KR20140051846A

KR20140051846A - 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 벤조[ｂ][1,4]옥사진 유도체

Info

Publication number: KR20140051846A
Application number: KR1020137026964A
Authority: KR
Inventors: 마노지쿠마르 람프라사드 슈크라; 사르데 강아람 안쿠쉬; 파취푸테 디립 비풀; 마지드 바쉬르 세이예드; 마하데오 바스카르 트라이암베이크; 체탄 산자이 파와르; 가네쉬 나빈찬드라 고트; 산지브 아난트 쿨카르니; 벤카타 피. 팔레; 라젠더 쿠마르 캄보즈
Original assignee: 루핀 리미티드
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2014-05-02
Also published as: EP2686306A1; CA2829466A1; US9464063B2; US20140018358A1; EA024893B1; CN103459377A; EA201370205A1; JP6033835B2; WO2012127385A1; CN103459377B; SG193331A1; PH12013501899A1; ZA201306837B; EA024893B9; AP2013007153A0; NZ616676A; EP2686306B1; AU2012232706A1; AU2012232706B2; JP2014510097A

Abstract

본 발명은, 칼슘 감지(CaSR) 수용체의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료, 관리 및/또는 감소시키는데 유용한, 그 제조 공정에 따른, 식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 식(I)의 칼슘 감지(CaSR) 수용체의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료, 관리 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

칼슘 감지 수용체 조절자로서의 벤조[Ｂ][1,4]옥사진 유도체{BENZO[B][1,4]OXAZIN DERIVATIVES AS CALCIUM SENSING RECEPTOR MODULATORS}

관련 출원

이 출원은, 본 명세서에 그 전체 기재 내용이 참조로 포함되어 있는, 2011년 3월 18일 출원된 인도 특허 출원 번호 0367/KOL/2011호의 이득을 청구한다.

발명의 분야

본 발명은, 칼슘 감지 수용체(calcium sensing receptor)(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도(severity)를 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 치환 헤테로사이클릭 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도를 치료, 관리 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Ca² ⁺는 세포내 제 2 신호전달물질(intracellular second messenger)인 것으로 알려져 있고, 세포외 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 분자 확인(molecular identification)을 통해, Ca² ⁺가 세포 밖에서도 신호전달물질로 작용할 수 있다는 가능성을 또한 열었다. Ca² ⁺의 세포외 농도의 국부 변화에 관한 정보는 이러한 독특한 수용체를 통해 많은 유형의 세포의 내부로 전달된다.

칼슘 감지 수용체(CaSR)는, 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트와 사이토솔릭 칼슘(cytosolic calcium)의 농도를 증가시키는, 포스포리파아제(phospholipase) C의 활성화를 통해 신호를 전달하는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor)이다. CaSR은 GPCR 상과(superfamily)의 아과(subfamily) C에 속한다. 구조적으로, CaSR은, 과(family) C의 모든 구성요소에 의해 공유되는 특징인, 예외적으로 큰 아미노-말단 세포외(ECD) 영역(약 600 아미노산)을 갖는다.

포유동물에서, CaSR의 발현은 매우 두루 퍼져있고 부갑상선(parathyroid gland)에서 그 존재는 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비에 중요한 역할을 한다. 혈청 칼슘의 감소는 PTH의 분비를 일으킨다. 그 결과, PTH 분비는, Ca² ⁺의 내장 흡수(intestinal absorption)와 신장 유지를 증가시켜 혈청 Ca² ⁺를 보존한다. 이는 활성 비타민 D 대사물질인, 25-디히드록시비타민 D의 PTH 유도 합성을 통해 간접적으로 일어난다. 또한, PTH의 박동 작용(pulsatile action)은 골 성장에 동화 효과(anabolic effect)를 갖고, 그 지속된 레벨은 이화 효과(catabolic effect)를 이끌 수 있어서, 뼈는 골다공증의 경우 Ca² ⁺를 방출하며 약해진다. 이러한 모든 시스템은 베이스라인 혈청 Ca² ⁺의 유지에 집중하고, 두드러진 수용체 CaSR에 의해 매개된 세포외 칼슘과 혈청 PTH 사이의 엄격한 조절을 수반한다.

원발성 및 속발성 부갑상선 기능항진증(primary and secondary hyperparathyroidism)과 같은 질환에는, 선(gland)의 과형성(hyperplasia)으로 인한 부갑상선 호르몬의 과도한 분비가 있다. 원발성 부갑상선 기능항진증(PHPT)의 가장 일반적인 원인은, 클론 돌연변이(~97%) 및 관련 고칼슘혈증(hypercalcemia)으로 인해 일어나는 부갑상선 선종(parathyroid adenoma)이다. 속발성 부갑상선 기능항진증(SHPT)의 경우, 만성 신부전증을 앓는 환자에게서 가장 흔하게 관찰된다. 신장은 비타민 D를 그 활성 형태로 충분히 변환하지 못하고, 또한 적절히 인(phosphorous)을 분비하지 않는다. 과도한 인은 혈청 칼슘을 추가 소모하여 인산 칼슘(신장 결석)을 형성하고, 이는 저칼슘혈증(hypocalcemia)을 일으킨다.

칼시미메틱류(calcimimetics)라 불리는 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)인 저 분자는, 세포외 이온 칼슘의 이미 존재하는 환경에 대한 수용체 감도를 조절 및 향상시킨다. 이는 결국 플라스마 PTH 농도를 낮출 것이고, 이로 인해 부갑상선 기능항진증, 칼슘 항성성(calcium homeostasis), 및 골 대사(bone metabolism) 질환을 개선한다. US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181, 및 US 2003/0199497 출원에는, CaSR에 의해 매개된 여러 질병을 치료하기 위한 칼슘 감지 수용체(CaSR)와 관련된 화합물이 기재되어 있다. 또한, J. Med . Chem . (2006), 49, 5119-5128에는, 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 관한 화합물이 기재되어 있다.

한 가지 양상에 따라, 본 발명은, 식(I)의 구조를 갖는 화합물을 제공하고,

(I)

상기 식에서,

Q는 수소 또는

이고,

R_a는,

,

수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되고,

R_b는, 수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되거나, 또는

동일한 탄소에 함께 부착된 R_a와 R_b는 C(O) 또는 C(S)를 형성하고, 단,

Q가

이면,

R_a는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되거나, 또는

동일한 탄소에 함께 부착된 R_a와 R_b는 C(O) 또는 C(S)를 형성하고,

Q가 수소이면, R_a는

이고,

L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR₇-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR₇, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되며,

고리(ring) A는 아릴이고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며,

X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_e와 R_f는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며,

R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,

R₂는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 선택되며,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₃과 R₄는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,

R₅는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이며,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₇과 R₈은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₇과 R₈은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성하며,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되며,

'm'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이고,

'n'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이며,

'p'는, 0과 3을 포함하여, 0 내지 3의 정수이고,

'q'는, 0과 4를 포함하여, 0 내지 4의 정수이며,

'r'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이고,

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

일 실시예에 따라, 식(II)의 화합물,

(II)

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고,

상기 식에서,

L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되고,

아릴은, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이며,

R_c _,R_d, X, R₁, R₇, R₉, R₁₀, 'm', 'p', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같다.

다른 실시예에 따라, 식(III)의 화합물,

(III)

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고,

상기 식에서,

식(I), 식(II), 및 식(III)의 화합물은, 본 명세서에 기술된 종류(genera)의 화학 구조에서 의도될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염과 어디에서나 적용 가능한 동위 원소(isotope)를 포함해서, 구조적으로 모든 토토머, 입체 이성질체, 거울상 이성질체(enantiomer), 및 부분 입체 이성질체(diastereomer)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

아래 기술된 본 발명의 하나 이상의 실시예의 상세는 그 본질이 예시적일 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명과 청구항으로부터 분명할 것이다.

하나의 하위 실시예에 따라, L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR₇-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR₇, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되는 식(I)의 화합물이 제공된다.

하나의 하위 실시예에 따라, X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되는 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서, R_e와 R_f는 서로 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고, R₇은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 'm'은 1 또는 2이다.

다른 하위 실시예에 따라, R₁이 -OR₆인 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 R₆는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.

다른 하위 실시예에 따라, R₁이 -NR₇R₈인 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서 R₇과 R₈은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.

다른 하위 실시예에 따라, R₉는 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆로부터 선택되고, R₆은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되며, R₇과 R₈은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 'r'은 1 내지 3이며, 'q'는 0 내지 3인, 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공된다.

다른 하위 실시예에 따라, 각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 선택되고, R₆은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되며, R₇과 R₈은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 'p'는 0 내지 2인, 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공된다.

다른 하위 실시예에 따라, 아릴은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 식(II) 및/또는 식(III)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서, 치환기는 하나 이상의 서로 같거나 서로 다르고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

다른 하위 실시예에 따라, 식(I)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서, Q는

이고, R_a는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고,

L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되며,

고리 A는 아릴이고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며,

R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,

R₂는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기로 치환되고, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며,

R₃과 R₄는 수소이고,

R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이고,

R₇과 R₈은, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되고,

각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되며,

'm'은 1 내지 3, 'n'은 1 내지 3, 'p'는 0 내지 3, 'q'는 0 내지 3, 'r'은 1 내지 2이고,

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

다른 하위 실시예에 따라, 식(I)의 화합물이 제공되고, 상기 식에서, R_a는

이고, Q는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고,

고리 A는 아릴이고,

R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,

R₃과 R₄는 수소이고,

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

다른 하위 실시예에 따라, 프리 베이스(free base) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용된 식(I)의 화합물이 제공된다.

다른 하위 실시예에 따라, 제공된 식(I)의 화합물은 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체를 포함하는 입체 이성질체를 구조적으로 포함한다.

아래는 대표적인 화합물로, 상기 화합물은 본질적으로 예시적일 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도되지 않는다.

메틸 4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

메틸 4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

메틸 3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

메틸 3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;

4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;

N,N-디메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;

3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

메틸-3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;

메틸 3-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;

메틸 2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 3-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

2-클로로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

메틸 3-메틸-5-((R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

에틸 2,6-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

에틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

메틸 2-히드록시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-이소프로필-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세테이트;

메틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

3-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-메틸-2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)프로파노에이트;

메틸 3-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;

메틸 2-플루오로-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 5-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;

메틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸 벤즈아미드;

N-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;

3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸 벤즈아미드;

N-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;

3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N,N-디메틸 벤즈아미드 하이드로클로라이드;

N,N-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;

3-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산;

2-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

5-(2-((((R)-1-(3-메톡시 페닐)에틸)아미노)메틸)2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

메틸 4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;

2-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

3-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2,6-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-히드록시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;

2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-클로로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-메틸-2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)프로판산 하이드로클로라이드;

3-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;

메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;

3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

메틸 5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;

5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

메틸 2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-이소프로필-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 3-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;

메틸 2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-메톡시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-히드록시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세테이트;

메틸 2-(2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2,6-디메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 3-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;

메틸 3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

에틸 2-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

에틸 2-(3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

메틸 5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;

메틸 5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;

메틸 3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-(3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-(4-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-(3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;

메틸 3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(4-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-(3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;

메틸 2-(3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

메틸 2-(4-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;

2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

3-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메톡시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-히드록시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2,6-디메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2-메틸-5-(2-메틸-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(4-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2-(4-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;

2-(4-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산;

2-(3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-(3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(4-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

메틸 2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;

메틸 2-메틸-3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;

메틸 3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;

메틸 4-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;

2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

4-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

6-플루오로-2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-6-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2,6-디플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2,3-디플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-메틸-2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2,4-디플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

3-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

3-(3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

3-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

2-(3-플루오로-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(2-플루오로-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(3-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-(4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;

2-메틸-2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;

1-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)시클로프로판 카르복시산 하이드로클로라이드;

1-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)시클로프로판 카르복시산 하이드로클로라이드;

6-플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2,6-디플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-플루오로-5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;

2,6-디플루오로-3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

6-플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2,6-디플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

3-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

6-플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2-플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;

2,6-디플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드; 및

3-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;

또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 입체 이성질체.

본 발명의 다른 양상에서, 칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절자와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도를 치료, 관리 또는 감소시키는데 유용한 식(I)의 화합물이 제공된다.

다른 양상에서, 본 발명은, 식(I)의 적어도 하나의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 발명은, 피실험자에게, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 수용체의 조절을 일으키도록 치료 유효량 투여하여, 이를 필요로 하는 피실험자에게서 칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절자와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도를 치료, 관리 또는 감소시키는데 유용한 식(I)의 화합물의 약제 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 입체 이성질체, 염, 또는 생체내 가수분해 가능한 그 에스테르를 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

다른 양상에서는, 식(Ia)과 식(Ic)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되고,

(Ia),

(Ic)

상기 식에서, 고리 A, L, R_b, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p', 및 'q'는, 식(I)에서 정의된 바와 같고,

상기 방법은,

a) 식(5)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(6)의 화합물을 얻는 단계,

b) 적절한 환원제를 사용하여 식(6)의 화합물을 환원시켜, 식(Ia)의 화합물을 얻는 단계,

또는

c) 적절한 환원제를 사용하여 식(5)의 화합물을 환원시켜, 식(7)의 화합물을 얻는 단계,

d) 식(7)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(Ia)의 화합물을 제공하는 단계,

e) 식(Ia)의 화합물을 가수분해하여(R₁이 OR₆이고 R₆이 알킬일 때), 식(Ic)의 화합물을 제공하는 단계,

f) 식(Ic)의 산 화합물을 적절한 아민과 반응시켜, 식(Id)의 화합물을 제공하는 단계를

포함한다.

