KR20130112865A - 약물-블록 코폴리머 복합체와 그것을 함유하는 의약의 제조방법 - Google Patents

약물-블록 코폴리머 복합체와 그것을 함유하는 의약의 제조방법 Download PDF

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Abstract

<과제> 유기용매를 잔류시키지 않고 물의 첨가에 의해 신속하게 용해하며 균일한 난수용성 약물을 불록 코폴리머에 내포시켜 얻어지는 의약 제제의 제조방법이 요구되고 있다. <해결수단> 난수용성 약물과 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머를 1종 또는 2종 이상의 비수성 용매 중에서 혼합하고, 필요에 따라 가온하여 얻어지는 혼합액을 분무건조하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법을 제공한다.

Description

약물-블록 코폴리머 복합체와 그것을 함유하는 의약의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING DRUG-BLOCK-COPOLYMER COMPOSITE AND PHARMACEUTICAL PRODUCT CONTAINING SAME}
본 발명은 난수용성 약물과 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머를 비수성 용매에 용해 및/또는 분산하고, 이 용액 및/또는 분산액을 분무건조하는 것에 의해 얻어지는 난수용성 약물과 블록 코폴리머의 복합체의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 복합체를 함유하는 의약 제제의 제조방법에도 관한 것이다.
친수성 세그먼트와 소수 세그먼트로 이루어지는 블록 코폴리머를 약물 담체로서 이용하여 비수용성 약물을 봉입한 폴리머 미셀을 형성하는 조성물 및 그의 제조방법이 알려져 있다. 특히, 친수성 세그먼트로서 폴리에틸렌글리콜 유도체를 갖고, 소수성 세그먼트로서 폴리아미노산 또는 그 유도체를 사용한 블록 코폴리머는 수중에서 비교적 용이하게 자기 회합 미셀을 형성하는 것에 의해 약물 수송 시스템의 담체로서 이용되고 있다(특허문헌 1).
또, 그러한 블록 코폴리머와 난수용성 약물을 유기용매 중에 용해하고, 용매를 증류제거한 후에, 수중에 분산시키는 방법이 특허문헌 2, 특허문헌 3 등에 나타나 있다.
수용성 의약품을 분무건조에 의해 분말화하는 방법이 특허문헌 4에 나타나 있다. 또한, 용융성 고분자를 분무냉각에 의해 분말화하는 방법이 특허문헌 5에 나타나 있다.
특허문헌 1 : 특허 제2777530호 공보 특허문헌 2 : 특허 제3615721호 공보 특허문헌 3 : 특개 2003－342168호 공보 특허문헌 4 : 특개평 11－114027호 공보 특허문헌 5 : 특공평 7－41154호 공보
난수용성 약물을 블록 코폴리머에 내포시켜 얻어지는 고분자 미셀 용액을 조제하는 것에 있어서, 난수용성 약물을 균일하게 수중 분산시키는 것은 곤란하므로 일반적으로는 휘발성 양용매(良溶媒) 중에 용해한 후, 수중에 혼합하고, 투석법, 액중 건조법 등을 이용하여 유기용매를 제거하는 방법이 실시되고 있다. 그러나 이러한 방법에서는 잔류하는 유기용매를 완전하게 제거하는 것이 곤란하고 의약품 조성물로서 그 잔류량을 관리할 필요성이 있기 때문에 큰 문제가 되고 있었다.
또, 난수용성 약물과 블록 코폴리머를 휘발성 양용매에 용해한 후, 용매를 건조제거하는 것에 의해 난수용성 약물과 블록 코폴리머의 복합체를 얻고, 건조물로서 수중 분산하는 방법도 개시되어 있다. 그러나, 얻어지는 복합체의 성질과 상태에 따라 수중 분산하기 위해 큰 기계력을 필요로 하거나 양 성분의 용매에 대한 용해도가 다르기 때문에 건조 공정 중에서 각각의 성분에 농도 구배를 일으켜 균일한 복합체를 얻는 것이 곤란하였다.
