KR20140059162A - 페메트렉세드 염의 제조 방법 - Google Patents

페메트렉세드 염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140059162A
KR20140059162A KR1020137023651A KR20137023651A KR20140059162A KR 20140059162 A KR20140059162 A KR 20140059162A KR 1020137023651 A KR1020137023651 A KR 1020137023651A KR 20137023651 A KR20137023651 A KR 20137023651A KR 20140059162 A KR20140059162 A KR 20140059162A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
mixture
pemetrexed
temperature
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020137023651A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101767713B1 (ko
Inventor
샹홍 첸
후앙쉬웅 린
Original Assignee
시노팜 타이완 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시노팜 타이완 리미티드 filed Critical 시노팜 타이완 리미티드
Publication of KR20140059162A publication Critical patent/KR20140059162A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101767713B1 publication Critical patent/KR101767713B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

a) 하기 식 (II)의 화합물, 또는 그의 산 염(여기서 R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기임)을, 10℃를 넘지 않는 온도에서 염기성 수용액과 반응시켜서 페메트렉세드 염을 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계; b) 상기 제1 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계를 포함하는, 페메트렉세드 염의 제조 방법.

Description

페메트렉세드 염의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A PEMETREXED SALT}
본 출원은 페메트렉세드 염, 특히 페메트렉세드 디소듐의 제조 방법에 관한 것이다.
페메트렉세드 및 그 염은 항-엽산(anti-folate), 항-신생물제(anti-neoplastic agent)로 알려져 있다. 페메트렉세드의 화학명은 (S)-2-[4-[2-(4-아미노-2-옥소-3,5,7-트리아자비사이클로[4.3.0]노나-3,8,10-덴-9-일)에틸]벤조일]아미노-펜탄이산이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
페메트렉세드의 가장 통상적인 염은 디소듐 염, 즉, 페메트렉세드 디소듐이다. 페메트렉세드 디소듐은 화학명 L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 디소듐 염이다. 페메트렉세드 디소듐 7수화물은 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)의 ALIMTA® 주사용 조성물의 활성 성분이다. 페메트렉세드 디소듐 7수화물은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00002
페메트렉세드 및 페메트렉세드 디소듐의 다양한 제조 방법이 국제 특허 출원 공개 WO2001014379 및 WO1999016742와 같이, 기술분야에 기재되어 있다.
그러나, 페메트렉세드 염의 향상된 제조 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 출원은 하기를 포함하는 페메트렉세드 염의 제조 방법을 제공한다:
a) 식 (II)의 화합물,
Figure pct00003
또는 그의 산 염(여기서 R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기임)을, 10℃를 넘지 않는 온도에서 염기성 수용액과 반응시켜서 페메트렉세드 염을 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 제1 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계.
단계 b)는 하기를 포함할 수 있다:
b1) 유기 반 용매(organic anti-solvent)를 단계 a)의 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
b2) 상기 제2 혼합물의 pH를 약 6.5 내지 약 9.5의 범위로 조정하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
b3) 상기 제3 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계.
단계 b1)-b2)는 10℃를 넘지 않게, 보다 바람직하게는 5℃를 넘지 않게 수행될 수 있다.
바람직하게는, 단계 a)는 5℃를 넘지 않게 수행된다.
유기 반 용매는 임의의 적절한 유기 용매, 바람직하게는 물 혼합성 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올, 프로판올, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF, 및 이들의 조합에서 선택된 용매일 수 있다.
식 (II)의 화합물의 산 염은 하나 이상의 반대 음이온(counter anion)을 갖는 임의의 적절한 염일 수 있다. 예를 들어, 산 염은 p-TSA (p-톨루엔술폰산), 황산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 차인산염, 요오드화수소산염, 설팜산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 신남산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 만델산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 히푸르산염, 및 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 산 염은 p-TSA 염이다.