다른 양상에서는, 식(Ii)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고,

a) 적절한 환원제를 사용하여 식(18)의 화합물을 환원시켜, 식(19)의 화합물을 제공하는 단계,

b) 식(19)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(Ii)의 화합물을 제공하는 단계,

c) 식(Ii)의 화합물을 가수분해하여(R₁이 OR₆이고 R₆이 알킬일 때) 대응하는 산을 제공하고, 적절한 아민과 추가 커플링하여 대응하는 아미드를 제공하는 단계.

정의와 약어

달리 기재되어 있지 않으면, 상세한 설명과 청구항에 사용된 다음 용어는 아래 제시된 의미를 갖는다.

상세한 설명을 해석하기 위해서는 다음의 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제나, 단수로 사용된 용어는 복수를 또한 포함할 것이고 그 반대의 경우도 또한 같은 것이다.

"할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"라는 용어는, 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.

달리 기재되어 있지 않으면, 본 출원에서, "옥소(oxo)"는 C(=O) 기를 의미한다. 이러한 옥소 기는 본 발명의 화합물에서 사이클(cycle) 또는 쇄(사슬, chain)의 일 부분일 수 있다.

"알킬"이라는 용어는, 백본(backbone)에 탄소와 수소 원자만을 포함하고, 불포화를 함유하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 알칸 유도 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"알케닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알케닐기의 비제한적인 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"알키닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알키닐기의 비제한적인 예는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"알콕시"라는 용어는, 산소 결합(oxygen linkage)을 통해 부착된 알킬기를 가리킨다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시 등이다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알콕시기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"할로알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 할로알킬은, 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있는 것이 바람직하다. 모노할로알킬은 하나의 요오드, 브롬, 염소, 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬기는 두 개 이상의 동일 할로겐 원자 또는 서로 다른 할로겐 원자의 조합으로 치환될 수 있다. 폴리할로알킬은 12개 이하의 할로겐 원자로 치환되는 것이 바람직하다. 할로알킬의 비제한적인 예는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로프로필 등을 포함한다. 퍼할로알킬은, 할로겐 원자로 교환된 모든 수소 원자를 갖는 알킬을 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 할로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"할로알콕시"라는 용어는, 산소 결합을 통해 부착된, 본 명세서에 정의된 할로알킬기를 가리킨다. 이러한 기의 비제한적인 예는, 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 또는 퍼할로알콕시를 포함하는 폴리할로알콕시이다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 할로알콕시기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"히드록시알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 히드록시기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 히드록시알킬은 모노히드록시알킬 또는 디히드록시알킬인 것이 바람직하다. 히드록시알킬의 비제한적인 예는, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 등이다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 히드록시알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다.

"시클로알킬"이라는 용어는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노 또는 다중 사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 다중 사이클릭 시클로알킬기의 예는, 퍼하이드로나프틸, 아다만틸, 및 노르보닐기, 다리 결합된 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 예를 들어, 스피로(4,4)논-2-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"시클로알킬렌"이라는 용어는, 백본에 탄소와 수소 원자만을 포함하는 포화 2가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 특히, "C₃-C₇ 시클로알킬렌"은, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 등을 의미한다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"시클로알케닐"이라는 용어는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등과 같이, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비방향족 모노 또는 다중 사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"시클로알킬알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 시클로알킬알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"아릴"이라는 용어는, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐 등과 같이, 6 내지 14 탄소 원자를 갖고, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 방향족 시스템을 포함하는 방향족 라디칼을 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"아릴알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어, -CH₂C₆H₅와 -C₂H₄C₆H₅를 가리킨다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 아릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용된 "카보사이클릭 고리(carbocyclic ring)" 또는 "카보사이클(carbocycle)"은, 선택적으로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 3 내지 10 원자의 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭, 접합된 바이사이클릭, 스피로사이클릭 또는 다리 결합된 폴리사이클릭 고리를 가리키고, 예를 들어, 카보사이클릭 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥사논, 아릴, 나프틸, 아다멘틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 카보사이클릭기는 방향족 또는 비방향족일 수 있다.

"헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴 고리" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 달리 명시되지 않으면, 탄소 원자로 이루어지고 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 3 내지 15 원자 고리를 가리킨다. 헤테로사이클릭 고리는, 접합, 다리 결합 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리에서 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 여러 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 사차화(quaternized)될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 올레핀 결합(들)을 함유할 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴에서 하나 또는 두 개의 탄소 원자(들)는 -CF₂-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)₂, -C(=N-알킬)-, 또는 -C(=N-시클로알킬) 등으로 차단될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 방향족 고리와 또한 접합될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적인 예는, 아제티디닐(azetidinyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 크로마닐(chromanyl), 데카하이드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl), 인다닐(indanyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 퍼하이드로아제피닐(perhydroazepinyl), 피페라지닐, 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라하이드로이소퀴놀릴(tetrahydroisquinolyl), 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모르폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 설폰 인돌린(thiamorpholinyl sulfone indoline), 벤조디옥솔(benzodioxole), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline), 테트라하이드로벤조피란(tetrahydrobenzopyran) 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 치환기는 서로 동일하거나 서로 다른 고리 원자 상에 있을 수 있다.

"헤테로아릴"이라는 용어는, 달리 명시되지 않으면, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 14 원자의 방향족 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 푸리닐(purinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐(indolizinyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐, 프탈라지닐(phthalazinyl) 등을 포함한다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있고, 이는 안정한 구조의 생성을 가져온다. 이와 반대로 기재되거나 상술되지 않으면, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로아릴알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 사용된 "치환된"이라는 용어는, 기 또는 부분(moiety)의 구조 골격에 하나 이상의 치환기가 부착되어 있는 기 또는 부분을 가리킨다. 이러한 치환기는, 히드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)OR^x, -C(O)R^x, -C(S)R^x, -C(O)NR^xR^y, -NR^xC(O)NR^yR^z, -N(R^x)S(O)R^y, -N(R^x)S(O)₂R^y, -NR^xR^y, -NR^xC(O)R^y, -NR^xC(S)R^y, -NR^xC(S)NR^yR^z, -S(O)₂NR^xR^y, -OR^x, -OC(O)R^x, -OC(O)NR^xR^y, -R^xC(O)OR^y, -R^xC(O)NR^yR^z, -R^xC(O)R^y, -SR^x, 및 -S(O)₂R^x를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 식에서, R^x, R^y, 및 R^z의 각각의 경우는, 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 언급된 "치환" 기는 추가 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환된 알킬" 상의 치환기가 "아릴" 또는 "알케닐"이면, 아릴 또는 알케닐은 각각 치환된 아릴 또는 치환된 알케닐이 될 수 없다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각각의 키랄 중심에서 절대 입체 화학은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분 입체 이성질체와 거울상 이성질체 및 그 혼합물을 포함한다. 구체적으로 달리 명시되지 않으면, 입체 이성질체에 대한 참조는, 가능한 입체 이성질체의 임의의 것에 적용된다. 입체 이성질체 조성물이 명시되지 않으면 항상, 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"입체 이성질체(stereoisomer)"라는 용어는, 동일한 결합으로 결합되지만, 상호 교환되지 않는 서로 다른 삼차원 구조를 갖는 동일 원자로 이루어진 화합물을 가리킨다. 삼차원 구조는 구성(configuration)이라 불린다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "거울상 이성질체(enantiomer)"라는 용어는, 그 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울 상인 두 개의 입체 이성질체를 가리킨다. "키랄 중심(chiral center)"이라는 용어는, 서로 다른 네 개의 기가 부착되어 있는 탄소 원자를 가리킨다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "부분 입체 이성질체(diastereomer)"라는 용어는, 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체를 가리킨다. "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물"이라는 용어는, 거울상 이성질체의 동일 부분의 혼합물을 가리킨다.

"토토머(tautomer)"는, 화합물의 한 원자에서 화합물의 다른 원자로 신속한 양성자 이동을 거치는 화합물을 가리킨다. 본 명세서에 기술된 일부 화합물은 수소의 서로 다른 부착 지점을 갖는 토토머로 존재할 수 있다. 개별 토토머뿐만 아니라, 그 혼합물도 식(I)의 화합물로 포함된다.

상태, 장애 또는 질환의 "치료(treating, treatment)"라는 용어는, (a) 상태, 장애 또는 질환을 앓거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 상태, 장애 또는 질환의 임상 또는 준임상적인 증상을 아직 겪거나 나타내지 않는 피실험자에게서 발달하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (b) 상태, 장애 또는 질환을 억제하는, 즉, 질병 또는 그 적어도 하나의 임상 또는 준임상적인 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것, c) 질병, 장애 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상적인 증상의 적어도 하나의 심각도를 줄이는 것, 또는 d) 질병을 완화하는, 즉, 상태, 장애 또는 질환, 또는 그 임상 또는 준임상적인 증상의 적어도 하나의 퇴행을 일으키는 것을 포함한다.

"조절하다" 또는 "조절하는" 또는 "조절" 또는 "조절자"라는 용어는, 수용체의 양, 품질, 또는 특정 활성 또는 기능의 효과의 증가를 가리킨다. 제한하지 않는 예시를 통해, 상기 용어는, 본 발명의 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 작용제(agonist), 부분 작용제, 알로스테릭 조절자(allosteric modulator)를 포함한다. 이러한 조절은, 신호 전달 경로의 활성화와 같은 특정 상황의 발생을 조건으로 할 수 있다.

"칼슘 감지 수용체의 알로스테릭 조절자"라는 용어는, 칼슘 감지 수용체에 결합하고, 칼슘 감지 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 내생 리간드(endogenous ligand) Ca² ⁺에 의한 칼슘 감지 수용체 활성화를 위한 역치(threshold)를 줄이는 형태 변화를 유발하는 화합물의 능력을 가리킨다.

"피실험자(subject)"라는 용어는, 가축(예를 들어, 고양이와 개를 포함하는 애완 동물)과 가축이 아닌 동물(야생 동물과 같은)과 같은, 포유동물 및 이와 다른 동물을 포함한다.

"치료 유효량"이라는 용어는, 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료하기 위해 피실험자에게 투여시, 피실험자에게서 투여 목적인 효과를 일으키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은, 화합물, 질병, 및 그 심각도와 치료될 피실험자의 나이, 체중, 물리적인 조건, 및 반응에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는, 무기 염기로부터 유도된 염, 유기 염기의 염, 키랄 염기의 염, 천연 아미노산의 염, 및 비천연 아미노산의 염을 포함한다.

식(I)의 의해 기술된 전체 화합물에 관하여, 본 발명은 이러한 입체 이성질체 형태와 그 혼합물까지 연장된다. 종래 기술이 특정 입체 이성질체의 합성 또는 분리를 교시하는 정도까지, 본 발명의 서로 다른 입체 이성질체 형태는 이 기술 분야에 알려진 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 제시된 이성질체는 입체 특이성 또는 비대칭 합성 또는 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 토토머 형태와 혼합물이 또한 의도된다.

칼슘 감지 수용체(CaSR) 조절 활성을 위한 본 발명의 화합물의 스크리닝(screening)은, 아래 본 명세서에 언급된 여러 생체외 및 생체내 프로토콜 또는 이 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.

약제 조성물

본 발명은, 본 명세서에 기재된 식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 본 명세서에 기술된 치료 유효량의 적어도 하나의 식(I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체 또는 희석제와 같은)를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 의도된 약제 조성물은, 피실험자에게 투여시, 본 명세서에 기술된 칼슘 감지 수용체(CaSR) 매개 질병을 조절하기 위해 충분한 양으로 본 명세서에 기술된 화합물(들)을 포함하는 것이 바람직하다.

의도된 피실험자는, 예를 들어, 생 세포 및 인간 포유동물을 포함하는 포유동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체 또는 희석제와 같은)와 결합되거나 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 조성물을 수용하는 개인에게 유해한 항체의 생성을 자체적으로 유도하지 않고, 과도한 독성이 없이 투여될 수 있는 약제를 포함한다.

적절한 담체 또는 부형제의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌, 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 땅콩 기름, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천(agar), 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 또는 셀룰로오스의 저 알킬 에테르, 살리실산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드와 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약제 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제(wetting agent), 에멀션화제(emulsifying agent), 현탁화제(suspending agent), 보존제(preserving agent), 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 감미제(sweetening agent), 착향제(flavoring agent), 착색제, 또는 상기 물질의 임의의 조합을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은, 이 기술 분야에 알려진 절차를 채택하여 피실험자에게 투여한 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제제화될 수 있다.

본 명세서에 기술된 약제 조성물은 이 기술 분야에 알려진 종래 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰플(ampoule), 캡슐, 봉지, 종이, 또는 이와 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣어질 수 있다. 담체가 희석제로 작용하면, 담체는 활성 화합물을 위한 비히클(vehicle), 부형제, 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어, 봉지에서 과립상 고형 용기 상에 흡착될 수 있다.

약제 조성물은, 종래 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 캐플릿(caplet), 경구 붕해형 정제(orally disintegrating tablet), 에어로솔, 용액, 현탁액(suspension) 또는 국소 도포용 제품일 수 있다.

투여 경로는, 본 발명의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 위치에 효과적으로 운반하는 임의의 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는, 경구(oral), 비강(nasal), 폐(pulmonary), 구강(buccal), 피하(subdermal), 피내(intradermal), 경피(transdermal), 비경구(parenteral), 직장(rectal), 데포(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 요도내(intraurethral), 근육내(intramuscular), 비강내(intranasal), 눈(ophthalmic)(안과용 용액을 사용하는 것과 같은) 또는 국소(국소용 연고를 사용하는 것과 같은)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

고형 경구용 제제는, 정제, 캐플릿, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 경구 붕해형 정제, 당제(dragee)(분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분을 함유하는), 트로키(troche), 및 마름모꼴 캔디(lozenge)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정제, 당제, 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제를 갖는 캡슐이 경구 투여에 특히 적합하다. 액체 제제는, 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴, 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위해서는, 주사 가능 용액 또는 현탁액 제제가 특히 적합하다.