분무건조법의 하나인 스프레이 드라이법에 의해 건조 고형물을 얻는 방법은 식품 제조 등에서 넓게 수행되고 있는 방법이지만, 통상 사용하는 용매의 비점 부근의 분위기하에서 건조를 실시한다. 따라서, 열에 약한 의약품 성분에서는 단시간이라고 해도 고온 분위기하에 노출하는 것으로 불순물량의 증대를 초래하여 적용이 곤란하다. 비교적 온도가 낮은 분위기하에서 분무하여 건조하는 한정적인 방법이 알려져 있지만, 융점이 낮은 고분자 성분을 포함하는 경우 고분자 성분의 열가소성에 의해 건조 고형물을 얻는 것은 곤란하였다.
어떤 종류의 고분자 화합물에 있어서는 그 열용융물을 분무냉각하는 것에 의한 스프레이 쿨링에 의해 미소(微小) 고형물을 얻는 방법이 공개되고 있다. 그러나 스프레이에 적절한 점도를 가지는 용해물을 얻기 위해서 고온 가열이 필요하고, 의약품 성분을 포함하는 제제에 이것을 적용하는 것은 곤란하다. 또, 용융물의 점도가 높은 것은 분무하는 것에 적합하지 않고, 고분자 화합물의 고유의 물성에 의해 급속히 저온 분위기하에 노출해도 충분히 고화되지 않고 솜사탕(綿飴) 처럼 끈적이는 상태(sticky)가 되어 적용할 수 없는 경우도 있다.
본 발명자는 상기 문제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 난수용성 약물과 블록 코폴리머를 휘발성 비수성 용매에 용해하고 필요하게 따라 허용 범위내까지 가온한 후에, 저온 분위기하에 분무하는 것에 의해 혼합물 중의 비수성 용매가 충분히 건조 제거되고 또, 블록 코폴리머의 저온 고화가 용매의 기화열에 의해 촉진되는 것에 의해 통상의 스프레이 드라이 조건에서는 용매의 건조가 어려운 저온 분위기 하에서의 분무건조 방법을 밝혀내고, 아울러, 난수용성 약물과 블록 코폴리머가 복합화하고 균일하게 분산된 수분산성이 높은 분말을 얻는 것에 성공하였다.
즉, 본 발명은 하기 (1)~(15)에 관한 것이다.
(1) 난수용성 약물과 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머를 1종 또는 2종 이상의 비수성 용매 중에서 혼합하고, 필요에 따라 가온하여 얻어지는 혼합액을 분무건조하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(2) 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 가온하고, 이 블록 코폴리머의 융점 이하에서 유지된 기류 분위기 중에서 분무건조하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(3) 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 25℃ 이상으로 가온하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(4) 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 35℃ 이상으로 가온하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(5) 분무건조할 때의 상기 기류 분위기가 40℃ 이하인 것을 특징으로 하는 상기 (2)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(6) 분무건조할 때의 상기 기류 분위기가 20℃ 이하인 것을 특징으로 하는 상기 (2)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(7) 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액 중의 상기 비수성 용매 이외의 성분의 비율이, 상기 혼합액의 총질량에 대해서 10질량% 이상인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(8) 상기 난수용성 약물이 난수용성의 항암제, 항생물질, 항류마티스제 또는 항균제인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(9) 상기 난수용성 약물이 난수용성의 항암제인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(10) 상기 블록 코폴리머의 상기 친수성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체이고, 또 상기 소수성 세그먼트가 폴리아스파라긴산 유도체 또는 폴리글루타민산 유도체인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(11) 상기 비수성 용매가 85℃ 이하의 비점을 갖는 유기용매인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(12) 상기 유기용매가 에탄올, 메탄올, 초산에틸, 이소프로판올, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매인 것을 특징으로 하는 상기 (11)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(13) 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액이, 추가로 당류, 당 알코올류, 무기 염류, 계면활성제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(14) 상기 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 상기 (13)에 기재된 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 얻어지는 약물-블록 코폴리머 복합체를 함유하는 의약 제제.
