한 종류의 화합물 중 가장 풍부하고 활성형이며, 하기 화학구조를 가진다(화학식 1):
이러한 종류의 다른 멤버는 α-, β-, γ-, 및 δ-토코트리엔올, 및 토코페롤 아세테이트, 포스페이트, 석시네이트, 니토티네이트 및 리놀리에이트와 같은 α-토코페롤 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 열거된 특정 토코페롤을 포함하는 어느 알맞은 토코페롤이 존재할 수 있다.
또한, 관심있는 오일은 중쇄 지방산의 폴리올 에스터를 포함한다. 용어 "중쇄 지방산의 폴리올 에스터"는 산이 6 내지 12 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는 중쇄 지방산과 반응시킨 에스터 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기타 열린 사슬 폴리올의 혼합 에스터를 포함하는 것으로 생각된다. 어떤 경우, 중쇄 지방산의 폴리올 에스터는 C8-C10 지방산의 트리글리세라이드 또는 디글리세라이드이고, 예를 들어 코코넛 오일을 분획화하여 상업적으로 이용될 수 있다. 이 설명의 상용 제품은 C6 및 C14 지방산 트리글리세라이드의 낮은 수준을 갖는 약 68% C8 지방산(카프릴릭) 트리글리세라이드 및 약 28% C10 지방산(카프릭) 트리글리세라이드의 일반적 조성을 갖는 것으로 기재된, 상품명 "Miglyol" 및 "Captex 300"으로 판매된다.
어떤 경우, 프로-에멀젼 제형 내 오일의 양은 0.05 내지 12 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 8 중량%의 범위이다.
또한, 대상 프로-에멀젼 제형의 어떤 실시예에 존재하는 것은 하나 이상의 계면활성제이다. 관심있는 계면활성제는 인지질, 정제된 인지질, 비이온성 계면활성제, 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는 약학적 제형에 사용될 수 있는 어느 종류의 계면활성제를 포함한다. 정제된 인지질은 주요 성분으로서 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜콜린을 갖는 스핑고미엘린(sphingomyeline)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 정제된 인지질은 난황 레시틴 및 대두 레시틴을 포함한다. 관심있는 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 공중합체, 및 소르비탄 지방산 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시예에서, 소르비탄 지방산 에스터는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween 65); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트(Tween 85); 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트; 폴리소르베이트 60(Tween 60); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 49); 폴리소르베이트 80(Tween 80); 폴리소르베이트 40(Tween 40); 및 폴리소르베이트 20(Tween 20)) 또는 소르비탄 지방산 에스터(예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트(Span 85); 소르비탄 트리스테아레이트(Span 65); 소르비탄 세스퀴올레에이트(Arlacel 83); 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올레에이트 (Span 80); 소르비탄 모노스테아레이트(Span 60); 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40); 소르비탄 모노라우레이트(Span 20))이다. 프로-에멀젼 제형에서 계면활성제의 양은 달라질 수 있다. 어떤 경우, 프로-에멀젼 제형에서 계면활성제의 양은 10 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 65 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 60 중량%의 범위이다. 대상 프로-에멀젼 제형에서 오일과 계면활성제의 조합 비율은, 어떤 경우에 1/1000 내지 1/2, 바람직하게는 1/100 내지 1/5 범위로 달라질 수 있다.
본 발명의 프로-에멀젼 제형은 하나 이상의 당 알콜(즉, 폴리히드릭 알콜)을 더 포함한다. 관심있는 폴리히드릭 알콜은 d-소르비톨, 자일리톨, 리비톨, 아라비톨, 둘시톨, 이디톨, 만니톨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당 알콜은 변화하는 양으로 나타낼 수 있으며, 어떤 경우 15 내지 80 중량%, 바람직하게는 25 내지 65 중량% 범위이다.
어떤 경우, 본 발명의 프로-에멀젼 제형은 하나 이상의 비-수성 용매를 더 포함한다. 관심있는 비-수성 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG300, 400, 600 등과 같은), 글리세롤, 에탄올, 트리아세틴, 디메틸 이소소르바이드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 물, 디메틸 아세트아미드 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비-수성 용매는 변화하는 양으로 나타낼 수 있으며, 어떤 경우 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량% 범위이다.
또한 대상 에멀젼 제형의 어떤 실시예는 하나 이상의 에멀젼화 인핸서를 포함한다. 약학적 제형에 사용될 수 있는 어느 종류의 지방산은 에멀젼화 인핸서로서 사용될 수 있다. 관심있는 지방산은 6 내지 22 탄소를 포함한다. 천연 또는 합성, 및 포화 지방산 또는 불포화 지방산은 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 팔미트산, 리놀렌산, 미리스트산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 것을 사용할 수 있다. 어떤 실시예에서, 에멀젼 제형은 정제된 지방산, 예를 들어 올레산을 포함한다. 존재하는 경우, 프로-에멀젼 제형에 포함된 에멀젼화 인핸서의 양은 달라질 수 있으며, 어떤 경우 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 범위이다.
