ES2224200T3 - Composicion inyectable estable de paclitaxel. - Google Patents

Composicion inyectable estable de paclitaxel.

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Hernita Ewald
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Abstract

UNA COMPOSICION DE TAXOL Y ACEITE DE CASTOR POLIETOXILADO TIENE UN PH EQUILIBRADO PARA SER MENOR DE 8,1 PARA MEJORAR LA ESTABILIDAD. ESTA COMPOSICION PUEDE INCLUIR UN ACIDO, PREFERENTEMENTE ACIDO CITRICO, PARA AJUSTAR EL VALOR DEL PH. LA INVENCION INCLUYE UN METODO PARA FORMULAR UNA SOLUCION DE TAXOL PARA LA INYECCION MEZCLANDO UN ACIDO CON UN MATERIAL VEHICULO, TAL COMO ACEITE DE CASTOR, PARA FORMAR UNA SOLUCION VEHICULO TRAS LO CUAL EL TAXOL SE MEZCLA CON LA SOLUCION VEHICULO PARA FORMAR LA SOLUCION DE TAXOL A UN PH DE MENOS DE 8,1. EL METODO PUEDE INCLUIR LA ETAPA DE SUSPENDER EL TAXOL EN ALCOHOL ANTES DE MEZCLARLO CON LA SOLUCION VEHICULO.