액체 제제는, 시럽, 에멀션, 현탁액, 용액, 연질 젤라틴, 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

비경우 투여를 위해서는, 주사 가능 용액 또는 현탁액, 바람직하게는, 폴리히드록실화 피마자유에 활성 화합물이 용해되어 있는 수용액이 특히 적합하다.

약제 조합제(pharmaceutical preparation)는 단위 제형(unit dosage form)인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서 상기 조합제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량(unit dose)으로 세분된다. 단위 제형은 포장된 조합제일 수 있고, 상기 포장은, 포켓에 넣어진 정제, 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플 안의 분말과 같이, 분리된 양의 조합제를 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 캐플릿, 카시에(cachet), 또는 마름모꼴 캔디 자체이거나, 또는 포장된 형태인 적절한 개수의 상기 임의의 물질일 수 있다.

피실험자 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은, 물론, 투여 방식에 따른다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥내 투여(혈액에 직접)보다 더 많은 총 1일 용량을 필요로 할 수 있다. 단위 용량 조합제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 효능(potency) 또는 투여 방식에 따라 0.1㎎ 내지 10000㎎으로 변화 또는 조절될 수 있다.

본 명세서에 기술된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적절한 용량은 관련 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 얻어진 예비 증거를 기초로 피실험자의 용량 변동 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 바람직한 치료 이익을 가져오는데 충분해야만 한다. 예를 들어, CaSR 조절자의 1일 용량은 약 0.1 내지 약 30.0 ㎎/㎏일 수 있다. 투여 방식, 제형, 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체가 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 모든 변화와 수정은 본 발명의 범위 내에서 구현된다.

치료 방법

일 실시예에서, 본 발명은, 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 의해 매개된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도를 치료, 관리 또는 감소시키는데 유용한 화합물과 그 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은, 피실험자에게 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물의 치료 유효량을 투여하여, 이를 필요로 하는 피실험자에게서 CaSR에 의해 매개된 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 치료하는 방법을 추가 제공한다.

본 발명의 다른 양상에서, 제공된 방법은, 환자가 치료제에 반응을 할 것인지 결정하기 위해 CaSR을 조절하여 치료될 수 있는 질환의 진단에 또한 유용하다.

다른 양상에서, 본 발명은, CaSR을 조절하여 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법에서, 이러한 치료를 필요로 하는 피실험자는 본 명세서에 기술된 식(I)의 화합물의 치료 유효량이 투여된다.

본 발명의 화합물과 약제 조성물은, (a) 비정상적인 칼슘 이온 항상성(homeostasis), (b) 그 생산 또는 분비가 칼슘 감지 수용체(CaSR) 활성에 의해 영향을 받는 비정상적인 레벨의 전달물질, 또는 (c) 그 기능이 칼슘 감지 수용체 활성에 의해 영향을 받는 비정상적인 레벨의 전달물질의 활성 중 하나 이상을 특징으로 하는 질병, 장애, 증후군 또는 질환이 있는, 치료를 필요로 하는 피실험자에게 유용하다. 한 가지 양상에서, 환자는, 하나 이상의 칼슘 감지 수용체 조절 성분의 비정상적인 레벨을 특징으로 하는 질병, 장애, 증후군 또는 질환을 갖고, 화합물은 부갑상성 세포(parathyroid cell), 골 세포{전구세포(preosteoclast), 용골세포(osteoclast), 전조골세포(preosteoblast cell), 골아세포(osteoblast)}, 방사구체 신장 세포(juxtaglomerular kidney cell), 신장 혈관간 세포(kidney messengial cell), 사구체 신장 세포(glomerular kidney cell), 근위 세뇨관 신장 세포(proximal tubule kidney cell), 원위 세뇨관 신장 세포(distal tubule kidney cell), 헨리의 고리(Henle's loop) 및/또는 집합관(collecting duct)의 두꺼운 상승 돌출부(thick ascending limb)의 세포, 갑상선의 난포방 세포(parafollicular cells)(C-세포), 장내 세포(intestinal cell), 혈소판, 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cell), 위장관 세포 (gastrointestinal tract cell), 뇌하수체 세포(pituitary cell) 또는 시상하부 세포(hypothalamic cell)를 포함하는 세포의 CaSR 상에서 활동한다. 칼슘 감지 수용체의 전달물질은 칼슘이다.

CaSR의 전달자인, 식(I)의 화합물은, 원발성 부갑상선 기능항진증(primary hyperparathyroidism), 속발성 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyroidism), 삼차성 부갑상선 기능항진증(tertiary hyperparathyroidism), 만성 신부전증(chronic renal failure)(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 만성 신장 질병(투석을 하거나 투석을 하지 않는) 부갑상선 선종, 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia), 부갑상선 암(parathyroid carcinoma), 혈관 & 판막 석회화(vascular & valvular calcification), 고칼슘혈증(hypercalcemia)과 같은 비정상적인 칼슘 항상성, 저인산염혈증(hypophosphatemia)과 같은 비정상적인 인 항상성, 부갑상선 기능항진증으로 인해 발생하는 골 관련 질병 또는 합병증, 만성 신장 질병 또는 부갑상선 암, 신장 이식 후 골 소실(bone loss post renal transplantation), 낭종 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystica), 무력성 골 질병(adynamic bone disease), 신장 골 질병(renal bone diseases), 부갑상선 기능항진증 또는 만성 신장 질병으로 인해 발생하는 심혈관계 합병증, (Ca² ⁺)_e 이온이 비정상적으로 높은 특정한 악성 종양, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 족세포 관련 질병(podocyte-related diseases), 비정상적인 장 운동, 설사(diarrhea), 위축성 위염(atrophic gastritis)에 직접 또는 간접으로 이롭게 하거나, 위 산도를 증대시켜 위장관으로부터 약리 화합물, 약물 또는 보충제의 흡수를 향상시키기 위한 증대하는 가스트린 또는 위산 분비를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도, 이환율(morbidity)/사망률(mortality) 또는 합병증을 치료, 관리 또는 감소시키는데 잠재적으로 유용하다.

원발성 부갑상선 기능항진증은, 부갑상선 자체의 기능 항진(hyper function)(산발성 또는 가족성으로 얻어진)으로부터 일어나는 한 가지 이상의 부갑상선 장애로서, 부갑상선의 단일 또는 이중 선종(adenoma), 과형성(hyperplasia), 다중선(multigland) 또는 드물게는, 암종(carcinoma) 때문일 수 있는 PTH 과다 분비를 일으킨다. 따라서, 혈액 칼슘은 정상 이상인 레벨(level)(고칼슘혈증이라 불림)까지 올라간다. 이러한 상승된 칼슘 레벨은 많은 단기 및 장기 합병증을 일으킬 수 있다.

Ca² ⁺ 레벨의 순환 레벨의 감소가 PTH 분비를 자극하면 속발성 부갑상선 기능항진증이 일어난다. 속발성 부갑상선 기능항진증의 한 가지 원인은, 신장 다낭성 질병(renal polycystic disease) 또는 만성 신우신염(chronic pyelonephritis)에서와 같은 만성 신부전(만성 신장 질병 또는 CKD라고도 불림), 또는 혈액 투석 환자에서와 같은 만성 신부전증(말기 신장 질병 또는 ESRD라고도 불림)이다. 과도한 PTH는, 저 칼슘 섭취, GI 장애, 신부전(renal insufficiency), 비타민 D 결핍, 마그네슘 결핍, 및 신장 칼슘과잉뇨증(renal hypercalciuria)으로부터 일어나는 저칼슘혈증(hypocalcemia)에 반응하여 생길 수 있다. 삼차성 부갑상선 기능항진증은 장기간의 속발성 부갑상선 기능항진증과 고칼슘혈증 뒤에 일어날 수 있다.

한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 피실험자의 혈관 또는 판막 석회화를 치료, 관리 또는 감소시키는데 사용될 수 있다. 한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물의 투여는 세포외 기질 수산화인회석 결정 침착물(deposit)의 형성, 성장 또는 침착을 지연하거나 역전시킨다. 본 발명의 다른 양상에서, 본 발명의 화합물의 투여는 세포외 기질 수산화인회석 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 막는다. 한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물은 아테롬 경화성 석회화(atherosclerotic calcification)와 내측 석회화(medial calcification), 및 혈관 석회화를 특징으로 하는 다른 질환을 예방 또는 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 한 가지 양상에서, 혈관 석회화는 만성 신부전 또는 말기 신장 질병 또는 과도한 칼슘 또는 PTH 자체와 연관될 수 있다. 다른 양상에서, 혈관 석회화는 투석 전(pre-dialysis) 또는 투석 후(post-dialysis) 또는 요독증(uremia)과 연관될 수 있다. 추가 양상에서, 혈관 석회화는 진성 당뇨병(diabetes mellitus) I 또는 II와 연관될 수 있다. 또 다른 양상에서, 혈관 석회화는 심혈관계 장애와 연관될 수 있다.

부갑상선 기능항진증 관련 질병과 같은 비정상적인 칼슘 항상성은, 해리슨의 내과학 원리(Harrison's Principles of Internal Medicine)에 제한되지 않는 표준 의학 서적에 기술된 바와 같이 특정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, PTH로 알려진 부갑상선 호르몬에서 혈청 레벨의 감소에 참여하기 위해 사용될 수 있고, 이러한 생성물은 부갑상선 기능항진증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다.

저인산염혈증과 같은 비정상적인 인 항상성은, 해리슨의 내과학 원리에 제한되지 않는 표준 의학 서적에 기술된 바와 같이 특정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, PTH로 알려진 부갑상선 호르몬에서 혈청 레벨의 감소에 참여하기 위해 사용될 수 있고, 이러한 생성물은 저인산염혈증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다.

한 가지 양상에서, 본 발명의 방법으로 처리된 족세포 질병 또는 장애는, 족세포의 하나 이상의 기능의 혼란(perturbation)으로부터 생긴다. 족세포의 이러한 기능은, (i) 단백질에 대한 크기 장벽, (ii) 단백질에 대한 전하 장벽, (iii) 모세관 루프 형상의 유지, (iv) 사구체내 압력(intraglomerular pressure)의 제거, (v) 사구체 기저막(glomerular basement membrane)(GMB)의 합성과 유지, (vi) 사구체 내피 세포(glomerular endothelial cell)(GEN) 보전에 필요한 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF)의 생성과 분비를 포함한다. 이러한 장애 또는 질병은, 족세포의 손실{족세포 부족(podocytopenia)}, 족세포 돌연변이(podocyte mutation), 족 돌기 폭(foot process width)의 증가, 또는 세극막 길이(slit diaphragm length)의 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 가지 양상에서, 족세포 관련 질병 또는 장애는 족세포 밀도의 소멸 또는 감소일 수 있다. 한 가지 양상에서, 족세포 밀도의 감소는, 예를 들어, 세포 소멸(apoptosis), 탈리(detachment), 증식(proliferation)의 부족, DNA 손상, 또는 비대(hypertrophy)로 인한 족세포 수의 감소 때문일 수 있다.

한 가지 양상에서, 족세포 관련 질병 또는 장애는 족세포 손상 때문일 수 있다. 한 가지 양상에서, 족세포 손상은 고혈압(high blood pressure), 고혈압(hypertension), 또는 국소 빈혈(ischemia), 산소 공급의 부족, 독성 물질, 내분비 장애(endocrinologic disorder), 감염, 콘트라스트 촉진제(contrast agent), 기계적 외상, 세포독성제(cytotoxic agent){시스-백금, 아드리아마이신(adriamycin), 퓨로마이신(puromycin)}, 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors), 염증{예를 들어, 감염, 외상, 산소결핍(anoxia), 차단(obstruction), 또는 국소 빈혈에 의한}, 방사선(radiation), 감염(예를 들어, 박테리아, 균류, 또는 바이러스성), 면역계의 기능 장애{예를 들어, 자가 면역 질병, 전신 질병(systemic disease), 또는 IgA 신장병(nephropathy)}, 유전자 장애(sgenetic disorder), 약물(medication)(예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 면역억제제, 항염증제, 진통제 또는 항암제), 장기 부전(organ failure), 장기 이식, 또는 요로 질환(uropathy)과 같은 기계적 스트레스 때문일 수 있다. 한 가지 양상에서, 국소 빈혈은, 겸상 적혈구 빈혈(sickle-cell anemia), 혈전증(thrombosis), 이식(transplantation), 차단(obstruction), 쇼크 또는 실혈(blood loss)일 수 있다. 한 가지 양상에서, 유전자 장애는, 핀란드 타입의 선천적인 신증후군(congenital nephritic syndrome), 태아 막성 신증(fetal membranous nephropathy) 또는 족세포 특정 단백질의 돌연변이를 포함할 수 있다.

한 가지 양상에서, 본 발명의 화합물은 설사와 같은 비정상적인 장운동 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은, 피실험자에게 식(I)의 치료 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 설사는 삼출성 설사(exudative diarrhea), 즉, 더 작거나 큰 장 점막에 대한 직접적인 손상으로부터 일어나는, 삼출성 설사일 수 있다. 이러한 유형의 설사는 장(gut)의 감염 또는 염증 장애에 의해 일어날 수 있다. 한 가지 양상에서, 삼출성 설사는, 위장 또는 복부 수술, 화학 요법, 방사선 치료, 염증 또는 독성 외상성 손상과 연관될 수 있다. 다른 양상에서, 설사는 비서(secretary)일 수 있는데, 이는, 활성 분비의 증가가 있거나, 또는 흡수의 억제가 있음을 의미한다. 구조적인 손상이 거의 내지 전혀 없다. 이러한 유형의 설사의 가장 일반적인 원인은 콜레라(cholera)이다. 다른 양상에서, 설사는 장 운반(intestinal transit)(빠른 운반 설사)의 가속화 때문일 수 있다. 이러한 질환은, 신속한 통과가 물을 흡수하는 장의 능력을 손상시키기 때문에 일어날 수 있다.