프로-에멀젼 제형의 실시예의 양상은 프로-에멀젼 제형이 수성 매질과 혼합하여 건조 분말의 전구체 에멀젼의 것과 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 투명한 에멀젼을 제조하여 제형화되는 것이다. 이러한 경우, 프로-에멀젼 제형은 예를 들어 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 전구체 에멀젼으로부터 제조된다. 이 전구체 에멀젼에서, 전구체 에멀젼은 변화할 수 있는 (분산 상에서 분산된 상의 액적(즉, 방울)의 평균 직경의 크기를 나타내는) 입자 크기를 가지며, 어떤 실시예에서 3 내지 100㎚, 바람직하게는 5 내지 70㎚, 더욱 바람직하게는 7 내지 50㎚ 범위이다. 프로-에멀젼을 수성 매질, 예를 들어 주사용 물, 생리식염수 등과 혼합하여, 입자 크기가 전구체 에멀젼의 입자 크기와 실질적으로 동일한 최종 에멀젼을 제조한다. 따라서, 최종 및 전구체 에멀젼 사이의 입자 크기의 어느 변화의 차이는 50㎚ 이하, 바람직하게는 20㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 10㎚ 이하, 예를 들어 5㎚ 또는 심지어 3㎚ 이하이다. 어떤 경우, 최종 에멀젼의 입자 크기는 3 내지 70㎚, 바람직하게는 5 내지 50㎚, 더욱 바람직하게는 7 내지 30㎚ 범위이다. 어떤 실시예에서 관심있는 생성물 에멀젼은 투명하고(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이), 70㎚ 이하, 바람직하게는 50㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 30㎚ 이하의 입자 크기를 가진다.
탁산
프로-
에멀젼
제형의 제조방법
프로-에멀젼 제형은 전구체 에멀젼으로부터 제조될 수 있다. 전구체 에멀젼은 전구체 에멀젼을 제조하는데 충분한 조건 하에 프로-에멀젼 제형의 성분(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)을 수성 매질, 예를 들어 물의 양과 혼합한 다음, 전구체 에멀젼으로부터 물을 분리하여, 바람직한 프로-에멀젼을 제조할 수 있다(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이).
전구체 에멀젼 제형은 어느 알맞은 프로토콜에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 바람직한 프로-에멀젼 제형의 성분은 바람직한 전구체 에멀젼을 제조하는데 충분한 조건 하에 수성 매질, 예를 들어 물과 혼합될 수 있다. 따라서, 탁산 성분, 오일 성분, 계면활성제 성분, 비-수성 용매 성분 및 당 알콜 성분의 양은 전구체 에멀젼을 제조하는데 충분한 조건 하에 물과 혼합될 수 있다. 전구체 에멀젼에서, 탁산의 양(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)은 어떤 경우 0.1 내지 5 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.5 내지 2 ㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다. 오일의 양(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)은 어떤 경우 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다. 계면활성제의 양(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)은 어떤 경우 25 내지 400 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 내지 200 ㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다. 비-수성 용매의 양(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)은 어떤 경우(존재한다면) 0.1 내지 50 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1 내지 25 ㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다. 당 알콜의 양(예를 들어, 상기 기재된 바와 같이)은 어떤 경우(존재한다면) 25 내지 300 ㎎/㎖, 바람직하게는 50 내지 150 ㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다.
전구체 에멀젼은 어느 알맞은 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있다. 성분은 어느 알맞은 순서로 수성 매질과 혼합할 수 있다. 관심있는 수성 매질은 탈이온수, 주사용 USP 물(WFI) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 성분이 서로 혼합된 다음, 수성 매질과 혼합될 수 있고, 또는 모든 성분이 실질적으로 동시에 혼합될 수 있다. 바람직한 전구체 에멀젼을 제조하기 위해, 혼합은 교반(agitation)의 다양한 방법, 예를 들어 교반(stirring) 등을 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서, 제조방법은 활성물질, 물 및 오일을 혼합하는 단계, 및 혼합물을 에멀젼화하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 주사 용매, 예를 들어 WFI를 적당한 오일의 부드러운 혼합물에 가할 수 있다. 처음에, 혼합물을 대충 에멀젼화할 수 있다. 예를 들어, 대충 에멀젼화의 경우, 호모믹서(Mizuho Industrial Co., Ltd.) 또는 High Flex Disperser(SMT)가 사용될 수 있다. 혼합물을 대충 에멀젼화시킨 후, 혼합물을 고압 에멀젼화 기계를 이용하여 미세하게 에멀젼화시킬 수 있다. 미세 에멀젼화의 경우, 가울린 균질기(Gaulin Homogenizer; APV-SMT) 및 고압유화기(Microfluidizer; Microfluidics, Newton, MA)와 같은 고압 균질기가 사용될 수 있다. 또한, 미세 에멀젼화의 경우, 에멀젼 제형은 500 내지 850 ㎏/㎠ 범위의 압력에서, 한번 이상, 바람직하게는 2 내지 50번, 예를 들어 5 내지 20번 에멀젼화 기계로 처리할 수 있다. 제조방법은 실온 또는 실온보다 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 어떤 실시예에서, 제조방법은 에멀젼화 기계에 질소 기체를 흐르게 하는 것을 포함한다. 전구체 에멀젼을 제조하기 위한 프로토콜의 특정 예는 하기의 실험 부분에 제공된다.