식 (II)에서 R1 및 R2의 각각은 바람직하게는 에틸기이다.
염기성 수용액은 바람직하게는 수산화나트륨 용액이다.
페메트렉세드 염은 바람직하게는 페메트렉세드 디소듐이다.
전술한 프로세스에 따라 얻어진 조(crude) 페메트렉세드 디소듐은 바람직하게는 15 내지 30℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20-25℃의 온도에서 추가로 재결정화될 수 있다.
단계 b)에서, 결과로 얻어진 용액의 pH는 바람직하게는 약 7.5 내지 약 8.5로 조정된다. 단계 b)에서 논의된 pH는, 바람직하게는 pH 조정 용액, 예를 들어, 적절한 용매, 바람직하게는 물 혼합성 용매, 보다 바람직하게는 이소프로판올, 프로판올, 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, THF, 및 아세톤에서 선택된 용매 중 염산에 의해, 보다 바람직하게는 pH 조정 수용액에 의해 조정된다.
본 발명이 특징으로 하는 다양한 신규한 특징들은 특히 상세한 설명의 일부를 형성하고 첨부된 특허청구범위에 나타내었다. 본 발명, 그 작동의 장점, 및 그것의 사용에 의해 얻어지는 특정의 목적을 더 잘 이해하기 위하여, 본 발명의 바람직한 구현예는, 예시하고 상세히 설명한 상세한 설명을 참조해야 한다.
하기 구현예는 추가적인 설명을 위해 제공되지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 페메트렉세드 염은 식 (II)의 화합물 및 염기성 수용액 간의 반응으로부터 형성된다. 예를 들어, 페메트렉세드 염은 디소듐 염, 칼륨 염, 리튬 염, 또는 칼슘 염일 수 있다.
본 출원은, 페메트렉세드 디소듐 2.5 H2O 결정형으로 추가로 정제될 수 있는 조 페메트렉세드 디소듐의 제조 방법을 기재하고 있다. 본 발명의 구현예에 따라 전술한 제조 방법은, 저온에서 조 페메트렉세드 디소듐을 제공하기 위한 식 (II)의 가수분해 단계에 이어서 IPA를 가하는 단계, 및 염산을 가하여 pH를 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure pct00004
상기 식 (II)에서, R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기, 예컨대 에틸이고, 식 (II)의 화합물이 산 염, 예컨대 p-TSA 염이 되도록 X는 반대 음이온이고, n은 물의 수를 나타내며, 이는 통상적으로 2.5 내지 7.0의 범위이다.
Figure pct00005
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 구현예는 하기 장점을 갖는다:
1) WO2001014379 및 WO1999016742의 실온과 비교하여, 식 (II)의 화합물 또는 그의 염과 염기성 수용액의 반응은 바람직하게는 저온에서, 예를 들어 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행된다. 아래에 나타낸 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발명자들은, 저온에서 반응을 수행하는 것에 의해 불순물이 감소 또는 최소화될 수 있다는 것을 예측하지 못하게 발견하였다. 앞서 주목한 바와 같이, 반응 단계 후, 바람직하게는 pH를 조정하는 단계 및 반-용매를 가하는 단계 도중 저온이 유지된다.
2) 반 용매는 바람직하게는 pH 값을 조정하기 전에 가해진다. 본 발명자들은, 그렇게 하는 것에 의해, 조정 단계 전에 반 용매를 가하여 혼합물이 희석될 수 있고, 그에 따라 국소적 열 효과 및 불순물의 형성을 최소화한다는 것을 예측하지 못하게 발견하였다. 비교하여, WO2001014379는 반 용매를 가하기 전에 pH 값을 조정하는 것을 기재하고 있다.
3) 본 발명과 비교하여, 식 (II)의 화합물은 페메트렉세드 염(예를 들어, 6.5 내지 9.5의 pH에서)으로 전환될 수 있다. 비교하여, WO1999016472의 프로세스는 첫 번째로 페메트렉세드 유리 형태를 만들고(약 pH 3에서), 이어서 상기 유리 형태를 염으로 전환(약 6.5 내지 9.5의 pH에서)하는 것을 포함한다. 본 발명의 프로세스는 더 간단하고, 보다 편리하다.
4) 본 발명의 구현예에 따라, 조 페메트렉세드 염은 실온에서 결정화될 수 있고; 반면 WO2001014379에 따르면, 결정화는 약 70℃에서 수행된다. WO2001014379의 냉각, 가열, 및 pH 조정 단계는 본 발명의 구현예에 따르면 회피될 수 있다. 본 발명의 프로세스는 워크업 과정(workup procedures)을 세이브할 수 있고, 더 나은 불순물의 조절을 갖는다.
Figure pct00006
실시예 1. 조 페메트렉세드 디소듐의 제조
N-[4-2-(2-아미노-4, 7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 디에틸 에스테르 4-메틸벤젠술폰산 염 및 정제수(PPW) (약 10 kg)를 질소 하에서 적절한 용기에 채웠다. 반응기를 질소 하에서 NMT 10℃로 냉각하였다. 사전-냉각된 수산화나트륨 용액 (약 1.5 kg)/PPW (약 11.4 kg)을 가하고, 온도를 NMT 10℃로 유지하였다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 NMT 10℃에서 교반하였다. 사전-냉각된 이소프로판올(약 62.8 kg)을 가하고, 혼합물 온도를 NMT 5℃로 유지하였다. 사전-냉각된, 이소프로판올 중 1 N 염산을 가하여, NMT 5℃에서, pH를 6.5 내지 9.5, 바람직하게는 pH 7.5 내지 pH 8.5로 조정하였다. 혼합물을 실온(즉, 15-30℃, 바람직하게는 20-25℃)까지 데우고, 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/PPW로 세척하였다. 습윤 케이크(wet cake)를 진공 건조하여 조 페메트렉세드 디소듐 (약 2.30 kg)을 얻었다.
실시예 2. 조 페메트렉세드 디소듐을 페메트렉세드 디소듐으로 정제
조 페메트렉세드 디소듐 (약 2.1 kg) 및 PPW (약 23.3 kg)를 15 내지 30℃에서 질소 하에서 적절한 용기에 채웠다. 이소프로판올(약 28.3 kg)을 혼탁점까지 서서히 가하고 교반하였다. 이소프로판올(약 55 kg 이하)을 채우고 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/PPW로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 건조하여 페메트렉세드 디소듐 (약 1.9 kg) (90% 수율)을 얻었다.
Figure pct00007