본 발명의 화합물과 조성물은, 특히, 위축성 위염과 같지만, 이에 제한되지 않는 특정 의학 질환에 직접 또는 간접으로 이득을 주거나, 위 산도를 증대시켜 위장관으로부터 약리 화합물, 약물 또는 보충제의 흡수를 향상시키기 위한 증대하는 가스트린 또는 위산 분비에 참여하는데 사용될 수 있다.

이 명세서에서 참조된 모든 특허, 특허 출원, 및 비특허 공보는 그 전체 기재 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

일반적인 제조 방법

본 명세서에 기술된 화합물은 이 기술 분야에 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 도식-1 내지 도식-8에 기술된 바와 같은 다음 하나 이상의 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 특정한 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 기재된 다음 도식에서, 이 기술 분야에 알려진 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 또한 사용될 수 있고 이에 따라 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건의 변화, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 바와 같이 사용될 수 있는 반응의 온도 및/또는 기간이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물의 모든 이성질체는 이러한 도식에 기술되고, 달리 명시되지 않으면, 이 발명의 범위 내에 또한 포함된다.

도식 1

R_b, R₂, R₅, R₉, 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(4)의 화합물은, 도식-1에 도시된 바와 같은 절차를 따라서 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 2-아미노페놀은 에틸 2,3-디브로모-프로피오네이트와 (Journal of Heterocyclic Chemistry , (2001), 38 , 221~226) 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응하여, 대응하는 디하이드로[1,4]-벤즈옥사진 (2a)와 (2b)를 제공한다. 대안적으로, 상업적으로 이용 가능한 2-아미노페놀은 디에틸 2-브로모-2-메틸 말로네이트와 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응하여, 식(3)의 화합물을 제공한다. 식(3)의 화합물은 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 식(a)의 아민과 추가 반응하여 식(4)의 화합물을 제공한다.

도식-2

A, L, X, R_b, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ia)의 화합물은, 도식-2에 도시된 바와 같은 다음 절차를 따라서 제조될 수 있다. 식(2a)의 화합물은 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 식(a)의 아민과 반응하여 식(5)의 화합물을 얻는다. 식(5)의 이 화합물은 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 적절한 시약을 사용하는 부흐발트 커플링 반응(Buchwald coupling reaction)(L이 결합일 때), 또는 예를 들어, TEA, DIPEA 또는 K₂CO₃ 등의 적절한 염기를 사용하여, 예를 들어, DCM, THF 등의 적절한 용매에서 실행되는 커플링 반응(L이 결합이 아닐 때)을 따라 식(b)와 탄소-질소(C-N) 커플링 반응을 거쳐서, 식(6)의 화합물을 제공한다. 식(6)의 이 화합물은 적절한 환원제, 예를 들어, 보란-디메틸 설파이드 (Journal of Medicinal Chemistry , 1998, 46, 3142-3158) 착물을 사용하여 환원을 거쳐서, 식(Ia)의 화합물을 제공한다. 식(Ia)의 이 화합물은 질소 상에서 Boc 보호(Boc protection)를 거친 다음, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 적절한 용매에서, 적절한 산화제(예를 들어, KMnO₄)로 산화되어, 식(7b)의 화합물을 제공한다. 식(7b)의 이러한 산화 화합물은 탈보호(deprotection)를 거쳐서 식(Ib)의 화합물을 제공하고, 만일 에스테르이면, 상기 화합물은 가수분해되어 대응하는 산 유도체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 식(Ia)의 화합물은, NaBH₄, 보란-디메틸 설파이드 착물, LiAlH₄ 등과 같은 적절한 환원제를 사용하여, 적절한 용매(들)에서 환원 반응을 실행하여 식(4) 또는 식(5)으로부터 제조된다. 식(7)의 이 화합물은 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 적절한 시약을 사용하는 부흐발트 커플링 반응(L이 결합일 때), 또는 예를 들어, TEA, DIPEA 또는 K₂CO₃ 등의 적절한 염기를 사용하여, 예를 들어, DCM, THF 등의 적절한 용매에서 실행되는 커플링 반응(L이 결합이 아닐 때)을 따라 식(b)과 탄소-질소(C-N) 커플링 반응을 거쳐서, 식(Ia)의 화합물을 제공한다.

또한, 식 (Ia)와 (Ib)의 이러한 화합물이 에스테르이면, NaOH, LiOH 등과 같은 적절한 염기를 사용하여 가수분해되어, 대응하는 식(Ic)의 산을 제공할 수 있고, 이는 DIPC, DCC, CDI, EDC 등과 같은 적절한 아미드 커플링제를 사용하여 아민과 반응하여 식(Id)의 아미드로 추가 변환된다.

도식-3

식(3)의 화합물은, 적절한 용매, 예를 들어, DCM의 존재 하에 식(b)과 반응하여 식(8)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 NaBH₄, 보란-디메틸 설파이드 착물, LiAlH₄ 등과 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원 반응을 추가로 거쳐서 (Journal of Medicinal Chemistry , (1998), 46 , 3142-3158), 고리 A, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ie)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 식(3)의 화합물은 적절한 환원제를 사용하는 환원을 거쳐 식(9)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 DCM과 같은 적절한 용매에서 트리에틸 아민과 같은 적절한 염기를 사용하여 C-N 커플링 반응을 추가 실행해서, 식(Ie)의 화합물을 제공한다.

도식-4

식(2b)의 화합물은 톨루엔, THF 등과 같은 적절한 용매에서 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 식(a)의 아민과 반응하여, 식(10)의 화합물을 얻는다. 식(15)의 화합물은 보란-디메틸 설파이드를 사용하여 환원을 거쳐서 (Journal of Medicinal Chemistry , (1998), 46 , 3142-3158), 식(11)의 화합물을 제공한다. 식(11)의 이 화합물은 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 적절한 시약을 사용하는 부흐발트 커플링 반응(L이 결합일 때), 또는 예를 들어, TEA, DIPEA 또는 K₂CO₃의 적절한 염기를 사용하여, 예를 들어, DCM, THF 등의 적절한 용매에서 실행되는 커플링 반응(L이 결합이 아닐 때)을 따라 식(b)과 탄소-질소(C-N) 커플링 반응을 거쳐서, A, L, X, R_b, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(If)의 화합물을 제공한다.

도식-5

식(2a) 또는 식(2b)의 화합물은, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 식(b)과 커플링되어, 식(12)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 알코올 또는 아세톤 등의 적절한 용매에서, 예를 들어, 보로수소화 나트륨과 같은 적절한 환원제를 사용하여 식(12)의 화합물에서 에스테르기를 환원하는 것은 식(13)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 p-톨루엔 염화 설포닐로 추가 보호되어, 대응하는 식(14)의 O-토실화 화합물을 제공한다. 식(14)의 이 화합물은 후니그 염기(Hunig's base)와 같은 염기성 조건과 적절한 용매에서 식(a)의 아민과 커플링 반응을 거쳐서, 고리 A, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ig)의 화합물을 제공한다.

도식-6

식(10)의 화합물은, 적절한 커플링제의 존재 하에 적절한 용매에서 식(b)과 반응하여 식(15)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 보란-디메틸 설파이드 착물과 추가로 환원을 거쳐서 (Journal of Medicinal Chemistry , (1998), 46 , 3142-3158), 고리 A, X, R_b, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ih)의 화합물을 제공한다.

도식-7

상업적으로 이용 가능한 2-아미노페놀은, 예를 들어, 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 식(16a)의 말레산 무수물과 반응하여, 대응하는 4-((2-히드록시페닐)아미노)-4-옥소부-2-테논산(16)을 제공한다. 식(16)의 화합물은 고리화(cyclization)를 거쳐 식(17)의 화합물을 제공한다 (Aust . J. Chem ., 1986, 39, 503-510). 식(17)의 화합물은 적절한 커플링제의 존재 하에 적절한 용매에서 식(a)과 반응하여 식(18)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 보란-디메틸 설파이드 착물과 환원을 추가로 거쳐서 (Journal of Medicinal Chemistry , (1998), 46 , 3142-3158), 식(19)의 화합물을 제공한다. 식(19)의 화합물은 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 적절한 시약을 사용하는 부흐발트 커플링 반응(L이 결합일 때), 또는 예를 들어, TEA, DIPEA 또는 K₂CO₃ 등의 적절한 염기를 사용하여, 예를 들어, DCM, THF 등의 적절한 용매에서 실행되는 커플링 반응(L이 결합이 아닐 때)을 따라 식(b)과 탄소-질소(C-N) 커플링 반응을 거쳐서, 고리 A, L, X, R_b, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ii)의 화합물을 제공한다. 식(Ii)이 에스테르 화합물이면, 상기 화합물은 가수분해되어 대응하는 산을 제공할 수 있고, 이 기술 분야에서 알려진 적절한 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 아민과 반응하여 대응하는 아미드로 추가 변환된다.

도식-8

고리 A, L, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p' 및 'q'가 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은, 식(Ij)의 화합물은, 도식-8에 도시된 바와 같은 절차를 따라서 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 2-아미노페놀은, 예를 들어, 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 에테르와 같은 적절한 용매에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응한다 (US5550125). 식(20)의 보호된 아미드는, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 용매에서 4-브로모-2-부테노에이트와 반응하여, 대응하는 에틸 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)아세테이트(21)를 제공한다. 식(21)의 화합물은, 예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 적절한 환원제의 존재 하에 추가 환원되어, 식(22)의 대응하는 알코올을 얻고, 상기 알코올은 적절한 용매에서 (Boc)₂O를 사용하여 Boc 보호되어 식(23)의 화합물을 제공한다. 식(23)의 히드록시기는 트리에틸아민의 존재 하에 메탄 염화 설포닐로 보호되어 식(24)의 대응하는 화합물을 제공한다. 식(24)의 이 화합물은 후니그 염기와 같은 염기성 조건에서 식(a)의 아민과 커플링 반응을 거쳐 식(25)의 화합물을 제공한 다음, HCl에서 MeOH를 사용하여 탈보호를 거쳐 식(26)의 화합물을 제공한다. 식(26)의 화합물은 이 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 이 기술 분야에 알려진 적절한 시약을 사용하는 부흐발트 커플링 반응(L이 결합일 때), 또는 예를 들어, TEA, DIPEA 또는 K₂CO₃ 등의 적절한 염기를 사용하여, 예를 들어, DCM, THF 등의 적절한 용매에서 실행되는 커플링 반응(L이 결합이 아닐 때)을 따라 식(b)과 탄소-질소(C-N) 커플링 반응을 거쳐서, 식(Ij)의 화합물을 제공한다.

본 발명은, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환의 심각도를 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 치환 헤테로사이클릭 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제 조성물을 제공하는 효과를 갖는다.

실험

본 발명은, 단지 본 발명의 예가 되도록 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음 예에 의해 추가 예시된다. 아래 기재된 예는 대표적인 화합물을 제조하기 위한 합성 절차를 예시한다. 특정 변형예 및 동등한 예는 이 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이고 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 상기 기재된 특허 및 특허 공보는 본 명세서에 참조로 포함된다.

중간체

중간체-1a, 1b

에틸 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복시레이트(1a), 및

에틸 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-카르복시레이트(1b)

와

2-아미노페놀(68g, 0.62mol)은, DMF(1ℓ) 용매의 탄산 칼륨의 혼합물(430g, 3.11mol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 RT(실온)에서 교반된 다음, 에틸 2,3-디브로모프로파노에이트(208g, 0.80mol)가 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 45℃로 가열되고 15시간 동안 동일 온도에서 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 여과되고 여과액은 물에 부어졌다. 혼합물은 디에틸 에테르로 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄에 의해 건조되고 농축되어 유성(oily) 생성물을 얻었다 (108g). 생성된 갈색 컬러의 유성 생성물은 헥산의 5% 에틸아세테이트의 혼합물로 용리(溶離)된 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 1a의 화합물(25g)을 유성 물질(oily mass)로 제공하고, 1b의 화합물은 헥산의 3% 에틸아세테이트에서 오일로 용리되었다(15g);(m/z 208.1).

중간체-2

N-((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드

(R)-1-(3-메톡시페닐)에탄아민(1.46g, 0.00966mol)은 질소 대기 하에 무수 톨루엔(dry toluene)(10㎖)에 용해되었다. 이 용액은 50℃로 가열된 다음, 트리메틸 알루미늄(0.65㎖, 0.0072mol, 톨루엔의 2M 용액)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 동일 온도에서 교반된 다음, 톨루엔(10㎖) 용매의 중간체-1a(1g, 0.0048mol)의 혼합물이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고 5시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 희석한 HCl로 억제(quench)되고, 생성물은 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로 세척된 다음, 브라인 용액(brine solution)으로 세척되었다. 유기층이 결합되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고 농축되어 미정제(crude) 화합물을 얻었다. 또한, 이 미정제 화합물은 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.40g, 92.71%). m/z 313.2.

중간체-3

N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드

(R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(1.65g, 0.0096mol)이 질소 대기 하에 무수 톨루엔(10㎖)에 용해되었다. 이 용액은 50℃로 가열되고, 트리메틸 알루미늄(0.65㎖, 0.0072mol, 톨루엔의 2M 용액)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 동일 온도에서 교반된 다음, 톨루엔(10㎖) 용매의 중간체-1a(1g, 0.0048mol)의 혼합물이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고 5시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 희석한 HCl로 억제되고, 생성물은 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로 세척된 다음, 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층이 결합되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 또한, 이 미정제 화합물은 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.45g, 90.06%). m/z 333.2.