전구체 에멀젼의 다음 제조에서, 물을 전구체 에멀젼으로부터 분리하여 바람직한 프로-에멀젼을 제조할 수 있다. 따라서, 전구체 에멀젼을 건조하여 바람직한 프로-에멀젼 제형을 제조할 수 있다. 전구체 에멀젼은 증발, 동결건조 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 어느 알맞은 프로토콜을 이용하여 건조시킬 수 있다. 증발을 사용하는 경우, 전구체 제형은 적당한 온도에서 충분한 시간 동안 유지시켜 바람직한 프로-에멀젼 제형을 제조할 수 있다. 어떤 경우, 전구체 제형은 20 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 60℃ 범위의 온도에서, 10 내지 120분, 바람직하게는 20 내지 60분 범위의 시간 동안 유지시켜 바람직한 프로-에멀젼을 제조한다.
어떤 경우, 전구체 에멀젼을 건조시켜 대량의 프로-에멀젼 제형을 제조한다. 하기의 대량의 프로-에멀젼 제형의 제조에서, 대량의 용량이 얻어지고 수성 매질과 혼합하여 주사할 수 있는 최종 에멀젼의 용량을 제조할 수 있다. 바람직하다면, 대량의 프로-에멀젼 제형을 단일 용량으로 배분 및 사용 전에 일정 시간 동안 저장할 수 있고, 이 저장 시간은 달라질 수 있으며, 어떤 실시예에서는 5분 내지 24시간, 바람직하게는 5분 내지 12시간, 더욱 바람직하게는 5분 내지 6시간 범위이다.
바람직하다면, 전구체 에멀젼의 양은 개별 용량 용기, 예를 들어 프로-에멀젼을 보유하고 선적(shipping), 저장, 및 취급(handling) 동안 멸균을 유지하는 바이알에 적재될 수 있다. 적재 단계 전 또는 동안, 에멀젼은 충분히 작은 공극 크기를 갖는 서브-마이크론 멸균화 필터를 통과하여 어느 박테리아 또는 바이러스를 제거할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "바이알(vial)"은 프로-에멀젼 제형을 보유하기 위해 사용된 어느 딱딱한-벽의 용기를 나타낸다. 어떤 경우, 바이알은 동봉된 약물(사용할 때, 여전히 깨끗하고, 비-카라멜화(non-caramelized), 비-붕괴(non-collapsed) 형태인 것으로 보증된) 및 용기 자체(동봉된 약물의 무균 상태를 위험에 빠트리고 파괴할 수 있는 벽 중 하나에 균열을 가지지 않음이 보증된)의 육안 검사를 포함하여 여러 장점을 갖는 투명한 유리로 구성된다. 다양한 종류의 약학적 바이알이 알려져 있다. 단일-챔버 바이알은 고무 씰을 통해 밀어붙인 피하주사 바늘을 허여할 고무 또는 플라스틱 플러그로 밀봉될 수 있다. 대안적으로, 단일-챔버 바이알은 수용액(정맥 주사 백 내 생리학적 식염수 또는 덱스트로오스 용액과 같은)을 포함할 수 있는 밀봉된 백 내부에 부서지기 쉽고 쉽게 깨지기 쉬운 물질로 구성될 수 있으며; 만일 이러한 종류의 바이알이 부서진다면, 혼합을 위해 이의 내용물을 여전히-밀봉된 백으로 방출할 것이다. 또 다른 실시예에서, 예를 들어 공개된 미국출원 공개번호 제 20030099674호 및 미국특허 제 4,781,354호에 기재된 바와 같이, 두개-챔버 바이알 또는 유사 구조체가 사용될 수 있다. 전구체 에멀젼을 용기에 적재시킨 후, 전구체 에멀젼을 용기에서 건조시켜 용기, 예를 들어 바이알에서 존재하는 프로-에멀젼 제형을 제조할 수 있다. 바람직하다면, 프로-에멀젼 제형 용량은 재구성 및 사용 전에 연장된 시간 동안 저장될 수 있고, 이 저장 시간은 달라질 수 있으며, 어떤 실시예에서는 1주 이상, 바람직하게는 1달 이상, 더욱 바람직하게는 3달 이상, 예를 들어, 6달 이상, 바람직하게는 1년 이상이다. 저장할 때, 어느 적당한 저장 조건을 사용할 수 있다.