Description

Composición inyectable estable de paclitaxel.
La presente invención se refiere a una solución de paclitaxel con una estabilidad mejorada.
Antecedentes de la invención
El paclitaxel es un compuesto extraído de la corteza de un tejo occidental, la Taxus brevifolia, y conocido por su actividad antineoplásica. Está descrito, por ejemplo, en el Merck Index, undécima edición de 1989, monografía 9049.
En 1977, se seleccionó el paclitaxel para su desarrollo como agente antineoplásico debido a su mecanismo único de acción y a su buena actividad citotóxica contra el melanoma D16 implantado IP y la xenografía de tumor mamario X-1 humano.
Se cree que el paclitaxel funciona como un veneno del huso mitótico y como un potente inhibidor de la replicación celular in vitro. Otros puntos del huso mitótico (colchicina y podofilotoxina) inhiben la unión de microtúbulos. El paclitaxel emplea un mecanismo de acción diferente debido a que parece desplazar el equilibrio de polimerización/despolimerización hacia el ensamblaje polimérico y estabilizar los microtúbulos contra la despolimerización bajo condiciones que causarían una rápida desagregación de los microtúbulos. La interferencia con el ciclo de polimerización/despolimerización en células parece interferir tanto en la replicación como en la migración de células.
Tras un extenso estudio preclínico en modelos tumorales de ratón, el paclitaxel se incluyó en los ensayos clínicos en 1983. Durante los últimos años, el paclitaxel ha demostrado tener una buena velocidad de respuesta en el tratamiento tanto de pacientes con cáncer de ovarios como de cáncer de mama que no mejoraban con la terapia con alcaloides de vinca o con cisplatina. Ha mostrado asimismo resultados prometedores en pacientes con otros tipos de cáncer incluyendo el pulmonar, el melanoma, el linfoma, el de cabeza y el de cuello.
Para una información adicional, debe hacerse referencia al Clinical Brochure for Paclitaxel (Taxol®) (informe clínico para el paclitaxel) del U.S. National Cancer Institute, revisado en julio de 1991, y a los artículos presentados en el Second National Cancer Institute Workshop on Taxol® and Taxus, celebrado en Alexandria, Virginia USA el 23-24 de septiembre de 1992.
Breve descripción de la invención
Una desventaja de la formulación conocida es que el paclitaxel de la misma se degrada, con el resultado de que la vida de almacenamiento de la formulación no es satisfactoria y por lo tanto, existe la necesidad de una solución de estabilidad mejorada.
Según lo anterior, en un aspecto general de la invención se proporciona una solución que consiste en paclitaxel, etanol, aceite de castor polietoxilado y ácido, presentando dicha solución un pH comprendido entre 5 y 7. El pH de la solución se ha ajustado en el intervalo entre 5 y 7, mediante la adición de un ácido. Por consiguiente, en otro aspecto general, la invención proporciona un procedimiento para preparar una solución de paclitaxel según la invención, comprendiendo dicho procedimiento la adición de ácido a una solución que consiste en paclitaxel, etanol y aceite de castor polietoxilado. Los ácidos en forma de polvos, por ejemplo el ácido cítrico, son preferibles sobre los que contienen agua, por ejemplo el ácido sulfúrico. El ácido más preferido para utilizar según la presente invención es el ácido cítrico, aunque pueden utilizarse una amplia variedad de ácidos incluyendo los siguientes:
Acido cítrico - monohidratado
Acido cítrico - anhidro
Acido cítrico - hidratado
Acido acético
Acido fórmico
Acido ascórbico
Acido aspártico
Acido benzenosulfónico
Acido benzoico
Acido clorhídrico
Acido sulfúrico
Acido fosfórico
Acido nítrico
Acido tartárico
Acido diatrizoico
Acido glutámico
Acido láctico
Acido maleico
Acido succínico
Descripción detallada de la invención
Debido a su limitada solubilidad en agua, el paclitaxel normalmente se prepara y se administra en un vehículo que contiene Cremophor EL® (un aceite de ricino polietoxilado que actúa como solubilizante) y etanol. Con dichos componentes se formula una solución disponible comercialmente suministrada por Bristol-Myers Squibb (BMS) y tiene un pH de 9,1.
Como se ha indicado anteriormente, la invención muestra esencialmente la adición de un ácido a una formulación de paclitaxel para ajustar su pH en el intervalo entre 5 y 7.
En un procedimiento preferido adoptado por el solicitante, que claramente ha de entenderse como no limitativo, se llevaron a cabo las siguientes etapas:
Instrucciones de mezclado
Solución 1
Se disolvió ácido cítrico en alcohol absoluto, utilizando una relación de 8 ml de alcohol absoluto por 1 gramo de ácido cítrico, y la solución se agitó durante quince (15) minutos.
Solución 2
El Cremophor EL® se pesó en el matraz de mezclado principal.
Solución 3
La solución 1 se añadió a la solución 2, y el recipiente utilizado para la solución 2 se lavó con una cantidad mínima de alcohol absoluto para asegurar una transferencia completa del ácido cítrico. La solución 3 se agitó y se hizo burbujear nitrógeno a su través durante unos 15 minutos. Se pesó el paclitaxel y se dispersó utilizando alcohol absoluto, utilizando una relación de 8 ml de alcohol absoluto por 1 g de paclitaxel. El paclitaxel dispersado se añadió a la solución 3 y el matraz de la suspensión se lavó con una mínima cantidad de alcohol absoluto. La solución 3 se ajustó hasta el 75% del volumen requerido utilizando alcohol absoluto y se agitó el conjunto durante por lo menos 45 minutos hasta que se disolvió completamente. Una vez completamente disuelto, se comprobó el volumen y se ajustó con alcohol absoluto y la solución final se agitó durante 5 minutos.
Ejemplo 1
Se preparó una solución con la siguiente formulación:
Formulación: (Muestra 1)
Cremophor EL® 0,5 ml
Acido cítrico (anhidro) 2,0 mg
Paclitaxel 6,0 mg
Alcohol absoluto hasta 1,0 ml
El pH de dicha solución se determinó como de 6,1.
La estabilidad de dicha muestra se comparó con una mezcla preparada mediante la formulación indicada en el informe clínico del paclitaxel del NCI (como se muestra a continuación) que tenía un pH de 9,1. (Muestra 2)
Muestra 2 por ml
Paclitaxel 6 mg
Cremophor EL® 0,5 ml
Alcohol absoluto hasta 1 ml
Las soluciones se introdujeron en viales de 5 ml de vidrio claro de tipo 1 y se sellaron con tapones de goma.
Las soluciones de almacenaron a 40ºC durante 7 (siete) días y los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 1.
Muestra 1 Muestra 2
pH 6,2 9,0
Potencia 96,6 86,7
Principal individual 0,3% 5,1% de impureza
Impurezas totales 2,0% 12,2%
La Muestra 1 mostró claramente un aumento significativo de la estabilidad sobre la Muestra 2.
Ejemplo 2
Se preparó una solución con la siguiente formulación:
Formulación: (Muestra 3)
Cremophor EL® 0,5 ml
Paclitaxel 6,0 mg
Etanol absoluto hasta 1 ml
pH ajustado a 6,6 con ácido acético 1,0 M.
La solución se introdujo en viales de 5 ml de vidrio claro de tipo I y se sellaron con tapones de goma.
La solución se almacenó a 40ºC durante 7 días.
Los resultados de estabilidad obtenidos se compararon con los observados para la Muestra 2.
Muestra 3 Muestra 2
pH 6,7 9,0
Potencia 97,5 86,7
Principal individual 0,3% 5,1% de impureza
Impurezas totales 2,3% 12,2%
Nuevamente resulta evidente la estabilidad significativamente superior de la formulación según la invención (Muestra 3).
Se entenderá claramente que la invención en sus aspectos generales no está limitada a los detalles específicos referidos anteriormente.

Claims (8)

1. Solución que consiste en paclitaxel, etanol, aceite de castor polietoxilado y ácido, presentando dicha solución un pH comprendido entre 5 y 7.
2. Solución según la reivindicación 1, en la que dicho etanol es etanol absoluto.
3. Solución según la reivindicación 1 ó 2, en la que el aceite de castor polietoxilado es cremophor EL^{TM}.
4. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho ácido se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido enzenosulfónico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido tartárico, ácido diatrizoico, ácido glutámico, ácido láctico, ácido maleico o ácido succínico.
5. Solución según la reivindicación 4, en la que dicho ácido es ácido cítrico.
6. Solución según la reivindicación 5, en la que dicho ácido cítrico es ácido cítrico anhidro o hidratado.
7. Solución según la reivindicación 6, en la que dicho ácido cítrico hidratado es ácido cítrico monohidratado.
8. Procedimiento para la preparación de una solución de paclitaxel según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la adición de un ácido a una solución que consiste en paclitaxel, etanol y ácido de castor polietoxilado.
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