본 발명에 의해 난수용성 약물과 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머와의 혼합물을 수분산성이 높고 균일한 약물-블록 코폴리머 복합체로서 연속적으로 얻는 것이 가능하고, 또 일단 용매를 건조 제거하여 복합체를 얻는 것에 의해 잔류 용매량의 관리가 용이해진다. 본 발명의 제조방법을 이용하여 이 복합체를 무균적으로 분말 고형분으로서 제조하는 것도 가능하고, 그대로 충전하면 사용시 용해하여 이용하는 무균 주사 제제로 만들 수 있다. 또, 이 복합체는 중간 공정의 원재료로 이용할 수 있고 재용해하여 후에 주사용 액제로 하는 것도 동결건조 제제로 하는 것도 가능하다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 발명의 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법은 난수용성 약물과 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머를 1종 또는 2종 이상의 비수성 용매 중에서 혼합하고 필요에 따라 가온하여 얻어지는 혼합액을 분무건조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 건조한다는 것은 비수성 용매를 증발제거하는 것도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 제조방법에 이용하는 기류 중으로의 분무건조는, 비수성 용매에 상기 블록 코폴리머와 난수용성 약물을 용해 및/또는 분산한 혼합액에서 실시한다. 이 혼합액은 가온하여 용액으로 하는 것이 바람직하고, 이 블록 코폴리머의 융점 이하의 기류 중에 분무하는 것이 바람직하다.
이 혼합물을 가온하는 온도는, 함유하는 블록 코폴리머의 융점 등의 물성이나 이용하는 비수성 용매의 비점에도 의존하지만, 25℃ 이상 내지 95℃ 이하가 바람직하고, 35℃ 이상 내지 80℃ 이하가 더욱 바람직하지만, 그 범위외의 온도 조건이어도 좋다.
이 혼합액을 분무하는 기류의 온도는 함유하는 블록 코폴리머의 융점에도 의존하지만, 0℃ 이상 내지 40℃이하가 바람직하고, 0℃ 이상 내지 20℃ 이하가 더욱 바람직하지만, 그 범위외의 온도 조건으로 분무해도 좋다.
이 혼합액 중에 포함되는 비수성 용매 이외의 성분의 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 1질량% 이상 내지 80질량% 이하가 바람직하고, 10질량% 이상 내지 70 질량% 이하가 더욱 바람직하다.
분무건조는 이 혼합물을 미소한 액적으로서 기류 중에 폭로(暴露)하는 방법이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를들면, 이류체(binary fluid) 스프레이 노즐 방식, 로터리 아토마이저(rotary atomizer) 방식, 적하(dropping) 방식 등을 들 수 있다.
본 발명의 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법에 이용하는 난수용성 약물은, 상온(15~25℃)에서 물 1mL에 대한 용해도가 1mg 이하인 의약이며, 항암제, 항생물질, 항류마티스제, 항균제 등의 의약품군을 들 수 있고, 대표적으로는 예를들면, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 캄프토테신, 토포테칸, 록시쓰로마이신, 메토트렉세이트, 에토포시드, 황산빈크리스틴, 암포테리신 B, 폴리엔계 항생물질, 나이스타틴(nystatin), 프로스타글란딘류 등이 있지만, 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법에 이용하는 비수성 용매는, 상온에서 액체인 비수용매가 바람직하고, 95℃ 이하의 비점을 갖는 것이 특히 바람직하며, 85℃ 이하가 더욱 바람직하고, 예를들면, 에탄올, 메탄올, 초산에틸, 이소프로판올, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 유기용매를 들 수 있고, 이 중의 1종을 이용해도 2종류 이상을 조합하여 이용해도 좋다.
본 발명의 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법에 이용되는 블록 코폴리머로서는, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 결합하여 이루어지는 AB형의 블록 코폴리머가 바람직하다. 그러한 블록 코폴리머는 수성 용매 중에 있어서 난수용성 약물을 주사제로서 적용 가능한 상태로 유지할 수 있는 고분자 미셀을 형성하는 고분자 물질일 수 있다. 친수성 세그먼트로서는, 예를들면 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체가, 소수성 세그먼트로서는, 예를들면 폴리아스파라긴산 또는 그 유도체, 폴리 글루타민산 또는 그 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이 블록 코폴리머의 일례로서는 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물을 들수 있다.