탁산
생성물
에멀젼
제형 및 이용방법
상기 기재된 바와 같이, 프로-에멀젼 제형의 제조 후, 피험자에게 바람직한 투여 시기에, 프로-에멀젼의 용량을 수성 매질과 혼합하고 사용에 적합한 생성물 에멀젼 제형을 제조할 수 있다. 프로-에멀젼 제형의 용량을 어느 적당한 수성 매질과 혼합할 수 있으며, 관심있는 수성 매질은 탈이온수, 주사용 USP 물(WFI), 식염수 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 생성물 에멀젼의 제조 동안 사용된 액체 대 고체 비율은 달라질 수 있고, 어떤 실시예에서 0.5 내지 300, 바람직하게는 1 내지 200, 더욱 바람직하게는 2 내지 150 범위이다. 어떤 경우, 수성 매질과 혼합되는 프로-에멀젼 제형의 용량은 100 내지 1200g, 바람직하게는 300 내지 600g의 범위이고, 용량과 혼합되는 수성 매질의 양은 100 내지 1200㎖, 바람직하게는 250 내지 600㎖의 범위이다.
바람직하다면, 프로-에멀젼 제형은 수성 매질과 혼합하기 전에 일정시간 동안 저장될 수 있다. 이 저장 시간은 5분 내지 24시간, 바람직하게는 5분 내지 12시간, 더욱 바람직하게는 5분 내지 6시간 범위로 달라질 수 있다. 저장 조건이 달라질 수 있는 동안, 어떤 경우에 저장 조건은 5 내지 60℃, 바람직하게는 8 내지 40℃ 범위의 온도에 의해 특징지워진다. 프로-에멀젼 제형이 안정하게 저장되도록, 탁산 활성물질의 활성은 저장 기간 동안 보존된다. 따라서, 저장 후 재구성된 생성물 에멀젼 내 탁산 활성물질의 활성은 건조 전 전구체 에멀젼 내의 것과 실질적으로 동일하며, 활성의 어느 차이의 크기는 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하일 수 있으며, 예를 들어 하기 표에 요약된 대로 수행된 HPLC에 따라 측정된 바와 같다.
혼합 프로토콜은 교반이 사용될 수 있는 경우, 에멀젼과 수성 매질 등 모두를 포함하는 백을 반죽하고, 교반하여 달라질 수 있다.
프로-에멀젼 제형과 수성 매질의 재구성으로 제조된 생성물 탁산 에멀젼 제형은 생리학적으로 허용가능한 pH를 가질 수 있다. 어떤 실시예에서, 에멀젼 제형의 pH는 2.5 내지 8, 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 6의 범위이다. 생성물 탁산 에멀젼 제형은 투명한 제형이다. 생성물 에멀젼 내 탁산의 농도는, 어떤 실시예에서 0.05 내지 10㎎/㎖, 바람직하게는 0.2 내지 3㎎/㎖ 범위로 달라질 수 있다.
생성물 탁산 에멀젼 제형의 이용방법은, 관심있는 표적 조건으로 피험자를 치료하기 위해서, 탁산 에멀젼 제형의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 병을 앓고 있는 피험자와 연관된 증상을 적어도 억제 또는 완화하는 것을 의미하고, 억제 및 완화는 통증과 같은 치료받는 질병과 연관된 매개변수, 예를 들어 증상의 크기의 적어도 감소를 나타내는 넓은 의미로 사용된다. 따라서, 피험자가 더 이상 질병을 경험하지 않도록, 치료 또한 질병이 완전히 저해된, 예를 들어 발생하는 것으로부터 막고, 또는 중지된, 예를 들어, 종결된 상태를 포함한다. 따라서, 치료는 질병의 예방 및 취급 모두를 포함한다.
방법의 실행에서, 본 명세서에 기재된 에멀젼 제형은 피험자에게 비경구적으로 투여될 수 있다. "비경구적 투여(parenteral administration)"는 피험자, 예를 들어, 수술후 통증을 앓는 환자에게 소화관 이외의 경로에 의해 에멀젼 제형의 양을 전달하는 프로토콜에 의한 투여를 의미한다. 비경구적 투여의 예는 근육내 주사, 정맥내 주사, 경피 흡수, 흡입 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시예에서, 비경구적 투여는 주사 전달 장치를 이용하여 주입하는 것이다. 피험자에게 투여된 에멀젼 제형의 양은 환자 특이성, 질병의 특성, 탁산 활성물질의 특성 등과 같은 많은 요인에 따라 달라질 수 있다. 어떤 실시예에서, 피험자에게 투여된 에멀젼의 부피는 100 내지 1000㎖, 바람직하게는 200 내지 600㎖의 범위일 수 있다. 이 부피가 투여되는 기간은 0.5 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 3시간의 범위에 따라 달라질 수 있다. 정해진 과정 동안 피험자에게 투여된 용량도, 어떤 경우 20 내지 500㎎/㎠, 바람직하게는 50 내지 300㎎/㎠의 범위로 달라질 수 있다.