중간체-4

(1R)-N-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민

무수 THF(100㎖) 용매의 중간체-3(6g, 18.05mmol)의 교반 용액에, 보란 디메틸 설파이드 착물(8.57㎖, 90mmol, 2M)이 0℃에서 첨가된 다음, 70℃로 가열되고 12시간 동안 추가 유지되었다. 테트라하이드로퓨란은 진공 하에서 증류되었다. 반응 물질(reaction mass)은 0℃로 냉각된 다음, 메탄올(15㎖)과 희석된 HCl(10㎖)이 첨가되었다. 반응 물질은 50℃로 가열되고 동일 온도에서 40분 동안 추가 교반되어 보란 착물을 파단하였다. 메탄올은 진공 하에서 증류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액(pH=10)으로 염기화되었다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 추가로, 상기 미정제 화합물은, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공하였다 (5.12g, 89%). m/z 319.0.

중간체-5

메틸 4-(2-(((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

톨루엔(7㎖) 용매의, 중간체-2(0.3g, 1.0mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(0.26g, 1.21mmol), 및 Cs₂CO₃(0.49g, 1.51mmol)의 혼합물은, 질소를 퍼징(purging)하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.026g, 0.05mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.046g, 0.05mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트(celite)를 통해 여과되고 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 제공하였다. 추가로, 미정제 화합물은 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공하였다 (0.28g, 65%). m/z 447.2.

중간체-6

메틸 4-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

톨루엔(7㎖) 용매의, 중간체-3(0.3g, 0.94mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(0.24g, 1.13mmol), 및 Cs₂CO₃(0.46g, 1.41mmol)의 혼합물은, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.024g, 0.047mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.043g, 0.047mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 제공하였다. 추가로, 미정제 화합물은 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공하였다 (0.29g, 81%). m/z 467.1.

중간체-7

에틸 2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복시레이트

2-아미노페놀(1g, 9.16mol)이, DMF(10㎖) 용매의 플루오르화 칼륨의 혼합물(1.6g, 27.5mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 RT에서 교반된 다음, 디에틸 2-브로모-2-메틸 말로네이트(3.2g, 11.91mmol)가 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 45℃로 가열되고 15시간 동안 동일 온도에서 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물이 여과되고 여과액은 물에 부어졌다. 혼합물은 디에틸 에테르를 사용하여 추출되었다. 유기층은 Na₂SO₄에 의해 건조되고 농축되어 유성 생성물을 얻었다. 생성된 갈색 컬러의 유성 생성물은 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공했다 (0.9g, 42%). (M+H)(m/z 236.1).

중간체-8

2-메틸-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드

(R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(0.3g, 1.81mmol)은 질소 대기 하에 무수 톨루엔(5㎖)에 용해되었다. 이 용액은 50℃로 가열되고, 트리메틸 알루미늄(0.68㎖, 1.36mmol, 톨루엔의 2M 용액)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 동일 온도에서 교반된 다음, 톨루엔(5㎖) 용매의 중간체-7(0.2g, 0.90mol)의 혼합물이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고 5시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 희석한 HCl로 억제되고, 생성물은 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물로 세척된 다음, 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층이 결합되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 또한, 이 미정제 화합물은 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 제공했다 (0.25g, 77%). m/z 361.2.

중간체-9

(1R)-N-((2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)에탄아민

표제 화합물은, 중간체-8과 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 중간체-4에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다; m/z 333.5.

중간체-10

에틸 7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복시레이트

표제 화합물은, 5-플루오로-2-아미노 페놀과 에틸 2,3-디브로모 프로파노에이트를 사용하여 중간체-1a, 1b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z 226.1.

중간체-11

7-플루오로-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-카르복스아미드

표제 화합물은, 중간체-10과 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하여 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z 351.5.

중간체-12

(1R)-N-((7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민

표제 화합물은, 중간체-11과 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 중간체-4에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다; m/z 337.1.

중간체-13

메틸 3-(2-(((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-2와 메틸 3-브로모벤조에이트를 사용하여 중간체-5에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다; 질량 m/z 447.2.

중간체-14

메틸 3-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-3과 메틸 3-브로모벤조에이트를 사용하여 중간체-6에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다; 질량 m/z 467.1.

중간체-15

4-((2-히드록시페닐)아미노)-4-옥소부-2-테논산

톨루엔(100㎖) 용매의 말레산 무수물(8.99g, 92mmol)의 용액에, o-아미노페놀(10g, 92mmol)이 실온(RT)에서 교반 하에 첨가되었다. 반응 물질을 3시간 동안 유지하고, 생성된 고형 생성물이 여과되어 표제 화합물을 제공했다 (13g, 62%); m/z 208.1.

중간체-16

2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)아세트산

1,4-디옥산(300㎖) 용매의 중간체-15(10g, 48.3mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민(20.18㎖, 145mmol)이 한 방울씩 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류하도록 가열되고 12시간 동안 추가 유지되었다. 반응을 완료한 후, 용매는 진공 하에 증발되었다. 반응 물질은 2N HCl(300㎖)로 산성화되고 에틸아세테이트로 추출되었다(4×500㎖). 유기층은 물, 브라인으로 건조되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고, 진공 하에 농축되어, 표제 화합물을 제공하였다 (10g, 93%); m/z 208.2.

중간체-17

N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)아세트아미드

DCM(150㎖) 용매의 중간체-16(9.5g, 45.9mmol)의 얼음 냉각 용액에, DIPEA(16㎖, 92mmol)와 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU)(20.9g, 55mmol)이 차례로 첨가되었다. 반응 물질에, DCM(50㎖) 용매의 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민(9.41g, 55mmol)이 적하 깔때기(dropping funnel)에 의해 천천히 첨가되었다. 다음으로, 반응 물질은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응을 완료한 후, 분리된 고형물이 여과되고 얼음 냉각 DCM으로 세척되어, 표제 화합물을 얻었다 (12g, 85%); m/z 361.5.

중간체-18a, 18b

2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)에탄아민

무수 THF(100㎖) 용매의 중간체-17(9g, 0.75mmol)의 혼합물에, 보란 디메틸 설파이드 착물(39㎖, 78mmol)이 0℃에서 첨가된 다음, 70℃로 가열되고, 12시간 동안 유지되었다. 테트라하이드로퓨란은 진공 하에서 증류되었다. 메탄올(10㎖)과 희석된 HCl(15㎖)이 0℃에서 첨가된 다음, 50℃로 가열되고, 40분 동안 추가 교반되어 보란 착물을 파단하였다. 메탄올은 진공 하에서 증류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액[pH=10]으로 염기화되었다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 라세믹 화합물을 얻었다 (7g, 81%). 추가로, 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다; CHIRAL PAK 1D, 250×4.6 MM 5μ; 이동 상: A: 헥산/IPA(90:10, %v/v, 0.1% DEA) B: IPA(100%) A:B 80/20%V/V; 유동은 1.0㎖/분.

m/z 333.1; a: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94-7.93(dd, J=2.4 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.8(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.53-7.48(m, 3H), 6.61(m, 1H), 6.57-6.51(m, 2H), 6.41(m, 1H), 5.68(bs, 1H), 4.58(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.21(d, 1H), 2.90(m, 1H), 2.62(s, 2H), 1.78(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 3H);

b: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.53-7.47(m, 3H), 6.62(dt, J=1.6 Hz 및 J=7.8 Hz, 1H), 6.53(dt, J=1.2 Hz 및 J=8.2 Hz, 2H), 6.43(dt, J=1.6 Hz 및 J=6.6 Hz, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.63(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.29(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.92(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.39(d, J=6.8 Hz, 3H).

중간체-19

(Z)-4-((4-플루오로-2-히드록시페닐)아미노)-4-옥소부-2-테논산

표제 화합물은, 5-플루오로-2-아미노 페놀과 말레산 무수물을 사용하여 중간체-15에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z 226.1.

중간체-20

2-(7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)아세트산

표제 화합물은, 중간체-19와 트리에틸아민을 사용하여 중간체-16에 기술된 것과 유사한 고리화 절차를 따라 제조되었다; m/z 226.1.

중간체-21

2-(7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미드

표제 화합물은, 중간체-20과 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하여 중간체-17에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z 379.5.

중간체-22

2-(7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)에탄아민

표제 화합물은, 중간체-21과 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 중간체-18에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다; m/z 351.2.

표 1에 제시된 아래 23 내지 25의 중간체는 4 단계로 제조되었다:

단계-1: 중간체-15에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 말레산 무수물과 플루오로 치환 아미노 페놀을 반응시키는 단계;

단계-2: 중간체-16에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 트리에틸아민을 사용하여 단계-1 중간체를 고리화하는 단계;

단계-3: 중간체-17에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 단계-2 중간체를 커플링하는 단계;

단계-4: 중간체-18에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 단계-3 중간체를 환원시키는 단계.

[표 1]

중간체-26

(1R)-N-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(4-플루오로-3-메톡시 페닐)에탄아민

표제 화합물은, 중간체-1a 및 대응하는 (R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민을 사용하여 중간체-3에 기술된 것과 유사한 절차를 따른 다음, 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 중간체-4에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다; m/z 317.1.

중간체-27

4-((2-히드록시페닐)아미노)-3-메틸-4-옥소부-2-테논산

표제 화합물은, 3-메틸퓨란-2,5-디온과 2-아미노 페놀을 사용하여 중간체-15에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다; m/z 222.1.

중간체-28

2-(2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)아세트산

표제 화합물은, 중간체-27과 트리에틸아민을 사용하여 중간체-16에 기술된 것과 유사한 고리화 절차를 따라 제조되었다; m/z 222.1.

중간체-29

2-(2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)아세트아미드

표제 화합물은, 중간체-28과 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하여 중간체-17에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다; m/z 375.5.

중간체-30

2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)에탄아민

표제 화합물은, 중간체-29와 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 중간체-18에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다; m/z 347.5.

중간체-31

2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)에탄아민

표제 화합물은 2 단계로 제조되었다:

단계-1: 중간체-17에 기술된 것과 유사한 절차를 따른 (S)-1-(나프탈렌-1-일)에탄아민과 중간체-16의 축합 반응;

단계-2: 중간체-18에 기술된 것과 유사한 절차를 따른 보란 디메틸 착물과 단계-1 중간체의 환원 반응; m/z 333.5.

예

예-1

메틸 4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드

무수 THF(10㎖) 용매의 중간체-5(0.5g)의 교반 용액에, 보란 디메틸 설파이드 착물(0.17㎖)이 0℃에서 첨가된 다음, 70℃로 가열되고 12시간 동안 추가 유지되었다. 테트라하이드로퓨란은 진공 하에서 증류되었다. 메탄올(5㎖)과 희석된 HCl(5㎖)이 0℃에서 첨가된 다음, 50℃로 가열되고 40분 동안 추가 교반되어 보란 착물을 파단하였다. 메탄올은 진공 하에서 증류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액(pH=10)으로 염기화되었다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 라세믹 화합물을 얻었다. 상기 미정제 화합물은, 15% 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

아미노 예의 하이드로클로라이드 염(들)의 제조

아미노 화합물은 무수 DCM에 용해된 다음, 2M 에테르성(ethereal) HCl 용액이 천천히 첨가되고 10분 동안 교반되었다. 용매가 증발되고 생성된 고형물은 디에틸 에테르로 세척된 다음, n-펜탄으로 세척되어, 원하는 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공했다 (0.3g, 61.9%).

m/z 433.1; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 9.47(bs, 1H), 7.9(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.13-7.10(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.82(m, 3H), 3.53-3.48(m, 2H), 3.02-3.01(m, 2H), 1.59(m, 3H).

예-2a, 2b

메틸 4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 중간체-6과 보란 디메틸 설파이드 착물을 사용하여 예-1에 기술된 것과 유사한 환원 절차를 따라 제조되었다. 부분 입체 이성질체는 20% 에틸아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 분리되었다. m/z 453.1.

추가로, 이러한 이성질체의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

2a:¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60(bs, 1H), 9.13(bs, 1H), 8.10(m, 1H), 7.93-7.82(m, 3H), 7.65(d, J=8 Hz, 2H), 7.56-7.45(m, 3H), 7.16(m, 1H), 6.86-6.81(m, 2H), 6.75-666(m, 3H), 5.20(m, 1H), 5.01(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.48-3.45(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.01(m, 3H);

2b: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56(bs, 1H), 8.11(m, 1H), 7.92-7.90(m, 2H), 7.86(d, J=8.4, 1H), 7.80-7.75(m, 2H), 7.55-7.52(m, 3H), 6.93-6.84(m, 4H), 6.79-6.70(m, 2H), 5.46(m, 1H), 5.06(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.63(s, 1H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.04(m, 3H).

예-3a, 3b

메틸 3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드

표제 화합물은 2 단계로 제조되었다:

단계-1: 톨루엔(7㎖) 용매의, 중간체-2(0.5g, 0.96mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트(0.23g, 1.06mmol), 및 Cs₂CO₃(0.47g, 1.44mmol)의 혼합물은, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.025g, 0.048mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.044g, 0.048mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 추가로, 부분 입체 이성질체는 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 분리되어, 표제 화합물을 유성 물질, 이성질체-a와 이성질체-b로 얻었다 (0.18g, 0.22g, 80%).