Figure pct00001
[식 중, R1는 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2는 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 나타내며, R3는 메틸렌기를 나타내고, R4는 포르밀기, 아세틸기 또는 프로피오닐기를 나타내며, R5는 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기, 페닐부톡시기, 페닐펜틸옥시기 및 -N(R6)－CO－NHR7로부터 이루어지는 치환기 군에서 선택되는 1 또는 2의 치환기를 나타내고, 여기서 R6, R7는 동일하거나 상이해도 좋고, 에틸기, 이소프로필기, 시클로헥실기 또는 디메틸아미노프로필기를 나타내고, n은 20~500, m은 10~100, x는 0~100, y는 0~100을 나타낸다, 단, x와 y의 합은 1 이상이고, 또 m보다 크지 않으며, R5 중 벤질옥시기, 페닐에톡시기, 페닐프로폭시기, 페닐부톡시기 또는 페닐펜틸옥시기인 수가 평균으로 0.15m 이상 0.70m 이하이다］
이러한 블록 코폴리머는 예를들면 상기에 기술된 특허문헌 1, 특개평 6－206815호 공보 또는 국제 공개 2006/033296호 팜플렛 등에 기재된 제조방법, 또는 그것을 응용한 방법으로 제조되지만, 그러한 제조방법으로 한정되지 않는다.
이렇게 하여 얻어지는 블록 코폴리머의 융점은 대략 30℃~70℃이다.
본 발명의 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법에 이용되는 이 혼합액에는, 상기에 기술된 블록 코폴리머와 난수용성 약물 외에, 예를들면 당류, 당 알코올류, 무기 염류, 계면활성제 등으로부터 선택되는 1 성분 이상을 함유해도 좋다. 당류로서는, 예를들면 포도당, 사카로오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 말토오스, 프럭토오스 등을 들 수 있고, 당 알코올류로서는, 예를들면 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며 무기 염류에는 염산염, 탄산염, 인산염 등이 있고, 계면활성제로서는, 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법으로 얻어지는 약물-블록 코폴리머 복합체는, 난수용성 약물이 블록 코폴리머에 용해하고 있는 것이 바람직하고, 수중에서 자기 회합 미셀을 형성해도 좋다. 미셀을 형성하는 경우, 그 입경이 동적광산란법을 이용한 측정으로 대략 30nm~150nm인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법으로 얻어지는 약물-블록 코폴리머 복합체를 함유하는 의약 제제도 본 발명에 포함된다. 또, 이 약물-블록 코폴리머 복합체는 의약 조제 공정의 중간 생산물로서 사용할 수도 있고 다시 용해, 멸균, 동결건조 등의 공정을 거쳐도 좋으며, 아울러 무균 분위기하에 무균의 용액 및/또는 분산액으로서 분무건조하는 것에 의해 얻어진 무균 건조 분말을 그대로 주사용 제제로 할 수도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 이러한 실시예로 한정되는 것은 아니다.
SEM(주사형 전자현미경) 관찰은 일본 전자(주)제 주사형 전자현미경 JSM-6060을 이용하였다.
실시예 1
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부와 국제 공개 2006/033296호 팜플렛에 기재된 방법으로 얻어진 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머(융점；50~57℃) 100중량부를 함량이 20질량%가 되도록 에탄올(비점；78.3℃)에 용해하고, 액체의 온도를 45℃로 조정하였다. 이 액을 스프레이 드라이 실험기(일본 부치(Nihon Buchi): B－290)에 의해, 입구 온도 15℃의 기류 분위기하에 분무건조하였다. 얻어진 건조물은 SEM 관찰로 입경 10μm 정도였다.
실시예 2
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부와 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부를 고형분 함량이 30질량%가 되도록 에탄올에 용해하고, 액체의 온도를 45℃로 조정하였다. 이 액을 스프레이 드라이 실험기(일본 부치：B－290)에 의해 입구 온도 15℃의 기류 분위기하에서 분무건조하였다. 얻어진 건조물은 SEM 관찰로 입경 10μm 정도였다.
실시예 3
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부와 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부를 함량이 20질량%가 되도록 에탄올에 용해하고, 액체의 온도를 40℃로 조정하였다. 이 액을 스프레이 드라이 실험기(일본 부치：B－290)에 의해, 입구 온도 10℃의 기류 분위기하에 분무건조하였다. 얻어진 건조물은 SEM 관찰로 입경 10μm 정도였다.