어떤 경우, 본 발명의 조성물이 투여되는 개체는 대상 방법을 필요로 하는 개체로서 진단된 개체이다. 어떤 실시예에서, 대상 방법은 진단 단계를 포함한다. 개체는 어느 알맞은 프로토콜을 이용하여 대상 방법을 필요로하는 개체로서 진단될 수 있다. 또한, 개체는 대상 방법을 필요로 하는 것으로 알려질 수 있으며, 예를 들어, 이들은 대상 방법을 실행하기 전에 표적 질병 이상, 예를 들어 세포 증식성 질병을 앓고 있다. 표적 질병의 진단 또는 평가는 어느 알맞은 진단 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 탁산 에멀젼 제형의 투여를 포함하는 치료 프로토콜의 효능을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 치료의 효능 평가 단계는 어느 알맞은 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 탁산 에멀젼 제형은 다양한 다른 종류의 피험자에게 투여될 수 있다. 관심있는 피험자는 서열 육식동물(예를 들어, 개 및 고양이), 쥐목(rodentia)(예를 들어, 마우스, 기니아 피그, 및 랫트), 토끼목(lagomorpha)(예를 들어, 토끼) 및 영장류(primates)(예를 들어, 인간, 침팬지, 및 원숭이)를 포함하는 인간 및 비-인간인 포유동물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시예에서, 피험자, 예를 들어, 환자는 인간이다.
유용성
대상 에멀젼 제형 및 방법은 세포 증식성 질병을 앓는 피험자의 치료를 포함하여 다양한 적용에 사용한다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 세포 증식성 질병은 뇌, 유방, 폐, 대장, 전립선 또는 난소의 암(carcinomas), 골수종(myelomas), 신경모세포종(neuroblastomas), 또는 육종(sarcomas) 뿐만 아니라 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 관심있는 특정 질병 이상은 인간 난소암, 유방암, 악성 림프종, 폐암, 흑색종 및 카포시육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
키트
또한, 본 발명은 상기 기재된 대로, 대상 방법의 실행에 사용되는 키트를 제공한다. 예를 들어, 대상 방법을 실행하기 위한 키트는 단위 용량, 예를 들어 바이알, 또는 다중-용량 형태에 존재하는, 프로-에멀젼 제형의 양을 포함할 수 있다. 따라서, 어떤 실시예에서, 키트는 프로-에멀젼 제형의 하나 이상의 단위 용량(예를 들어, 바이알)을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 대로, 용어 "단위 용량(unit dosage)"은 바람직한 효과를 발생하는데 충분한 양으로 계산된 대상 프로-에멀젼 제형의 미리 정해진 양을 포함하는 각 단위인, 인간 및 동물 피험자의 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타낸다. 대상 에멀젼 제형의 단위 용량의 양은 사용된 특정 활성물질, 획득된 효과, 및 피험자에서 활성물질과 연관된 약력학과 같은 다양한 요인에 의존한다. 또 다른 실시예에서, 키트는 에멀젼 제형의 단일 다중-용량을 포함할 수 있다.
어떤 실시예에서, 키트는 탁산 에멀젼의 재구성의 사용에 적합한 수성 매질의 양을 더 포함할 수 있다. 수성 매질은 어느 적당한 용기, 예를 들어 IV 백에 존재하는 상기 기재된 바와 같은 어느 알맞은 수성 매질일 수 있다.
상기 성분 외에, 대상 키트는 대상 방법을 실행하기 위한 설명서를 더 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 키트 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 다양한 형태의 대상 키트 내에 존재할 수 있다. 이러한 설명서가 존재할 수 있는 하나의 형태는 적당한 매질 또는 기질 위에 정보를 프린트한 것, 예를 들어 정보가 키트의 포장, 포장 삽입 등에 인쇄된 하나 이상의 종이일 수 있다. 설명서는 컴퓨터로 판독할 수 있는 매체, 예를 들어, 정보가 기록된 디스켓, CD, DVD 등에 존재할 수 있다. 설명서는 제거된 사이트에서 정보를 평가하는 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트에 존재할 수 있다. 기타 알맞은 방법이 가능하고, 키트 내에 포함될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 제조방법 및 이용방법의 완전 공개 및 설명과 함께 기술분야에서 숙련된 자에게 제공하기 위한 것으로 제시하고, 이들의 발명으로 간주되는 발명자의 범위를 제한하지 않고, 이들은 하기의 실험이 모두 또는 수행된 실험만 표시하는 것으로 생각한다. 노력은 어떤 실험 오차 및 편차를 설명해야하나 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하기 위한 것이다. 달리 표시되지 않는 한, 부(parts)는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 도(in degrees Centigrade)이고, 압력은 대기 근처이다.
실험
A.
파클리탁셀
제형
건조 에멀젼 전구체 제형의 제조에서, 100㎎의 파클리탁셀을 2000㎎의 프로필렌 글리콜과 혼합하고, 초음파 처리와 함께 50℃로 가열하였다. 결과로 생긴 혼합물을 10,000㎎의 폴리소르베이트 80 및 100㎎의 대두유와 함께 혼합하고 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 결과로 생긴 혼합물을 고속 교반기(12000rpm×15분)로 교반하면서 혼합물의 온도를 60℃로 유지시키고, 뜨거운 물(온도 60℃)을 가하여 부피가 100㎖가 되도록 하였다. 10,000g의 만니톨을 가한 다음, 만니톨이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 50㎖의 결과로 생긴 용액을 바이알에 놓고 뚜껑으로 밀봉하였다. 바이알을 12분 동안 120℃의 온도에서 멸균시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 멸균 후, 바이알 내 액체를 증발기로 제거하고 분말을 얻었다(50℃×1시간). 결과로 생긴 분말은 건조 파클리탁셀 에멀젼 전구체 제형이다.