단계-2: 무수 THF(10㎖) 용매의 단계-1 이성질체-a(0.4g, 0.93mmol)의 교반 용액에, 보란 디메틸 설파이드 착물(0.93㎖, 1.86mmol)이 0℃에서 첨가된 다음, 70℃로 가열되고 12시간 동안 추가 유지되었다. 테트라하이드로퓨란은 진공 하에서 증류되었다. 메탄올(5㎖)과 희석된 HCl(5㎖)이 0℃에서 첨가된 다음, 50℃로 가열되고 40분 동안 추가 교반되어 보란 착물을 파단하였다. 메탄올은 진공 하에서 증류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액(pH=10)으로 염기화되었다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물은, 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제되었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 하이드로클로라이드 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.25g, 64.4%). 유사하게, 예-3b는 이성질체-b를 사용하여 제조되었다.

유사하게, 예-3의 라세믹 화합물은 상기 절차를 사용하여 또한 제조되었다.

m/z-433.2: 예-3a: ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 9.47(bs, 1H), 7.9(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.13-7.10(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.82(m, 3H), 3.53-3.48(m, 2H), 3.02-3.01(m, 2H), 1.59(m, 3H);

예-3b: ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 7.82(m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.92-6.88(m, 2H), 6.78-6.85(m, 2H), 6.79-6.74(m, 3H), 4.25(m, 1H), 3.90(m, 3H), 3.79(m, 3H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.68-3.46(m, 2H), 2.83-2.62(m, 2H), 1.36-1.34(m, 3H);

예-4

메틸 3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드

표제 화합물은 2 단계로 제조되었다:

단계-1: 톨루엔(7㎖) 용매의, 중간체-3(0.3g, 0.90mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트(0.21g, 0.99mmol), 및 Cs₂CO₃(0.44g, 1.35mmol)의 혼합물 용액은, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.023g, 0.045mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.041g, 0.045mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 추가로, 이 미정제 화합물은 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공하였다 (0.24g, 81.43%). m/z 410.2.

단계-2: 무수 THF(10㎖) 용매의 단계-1 중간체(0.16g, 0.35mmol)의 교반 용액에, 보란 디메틸 설파이드 착물(0.35㎖, 0.071mmol)이 0℃에서 첨가된 다음, 70℃로 가열되고 12시간 동안 추가 유지되었다. 테트라하이드로퓨란은 진공 하에서 증류되었다. 메탄올(5㎖)과 희석된 HCl(5㎖)이 0℃에서 첨가된 다음, 50℃로 가열되고 40분 동안 추가 교반되어 보란 착물을 파단하였다. 메탄올은 진공 하에서 증류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 2M NaOH 용액(pH=10)으로 염기화되었다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 상기 미정제 화합물은, 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 하이드로클로라이드 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.09g, 61.9%).

m/z 453.21: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 10.2(bs, 1H), 9.9(bs, 1H), 9.57(bs, 1H), 9.35(bs, 1H), 8.21(m, 1H), 8.00-7.99(m, 3H), 7.70-7.58(m, 5H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.97-6.85(m, 1H), 6.83-6.78(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.63(m, 1H), 3.95(d, J=2 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.54-3.49(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.04(m, 1H), 1.72(s, 3H)

예-5

4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산

MeOH(5㎖)와 물(2㎖) 용매의 예-1(0.2g, 0.46mmol)의 혼합물 용액에, 수산화 리튬 일수화물이 첨가되었다 (0.2g, 0.46mmol). 반응 혼합물은 80℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 메탄올은 진공 하에 증류되고 0℃로 냉각된 다음, 희석된 HCl 용액[pH=3 내지 4]으로 산성화되었다. 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2), 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어, 고형물을 얻었다. 추가로, 아미노 화합물의 하이드로클로라이드 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.18g, 93.46%); m/z 419.32.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 12.7(bs, 1H), 9.9(bs, 1H), 9.6(bs, 1H), 9.2(bs, 1H), 7.9(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.10-7.01(m, 2H), 6.99-6.89(m, 3H), 6.86-6.81(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.72(m, 3H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.60(d, J=8 Hz, 3H).

예-6

4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

MeOH(5㎖)와 물(2㎖) 용매의 예-2(0.2g, 0.44mmol)의 라세믹 화합물의 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.092g, 2.31mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃로 가열되고 1시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 메탄올은 진공 하에 증류된 다음, 0℃로 냉각되고, 희석된 HCl 용액[pH=3 내지 4]으로 산성화되었다. 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2), 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어, 고형 화합물을 얻었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 하이드로클로라이드 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.19g, 98.04%); m/z 439.2.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.7(bs, 1H), 10.01(bs, 1H), 9.8(bs, 1H), 9.5(bs, 1H), 9.3(bs, 1H), 8.2(m, 1H), 8.03-7.98(m, 2H), 7.91-7.80(m, 3H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.20(m, 1H), 7.09-7.03(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.86-6.83(m, 1H), 5.43(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.01(m, 1H), 1.71(d, J=6.4 Hz, 3H).

예-7

4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드

무수 DMF(5㎖) 용매의 예-5(0.1g, 0.24mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이다졸(0.048g, 0.3mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된 다음, 디메틸아민(0.25㎖, 0.48mmol, THF 용매의 2M 용액)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 생성물은 디에틸 에테르로 추출되었다 (10㎖×2). 유기층은 물(5㎖)로 세척된 다음, 브라인 용액(5㎖)으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되었다. 이 미정제 화합물은 분취용 HPLC(preparative HPLC)에 의해 정제되어, 0.045g의 표제 화합물을 고형물로 제공하였다. m/z 446.2.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.40(m, 2H), 7.39-7.16(m, 3H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.94-6.77(m, 6H), 4.25(m, 1H), 3.81(m, 3H), 3.77(m, 2H), 3.68-3.46(m, 1H), 3.46(m, 6H), 2.80-2.50(m, 3H), 1.38(m, 3H)

예-8

N,N-디메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드

무수 DMF(5㎖) 용매의 예-6(0.1g, 0.23mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이다졸(0.046g, 0.29mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었다. THF 2M(0.23㎖, 0.46mmol) 용매의 디메틸아민(DEA)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되고, 디에틸 에테르로 희석되며, 유기층은 물로 세척된 다음, 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되었다. 미정제 화합물은 분취용 HPLC에 의해 정제되어, 0.045g의 표제 화합물을 고형물로 제공하였다. m/z 466.1.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.2(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.74-7.38(m, 6H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 6.85-6.5(m, 4H), 4.67(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.75-3.62(m, 1H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.06(m, 6H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.75-2.72(m, 1H), 1.52(m, 3H).

예-9

3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-3의 라세믹 화합물과 LiOH 일수화물을 사용하여 예-5에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

m/z 419.3.¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.5(bs, 1H), 10.1(bs, 2H), 9.95(bs,1H), 7.7(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.96-6.92(m, 2H), 6.89-6.77(m, 3H), 5.45(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.04-3.92(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.63(d, J=6 Hz, 3H).

예-10a, 10b

메틸 3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트

톨루엔(7㎖) 용매의, 중간체-4(0.3g, 0.94mmol), 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트(0.16g, 0.57mmol), (0.28g, 1.13mmol), Cs₂CO₃(0.46g, 1.41mmol)의 혼합물 용액은, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.024g, 0.047mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.022g, 0.047mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 부분 입체 이성질체는 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 분리되어, 예-10a와 예-10b를 얻었다 (0.06g, 0.09g, 65%) m/z 496.2.

표 2에 제시된 11 내지 39의 아래 예는, 중간체-4 및 적절하게 치환된 할로 벤젠을 사용하여 예-10a, 10b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 이러한 부분 입체 이성질체는, 에틸아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 분리되었다.

[표 2]

예-39

메틸 5-(2-((((R)-1-(3-메톡시 페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-26과 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트를 사용하여 예-10a, 10b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 얻어진 미정제 화합물은, 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 질량 (m/z) 465.2.

예-40b

메틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

표제 화합물은 3 단계로 제조되었다.

단계-1: 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용하여 Boc를 보호하는 단계:

아세토니트릴(10㎖) 용매의 예-31b(0.3g, 0.64mmol)의 용액에, 0℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트(0.21g, 0.96mmol)이 첨가되었다. 반응은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응은 TLC에 의해 모니터된 다음, 반응 혼합물은 10% 구연산(citric acid)으로 억제되었다. 에틸 에테르로 추출되고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(15㎖×2)로 세척된 다음, 브라인 용액(5㎖)으로 세척되고, Na₂SO₄에 의해 건조되며, 여과되고 농축되어, 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트:n-헥산)에 의해 추가 정제되어, 표제 화합물을 제공하였다. (0.32g, 88% 수득율). m/z 567.5.

단계-2: 산화:

아세토니트릴(10㎖) 용매의 단계-1 중간체(0.120g, 0.212mmol)의 교반 용액에, KMnO₄(0.234g, 1.482mmol)과 벤질 트리에틸 염화 암모늄(0.072g, 0.318mmol)이 첨가되었다. 반응은 85℃에서 20시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각되었다. 에틸 아세테이트로 추출되고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(15㎖×2)로 세척된 다음, 브라인 용액(5㎖)으로 세척되고, Na₂SO₄에 의해 건조되며, 여과되고 농축되어, 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트:n-헥산)에 의해 추가 정제되어, 표제 화합물을 제공하였다. (0.07g, 56.9%). m/z-581.5.

단계-3: BOC 탈보호

단계-2 중간체(0.07g, 0.12mmol)가 DCM(5㎖)과 MeOH/HCl(10㎖, 3N)에 용해되었다. 반응 혼합물은 35℃에서 밤새 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응은 감압 하에 증발된 다음, 포화 Na₂CO₃ 용액(5㎖)이 첨가되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 추출되고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2)로 세척된 다음, 브라인 용액(5㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되며, 감압 하에 여과되고 농축되었다. 이는 플래시 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 추가 정제되어, 표제 화합물을 제공하였다 (0.02g, 51.8%). m/z 481.5.

예-41

3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-6에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라, 수산화 리튬 일수화물을 사용하는 예-4를 사용하여 제조되었다.

m/z 439.2; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.15(bs, 1H), 10.25(bs, 1H), 9.95(bs, 1H), 9.6(bs, 1H), 9.35(bs, 1H), 8.23(m, 1H), 8.02-7.95(m, 3H), 7.70-7.58(m, 4H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.39(m, 1H), 6.94-6.78(m, 3H), 5.45(m, 1H), 4.63(m, 1H), 3.95(d, J=2 Hz, 1H), 3.51(d, J=2 Hz, 1H), 3.23(m, 1H), 3.05(m, 1H), 1.72(s, 3H).

표 3에 제시된 아래 예 42 내지 47은, 산 화합물 및 적절한 아민을 사용하여 예-7에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 추가로, HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

[표 3]

표 4에 제시된 아래 예 48 내지 82는, 대응하는 에스테르 화합물과 수산화 리튬 일수화물을 사용하여 예-6에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 Hal 염 절차를 따라 제조되었다.

[표 4]

예-79b

2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드

표제 화합물은 2 단계로 제조되었다.

단계-1: 예-71b는 예-8에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 메틸 2-아미노아세테이트와 반응하였다.

단계-2: 단계-1 화합물은 LiOH 일수화물을 사용하여 예-6에서와 유사한 절차를 따라 가수분해되었다.

m/z 510.2; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 12.6(bs, 1H), 10.05(bs, 1H), 9.30(bs, 1H), 8.58(t, J=6 Hz, 1H), 8.23(d, J=8 Hz, 1H), 8.03-7.90(m, 3H), 7.65-7.56(m, 3H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 6.81-6.73(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.67(m, 1H), 3.85(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.72(m, 3H).

예-80

메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

중간체-31(0.15g, 0.45mmol), 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(0.12g, 0.54mmol), Cs₂CO₃(0.22g, 0.68mmol)는 톨루엔(7㎖)에 첨가되고, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.012g, 0.023mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.021g, 0.023mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은 헥산의 20% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다 (0.14g, 64%). m/z 481.2.

예-81

메틸 3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트

메틸 3-((2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트

단계-1: 중간체-3(0.7g, 2.1mmol)이 DMF(5㎖)에 용해되고 0℃로 냉각되었다. 이 용액에, K₂CO₃(0.58g, 4.21mmol)가 첨가되고 15분 동안 교반된 다음, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(0.72g, 3.16mmol)가 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 되고 20분 동안 추가 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었다. 유기층은 물로 세척된 다음, 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 이는 용리액(eluent)으로 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제되어, 표제 화합물을 유성 물질로 제공하였다 (0.8g, 80%). m/z 480.10.

단계-2: 메틸 3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트

표제 화합물은, 단계-1 중간체를 사용하여 예-1에 기술된 것과 유사한 커플링 절차를 따라 제조되었다. m/z-467.5.

예-82

3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-81을 사용하여 예-6에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라 제조되었다.

m/z 453.1; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95(bs, 1H), 10.3(bs, 1H), 9.9(bs, 1H), 9.6(bs, 1H), 9.35(bs, 1H), 8.24(m, 1H), 8.03-7.93(m, 3H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.65-7.57(m, 3H), 7.45-7.40(m, 2H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 6.69-6.67(m, 1H), 6.60-6.59(m, 1H), 5.44(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.54-4.48(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.22-3.19(m, 2H), 3.04(m, 1H), 1.72(d, J=6.4 Hz, 3H);

예-83

메틸 5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-12와 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트를 사용하여 예-10a, 10b에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 화합물은 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. m/z 485.1.

예-84

5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-83을 사용하여 예-6a, 6b에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라 제조되었다.

m/z 471.1; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 12.95(bs, 1H), 10.5(bs, 1H), 10.13(bs, 1H), 9.78(bs, 1H), 9.42(bs, 1H), 8.25(m, 1H), 8.02-7.96(m, 3H), 7.63-7.53(m, 4H), 7.27-7.18(m, 1H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.78-6.75(m, 2H), 6.67-6.62(m, 1H), 5.45(m, 1H), 4.67(m, 1H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.46-3.40(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.06(m, 1H), 1.73(d, J=6.4 Hz, 3H).

예-85a, 85b

메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-9와 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트를 사용하여 예-10a, 10b에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 부분 입체 이성질체는 헥산의 15% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 사용하여 분리되었다. m/z 482.2.

예-86a, 86b

2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-85a를 사용하여 예-6a, 6b에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

예-86a: m/z 466.36;¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.95(bs, 1H), 9.65(bs, 1H), 9.25(bs, 1H), 8.12(m, 1H), 8.02-7.96(m, 3H), 7.63-7.57(m, 4H), 7.25(d, J=8.4, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 6.87-6.85(m, 1H), 6.80-6.72(m, 3H), 5.35(m, 1H), 3.71(d, J=12.8, 1H), 3.56(m, 1H), 3.40(m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.73(d, J=6.8 Hz, 3H);

유사하게, 예-86b는, 예-6a, 6b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라, 예-85b로부터 제조되었다.

예-86b:¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.95(bs, 1H), 10.10(bs, 1H), 8.85(bs, 1H), 8.13(d, J=8 Hz, 1H), 8.01(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85(d, J=8 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.93(dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 6.85-6.81(m, 2H), 3.71(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.70(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.60(dd, J=1.2 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.40(m, 3H), 3.18(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.73(d, J=6.4 Hz, 3H).

예-87b

2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

MeOH(5㎖), THF(5.00㎖), 및 물(0.5㎖) 용매의 예-40b(0.050g, 0.10mmol)의 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.075g, 0.31mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃로 가열되고 2시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축된 다음, 0℃로 냉각되고, 희석된 HCl 용액[pH=3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2), 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어, 고형 화합물을 얻었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.03g, 61.8% 수득율).

m/z 466.1; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 8.17(d, J=7.2, 1H), 7.89(d, J=7.6, 2H), 7.78-7.68(m, 2H), 7.55-7.46(m, 3H), 7.37(d, J=7.6, 1H), 7.03-6.95(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.61(m, 3H), 1.30(m, 3H).

예-88a, 88b

메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트

중간체-18(0.35g, 1.05mmol)의 라세믹 화합물, 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(0.29g, 1.26mmol), Cs₂CO₃(0.52g, 1.58mmol)가 톨루엔(7㎖)에 첨가되고, 질소를 퍼징하여 15분 동안 탈기되었다. 다음으로, 비스(트리-tert-부틸 포스핀 팔라듐(0)(0.027g, 0.053mmol)과 트리스 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐(0)(0.048g, 0.053mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되고, 20시간 동안 동일 온도에서 추가 유지되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성은 헥산의 20% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다 (0.18g, 86%). 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다 (CHIRAL 1D 250×4.6 5μ) 용매: 헥산/IPA(90:10), B=IPA A:B 70/30% V/V. m/z 481.2;

예-88a: (t_R = 6.06), ¹H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 2H), 7.65(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-6.82(m, 2H), 6.77-6.73(m, 2H), 4.71(m, 1H), 4.3(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.67-3.65(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 2.86-2.79(m, 2H), 2.57(s, 3H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.83-1.78(m, 1H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H).

예-88b: (t_R = 7.06), m/z=481.2; ¹H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.2(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 2H), 7.62(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.24-7.21(m, 2H), 6.87-6.83(m, 2H), 6.77-6.73(m, 2H), 4.68-4.63(m, 1H), 4.35-4.33(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 2.86-2.75(m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.79-1.73(m, 1H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H)

표 5에 제시된 아래 예 89 내지 113은, 중간체-18a 및 적절하게 치환된 할로 벤젠을 사용하여 예-88a, 88b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.

[표 5]

예-114a, 114b

메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-(2-(((R)-1-(나프타렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 중간체-30과 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트를 사용하여 예-88a, 88b에 기술된 것과 유사한 커플링 반응 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다.: Phenomenex-CELL-1, 250mm×4.6, 5μ 유동:1.0㎖/분; 이동 상: A = n-헥산:IPA (90:10% v/v, 0.1% DEA) B = MeOH:EtOH (1:1) A:B = 95/5% v/v. m/z 495.05.

예-115a, 115b

메틸 5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸벤조에이트

표제 화합물은, 중간체-22와 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트를 사용하여 예-88a, 88b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리되었다.: CHIRAL PAK 1D, 250×4.6 MM 5μ 이동 상: A: 헥산/IPA(90:10, %v/v, 0.1% DEA) B: IPA(100%) A:B 90/10% v/v: 유동은 1.0㎖/분이다. m/z 498.36.

표 6에 제시된 아래 예 116 내지 132는, 적절한 중간체와 적절하게 치환된 할로벤젠을 사용하여 예-88a, 88b에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 부분 입체 이성질체는 키랄 분취용 HPLC를 사용하여 분리되었다.: CHIRAL PAK 1C, 250×4.6 5μ 이동 상: A = 헥산/IPA(90:10, %v/v, 0.1% DEA) B = IPA(100%) A:B 70/30% v/v: 유동은 1.0㎖/분이다. 또는, 컬럼: CHIRAL PAK 1D, 250×4.6 MM 5μ. 이동 상: A: 헥산/IPA(90:10, %v/v, 0.1% DEA) B: IPA(100%) A:B 90/10% v/v: 유동은 1.0㎖/분이다.

[표 6]

예-133a, 133b

2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

MeOH(10㎖), THF(10㎖), 및 물(1㎖) 용매의 예-88a(1.2g, 2.5mmol)의 용액에, 수산화 리튬 일수화물이 첨가되었다 (0.52g, 12.48mmol). 반응 혼합물은 80℃로 가열되고 2시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축된 다음, 0℃로 냉각되고, 희석된 HCl 용액[pH=3 내지 4]으로 산성화되었다. 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2), 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어, 고형물을 얻었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (1.15g, 92% 수득율); m/z 467.4.

유사하게, 예-133b는 이 절차를 사용하여 예-88b로부터 제조되었다.

예-133a: m/z 467.4;¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.0(bs, 1H), 9.6(bs, 1H), 9.1(bs, 1H), 8.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.87(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 4H), 7.29(s, 2H), 6.80-6.73(m, 4H), 5.3(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.26-3.21(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.66(d, J=6.8 Hz, 3H);

예-133b:¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.0(bs, 1H), 9.6(bs, 1H), 9.1(bs, 1H), 8.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 4H), 7.30-7.28(m, 2H), 6.77-6.70(m, 4H), 5.3(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.26-3.14(m, 1H), 3.096-3.04(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.0-1.96(m, 2H), 1.64(d, J=6.8 Hz, 3H).

표 7에 제시된 아래 예 134 내지 158은, 적절한 산 에스테르 중간체를 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

[표 7]

표 8에 제시된 아래 예 159 내지 172는, 적절한 에스테르 화합물을 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

[표 8]

예-173a

메틸 2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트

중간체-18a(0.17g, 0.511mmol)의 교반 용액에 TEA(0.107㎖, 0.767mmol)가 0℃에서 첨가되고 45℃에서 48시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 DCM으로 추출된 다음, 유기층은 물로 세척된 후 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물은 헥산의 20% 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 제공하였다 (0.09g, 35.6% 수득율). m/z 495.2.

표 9에 제시된 아래 예 174 내지 176은, 중간체-18a 및 적절하게 치환된 벤질 할라이드를 사용하여 예-173a에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 제조되었다.

[표 9]

예-177a

2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드

MeOH(15㎖), THF(5㎖), 및 물(0.5㎖) 용매의 예-173a(0.09g, 0.18mmol)의 용액에, 수산화 리튬 일수화물(0.013g, 0.55mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃로 가열되고 2시간 동안 추가 유지되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축된 다음, 0℃로 냉각되고, 희석된 HCl 용액[pH=3 내지 4]으로 산성화되었다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되고(10㎖×2), 물로 세척된 다음(5㎖×2), 브라인 용액(5㎖)으로 세척되며, 황산 나트륨에 의해 건조되고 진공 하에 농축되어, 고형 화합물을 얻었다. 추가로, 이 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다 (0.057g, 65.2% 수득율). (m/z) 481.11;

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24(d, 1H), 8.03-7.98(m, 3H), 7.73(d, 1H), 7.64-7.59(m, 3H), 7.34-7.32(d, 1H), 7.24-7.22(d, 1H), 6.69-6.53(m, 3H), 6.53-6.51(m, 1H), 5.34-5.32(q, 1H), 4.5-4.46(m, 4H), 4.25-4.23(m, 2H), 3.38-3.34(m, 1H), 3.21-3.15(m, 2H), 2.51-2.43(S, 3H), 2.05-1.98(m, 2H), 1.69-1.68(d, 3H).

표 10에 제시된 아래 예 178 내지 180은, 적절한 에스테르 중간체를 사용하여 예-177에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 추가로, 이러한 아미노 화합물의 HCl 염은, 예-1에 기술된 것과 유사한 HCl 염 절차를 따라 제조되었다.

[표 10]

예-181

2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

표제 화합물은, 예-80과 LiOH 일수화물을 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 유사한 가수분해 절차를 따라 제조되었다.

m/z 467.4; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-D6): δ 12.9(bs, 1H), 9.86(bs, 1H), 9.26(bs, 1H), 8.26(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-7.94(m, 3H), 7.65-7.58(m, 4H), 7.29(s, 2H), 6.79-6.77(m, 1H), 6.74-6.70(m, 3H), 5.36-5.34(m, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.40-3.38(m, 1H), 3.26-3.21(m, 1H), 3.0-2.98(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.64-1.63(d, J=6.8 Hz, 3H).

예-182a, 182b

2-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

예-182a의 표제 화합물은, 예-129a와 LiOH 일수화물을 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다. 유사하게, 예-182b는 예-129b로부터 제조되었다.

m/z: 489.11;

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24(d, J=8 Hz, 1H), 8.034-8.011(m, 2H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.690-7.60(m, 4H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.395-7.345(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 6.54-6.49(m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 5.343-5.342(m, 1H), 3.72-3.44(m, 1H), 3.41-3.23(m, 3H), 3.091-3.090(m, 1H), 1.99-1.97(m, 2H), 1.67-1.65(m, 3H).

b: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.24δ(d, J=8 Hz, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.67-7.58(m, 4H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 6.73-6.70(m, 1H), 6.52-6.47(m, 1H), 6.43-6.40(m, 1H), 5.35-5.33(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.70-3.67(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.27-3.20(m, 2H), 2.01-1.99(m, 2H), 1.66-1.64(m, 3H).

예-183a, 183b

2-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드

예-183a의 표제 화합물은, 예-122a와 LiOH 일수화물을 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 유사한 에스테르 가수분해 절차를 따라 제조되었다.

유사하게, 예-183b는 예-122b로부터 제조되었다.

m/z 489.2;

a: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38(bs, 1H), 9.73(bs, 1H), 9.18(bs, 1H), 8.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-7.91(m, 3H), 7.65-7.58(m, 4H), 7.42(m, 1H), 7.31(dd, J=9.2 & J=10.4 Hz, 1H), 6.77(dd, J=6.0 & J=9.2 Hz, 1H), 6.67-6.59(m, 2H), 5.33(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.40-3.07(m, 3H), 2.04(m, 2H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 3H);

b: ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.38(bs, 1H), 9.73(bs, 1H), 9.18(bs, 1H), 8.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-7.87(m, 3H), 7.66-7.59(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.32(t, J=10.4 Hz, 1H), 6.78(m, 1H), 6.64-6.60(m, 2H), 5.36(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.41-2.98(m, 3H), 2.01(m, 2H), 1.66(d, J=6.4 Hz, 3H);

표 11a와 11b에 제시된 다음 예 184 내지 221은, 적절한 할로 벤젠(에스테르)을 사용하여 예-88a, 88b에 기술된 것과 유사한 절차를 따른 다음, 적절하게 치환된 중간체를 사용하여 예-133a, 133b에 기술된 것과 같은 절차를 따라서 LiOH 일수화물을 사용하는 에스테르 가수분해를 따라 제조되었다. 추가로, 하이드로클로라이드 염은, 예-1에 기술된 바와 같이 제조된다.

[표 11a]

[표 11b]

약리 활성( pharmacological activity )

본 발명의 범위 내에 있는 특정한 예시적인 화합물은 아래 제시된 절차에 따라 CaSR 활성을 위해 스크린된다. 화합물의 스크리닝은 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 다른 방법과 절차에 의해 또한 실행될 수 있다.

칼슘 감지 수용체( CaSR )의 조절을 통한 칼시미메틱류의 생체외 시험 방법

칼슘 감지 수용체를 조절하기 위한 화합물의 능력은 세포내 칼슘의 증가 [Ca²⁺]_i를 측정하여 결정된다. hCaSR_pTriEx-3 하이그로 벡터(hygro vector)를 발현하는, 안정하게 감염된(transfected) HEK293 세포가 발생된다. 세포는, 96-홀 판(96-well plate) 상에서, 20% FBS를 함유하는 햄의 F12에서 80% 컨플루언시(confluency)까지 밤새 성장되었다 (37℃, 5% CO₂). 계속해서, 세포는 126mM NaCl, 1mM MgCl₂, 및 4mM KCl을 함유하는 20mM HEPES 완충액으로 광범위하게 세척되어, 분석(assay)을 방해할 수 있는 혈청(serum) 성분을 제거한다. 세포는, 0.1% BSA와 1mg/㎖ 글루코오스를 함유하는 HEPES 염기 완충액의 칼슘 감지 Fluo4NW 염료로 30분 동안 채워져서, 세포내 칼슘의 변화를 측정한다. 화합물의 활성은 20mM HEPES 염기 완충액의 0.3mM CaCl₂를 사용하여 FLIPR에서 측정된다. 수용체 활성을 조절하기 위한 화합물의 효율성은, 8개 지점 분석에서 그 화합물에 대한 EC₅₀ 반응을 계산하여 결정되고, 그래프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5)를 사용하여 그래프로 작성된다.