실시예 4
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부와 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부에, 추가로 PEG(폴리에틸렌글리콜 4000)를 200중량부 더해 함량이 30질량%가 되도록 에탄올에 용해하고, 액체의 온도를 45℃로 조정하였다. 이 액을 스프레이 드라이 실험기(일본 부치：B－290)에 의해, 입구 온도 20℃의 기류 분위기하에 분무건조했다. 얻어진 건조물은 SEM 관찰로 입경 10μm 정도였다.
실시예 5
난수용성 약물인 도세탁셀 30중량부와 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부를 함량이 20질량%가 되도록 에탄올에 용해하고, 액체의 온도를 40℃로 조정하였다. 이 액을 스프레이 드라이 실험기(일본 부치：B－290)에 의해, 입구 온도 15℃의 기류 분위기하에 분무건조하였다. 얻어진 건조물은 SEM 관찰로 입경 10μm 정도였다.
비교예 1
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부와 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부를 모르타르에서 분쇄 혼합하였다.
비교예 2
난수용성 약물인 파클리탁셀 30중량부를 에탄올에 용해하고, 액체의 온도 15℃에서 실시예 1 기재의 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 유도체를 이용한 블록 코폴리머 100중량부와 혼합하였다. 이 액을 15℃로 유지한 채로 진공 건조를 실시하여 백색~미황색의 분말을 얻었다.
시험예: 고분자 미셀 입경 측정
실시예 1~5에서 얻어진 복합체, 비교예 1~2에서 얻어진 조성물을 주사 용수 중에 분산하고 울트라 타락스 믹서(Utra-Turrax mixer)로 교반했을 때의 분산성능을 관찰하고 얻어진 고분자 미셀 용액의 평균 입자 직경을 동적광산란법을 이용한 입경 측정 장치(오오츠카 전자 공업：ELS－Z2)로 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00002
실시예 1~5의 약물-블록 코폴리머 복합체는 분산성능이 양호하고, 이 결과로부터도 명확하게 알 수 있는 바와 같이 미셀로서의 평균 입경도 매우 적합한 범위로 되어 있다. 한편, 비교예 1의 조성물은 약제가 분산하지 않고 의약 제제로서 사용하는 것이 곤란하다. 비교예 2의 조성물은 약제는 분산했지만, 그 분산성은 주사제로서 적합하지 않고 또 평균 입경도 컸다.

Claims (15)

  1. 난수용성 약물과 친수성 세그먼트 및 소수성 세그먼트가 결합하여 이루어지는 블록 코폴리머를 1종 또는 2종 이상의 비수성 용매 중에서 혼합하고, 필요에 따라 가온하여 얻어지는 혼합액을 분무건조하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 가온하고, 이 블록 코폴리머의 융점 이하에서 유지된 기류 분위기 중에서 분무건조하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 25℃ 이상으로 가온하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액을 35℃ 이상으로 가온하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 분무건조할 때의 상기 기류 분위기가 40℃ 이하인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 분무건조할 때의 상기 기류 분위기가 20℃ 이하인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액 중의 상기 비수성 용매 이외의 성분의 비율이, 상기 혼합액의 총질량에 대해서 10질량% 이상인 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난수용성 약물이 난수용성의 항암제, 항생물질, 항류마티스제 또는 항균제인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난수용성 약물이 난수용성의 항암제인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 블록 코폴리머의 상기 친수성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체이고, 또 상기 소수성 세그먼트가 폴리아스파라긴산 유도체 또는 폴리글루타민산 유도체인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비수성 용매가 85℃ 이하의 비점을 갖는 유기용매인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기용매가 에탄올, 메탄올, 초산에틸, 이소프로판올, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 용매인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난수용성 약물과 상기 블록 코폴리머를 포함하는 상기 혼합액이, 추가로 당류, 당 알코올류, 무기 염류, 계면활성제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물-블록 코폴리머 복합체의 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 얻어지는 약물-블록 코폴리머 복합체를 함유하는 의약 제제.

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