사용시, 결과로 생긴 분말을 물과 혼합하여 주사에 적합한 투명한 에멀젼 용액을 얻었다.
하기 추가 제형도 상기 기재된 프로토콜을 이용하여 제조되었다.
B.
도세탁셀
제형
건조 에멀젼 전구체 제형의 제조에서, 50㎎의 도세탁셀을 120㎎의 올레산, 500㎎의 프로필렌 글리콜 및 5,000㎎의 폴리소르베이트 80과 혼합하고, 초음파 처리와 함께 50℃로 가열하였다. 결과로 생긴 혼합물을 50㎎의 대두유와 함께 혼합하고 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 결과로 생긴 혼합물을 고속 교반기 (11,000rpm×7분)로 교반하면서 혼합물의 온도를 60℃로 유지시키고, 뜨거운 물(온도 60℃)을 가하여 부피가 50㎖가 되도록 하였다. 5,000g의 만니톨을 가한 다음, 만니톨이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 10㎖의 결과로 생긴 용액을 바이알에 놓고 뚜껑으로 밀봉하였다. 바이알을 12분 동안 120℃의 온도에서 멸균시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 멸균 후, 바이알 내 액체를 증발기로 제거하고 분말을 얻었다(50℃×1시간). 결과로 생긴 분말은 건조 도세탁셀 에멀젼 전구체 제형이다.
사용시, 결과로 생긴 분말을 물과 혼합하여 주사에 적합한 투명한 에멀젼 용액을 얻었다.
하기 추가 제형도 상기 기재된 프로토콜을 이용하여 제조되었다.
C. 투여
하기 기준을 사용하여 본 발명의 실시예를 이용한 치료로 유방암에 걸린 환자의 반응을 측정하였다.
부분 회복(Partial Remission, PR): 적어도 한달 동안 모든 측정할 수 있는 병소의 직경의 생성물의 합에서 50% 이상 감소.
작은 회복(Minor Remission, MR): 적어도 한달 동안 모든 측정할 수 있는 병소의 직경의 생성물의 합에서 25 내지 50% 감소.
진행형 회복(Progressive Disease, PD): 화학요법 또는 외관, 또는 전이성 질병과 일치하는 어느 새로운 병소의 한 주기 동안 어느 측정할 수 있는 병소의 직경의 생성물의 합에서 25% 이상 진행.
상기 기재된 에멀젼 전구체를 이용하여, 건조 에멀젼 전구체 제형은 적당한 수성 매질에서 재구성하여 주사에 적합한 투명한 에멀젼을 제공한다. 투명한 에멀젼은 6시간 동안 (환자의 체표면적을 기준으로) 평방 미터 당 17.5 및 35㎎ 사이의 탁산을 공급하기에 충분한 농도를 제공한다. 투명한 에멀젼은 각 주입 시작 전 30 및 60분 사이에서 제조된다. 투명한 에멀젼은 500㎖의 부피의 폴리프로필렌 선을 그은 반-격자 용기에서 제조된다.
투명한 에멀젼이 있는 용기를 폴리에틸렌 튜브를 통해 IV 펌프에 연결하였다. 그 다음, 0.22 마이크론의 공극 크기를 갖는 IVEX-HP In Line Filter Set-SL, 15", Abbott model #4525를 폴리에틸렌 라인-튜빙을 통해 IV 펌프에 부착하였다. 그 다음, 인-라인 필터(in-line filter)를 대상의 중심 평가 장치에 연결하였다.
투명한 에멀젼을 6시간 동안 주입하고 IV 펌프로 조절하였다. 총 18시간 주입하는 동안 과정을 3번 이상 반복하였다. 달성된 최종 용량은 70 및 140 ㎎/M2/18시간 사이이다. 이러한 주입 과정은 매 21일 마다 반복하였고, 매 2주기 후 환자의 반응을 모니터하였다. 만일 환자가 파클리탁셀의 용량에 독성 또는 알러지 반응을 나타낸다면, 내성이 있을 때까지 용량을 더 낮추었다. 환자가 질병 진행을 나타내고 또는 4-6주기 동안 안정할 때까지 주기를 계속하였다. 매 21일 마다, 70 및 140 ㎎/M2/18시간 사이의 속도에서 상기 기재된 투명한 에멀젼으로 환자의 치료 후, 환자는 매 2주기 후 반응을 관찰하였다.