제조된 화합물은 상기 분석 절차를 사용하여 시험되고, 얻어진 결과가 아래 제공된다. 일부 대표적인 화합물의 EC₅₀(nM) 값은 표 12에 기재된다.

활성 데이터는 대표 화합물에 대해 표 12에 제공되었다.

[표 12]

상기 기술된 분석 방법을 사용하여, 화합물은 강한 활성(agonistic activity)을 나타내고, 이에 따라, 본 명세서에서 상기 기술된 바와 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위해 특히 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.

이 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는, 각각의 개별 특허, 특허 출원, 또는 공보가 개별 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 기재 내용이 참조로 포함되어 있다.

특정 실시예와 예가 앞에서 상세히 기술되었지만, 이 기술 분야의 당업자는, 그 교시로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형예가 실시예와 예에서 가능하다는 점을 분명히 인식할 것이다. 이러한 모든 변형예는 본 발명의 아래 청구항 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

식(I)의 화합물에 있어서,

(I)
상기 식에서,
Q는 수소 또는

이고,
R_a는,

,
수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되고,
R_b는, 수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되거나, 또는
동일한 탄소에 함께 부착된 R_a와 R_b는 C(O) 또는 C(S)를 형성하고, 단,
Q가
이면,
R_a는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되거나, 또는
동일한 탄소에 함께 부착된 R_a와 R_b는 C(O) 또는 C(S)를 형성하고,
Q가 수소이면, R_a는
이고,
L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)NR₇-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR₇, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)-, 및 -C(O)O-로부터 선택되며,
고리(ring) A는 아릴이고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_e와 R_f는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며,
R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,
R₂는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₃과 R₄는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R₅는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이며,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 및 치환되거나 치환되지 않은 알키닐로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₇과 R₈은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₇과 R₈은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 12 원자의 사이클릭 고리를 형성하며,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되며,
'm'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이고,
'n'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수이며,
'p'는, 0과 3을 포함하여, 0 내지 3의 정수이고,
'q'는, 0과 4를 포함하여, 0 내지 4의 정수이며,
'r'은, 1과 3을 포함하여, 1 내지 3의 정수인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서, 식(II)을 갖는 화합물로서,

(II)
상기 식에서,
L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되고,
아릴은, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이며,
R_c _,R_d, X, R₁, R₇, R₉, R₁₀, 'm', 'p', 및 'q'는, 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서, 식(III)을 갖는 화합물로서,

(III)
상기 식에서,
L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되고,
아릴은, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이며,
R_c _,R_d, X, R₁, R₇, R₉, R₁₀, 'm', 'p', 및 'q'는, 제 1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서, L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-이고, R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, R₇은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, 'm'은 1 내지 3인, 화합물.
제 1항에 있어서, Q는
이고, R₃과 R₄는 수소이며, 'n'은 1 또는 2이고, R₂는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, R₅는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R_a는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬인, 화합물.
제 1항에 있어서, R_a는
이고, R₃과 R₄는 수소이며, 'n'은 1 또는 2이고, R₂는 아릴이며, R₅는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, Q는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬인, 화합물.
제 1항에 있어서, X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고, R_e와 R_f는 서로 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며, R₇은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, 'm'은 1 또는 2인, 화합물.
제 1항에 있어서, R₁은 -OR₆이고, R₆은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬인, 화합물.
제 1항에 있어서, R₁은 -NR₇R₈이고, R₇과 R₈은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬인, 화합물.
제 1항에 있어서, X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고, R_e와 R_f는 서로 같거나 서로 다를 수 있고, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며, 'm'은 1 또는 2이고, R₁은 -OR₆ 또는 -NR₇R₈이며, R₆은 수소 또는 알킬이고, R₇과 R₈은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, 화합물.
제 1항에 있어서, R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 선택되고, R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되며, R₇과 R₈은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 'r'은 1 내지 3이며, 'q'는 0 내지 3인, 화합물.
제 1항에 있어서, R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 선택되고, R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치한되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 선택되며, R₇과 R₈은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제 1항에 있어서,
상기 식에서, Q는

이고, R_a는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고,
L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되며,
고리 A는 아릴이고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_e와 R_f는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며,
R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,
R₂는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기로 치환되고, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며,
R₃과 R₄는 수소이고,
R₅는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이며,
R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이고,
R₇과 R₈은, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되며,
'm'은 1 내지 3, 'n'은 1 내지 3, 'p'는 0 내지 3, 'q'는 0 내지 3, 'r'은 1 내지 2인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서,
상기 식에서, R_a는

이고, Q는 수소이며, R_b는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고,
L은, 하나의 결합인, -(CR_cR_d)_m, -C(O)-, -C(O)NR₇-, -C(O)CH₂-, 및 -CH₂C(O)-로부터 선택되며,
고리 A는 아릴이고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_c와 R_d는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
X는, 하나의 결합인, -(CR_eR_f)_m, -O-, -O(CR_eR_f)_m-, -(CR_eR_f)_mO-, -C(O)(CR_eR_f)_m-, -C(O)NR₇-, -C(O)NR₇(CR_eR_f)_m-, -시클로알킬렌-, 및 -O-시클로알킬렌-으로부터 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R_e와 R_f는, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R_e와 R_f는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원자의 포화 카보사이클릭 고리를 형성하며,
R₁은, -OR₆ 또는-NR₇R₈이고,
R₂는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 상기 아릴은 하나 이상의 치환기로 치환되고, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되며,
R₃과 R₄는 수소이고,
R₅는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이며,
R₆은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬이고,
R₇과 R₈은, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₉는, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -OR₆, -C(O)R₆, -C(O)OR₆, -(CH₂)_r-C(O)OR₆, -O(CH₂)_r-C(O)OR₆, -NR₇R₈, -C(O)NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우 서로 같거나 서로 다를 수 있는 R₁₀은, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, -OR₆, -C(O)R₆, -NR₇R₈, -NR₇C(O)R₆, -S(O)_0-2R₆, -S(O)₂NR₇R₈, 및 -NR₇S(O)₂R₆으로부터 독립적으로 선택되며,
'm'은 1 내지 3, 'n'은 1 내지 3, 'p'는 0 내지 3, 'q'는 0 내지 3, 'r'은 1 내지 2인, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염인, 화합물.
제 1항에 있어서,
메틸 4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
메틸 4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
메틸 3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
메틸 3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;
4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
N,N-디메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;
3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
메틸-3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 3-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 3-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
2-클로로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
메틸 3-메틸-5-((R)-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
에틸 2,6-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
에틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
메틸 2-히드록시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-이소프로필-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세테이트;
메틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
3-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-메틸-2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)프로파노에이트;
메틸 3-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-플루오로-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 5-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
메틸 2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸 벤즈아미드;
N-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;
3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-메틸 벤즈아미드;
N-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드;
3-(2-((((R)-1-(3-메톡시페닐)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N,N-디메틸 벤즈아미드 하이드로클로라이드;
N,N-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드;
3-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산;
2-(4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-(2-((((R)-1-(3-메톡시 페닐)에틸)아미노)메틸)2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 4-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트 하이드로클로라이드;
2-메톡시-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2-이소프로필-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-히드록시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-(3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-4-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-클로로-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)프로판산 하이드로클로라이드;
3-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤즈아미도)아세트산 하이드로클로라이드;
메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;
3-((2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
5-(7-플루오로-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
2-메틸-5-(2-메틸-2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-(2-((((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)메틸)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
메틸 2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-이소프로필-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 3-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-메톡시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-히드록시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세테이트;
메틸 2-(2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2,6-디메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 3-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로파노에이트;
메틸 3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
에틸 2-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
에틸 2-(3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-메틸-5-(2-메틸-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
메틸 5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
메틸 5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
메틸 3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
메틸 5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조에이트;
메틸 3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(4-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조에이트;
메틸 2-(3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
메틸 2-(4-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세테이트;
2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-이소프로필-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
3-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메톡시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-히드록시-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2,6-디메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-(2-메틸-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2-(4-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;
2-(4-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산;
2-(3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-(3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
메틸 2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;
메틸 2-메틸-3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;
메틸 3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;
메틸 4-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조에이트;
2-메틸-5-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
3-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
4-((2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-5-(2-(2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
6-플루오로-2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-6-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2,3-디플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2,4-디플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-(2-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
3-(2-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
3-(3-플루오로-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
3-(4-플루오로-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
2-(3-플루오로-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-플루오로-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-메틸-4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(3-메틸-5-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-(4-메틸-3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페녹시)아세트산 하이드로클로라이드;
2-메틸-2-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)프로판산 하이드로클로라이드;
1-(3-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)시클로프로판 카르복시산 하이드로클로라이드;
1-(4-(2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)시클로프로판 카르복시산 하이드로클로라이드;
6-플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-5-(8-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산;
2,6-디플루오로-3-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(7-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
6-플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
3-플루오로-5-(6-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드;
6-플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-2-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2-플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6-메틸 벤조산 하이드로클로라이드;
2,6-디플루오로-3-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드; 및
3-플루오로-5-(5-플루오로-2-(2-(((R)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)벤조산 하이드로클로라이드로부터
선택되는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 입체 이성질체.
약제 조성물에 있어서,
제 1항에 기재된 식(I)의 하나 이상의 화합물과,
약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제(excipient)를
포함하는, 약제 조성물.
필요로 하는 피실험자에게서 칼슘 감지 수용체(calcium sensing receptor)(CaSR)의 조절과 관련된 질병 또는 장애, 증후군 또는 질환을 치료, 관리 및/또는 감소시키기 위한 방법에 있어서,
상기 피실험자에게 치료 유효량의 제 1항의 화합물과 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를
포함하는, 방법.
제 18항에 있어서, 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 조절과 관련된 상기 질병, 장애, 증후군 또는 질환은, 부갑상선 기능항진증(hyperparathyroidism), 만성 신부전증(chronic renal failure)(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 만성 신장 질병(투석을 하거나 투석을 하지 않는), 및 그 합병증으로부터 선택되는, 방법.
제 19항에 있어서, 부갑상선 기능항진증은, 원발성 부갑상선 기능항진증(primary hyperparathyroidism), 속발성 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyroidism), 또는 삼차성 부갑상선 기능항진증(tertiary hyperparathyroidism)인, 방법.
제 18항에 있어서, CaSR 수용체의 조절과 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 질환은, 부갑상선 선종(parathyroid adenoma), 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia), 부갑상선 암(parathyroid carcinoma), 혈관 & 판막 석회화(vascular & valvular calcification), 비정상적인 칼슘 항상성, 고칼슘혈증(hypercalcemia), 비정상적인 인 항상성, 저인산염혈증(hypophosphatemia), 부갑상선 기능항진증으로 인해 발생하는 골 관련 질병 또는 합병증, 만성 신장 질병 또는 부갑상선 암, 신장 이식 후 골 소실(bone loss post renal transplantation), 낭종 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystica), 무력성 골 질병(adynamic bone disease), 신장 골 질병(renal bone diseases), 부갑상선 기능항진증 또는 만성 신장 질병으로 인해 발생하는 심혈관계 합병증, (Ca² ⁺)_e 이온이 비정상적으로 높은 특정한 악성 종양, 심장, 신장 또는 장 기능장애, 족세포 관련 질병(podocyte-related diseases), 비정상적인 장 운동, 설사(diarrhea), 위축성 위염(atrophic gastritis)에 직접 또는 간접으로 이롭게 하거나, 위 산도를 증대시켜 위장관으로부터 약리 화합물, 약물 또는 보충제의 흡수를 향상시키기 위한 증대하는 가스트린 또는 위산 분비로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
식(Ia)과 식(Ic)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,

(Ia),
(Ic)
상기 식에서, 고리 A, L, R_b, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p', 및 'q'는, 제 1항에 정의된 바와 같고,
상기 방법은,
a) 식(5)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(6)의 화합물을 얻는 단계,

b) 적절한 환원제를 사용하여 식(6)의 화합물을 환원시켜, 식(Ia)의 화합물을 얻는 단계,

또는
c) 적절한 환원제를 사용하여 식(5)의 화합물을 환원시켜, 식(7)의 화합물을 얻는 단계,

d) 식(7)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(Ia)의 화합물을 제공하는 단계,

e) 식(Ia)의 화합물을 가수분해하여(R₁이 OR₆이고 R₆이 알킬일 때), 식(Ic)의 화합물을 제공하는 단계,

f) 식(Ic)의 산 화합물을 적절한 아민과 반응시켜, 식(Id)의 화합물을 제공하는 단계를

포함하는, 제조 방법.
식(Ii)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,

상기 식에서, 고리 A, L, R_b, X, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₀, 'p', 및 'q'는, 제 1항에 정의된 바와 같고,
a) 적절한 환원제를 사용하여 식(18)의 화합물을 환원시켜, 식(19)의 화합물을 제공하는 단계,

b) 식(19)의 화합물을 식(b)(L'은 이탈기임)과 커플링하여, 식(Ii)의 화합물을 제공하는 단계,

c) 식(Ii)의 화합물을 가수분해하여(R₁이 OR₆이고 R₆이 알킬일 때) 대응하는 산을 제공하는 단계,
d) 선택적으로, 적절한 아민과 산 화합물을 커플링하여 대응하는 아미드를 제공하는 단계를
포함하는, 제조 방법.