Claims (15)

  1. a) 하기 식 (II)의 화합물,
    Figure pct00008

    또는 그의 산 염(여기서 R1 및 R2의 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬기임)을, 10℃를 넘지 않는 온도에서 염기성 수용액과 반응시켜서 페메트렉세드 염을 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계;
    b) 상기 제1 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계
    를 포함하는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 단계 b)는:
    b1) 유기 반 용매(organic anti-solvent)를 단계 a)의 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    b2) 상기 제2 혼합물의 pH를 약 6.5 내지 약 9.5의 범위로 조정하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
    b3) 상기 제3 혼합물로부터 페메트렉세드 염을 분리하는 단계
    를 포함하는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 단계 b1)-b2)는 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 단계 b1)-b2)는 5℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 단계 a)는 5℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 유기 반 용매는 이소프로판올, 프로판올, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF, 및 이들의 조합에서 선택된 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 산 염은 p-TSA, 황산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 차인산염, 요오드화수소산염, 설팜산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 신남산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 만델산염, 벤젠술폰산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 히푸르산염, 또는 이들의 조합에서 선택된 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 식 (II)의 화합물의 p-TSA 염이 반응 단계에서 사용되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, R1 및 R2의 각각은 에틸기인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 용액인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 페메트렉세드 염은 페메트렉세드 디소듐인 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 15 내지 30℃의 온도에서, 단계 b)로부터 분리된 페메트렉세드 염을 재결정화하는 단계를 더 포함하는, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 재결정화는 물 및 유기 반 용매 중에서 수행되는 것인, 페메트렉세드 염의 제조 방법.
  14. 하기 식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00009

    a) 하기 식 (II)의 화합물을 염기성 수용액과 반응시키는 단계;
    Figure pct00010

    b) 유기 반 용매를 단계 a)의 결과로 얻어진 용액에 가하는 단계;
    c) 단계 b)의 결과로 얻어진 용액의 pH를 약 6.5 내지 약 9.5로 조정하는 단계;
    d) 단계 c)의 결과로 얻어진 용액을 실온까지 데우고 이어서 여과하는 단계
    를 포함하는, 식 (III)의 화합물의 제조 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 단계 a)-c)는 10℃를 넘지 않는 온도에서 수행되는 것인, 식 (III)의 화합물의 제조 방법.
KR1020137023651A 2011-03-25 2011-03-25 페메트렉세드 염의 제조 방법 Expired - Fee Related KR101767713B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SG2011/000122 WO2012134392A1 (en) 2011-03-25 2011-03-25 Process for the production of a pemetrexed salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140059162A true KR20140059162A (ko) 2014-05-15
KR101767713B1 KR101767713B1 (ko) 2017-08-11

Family

ID=46931748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137023651A Expired - Fee Related KR101767713B1 (ko) 2011-03-25 2011-03-25 페메트렉세드 염의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2688888B1 (ko)
JP (1) JP5826371B2 (ko)
KR (1) KR101767713B1 (ko)
CN (1) CN103459392B (ko)
AU (1) AU2011363636B2 (ko)
CA (1) CA2827455C (ko)
ES (1) ES2639639T3 (ko)
WO (1) WO2012134392A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150259348A1 (en) * 2012-10-17 2015-09-17 Shilpa Medicare Limited Process for preparing pemetrexed di potassium and its hydrates
WO2014060962A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Shilpa Medicare Limited Pemetrexed dipotassium formulations
CN104098573A (zh) * 2013-04-10 2014-10-15 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞盐及其制备方法
NZ630292A (en) * 2013-11-25 2015-02-27 Shilpa Medicare Ltd Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt
NZ630299A (en) 2014-06-30 2014-11-28 Shilpa Medicare Ltd Pemetrexed dipotassium formulations
CN109912605B (zh) * 2019-04-11 2020-09-04 重庆迈德凯医药有限公司 一种培美曲塞中间体的纯化方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA987550B (en) * 1997-09-26 2000-02-21 Lilly Co Eli Processes and intermediates useful to make antifolates.
WO1999016742A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
US5972355A (en) 1997-09-30 1999-10-26 E-L Management Corp. Stable compositions containing biologically active components
AU6890800A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-D]- pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor
CA2400155C (en) 2000-02-25 2009-09-15 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process therefor
CN100364994C (zh) * 2004-11-25 2008-01-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法
CN1840530B (zh) * 2005-03-28 2010-06-02 齐鲁制药有限公司 培美曲塞的制备方法
CN101417998B (zh) * 2007-10-24 2012-10-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种培美曲塞盐的纯化方法
WO2010028105A2 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous pemetrexed disodium
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
TW201118098A (en) * 2009-08-13 2011-06-01 Reddy S Lab Liimited Dr Processes for preparing pemetrexed

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011363636A1 (en) 2013-08-29
AU2011363636B2 (en) 2016-03-17
JP5826371B2 (ja) 2015-12-02
EP2688888A4 (en) 2014-08-20
WO2012134392A1 (en) 2012-10-04
CN103459392A (zh) 2013-12-18
ES2639639T3 (es) 2017-10-27
CA2827455C (en) 2017-10-24
EP2688888B1 (en) 2017-06-14
JP2014508805A (ja) 2014-04-10
CA2827455A1 (en) 2012-10-04
EP2688888A1 (en) 2014-01-29
KR101767713B1 (ko) 2017-08-11
CN103459392B (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6158811B2 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
KR101767713B1 (ko) 페메트렉세드 염의 제조 방법
KR20120005466A (ko) 7―［（3ｒ,4ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염
AU2013301156B2 (en) Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof
US7732608B2 (en) Salts of clopidogrel and process for preparation
US6576786B2 (en) Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof
US20210130350A1 (en) Solid State Forms Of Venetoclax And Its Process For The Preparation There Of
KR102266680B1 (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
US20130172369A1 (en) Processes for the preparation of dipyridamole
JP2016531925A (ja) ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法
TW200538116A (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
ITMI20131653A1 (it) Forme cristalline di un agonista adrenergico
US9051322B2 (en) Process for the production of a pemetrexed salt
CN116997331A (zh) 固体形式的喹诺酮化合物及其制备方法
JP2025504040A (ja) ７－アザスピロ［４，５］デカン－６，１０－ジオン化合物の結晶形及びその調製方法
CN109516974B (zh) 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
US20120165527A1 (en) process for the preparation of pure paliperidone
EP1497290A1 (en) Process for preparing acid salts of gemifloxacin
EP3931197B1 (en) Process for the preparation of (6s)-3-[(4s)-4-cyano-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-6-methyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-5-carboxamide
RU2022120823A (ru) Кристаллические формы ингибитора tyk2
EP2476670A1 (en) Stable solid salts of ambrisentan
WO2020023435A1 (en) Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
JP2008543761A (ja) ３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体の合成

Legal Events

Date Code Title Description
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

D13-X000 Search requested

St.27 status event code: A-1-2-D10-D13-srh-X000

D14-X000 Search report completed

St.27 status event code: A-1-2-D10-D14-srh-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200715

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20210715

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20220808

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20220808