비록 상기 발명이 이해의 명료성의 목적을 위해 예증 및 실시예에 의하여 다소 상세하게 기재되었을 지라도, 어떤 변화 및 변형이 추가된 청구항의 정신 또는 범위로부터 벗어남이 없이 거기에 구성될 수 있는 이 발명의 가르침에 비추어 기술분야에서 숙련된 자에게 쉽게 명백하다.
따라서, 전술한 것은 단지 발명의 원리를 예시한다. 비록 본 명세서에 명백히 기재되거나 나타내지 않을지라도, 기술분야에서 숙련된 자는 발명의 원리를 구체적으로 나타내고 이의 정신 및 범위 내에 포함된 다양한 배열을 발명할 수 있을 것으로 인식할 것이다. 또한, 본 명세서에 열거된 모든 실시예 및 조건부 언어는 발명의 원리 및 기술에 더 발명자에 의해 기여된 개념을 이해하여 주로 독자를 돕기 위한 것으로 생각되고, 이러한 상세하게 열거된 실시예 및 조건에 한정되지 않은 것으로 설명된다. 또한, 본 명세서에 언급된 모든 열거하는 발명의 원리, 견해, 및 실시예, 이의 특정 실시예는 이의 구조적 및 기능적 등가물 모두를 포함하는 것으로 생각된다. 또한, 이러한 등가물은 현재 공지된 등가물 및 미래에 개발된 등가물 모두, 즉 구조에도 불구하고 동일한 기능을 수행하도록 개발된 어느 요소를 포함한다고 생각한다. 따라서, 본 발명의 영역은 본 명세서에 나타나고 기재된 전형적인 실시예에 한정되는 것으로 생각되지 않는다. 다소, 본 발명의 범위 및 정신은 추가된 청구항에 의해 구체적으로 표현된다.
Claims (15)
- 탁산;
오일;
계면활성제; 및
당 알콜;을 포함하는 건조 분말을 포함하고,
상기 분말은 수성 매질과 혼합하여 건조 분말의 전구체 에멀젼의 것과 실질적으로 동일한 입자 크기를 갖는 투명한 에멀젼을 제조하여 제형화된 것을 특징으로 하는, 탁산 프로-에멀젼 제형. - 제 1항에 있어서, 탁산은 하기 화학식으로 기재된 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형:
여기서:
R3 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐; 및
R4 = 1 내지 6 탄소의 알킬 또는 페닐. - 제 2항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 오일은 대두유, 토코페롤 및 중쇄 지방산의 글리세롤 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 제 5항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 프로-에멀젼 제형은 비-수성 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 제 7항에 있어서, 비-수성 용매는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알콜은 만니톨인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 프로-에멀젼 제형은 에멀젼화 인핸서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 제 10항에 있어서, 에멀젼화 인핸서는 올레산인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 크기는 70㎚ 이하인 것을 특징으로 하는, 프로-에멀젼 제형.
- (a) 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 탁산 프로-에멀젼 제형을 수성 매질과 혼합하여 투명한 탁산 에멀젼을 제조하는 단계, 및
(b) 탁산 에멀젼을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는,
탁산을 피험자에게 투여하는 방법. - 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 탁산 프로-에멀젼 제형을 수성 매질과 혼합하여 투명한 탁산 에멀젼을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것을 포함하는 투명한 탁산 에멀젼.
- (a) 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 탁산 프로-에멀젼 제형; 및
(b) 수성 매질을 포함하는, 키트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30631510P | 2010-02-19 | 2010-02-19 | |
| US61/306,315 | 2010-02-19 | ||
| PCT/US2011/025418 WO2011103413A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-02-18 | Taxane pro-emulsion formulations and methods making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120126072A true KR20120126072A (ko) | 2012-11-20 |
Family
ID=44477026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127018554A Ceased KR20120126072A (ko) | 2010-02-19 | 2011-02-18 | 탁산 프로-에멀젼 제형 및 이의 제조방법 및 이용방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8569357B2 (ko) |
| EP (1) | EP2536407A4 (ko) |
| JP (1) | JP2013520435A (ko) |
| KR (1) | KR20120126072A (ko) |
| CN (1) | CN102762202A (ko) |
| AU (1) | AU2011217951B2 (ko) |
| IN (1) | IN2012DN05888A (ko) |
| TW (1) | TWI438009B (ko) |
| WO (1) | WO2011103413A2 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014028852A2 (pt) * | 2012-05-31 | 2018-04-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | agente para o tratamento profilático e/ou terapêutico de dor neuropática periférica causada por agente anticâncer. |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US11497795B2 (en) | 2018-09-28 | 2022-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicament for mitigating conditions and/or suppressing onset of peripheral neuropathy induced by anti-malignant tumor agent |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US5407683A (en) * | 1990-06-01 | 1995-04-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5698582A (en) * | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
| US5750561A (en) * | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| DE4208527A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Max Planck Gesellschaft | Liposomen mit negativer ueberschussladung |
| US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| ES2224200T3 (es) * | 1992-11-27 | 2005-03-01 | Mayne Pharma (Usa) Inc. | Composicion inyectable estable de paclitaxel. |
| FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| US6753006B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US6749868B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| BR9405798A (pt) * | 1993-02-22 | 1995-12-12 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Métodos para liberação in vivo de material biológico e composições úteis dos mesmos |
| US5885486A (en) * | 1993-03-05 | 1999-03-23 | Pharmaciaand Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US5785976A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| US5925669A (en) * | 1994-03-22 | 1999-07-20 | Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. | Carrier compositions for anti-neoplastic drugs |
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| DE4447770C2 (de) * | 1994-08-20 | 2002-12-19 | Max Delbrueck Centrum | Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| EP0760237A1 (en) * | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6727280B2 (en) * | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
| US6121245A (en) * | 1997-01-29 | 2000-09-19 | Firshein; Richard N. | Method of treating cancer using alkylglycerols in conjunction with chemotherapy |
| NZ502567A (en) * | 1997-07-29 | 2002-03-28 | Upjohn Co | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds containing a pyranone and a mixture of monoglycerides and diglycerides |
| US6090407A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6281175B1 (en) * | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
| DE69917609T2 (de) * | 1998-03-05 | 2005-06-09 | Phares Pharmaceutical Research N.V., Curaçao | Arzneimittel und deren verwendung |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| PL344327A1 (en) * | 1998-05-20 | 2001-10-22 | Liposome Co Inc | Novel particulate formulations |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6761903B2 (en) * | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6537585B1 (en) * | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
| MXPA01011981A (es) * | 1999-05-24 | 2003-09-04 | Sonus Pharma Inc | Vehiculo de emulsion para farmacos poco solubles. |
| US6610317B2 (en) * | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| CN100376291C (zh) * | 1999-05-27 | 2008-03-26 | 阿库斯菲尔公司 | 多孔药物基质及其制造方法 |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| TW422706B (en) * | 1999-07-01 | 2001-02-21 | Wang Iz Rung | An oil-in-water emulsion type of paclitaxel |
| WO2001025223A1 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stabilization of taxane-containing dispersed systems |
| US6720001B2 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| MXPA01009900A (es) * | 2000-02-02 | 2003-08-20 | Univ Florida State Res Found | Formulaciones de taxano que tienen solubilidad mejorada. |
| JP3448006B2 (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-16 | 独立行政法人食品総合研究所 | 機能性エマルション |
| US6761901B1 (en) * | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
| DE10036871A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
| US20030099674A1 (en) * | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
| AU2002353118A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-24 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
| WO2004018312A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Pharmacia Corporation | Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial |
| US7345093B2 (en) * | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| US8242165B2 (en) * | 2006-10-26 | 2012-08-14 | Creighton University | Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment |
| JP5635504B2 (ja) * | 2008-07-23 | 2014-12-03 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション |
| CN101428002A (zh) * | 2008-11-20 | 2009-05-13 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 注射用紫杉醇冻干微乳剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-02-17 TW TW100105178A patent/TWI438009B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-02-18 US US13/030,495 patent/US8569357B2/en active Active
- 2011-02-18 EP EP11745314.2A patent/EP2536407A4/en not_active Withdrawn
- 2011-02-18 JP JP2012554053A patent/JP2013520435A/ja active Pending
- 2011-02-18 AU AU2011217951A patent/AU2011217951B2/en not_active Ceased
- 2011-02-18 WO PCT/US2011/025418 patent/WO2011103413A2/en not_active Ceased
- 2011-02-18 KR KR1020127018554A patent/KR20120126072A/ko not_active Ceased
- 2011-02-18 IN IN5888DEN2012 patent/IN2012DN05888A/en unknown
- 2011-02-18 CN CN2011800094323A patent/CN102762202A/zh active Pending
-
2013
- 2013-09-12 US US14/025,695 patent/US20140088181A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201141538A (en) | 2011-12-01 |
| US20140088181A1 (en) | 2014-03-27 |
| AU2011217951A1 (en) | 2012-07-19 |
| US8569357B2 (en) | 2013-10-29 |
| AU2011217951B2 (en) | 2013-07-11 |
| US20110207803A1 (en) | 2011-08-25 |
| CN102762202A (zh) | 2012-10-31 |
| WO2011103413A3 (en) | 2012-01-12 |
| JP2013520435A (ja) | 2013-06-06 |
| WO2011103413A2 (en) | 2011-08-25 |
| EP2536407A2 (en) | 2012-12-26 |
| IN2012DN05888A (ko) | 2015-09-18 |
| TWI438009B (zh) | 2014-05-21 |
| EP2536407A4 (en) | 2013-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101752944B1 (ko) | 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
| US9763880B2 (en) | Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same | |
| KR20120126072A (ko) | 탁산 프로-에멀젼 제형 및 이의 제조방법 및 이용방법 | |
| HK1174850A (en) | Taxane pro-emulsion formulations and methods making and using the same | |
| HK40004915A (en) | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same | |
| HK1180591A (en) | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20120716 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20121008 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20131118 Patent event code: PE09021S01D |
|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20140103 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20140520 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20131118 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |