KR20140096338A - 오렉신 수용체 길항제로서의 ２-(１,２,３-트리아졸-２-일)벤즈아미드 및 ３-(１,２,３-트리아졸-２-일)피콜린아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I) 의 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드 및 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)피콜린아미드 유도체, 이의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약제로서의 이의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
[식 중, Ar1, Q 및 R1 내지 R5 는 명세서에 정의된 바와 같음].
[식 중, Ar1, Q 및 R1 내지 R5 는 명세서에 정의된 바와 같음].
Description
본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드 및 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)피콜린아미드 유도체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 오렉신 수용체 길항제로서, 특히 오렉신-1 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al ., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴론에서 생성되고, G-단백질-커플된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대하여 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐 아니라 OX-B 에 결합할 수 있다. 오렉신 수용체 길항제는 신규한 유형의 신경계 또는 향정신성 약물이다. 동물 및 인간에서의 이의 작용 방식에는, 뇌에서 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체 둘 모두의 차단 (이중 길항제), 또는 오렉신-1 또는 오렉신-2 수용체의 개별적 및 선택적 차단 (선택적 길항제) 이 포함된다. 오렉신은 초기에 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 확인되었는데, 이는 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사한다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585).
한편, 오렉신 뉴로펩티드 및 오렉신 수용체는 일주기성 (circadian) 각성 상태 조절에 있어 필수적이고 중추적인 역할을 한다. 뇌에서, 오렉신 뉴런은 내부 및 외부 상태에 대한 감각 입력을 수집하고, 짧은 내부 시상하부 축색돌기 투영 뿐 아니라 긴 투영을 다수의 기타 뇌 영역으로 보낸다. 기저 전뇌, 변연계 구조 및 뇌간 영역 - 각성, 수면 및 감정 반응의 조절에 관련된 영역 - 에서의 오렉신 섬유 조직 및 수용체의 특정한 분포는 오렉신이 각성-촉진 세포 점화를 활성화시킴으로써 행동 각성의 조절자로서의 필수적인 기능을 수행하고, 오렉신이 일주기성 활동, 에너지 균형 및 감정 반응을 조절하는 모든 뇌의 각성 시스템을 조직하는데 기여한다는 것을 시사한다. 이러한 역할은 하기 단락에 기재된 바와 같이, 아마도 오렉신의 기능장애와 관련된 수많은 정신 건강 장애를 의학적으로 설명하기 위한 큰 치료적 기회를 연다 [예를 들어: Tsujino N and Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; 및 Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45 참조]. 또한 오렉신이 수면 및 각성 상태를 조절하여, 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 가능성있는 신규한 치료적 접근법을 열 수 있다는 것이 관찰되었다 (Chemelli R.M. et al ., Cell, 1999, 98, 437-451).
인간의 기억은 상이한 작동 원리 및 상이한 기저 뉴런 기질을 갖는 다중 시스템으로 이루어져 있다. 의식적, 서술적 기억력 및 일련의 무의식적, 비서술적 기억력 사이에는 주요한 차이가 있다. 서술적 기억은 의미성 (semantic) 및 일화성 (episodic) 기억으로 추가로 세분된다. 비서술적 기억은 프라이밍 (priming) 및 지각적 학습, 기술 및 습관에 대한 절차적 기억, 연합 및 비연합성 학습 및 일부 기타의 것들로 추가로 세분된다. 의미성 기억은 세상에 대한 일반적인 지식을 의미하는 반면, 일화성 기억은 사건의 자전적 기억이다. 절차적 기억은 기술을 기반으로 하는 작업 수행 능력, 예컨대 운동 기술을 의미한다. 장기 기억은 학습 또는 기억 습득 또는 형성에서 시작하여, 다양한 뇌 구조와 관련된 점진적인 변화를 통해 다단계 중에 형성된다. 이어서, 학습되었던 바의 강화는 기억을 안정화시킬 수 있다. 장기 기억이 검색되는 경우, 이는 원래의 내용이 갱신, 조절 또는 분열될 수 있는 불안정한 상태로 되돌아갈 수 있다. 이어서, 재강화는 기억을 다시 안정화시킬 수 있다. 후기 단계에서, 장기 기억은 분열에 대한 저항성을 가질 수 있다. 장기 기억은 개념적으로 및 해부학적으로 작업 기억과 상이하며, 작업 기억은 마음속에 제한된 양의 정보를 일시적으로 유지할 수 있는 능력이다. 행동 연구는 인간의 뇌가 특정한 핵심 시간 간격에서 장기 기억을 강화한다고 제안하였다. 기억 강화의 초기 단계는 새로운 생각 또는 학습 경험에 노출된 후, 처음 몇 분 내에 일어날 수 있다. 그 다음, 및 아마도 가장 중요한 단계는, 장기간에 걸쳐, 예컨대 수면 중에 일어날 수 있으며; 사실상, 특정한 강화 과정은 수면-의존성인 것으로 제안되었다 [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005, 437, 1272-1278]. 학습 및 기억 절차는 각종 신경학적 및 정신적 장애, 예컨대 정신 지체, 알츠하이머병 또는 우울증에 근본적으로 영향을 줄 수 있는 것으로 여겨진다. 사실, 기억 손실 또는 기억 습득의 장애는 상기와 같은 질환의 중요한 특징이고, 이러한 유해한 과정을 방지하기 위한 효과적인 치료법은 아직 개발되지 않았다.
또한, 시험관 내 및 생체 내 연구로부터의 해부학적 및 기능적 증거는 둘 모두 내인성 오렉신 시스템과 뇌의 보상 경로의 중요한 긍정적인 상호작용을 시사한다 [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. 선택적 약리학적 OXR-1 차단은 코카인 추구의 단서- 및 스트레스-유도성 복위 (reinstatement) [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], 알코올 추구의 단서-유도성 복위 [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] 및 니코틴 자가 투여 [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212] 를 감소시켰다. 오렉신-1 수용체 길항작용은 또한 암페타민- 및 코카인-유도성 CPP 의 발현을 약화시키고 [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], 암페타민 및 코카인에 대한 운동성 (locomotor) 감작의 발현 또는 발전을 감소시켰다 [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15].
중독을 약화시키는 약물의 효과는 동물 모델로서 사용된 정상적인 또는 특히 민감한 포유동물에서 모델링될 수 있다 [예를 들어, Spealman et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; 또는 T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397 참조].
몇몇의 일련의 증거를 수렴하여 추가로 급성 스트레스 반응의 조절자로서 오렉신 시스템의 직접적인 역할을 입증하였다. 예를 들어, 스트레스 (즉, 심리적 스트레스 또는 육체적 스트레스) 는 증가된 각성과 관련이 있고, 결과적으로 경계는 오렉신에 의해 조절된다 [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002 , 3(5), 339-349]. 오렉신 뉴런은 스트레스가 많은 환경에서의 행동적 및 생리학적 반응의 통합된 조절과 관련이 있을 수 있다 [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581-593]. 히포크레아틴/오렉신은 스트레스 및 각성의 전부가 아닌 일부 형태의 발현에 기여한다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 스트레스 반응은 식욕, 대사작용 및 섭식 행동에 영향을 줄 수 있는, 극적인, 통상적으로 시간-제한적인 생리학적, 심리적 및 행동적 변화를 야기할 수 있다 [Chrousos, GP et al., JAMA 1992 , 267(9), 1244-1252]. 급성 스트레스 반응은 행동적 및 자율적 및 내분비학적 변화, 예컨대 고조된 경계, 감소된 성욕, 증가된 심박동수 및 혈압, 또는 근육, 심장 및 뇌에 연료를 공급하는 혈류의 방향전환의 촉진을 포함할 수 있다 [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006 , 155 (suppl_1) S71-S76].
상기 개략된 바와 같이, 오렉신 시스템은 항상성 기능, 예컨대 수면-각성 사이클, 에너지 균형, 감정 및 보상을 조절한다. 오렉신은 또한 스트레스에 대한 급성 행동적 및 자율 신경계 반응 조절과 관련이 있다 [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. 모든 유형의 우울증 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애는 교란된 "기분 (mood)" 및 느낌, 뿐 아니라 수면 문제 (불면증 뿐 아니라 과면증), 식욕 또는 체중의 변화 및 감소된 즐거움 및 일상적인 또는 한번 즐겼던 활동에 대한 흥미의 상실을 특징으로 한다 [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. 따라서, 오렉신 시스템의 교란이 기분 장애 증상의 원인이 될 수 있다는 것은 매우 합리적이다. 예를 들어, 우울증 환자가 CSF 오렉신 수준에 있어서 둔화된 일일 변화를 나타낸다는 인간에서의 증거가 존재한다 [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. 우울증의 설치류 모델에서, 또한 오렉신이 관련이 있는 것으로 나타났다. 래트에서의 우울한 행동 상태의 약리학적 유도는, 예를 들어 증가된 시상하부 오렉신 수준과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. 마우스에서의 우울증 모델의 만성 스트레스 모델은 또한 분자적 오렉신 시스템 교란과 우울한 행동 상태와의 연관성 및 항우울 치료에 의한 이러한 분자적 변화의 전환을 입증하였다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46].
오렉신 시스템은 또한 스트레스-관련 식욕/보상 추구 행동과 관련이 있다 (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). 특정 예에서, 스트레스에 대한 조절 효과는 상기와 같은 식욕/보상 추구 행동에 대한 효과와 상호보완적일 수 있다. 예를 들어, OX1 선택적 오렉신 수용체 길항제는 사지충격 스트레스 유도된 코카인 추구 행동의 복위를 방지할 수 있다 [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005 , 102(52), 19168-19173]. 또한, 스트레스는 또한 약물 복용의 중단 중에 일어나는 금단의 필수적인 부분으로서 역할을 하는 것으로 공지되어 있다 (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71).
오렉신은 식품 섭취 및 식욕을 증가시키는 것으로 확인되었다 [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009 , 61(2) 162-176]. 추가적인 환경적 요소로서, 스트레스는 폭식 행동의 원인이 되어, 비만을 야기할 수 있다 [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007 , 91(4) 449-458]. 인간에서의 폭식 모델과 임상적으로 관련된 동물 모델은, 예를 들어 [W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553] 에 기재되어 있다.
특히 유기체가 환경에서 예상하지 못한 스트레스 요인 및 도전에 반응해야 하는 경우, 오렉신이 각성과 관련된 몇몇의 기타 중요한 기능에 대한 역할을 수행할 수 있다는 다수의 최근 연구가 보고되어 있다 [Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS and deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. 오렉신 시스템은 적절한 경계 상태을 유지하기 위하여, 감정, 보상 및 에너지 항상성을 조절하는 신경망과 상호작용한다. 따라서, 이의 기능에 있어서의 기능 장애는, 경계, 각성, 기상 (wakefulness) 또는 주의가 교란된 다수의 정신 건강 장애와 관련이 있을 수 있다.
이중 오렉신 수용체 길항제인, 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는, 1차 불면증의 지표를 위해 시험된 경우, 인간에서 임상적 효능을 나타내었다. 래트에서, 상기 화합물은 활발한 각성 및 운동성 둘 모두를 감소시키는 것을 특징으로 하는 기민성을 감소시키고; REM 및 NREM 수면 둘 모두에서의 시간 소비를 용량-의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다 [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. 상기 화합물은 추가로 래트에서 조건화된 공포 및 색다른 노출에 대한 심혈관계 반응을 약화시켰다 [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. 이는 또한 조건화된 공포의 동물 모델: 공포증 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 를 포함하는 불안과 같은 공포 및 불안 질환의 감정적 공포 상태와 관련된 래트의 공포-강화된 놀람 패러다임 (WO2009/047723) 에서 활성이 있다. 또한, 손상되지 않은 서술적 및 비서술적 학습 및 기억은 이러한 화합물로 치료된 래트에서 입증되었다 [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. 상기 화합물은 나아가 아밀로이드 전구체 단백질 형질변환 마우스에서 급성 수면 제한 후, 아밀로이드-베타 (Aβ) 의 뇌 수준 뿐 아니라 Aβ 플라크 증착을 감소시켰다 [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. 뇌 세포외 공간에서의 Aβ 의 축적은 알츠하이머병의 발병에 있어서 결정적인 사건으로 가정된다. 소위 및 일반적으로 공지된 "아밀로이드 캐스케이드 가설" 은 Aβ 를 알츠하이머병과 관련시켜, 학습 및 기억의 손상으로서 표현되는 인기 기능장애와 연결시킨다. 상기 화합물은 또한 만성적으로 투여되는 경우, 우울증의 마우스 모델에서, 항우울제-유사 활성을 유도하는 것으로 나타났다 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. 나아가, 상기 화합물은 음식 냄새에 노출된 굶주린 래트에서 오렉신 A 에 의해 유도된 자연적인 활성화를 약화시키는 것으로 나타났다 [MJ Prudhomme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. 상기 화합물은 또한 니코틴 자가-투여의 래트 모델에서 약리학적 활성을 나타냈다 [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. 또 다른 이중 오렉신 수용체 길항제, N-바이페닐-2-일-1-{[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세틸}-L-프롤린아미드는, 설치류에서 조건화된 강화 인자에 대한 니코틴-복위를 억제하고, 반복된 암페타민 투여에 의해 유도된 행동적 (운동 감작) 및 분자적 (전사 반응) 변화를 감소시켰다 [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94].
WO2003/002559 에는 오렉신 수용체 길항제로서 모르폴린 유도체를 포함하는 N-아로일 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다. WO2003/002559 의 범위 내 특정 피롤리딘 유도 오렉신-1 선택적 화합물은 하기에 개시되어 있다: [Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346]: 1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-[(S)-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메타논. 본 발명의 화합물은 특정한 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드 및 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)피콜린아미드 잔기의 측면에서 및 특히 모르폴린 잔기 3 위치의 본 발명의 특정한 벤질 치환기의 측면에서, WO2003/002559 에 개시된 화합물과 상이하다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체, 특히 오렉신-1 수용체의 비(非)펩티드 길항제인, 신규한 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드 및 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)피콜린아미드 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 특히 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 또는 식욕 장애, 뿐 아니라 인지 기능장애 또는 수면 장애를 포함하는 오렉신의 기능장애와 관련된 장애의 치료에서 사용된다. 본 발명의 화합물은 오렉신 1 수용체의 기능장애와 관련된 정신 건강 질환 또는 장애를 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
1) 본 발명의 제 1 측면은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
Ar 1 은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 1 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나의 임의적 치환기를 나타내고;
R 2 는 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R 3 은 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 4 는 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 5 는 모르폴린 고리의 임의의 고리 탄소 원자 상의 하나의 임의적 치환기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 및
Q 는 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시인 경우, Q 는 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서,
R 6 은 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타냄].
2) 제 2 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물의 모르폴린 고리가:
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고,
Ar 1 이 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1 -4)알킬로 단일치환되고 (특히 비치환되거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리미디닐인 경우, 임의로 메틸로 단일치환되고);
R 1 이 메틸, 메톡시, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나의 임의적 치환기를 나타내고;
R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R 3 이 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 4 가 수소, 메틸, 트리플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
Q 가 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 메틸인 경우, Q 가 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서,
R 6 이 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
3) 추가의 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물의 모르폴린 고리가:
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리인 화합물에 관한 것이다:
4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물의 모르폴린 고리가 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
5) 추가의 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물의 모르폴린 고리가 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:
6) 본 발명의 제 2 측면은 구현예 1 에 있어서, 또한 화학식 (II) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
Ar 1 은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 1 은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나의 임의적 치환기를 나타내고;
R 2 는 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R 3 은 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R 4 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Q 는 CH 를 나타내거나; 또는, R 2 가 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시인 경우, Q 는 CH, CF 또는 N 을 나타냄].
7) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피롤-1-일, 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일 및 피리다진-3-일을 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 또는 (C1 -4)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환되는 화합물에 관한 것이다.
8) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피롤-1-일, 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일 및 피리다진-3-일을 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 단일치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물에 관한 것이다.
9) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 2-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리미디닐인 경우, 임의로 메틸로 단일치환되는 화합물에 관한 것이다.
10) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리미디닐인 경우, 임의로 메틸로 단일치환되는 화합물에 관한 것이다.
11) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피롤-1-일, 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일 및 피리다진-3-일을 나타내고, 상기 기는 비치환되거나, 또는 피리미딘-2-일의 경우, 임의로 메틸로 단일치환되는 화합물에 관한 것이다.
12) 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 피리미딘-2-일을 나타내고, 상기 기는 비치환되거나, 또는 피리미딘-2-일의 경우, 임의로 메틸로 단일치환되는 화합물에 관한 것이다.
13) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 비치환된 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 비치환된 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
14) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 비치환된 피라졸-1-일 또는 비치환된 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
15) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 있어서,
Ar 1 이 비치환된 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
16) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서,
R 1 이 부재 (absent) 이거나, 또는 R 1 이 (C1 -4)알콕시 (특히 메톡시) 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
17) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서,
R 1 이 부재이거나, 또는 R 1 이 페닐 고리의 4 위치에 있는 (즉, 페닐 고리와 분자의 나머지를 연결하는 -CH2- 기의 부착 지점에 대하여 파라 위치 및 Ar1 의 부착 지점에 대하여 오르토 위치에 있는) 메톡시를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
18) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서,
R 1 이 부재이거나; 또는 R 1 이 페닐 고리의 2 또는 3 위치에 있는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 를 나타내거나; 또는 R 1 이 페닐 고리의 2, 3 또는 4 위치에 있는 메틸을 나타내거나; 또는 R 1 이 페닐 고리의 4 위치에 있는 메톡시를 나타내는 화합물에 관한 것이다 [페닐 고리와 분자의 나머지를 연결하는 -CH2- 기의 부착 지점은 1 위치이고, Ar1 의 부착 지점은 페닐 고리의 5 위치인 것으로 여겨짐].
19) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 있어서,
R 1 이 부재이거나, 또는 R 1 이 페닐 고리의 2 위치에 있는 (즉, Ar1 의 부착 지점에 대하여 파라 위치에 있는) 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
20) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로 또는 클로로를 나타내고; R 3 이 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오로를 나타내고; R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고; Q 가 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 메틸인 경우, Q 가 CH 를 나타내거나; 또는, R 2 가 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시인 경우, Q 가 CH 또는 N 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
21) 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 5), 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로 또는 클로로를 나타내고; R 3 이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고; R 4 가 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로를 나타내고; Q 가 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 메틸인 경우, Q 가 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서 R 6 이 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
22) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로 또는 클로로를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
23) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19) 또는 21) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
24) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 19), 21) 또는 23) 중 어느 하나에 있어서,
R 3 이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
25) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19), 또는 22) 중 어느 하나에 있어서,
R 3 이 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오로를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
26) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 19), 21), 23) 또는 24) 중 어느 하나에 있어서,
R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
27) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19), 22) 또는 25) 에 있어서,
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
28) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 , R 3 및 R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 2 가 메틸을 나타내고, R 3 및 R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 2 가 메톡시를 나타내고, R 3 및 R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 2 가 클로로를 나타내고, R 3 및 R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 3 이 메틸을 나타내고, R 2 및 R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 2 및 R 3 이 메틸을 나타내고, R 4 가 수소를 나타내거나; 또는 R 2 가 메톡시를 나타내고, R 3 이 메틸 또는 메톡시를 나타내고, R 4 가 수소를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
29) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 있어서,
Q 가 CH 를 나타내거나; 또는, R 2 가 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시인 경우, Q 가 CH 또는 N 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
30) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 메틸이고, Q 가 N 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
31) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 19), 21), 23), 24) 또는 26) 중 어느 하나에 있어서,
Q 가 CR 6 을 나타내고; 여기서 R 6 이 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
32) 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 있어서,
Q 가 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
33) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 5), 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 수소 또는 클로로를 나타내고; R 3 이 수소, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내고; Q 가 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
34) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 5), 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A) 내지 F) 로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
(여기서, 상기 군 A) 내지 F) 는 각각 특정한 하위 구현예를 형성함).
35) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 5), 또는 7) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A) 및 B) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
(여기서, 군 A) 및 B) 는 각각 특정한 하위 구현예를 형성함).
36) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
37) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 5), 또는 20) 내지 36) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A) 내지 H) 로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
(여기서, 군 A) 내지 F), 및 특히 군 A) 내지 D) 는 각각 바람직한 하위 구현예를 형성함).
38) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 6), 또는 20) 내지 36) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A), B) 및 C) 중 어느 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
39) 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 6), 또는 20) 내지 36) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A), B) 및 C) 중 어느 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
40) 또 다른 바람직한 구현예는 구현예 1) 내지 6), 또는 20) 내지 36) 중 어느 하나에 있어서,
하기 기가
하기 군 A) 및 B) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물에 관한 것이다:
41) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 구현예 6) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물; 또는 이의 각각의 종속을 고려한, 구현예 2) 내지 40) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 한정된 상기 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특히 하기 정의되고, 특히 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 및 식욕 장애로부터 선택되는 장애인 오렉신의 기능장애에 관한 정신 건강 장애의 치료에서 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 특히 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 가능한 것으로 의도되고, 이는 하기에 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예에 대한 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 콤마 (,) 로 구별된다. 다시 말해서, 예를 들어 "40+35+5+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 5) 에 종속하는, 구현예 35) 에 종속하는, 구현예 40) 에 관한 것이고, 즉, 구현예 "40+35+5+1" 은 구현예 5), 35) 및 40) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정된 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 모르폴린 잔기의 3 위치에 존재하는 하나 이상의 입체 중심을 함유한다. 상기 카이랄 중심의 절대 배치는 화학식 (I) 및 (II) 에 도시된 바와 같고, 즉 이는 절대 (R) 배치인 것으로 여겨진다.
또한, 화학식 (I) (특히 R5 가 수소 이외의 것인 경우의 화학식 (I) 의 화합물) 및 (II) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 특허 출원에서, 점선은 제시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 제시된 라디칼은 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-페닐기를 나타낸다:
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수의 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물에 대한 임의의 표시는 또한 적절하고 편리한 것으로서의, 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
본원에서 제시된 정의는 달리 설정된 정의가 보다 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 구현예 1) 내지 41) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 이에 준용하는 것에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 정의되고, 각각의 용어는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 대체될 수 있다고 널리 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은, 탄소수 1 내지 6 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1 -4)알킬기는 탄소수가 1 내지 4 이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는, 알킬기가 상의 정의된 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1 -4)알콕시기는 용어 "(C1 -4)알킬" 이 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 (C1 -4)알킬-O- 의 기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 에톡시가 바람직하고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1 -3)플루오로알킬기는 탄소수가 1 내지 3 이며, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있다. 플루오로알킬기의 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. (C1)플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸이 바람직하다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1 -3)플루오로알콕시기는 탄소수 1 내지 3 이며, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 바람직하다.
Ar 1 이 "피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨" 을 나타내는 특정예는,
특히 피롤릴 (특히 피롤-1-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일), 트리아졸릴 (특히 [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-1-일), 옥사졸릴 (특히 옥사졸-2-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 옥사디아졸릴 (특히 [1,2,4]옥사디아졸-3-일), 티오페닐 (특히 티오펜-2-일), 피리디닐 (특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일), 피리미디닐 (특히 피리미딘-2-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일) 및 피리다지닐 (특히 피리다진-3-일) 이다. 하위 구현예에서, 특정예는 피롤-1-일, 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일 및 피리다진-3-일이다. 추가의 하위 구현예에서, 특정예는 피라졸-1-일 및 특히 [1,2,3]트리아졸-2-일이다. 상기 언급된 기는 비치환되거나 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 특히, 이는 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 하위 구현예에서, 상기 언급된 기는 비치환되거나 또는 (C1 -4)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된다. 추가의 하위 구현예에서, 상기 언급된 기는 비치환되거나, 또는 피리미디닐기의 경우, 비치환되거나 또는 (C1 -4)알킬 (특히 메틸) 로 단일치환된다.
42) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 특정한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리딘-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피라진-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-옥사졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-4-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
4-[1,2,3]트리아졸-2-일-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-카르보닐]-벤조니트릴;
(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피롤-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
{(R)-3-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(R)-3-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라진-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-옥사졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(6-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-피리딘-2-일)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(6-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-피리딘-2-일)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논; 및
(3-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논.
43) 상기 나열된 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 특정한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[(R)-3-(4-히드록시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-클로로-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리다진-3-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
[(R)-3-(4-클로로-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논.
44) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 특정한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논.
구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 장내 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 용 약학적 조성물의 형태로의 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합하고, 비독성이고, 불활성이며, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공하는, 임의의 당업계의 기술자에게 친숙할 수 있는 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여량은 일일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 일일 5 mg 내지 500 mg, 더욱 특히 일일 25 mg 내지 400 mg, 특히 일일 50 mg 내지 200 mg 으로 구성된다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 상기와 같은 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기에도 적합하다.
구현예 1) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 오렉신의 기능장애와 관련된 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 오렉신의 기능장애와 관련된 장애는 인간 오렉신 수용체, 특히 오렉신 1 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 특히 오렉신의 기능장애와 관련된 정신 건강 질환 또는 장애이다. 상기 언급된 장애는 특히 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 또는 식욕 장애, 뿐 아니라 인지 기능장애 또는 수면 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특히, 상기 언급된 장애는 불안 장애, 중독 장애 및 기분 장애, 특히 불안 장애 및 중독 장애를 포함한다.
또한, 오렉신의 기능장애와 관련된 추가적인 장애는 단독으로 또는 또 다른 의학적 상태와의 합병증으로, 부재 (absence) 간질을 포함하는 간질의 위험의 치료, 조절, 개선 또는 감소; 신경병증성 통증을 포함하는 통증의 치료 또는 조절; 파킨슨병의 치료 또는 조절; 급성 조증 및 양극성 장애를 포함하는 정신병의 치료 또는 조절; 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 또는 조절; 구토제 반응, 즉 구역 및 구토의 차단; 및 불안의 치료 또는 조절로부터 선택된다.
불안 장애는 범불안 장애로서 널리 확산된 것에서부터, 공포 불안 (PHOB) 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 에 포함되는 바와 같이 국한된 것에 이르기까지, 위험의 주요 대상 또는 특수성에 의해 구별될 수 있다. 따라서, 불안 장애는 범불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 발작을 포함하는 공황 불안 장애 (PAD), 공포 불안 (PHOB), 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 회피, 건강염려증을 포함하는 신체형 장애, 격리 불안 장애, 일반 의학적 상태에 의한 불안 장애 및 물질 유도성 불안 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 하위 구현예에서, 국한된 위험 유도성 불안 장애의 특정예는 공포 불안 또는 외상후 스트레스 장애이다. 불안 장애에는 특히 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공포 불안 및 회피가 포함된다.
중독 장애는 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로서 정의될 수 있다. 상기와 같은 보상 자극은 자연적 또는 인위적 기원의 것일 수 있다. 상기와 같은 보상 자극의 예는 단독으로 또는 조합으로 소비될 수 있는, 물질 / 약물 {자연적 또는 인위적 기원; 예컨대 코카인, 암페타민, 아편제 [자연적 또는 (반-)인위적 기원, 예컨대 모르핀 또는 헤로인], 대마초, 에탄올, 메스칼린, 니코틴 등}; 또는 다른 보상 자극 {자연적 기원 (예컨대 식품, 단것, 지방 또는 섹스 등), 또는 인위적 기원 [예컨대 도박, 또는 인터넷/IT (예컨대 과도한 게임 또는 온라인 소셜 네트워크 사이트 또는 블로그에의 부적절한 참여) 등]} 일 수 있다. 하위 구현예에서, 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위와 관련된 중독 장애는 모든 유형의 심리적 또는 육체적 중독 및 이와 관련된 내성 및 의존성 요소로서 정의된다. 물질-관련 중독 장애에는 특히 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유도성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 및 물질-유도성 섬망 (delirium) 이 포함된다. 표현 "중독의 예방 또는 치료" (즉, 중독을 가진 것으로 진단되었거나, 또는 중독이 발전될 위험이 있는 환자의 예방적 또는 치료적 치료) 는 중독을 감소시키는 것, 특히 중독의 발병을 저감시키는 것, 이의 유지를 약화시키는 것, 금단을 용이하게 하는 것, 자제 (abstinence) 를 용이하게 하는 것 또는 중독의 복위의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것 (특히 중독의 발병을 저감시키는 것, 금단을 용이하게 하는 것, 또는 중독의 복위의 발생을 약화, 감소 또는 예방하는 것) 을 의미한다.
기분 장애에는 주요 우울 삽화 (episode), 조증 삽화, 혼합된 삽화 및 경조증 삽화; 주요 우울 장애, 기분부전 장애를 포함하는 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 장애를 갖는 재발성 주요 우울 삽화) 를 포함하는 양극성 장애, 순환성 장애; 일반 의학적 상태에 의한 기분 장애 (우울증 특징, 주요 우울-유사 삽화, 조증 특징 및 혼합된 특징을 갖는 아형 포함), 물질-유도성 기분 장애 (우울증 특징, 조증 특징 및 혼합된 특징을 갖는 아형 포함) 를 포함하는 기분 장애가 포함된다. 상기와 같은 기분 장애는 특히 주요 우울 삽화, 주요 우울 장애, 일반 의학적 상태에 의한 기분 장애; 및 물질-유도성 기분 장애이다.
식욕 장애는 식이 장애 및 드링킹 (drinking) 장애를 포함한다. 식이 장애는 과도한 식품 섭취와 관련된 식이 장애 및 이와 관련된 합병증; 거식증; 강박성 식이 장애; 비만 (유전적 또는 환경적인 임의의 원인에 의한); 제 2 형 (인슐린 비의존성) 당뇨병 환자에서 관찰된 과식 및 비만을 포함하는 비만-관련 장애; 신경성 과식증을 포함하는 과식증; 악액질; 및 폭식 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특정한 식이 장애는 대사성 기능장애; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 과식증 또는 신경성 거식증을 포함한다. 하위 구현예에서, 식이 장애는 특히 신경성 거식증, 과식증, 악액질, 폭식 장애 또는 강박성 비만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 드링킹 장애에는 정신 질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 유체 섭취가 포함된다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 교란된 식욕 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변화된 에너지 균형 (섭취 대 배출); 식품 품질에 대한 교란된 인식 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성 (palatability)); 교란된 식품 이용성 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 교란된 수분 균형을 야기할 수 있다.
인지 기능장애에는 정신의학적, 신경학적, 신경퇴행성, 심혈관계 및 면역 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 일어나는, 및 또한 정상적인, 건강한, 젊은 성인 또는 특히 노령화 인구에서, 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 주의, 학습 및 특히 기억 기능에 있어서의 결손이 포함된다. 인지 기능장애는 특히 감소된 기억 (특히 서술적 또는 절차적) 을 증상으로 하는 질환 또는 장애 [특히 치매, 예컨대 전측두엽 치매, 또는 루이소체 (Lewy body) 치매, 또는 (특히) 알츠하이머병] 를 갖거나 또는 이를 발전시킬 위험이 있는 것으로 진단된 환자에서의 기억의 개선 또는 유지에 관한 것이다. 특히, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 특히 치매, 예컨대 전측두엽 치매 또는 루이소체 치매 또는 (특히) 알츠하이머병과 연관된 서술적 기억의 결손으로서 표현되는, 인지 기능장애의 임상적 징후를 갖는 환자에서의 기억의 개선 또는 유지에 관한 것이다. 나아가, 용어 "인지 기능장애의 예방 또는 치료" 는 또한 임의의 상기 언급된 환자 인구에서, 기억 강화를 개선하는 것에 관한 것이다.
수면 장애는 수면이상, 사건수면, 일반 의학적 상태와 관련된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애를 포함한다. 특히, 수면이상에는 내인성 수면 장애 (특히 불면증, 호흡-관련 수면 장애, 주기성 사지 운동 장애 및 하지 불안 증후군), 외인성 수면 장애 및 주기-리듬 수면 장애가 포함된다. 수면이상에는 특히 불면증, 1차 불면증, 특발성 불면증, 우울증, 감정/기분 장애, 노화, 알츠하이머병 또는 인지 장애와 관련된 불면증; REM 수면 방해; 호흡-관련 수면 장애; 수면 무호흡; 주기성 사지 운동 장애 (야행성 간대성근경련 (nocturnal myoclonus)), 하지 불안 증후군, 주기 리듬 수면 장애; 교대 근무 수면 장애; 비행시차 증후군 (jet-lag syndrome) 이 포함된다. 사건수면에는 각성 장애 및 수면-기상 전이 장애가 포함되고; 특히 사건수면에는 악몽 장애, 야경증 (sleep terror) 장애 및 몽유병 장애가 포함된다. 일반 의학적 상태와 관련된 수면 장애는 특히 질환, 예컨대 정신 장애, 신경학적 장애, 신경병증성 통증, 및 심장 및 폐 질환과 관련된 수면 장애이다. 물질-유도성 수면 장애에는 특히 불면증 유형, 사건수면 유형 및 혼합된 유형의 아형이 포함되고, 특히 부작용으로서 REM 수면의 감소를 야기하는 약물에 의한 증상이 포함된다. 수면 장애에는 특히 모든 유형의 불면증, 수면-관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 수면 장애, 지연성 또는 전진성 수면 주기 증후군, 또는 정신의학적 장애와 관련된 불면증이 포함된다. 또한, 수면 장애에는 추가로 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비탄; 통증 또는 질병이 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 특정한 환경적 조건, 예컨대 스트레스 또는 공포 (여기서, 스트레스는 공포에 의해 야기된 스트레스 포함하는, 사회적 기원 (예컨대, 사회적 스트레스) 또는 육체적 기원 (예컨대, 육체적 스트레스) 의 것일 수 있음) 가 상기 정의된 바와 같은 임의의 장애 또는 질환을 촉진하게 하거나 촉발시키는 경우, 본 발명의 화합물이 상기와 같이 환경적으로 조건화된 장애 또는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분과의 조합으로, 활성 성분으로서, 오렉신의 기능장애와 관련된 상기 언급된 장애의 치료에 사용을 위한 하나 이상의 화학식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물을 포함하는 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물, 및/또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법에 따라, 하기 실험부에 제시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 전형적인 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, 최종 생성물을, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형시켜, 새로운 최종 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 조작에는 당업계의 기술자에게 일반적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응이 포함될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 하기 반응 도식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원하지않는 반응 생성물을 피하기 위하여 변형될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기 설명된 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있고, 여기서 Q, Ar1, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 화학식 (I) 에 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 의 화합물은 구조 1 의 아민 또는 히드로클로라이드 염과 같은 이의 염을, MeCN 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, TBTU, HATU, EDC, DCC 또는 PyBOP 와 같은 아미드-커플링제 및 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에서, 구조 2 의 산과 반응시킴으로써 제조된다. 대안적으로, 커플링은 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 통상적으로 제조된, 구조 2 의 해당 산 클로라이드를 통해 수행될 수 있다.
구조 1 의 화합물은 하기 기재된 합성 경로 중 하나에 따라 제조될 수 있다.
구조 1 의 화합물은 WO2008047109 에 기재된 절차와 유사하게, 반응 도식 A 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 라세미체의 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 시판되거나 또는 [Greenspan et al . in J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-4534] 에 기재된 절차에 따라 제조된, Boc-보호된 요오도페닐 알라닌 유도체 A-1 을, 디옥산 중의 4M HCl 또는 TFA 로의 처리에 의해 Boc-탈보호하여, 이의 HCl 또는 TFA 염으로서의 해당 요오도페닐 알라닌 A- 2 를 수득할 수 있다. 라세미체의 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 시판되거나 또는 상기 기재된 바와 같이 제조된, 요오도페닐 알라닌 A- 2 를, THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜, 해당 아미노 알코올 A-3 을 수득할 수 있다. A-3 을 클로로아세틸 클로라이드를 이용하여 아실화하여 아미드 A- 4 를 수득하고, 이를 THF 와 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert부톡시드와 같은 염기로 처리하여, 모르폴리논 A-5 를 수득한다. A- 5 의 아릴화를, 예를 들어 구리, 팔라듐 또는 아연 촉매를 이용하는 금속 촉매 조건 하에서 수행하여, A-6 유형의 중간체를 수득할 수 있다. 대안적으로, A- 5 를 이의 해당 보론산 또는 에스테르로 전환시키고, 이어서 스즈키 (Suzuki) 반응을 수행하여, A-6 유형의 중간체를 수득한다. A-6 을 THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜, 구조 1 의 화합물을 수득한다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 B 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 모르폴리논 B-1 을 THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜 해당 모르폴린 B- 2 를 수득하고, 이를 표준 조건 하에서 boc-보호하여 B-3 유형의 중간체를 수득할 수 있다. B- 3 의 아릴화는 하기 몇 가지 방법 중 하나에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 금속 촉매 조건 하에서, 또는 대안적으로, B-3 을 DMSO 와 같은 용매 중에서 비스(피나콜라토) 디보론으로 처리하고, 이어서 스즈키 반응을 수행하여, 이의 해당 보론 피나콜 에스테르로 전환시킨다. B-3 유형의 중간체를 또한 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서, 팔라듐 촉매 조건 하에서 시안화아연로 처리하고, 이어서 히드록실아민으로의 처리한 후, 트리메틸 오르토포르메이트 중에서 고리를 폐쇄하여, B-4 유형의 중간체 (Ar1 은 1,2,4-옥사디아졸임) 를 수득할 수 있다. B- 4 를 디옥산 중의 4M HCl 또는 TFA 로의 처리에 의해 Boc-탈보호하여, 구조 1 의 화합물을 수득한다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 C 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 C-1 은 반응 도식 A 에 기재된 반응 순서와 유사하게, p-메톡시페닐 알라닌으로부터 제조될 수 있다. 모르폴리논 C-1 을 DCM 또는 MeCN 과 같은 용매 중에서, 트리플릭산과 같은 산의 존재 하에서, NIS 를 이용하여 요오드화시켜, 해당 모르폴리논 C- 2 를 수득한다. C- 2 를, 예를 들어 구리 또는 팔라듐 촉매를 이용하는 금속 촉매 조건 하에서 아릴화시켜, C-3 유형의 중간체를 수득할 수 있다. 대안적으로, C- 2 를 DMSO 와 같은 용매 중에서 비스(피나콜라토) 디보론으로 처리하여, 이의 해당 보론 피나콜 에스테르로 전환시키고, 이어서 적절한 아릴 할라이드를 이용하여 스즈키 반응시켜, C-3 유형의 중간체를 수득한다. C-3 을 THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜, 구조 1 의 화합물을 수득한다.
본 발명의 최종 화합물은 반응 도식 D 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 D-1 은 반응 도식 A 에 기재된 반응 순서와 유사하게 p-메톡시페닐 알라닌으로부터 제조될 수 있다. 모르폴리논 D-1 을 THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜, 해당 모르폴린 D- 2 를 수득한다. D- 2 를 MeCN 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, TBTU, HATU 또는 EDC 와 같은 아미드-커플링제 및 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에서, 구조 2 의 산과 반응시켜, D-3 유형의 중간체를 수득한다. D-3 을 DCM 또는 MeCN 과 같은 용매 중에서, 트리플릭산과 같은 산의 존재 하에서 요오드화시켜, D-4 유형의 중간체를 수득한다. D- 4 를, 예를 들어 구리 또는 팔라듐 촉매를 이용하는 금속 촉매 조건 하에서 아릴화시켜, 최종 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, D- 4 를 DMSO 와 같은 용매 중에서 비스(피나콜라토) 디보론으로 처리하여 이의 해당 보론 피나콜 에스테로 전환시키고, 이어서 적절한 아릴 할라이드를 이용하여 스즈키 반응을 수행하여, 최종 화합물을 수득한다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 G 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 시판되는 m-할로벤조산 (X = Br 또는 I) G-1 을 THF 와 같은 용매 중에서 보란으로 환원시켜 해당 벤질 알코올 G- 2 를 수득하고, 이를 DCM 과 같은 용매 중에서, 포스포러스 트리브로마이드를 이용하여, 표준 조건 하에서 브롬화시켜, G-3 유형의 벤질 브로마이드를 수득할 수 있다. [Greenspan et al . in J. Med. Chem. 2001, 44, 4524-4534] 에 기재된 바와 같은, 벤질 브로마이드 G-3 을 이용한 후속 Boc-아미노말로네이트 알킬화 화학으로, Boc-보호된 할로페닐 알라닌 유도체 G- 5 를 수득한다. G- 5 의 구조 1 의 화합물로의 전환은 반응 도식 A 에 기재된 바와 같은 변형의 순서에 따라 수행될 수 있다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 H 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 시판되는 α-아미노에스테르 H-1 을 DCM 과 같은 용매 중에서, MgSO4 와 같은 탈수제의 존재 하에서 트리메틸아세트알데히드와 반응시켜, 해당 이민 H- 2 를 수득한다. H- 2 를 톨루엔과 같은 용매 중에서, 반응 도식 G 에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 브로마이드 H-3 을 이용하여 알킬화시켜, 이민 가수분해 후, H-4 유형의 중간체를 수득한다. H- 4 의 구조 1 의 화합물로의 전환은 반응 도식 A 에 기재된 바와 같은 변형의 순서에 따라 수행될 수 있다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 I 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응 도식 A, C 또는 G 에 따라 제조된 중간체 I-1 을 [Terashima et al . in Tetrahedron, 1994, 50, 6221-6238] 에 기재된 절차에 따라 Boc-보호하여, Boc-모르폴리논 I- 2 를 수득할 수 있다. I- 2 를 THF 와 같은 용매 중에서, -78℃ 의 온도에서, 알킬 리튬 시약과 같은 적절한 알킬-금속 시약과 반응시켜, 개환 (ring-opened) 케톤 I-3 을 수득한다. I-3 을 디옥산 중의 4M HCl 또는 TFA 로의 처리에 의해 Boc-탈보호하여, I-4 유형의 시클릭 이민을 유도하고, 이어서 이를 MeOH 와 같은 용매 중에서 NaBH4 를 이용하여 환원시켜, 구조 1 의 화합물을 수득할 수 있다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 J 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. [Kazmierski et al . in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5226-5230] 에 기재된 절차와 유사하게, 반응 도식 A 에 따라 제조된 아미노 알코올 J-1 을 클로로아세틸 클로라이드 유도체를 이용하여 아실화시켜, 아미드 J- 2 를 수득하고, 이를 THF 와 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert부톡시드와 같은 염기로 처리하여, 모르폴리논 J-3 을 단일 시스-부분입체이성질체로서 수득할 수 있다. J-3 을, 예를 들어 구리, 팔라듐 또는 아연 촉매를 이용하는 금속 촉매 조건 하에서 아릴화시켜, J-4 유형의 중간체를 수득할 수 있다. 대안적으로, J-3 을 이의 해당 보론산 또는 에스테르로 전환시키고, 이어서 스즈키 반응을 수행하여, J-4 유형의 중간체를 수득한다. J- 4 를 THF 와 같은 용매 중에서 보란을 이용하여 환원시켜, 구조 1 의 화합물을 수득한다.
구조 1 의 화합물은 또한 반응 도식 K 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 라세미체의 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 시판되거나 또는 반응 도식 G 에 예시된 바와 같이 제조된, Boc-보호된 할로페닐 알라닌 유도체 (X = Br 또는 I) K-1 을, THF 와 같은 용매 중에서 이의 혼합된 무수물을 통해 NaBH4 를 이용하여 환원시켜, Boc-보호된 아미노 알코올 K- 2 를 수득할 수 있다. K- 2 를 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화시켜 해당 알데히드 K-3 을 수득하고, 이를 알킬 아연 또는 마그네슘 시약으로 알킬화시켜, 2차 알코올 K- 4 를 수득할 수 있다. K- 4 를 디옥산 중의 4M HCl 또는 TFA 로의 처리에 의해 Boc-탈보호하여, 아미노 알코올 K- 5 를 유도하고, 이를 상기 반응 도식 A 의 기재된 변형의 순서에 따라 구조 1 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 최종 화합물은 또한 반응 도식 L 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 반응 도식 B 에 따라 제조된 중간체 L-1 (X = Br 또는 I) 을, MeCN 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, TBTU, HATU 또는 EDC 와 같은 아미드-커플링제 및 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에서 구조 2 의 산과 커플링시켜, L-2 유형의 중간체를 수득할 수 있다. L- 2 를, 예를 들어 구리 또는 팔라듐 촉매를 이용하는 금속 촉매 조건 하에서 아릴화시켜, 최종 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, L- 2 를 DMSO 와 같은 용매 중에서 비스(피나콜라토) 디보론으로의 처리에 의해 이의 해당 보론 피나콜 에스테르로 전환시키고, 이어서 적절한 아릴 할라이드를 이용하여 스즈키 반응을 수행하여, 최종 화합물을 수득한다.
구조 2 의 카르복실산 유도체는 당업계에 널리 공지되어 있고, 특히 WO2008069997, WO2008008517, WO2010048012, WO2010063662, WO2010063663, WO2011050198, WO2011050200 및 WO2011050202 에 보고된 절차에 따라 제조될 수 있다. 또한, 이는 실험부에 제시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득되는 경우, 상기 거울상이성질체는 하기와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다: 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 카이랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛), IC (5 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼 상에서의 HPLC. 카이랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유량으로의, 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 어떤 방법으로는 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실험부
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 표시하였다. 시판되는 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 그대로 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 분위기 하에서 오븐-건조된 초자 내에서 수행하였다. 화합물은 실리카겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물은 하기 나열된 조건을 사용하여 LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 는 분으로 제시하고; 질량 스펙트럼으로부터 수득된 분자량은 g/mol 로 제시함) 에 의해 특징화하였다. 본 발명의 화합물이 특히 이의 LC-MS 스펙트럼에서 가시적인 입체형태적 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 이형태체 (conformer) 의 체류 시간을 제시하였다.
산성 조건으로의
LC
-
MS
방법 A: 질량 분석법 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 질량 분석법 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters XBridge C18 (2.5 ㎛, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
염기성 조건으로의
LC
-
MS
방법 C: 질량 분석법 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Zorbax Extend C18 (5 ㎛, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 중의 13 mmol/L NH3 [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 D: 질량 분석법 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters XBridge C18 (5 ㎛, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 중의 13 mmol/L NH3 [용리액 B]. 구배: 1.5 분에 걸쳐 95% B → 5% B (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
산성 조건으로의
분취용
HPLC
방법 E: 컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% HCOOH [용리액 B]; 구배: 6.4 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
염기성 조건으로의
분취용
HPLC
방법 F: 컬럼: Waters XBridge (10 ㎛, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수성) [용리액 B]; 구배: 6.5 분에 걸쳐 90% B → 5% B (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
카이랄
분리를 위한
분취용
HPLC
라세미체 형태로 수득된 최종 화합물을 하기 조건을 사용하여 이의 거울상이성질체로 분리하였다: 컬럼:(R,R)Whelk-01 21x250 mm, 5 μM, MTBE 중의 15% MeCN + 0.1% DEA (유량: 16 mL/분). 검출: UV/Vis.
약어
(상기 또는 하기에
사용된 바
):
acac 아세틸아세토네이트
aq. 수성
atm 대기압
BSA 소 혈청 알부민
Boc 부틸옥시카르보닐
CDI 카르보닐 디이미다졸
d 일
dba 디벤질리덴 아세톤
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 후니그 (Hunig) 염기, 에틸-디이소프로필아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMCDA 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민
DMF 디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 페리오디난
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량(들)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
Ex. 실시예(들)
h 시간(들)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
HV 고 진공 조건
i Bu 이소부틸
i Pr 이소프로필
KO t Bu 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
Lit. 문헌
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeLi 메틸 리튬
MTBE 메틸-tert부틸 에테르
min 분(들)
NaOAc 나트륨 아세테이트
n BuLi n-부틸-리튬
NIS N-요오도 숙신이미드
n Pr n-프로필
OAc 아세테이트
Pd(dppf)Cl2·DCM 디클로로메탄을 갖는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물
Ph 페닐
PPh3 트리페닐 포스핀
prep. 분취용
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
rac 라세미체
RT 실온
s 초(들)
sat. 포화
soln. 용액
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
tR 체류 시간
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 A
(
R
)-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드 (A-7)
디옥산 중의 4M HCl (63.9 mL, 256 mmol) 중의 Boc-3-요오도-D-페닐알라닌 (5 g, 12.8 mmol, Matrix Scientific 및 3BSC 로부터 입수함) 의 용액을 아르곤 하에서 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, Et2O 로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 291.98.
(
R
)-2-아미노-3-(3-
요오도
-
페닐
)-프로판-1-올 (A-8)
보란.THF 착물 1M 용액 (197 mL, 0.197 mol) 을 아르곤 하에서 THF (200 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드 A-7 (21.5 g, 65.8 mmol) 의 0℃ 의 현탁액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 70℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, MeOH 로 켄칭하고, 5 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 2M 수성 HCl 과 MeOH 사이에 분배하고, 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 부가적인 물을 이용하여 희석하고, DCM 으로 1 회 추출하였다. 층을 분리하고, 유기상을 2M 수성 HCl 로 재세정한 후, 폐기하였다. 상기 산성 수성상을 조합하고, 5M 수성 NaOH 를 이용하여 염기성화하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 278.03.
2-
클로로
-
N
-[(
R
)-1-
히드록시메틸
-2-(3-
요오도
-
페닐
)-에틸]-
아세트아미드
(A-9)
클로로아세틸클로라이드 (1.05 mL, 13.1 mmol) 를 아르곤 하에서 THF (50 mL) 중의 (R)-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-프로판-1-올 A-8 (3.03 g, 10.9 mmol) 및 Et3N (1.98 mL, 14.2 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, 수득한 현탁액을 실온까지 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 재냉각시킨 후, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 EtOAc (2x) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.71 분; [M(35Cl)+H]+ = 353.75.
(
R
)-5-(3-요오도-벤질)-모르폴린-3-온 (A-10)
미네랄 오일 중의 NaH 60% 분산액 (0.93 g, 23.2 mmol) 을 아르곤 하에서 THF (100 mL) 중의 2-클로로-N-[(R)-1-히드록시메틸-2-(3-요오도-페닐)-에틸]-아세트아미드 A-9 (3.72 g, 10.5 mmol) 의 0℃ 용액에 분할하여 첨가하고, 수득한 현탁액 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 재냉각시킨 후, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에서 100% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.72 분; [M+H+MeCN]+ = 359.01;
(
R
)-5-(3-
피라졸
-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-11)
DMF (8 mL) 중의 (R)-5-(3-요오도-벤질)-모르폴린-3-온 A-10 (1.0 g, 3.15 mmol), 피라졸 (322 mg, 4.73 mmol), K2CO3 (872 mg, 6.31 mmol), 염화구리(I) (31 mg, 0.32 mmol) 및 L-프롤린 (73 mg, 0.63 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에서 110℃ 까지 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배한 후, 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에서 100% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 257.86.
(
R
)-3-(3-피라졸-1-
일
-벤질)-모르폴린 (A-12)
보란.THF 착물 1M 용액 (5.83 mL, 5.83 mmol) 을 아르곤 하에서 THF (7 mL) 중의 (R)-5-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 A-11 (500 mg, 1.94 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, 상기 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 70℃ 까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 까지 냉각시키고, MeOH 및 2M 수성 HCl 로 켄칭한 후, 70℃ 까지 추가 1 시간 동안 재가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 상기 잔류물을 2M 수성 HCl 과 EtOAC 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 2M 수성 HCl 로 재세정한 후, 폐기하였다. 상기 산성 수성상을 조합하고, 5M 수성 NaOH 를 이용하여 염기성화하고, EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 244.07.
(
R
)-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-13) 및 (
R
)-5-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-14)
DMF (30 mL) 중의 (R)-5-(3-요오도-벤질)-모르폴린-3-온 A-10 (3.94 g, 12.4 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (1.08 mL, 18.6 mmol), K2CO3 (3.43 g, 24.8 mmol), 염화구리(I) (123 mg, 1.24 mmol) 및 L-프롤린 (286 mg, 2.48 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에서 110℃ 까지 190 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배한 후, 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에서 100% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 첫 번째 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.19;
이어서, 95:5 DCM:MeOH 로 용리하여, 두 번째 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 259.20;
(
R
)-3-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (A-15)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 13 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 245.18.
(
R
)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-
일
-벤질)-모르폴린 (A-16)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 14 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 245.18.
(
R
)-5-(3-[1,2,4]
트리아졸
-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-17)
상기 표제 화합물을 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A-10 및 1H-1,2,4-트리아졸로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 258.96.
(
R
)-3-(3-[1,2,4]
트리아졸
-1-일-벤질)-모르폴린 (A-18)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 17 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.34 분; [M+H]+ = 245.08.
(
R
)-5-(3-피롤-1-
일
-벤질)-모르폴린-3-온 (A-19)
상기 표제 화합물을 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A-10 및 피롤로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 257.08.
(
R
)-3-(3-피롤-1-일-벤질)-모르폴린 (A-20)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 19 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 242.94.
(
S
)-2-아미노-3-(3-
요오도
-
페닐
)-프로피온산
히드로클로라이드
(A-21)
상기 표제 화합물을 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, Boc-3-요오도-L-페닐알라닌 (Matrix Scientific) 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H+MeCN]+ = 333.88.
(
S
)-2-아미노-3-(3-
요오도
-
페닐
)-프로판-1-올 (A-22)
상기 표제 화합물을 A-8 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 21 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H+MeCN]+ = 319.06.
2-
클로로
-
N
-[(
S
)-1-히드록시메틸-2-(3-요오도-페닐)-에틸]-아세트아미드 (A-23)
상기 표제 화합물을 A-9 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 22 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.71 분; [M(35Cl)+H]+ = 353.70.
(
S
)-5-(3-
요오도
-벤질)-모르폴린-3-온 (A-24)
상기 표제 화합물을 A-10 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 23 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.72 분; [M+H+MeCN]+ = 359.01.
(
S
)-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-25)
상기 표제 화합물을 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 24 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 259.18.
(
S
)-3-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (A-26)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 25 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 245.19.
A-13 에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, 해당 Boc-보호된 할로페닐 알라닌 유도체 G- 5 로부터 제조된 A-6 유형의 모르폴리논을 하기 표 1 에 나열하였다. 대부분의 경우, 단리된 라세미체 모르폴리논을 이어서 분취용 카이랄 HPLC 에 의해 이의 R- 및 S-거울상이성질체로 분리하였다.
A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A-6 유형의 해당 중간체로부터 제조된 구조 1 의 화합물을 하기 표 2 에 나열하였다.
(
R
)-5-(2-
메틸
-5-
피라졸
-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 (A-41)
상기 표제 화합물을 A-11 에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, G- 32 로부터 제조하고, 이어서 분취용 카이랄 HPLC 로 단리하였다. LC-MS A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 272.14.
(
R
)-3-(2-
메틸
-5-
피라졸
-1-일-벤질)-모르폴린 (A-42)
상기 표제 화합물을 A-12 기재된 절차와 유사하게, A- 41 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 257.99.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 B
(
R
)-3-(3-요오도-벤질)-모르폴린 (B-5)
상기 표제 화합물을 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A- 10 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.50 분; [M+H+MeCN]+ = 345.02.
(
R
)-3-(3-
요오도
-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-6)
DCM (4 mL) 중의 Boc2O (635 mg, 2.91 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 DCM (4 mL) 중의 (R)-3-(3-요오도-벤질)-모르폴린 B-5 (864 mg, 2.85 mmol) 및 Et3N (0.4 mL, 2.99 mmol) 의 실온 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산으로 켄칭하고, 추가 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 1 회 재추출하였다. 조합한 유기 추출물을 1M 수성 시트르산 및 물 (2x) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.95 분; [M-Me]+ = 388.82.
(
R
)-3-[3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-벤질]-모르폴린-4-카
르복실
산
tert
-부틸 에스테르 (B-7)
비스(피나콜라토)디보론 (732 mg, 2.88 mmol) 및 이어서 칼륨 아세테이트 (772 mg, 7.86 mmol) 를 DMSO (10 mL) 중의 (R)-3-(3-요오도-벤질)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 B-6 (1.06 g, 2.62 mmol) 의 실온 용액에 한 번에 첨가하고, 아르곤을 수득한 현탁액을 통해 1 분 동안 버블링하였다. 그 후, Pd(dppf)Cl2·DCM (128 mg, 0.16 mmol) 을 한 번에 첨가하고, 상기 현탁액을 80℃ 까지 20 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 재냉각시키고, Et2O 로 희석하고, Et2O 및 소량의 MeOH 로 세척하면서 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 상기 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, 물 (2x) 및 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 두 번째 셀리트 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H- t Bu]+ = 348.18.
(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-8)
2-브로모피리미딘 (43 mg, 0.27 mmol) 을 아르곤 하에서 디옥산 (0.76 mL) 중의 (R)-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 B-7 (100 mg, 0.25 mmol) 의 실온 용액에 한 번에 첨가하였다. 그 후, EtOH (0.38 mL) 및 이어서 2M 수성 Na2CO3 (0.38 mL, 0.74 mmol) 를 첨가하고, 아르곤을 수득한 현탁액을 통해 1 분 동안 버블링하였다. Pd(dppf)Cl2·DCM (12 mg, 6 mol%) 을 한 번에 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, TBME 로 세정하면서 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 TBME (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 두 번째 셀리트 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (방법 E) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 356.05.
B-8 에 대하여 기재된 절차에 따라, (R)-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 B- 7 로부터 제조된 B-4 유형의 중간체를 하기 표 3 에 나열하였다.
A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B-4 유형의 해당 중간체로부터 제조된 구조 1 의 화합물을 하기 표 4 에 나열하였다.
[(
R
)-3-(3-
요오도
-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
(B-28)
DMF (1.5 mL) 중의 (R)-3-(3-요오도-벤질)-모르폴린 B-5 (100 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (57 μL, 0.33 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 DMF (1.5 ml) 중의 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 E-2 (62 mg, 0.33 mmol), TBTU (111 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (57 μL, 0.33 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 22 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭하고, 10 분 동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 2M 수성 NaOH (1x), 2M 수성 HCl (1x) 및 염수 (1x) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 분취용 HPLC (방법 F) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 474.91.
3-[(
R
)-4-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
벤조일
)-모르폴린-3-
일메틸
]-
벤조니트릴
(B-29)
Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol), dppf (7 mg, 0.01 mmol), H2O (45 μL, 2.49 mmol) 및 시안화아연 (73 mg, 0.62 mmol) 을 DMF (2.49 mL, ~0.1M 용액) 중의 [(R)-3-(3-요오도-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논 B-28 (118 mg, 0.25 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 아르곤을 반응 혼합물을 통하여 5 분 동안 버블링한 후, 이를 90℃ 까지 17 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭한 후, EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에서 75% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 374.05.
[(
R
)-3-(3-
요오도
-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-
메틸
-2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
(B-30)
상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B-5 및 E- 3 으로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 488.85.
3-[(
R
)-4-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-
일
-벤조
일
)-모르폴린-3-
일메틸
]-벤조니트릴 (B-31)
상기 표제 화합물을 B-29 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 30 으로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 388.04.
(
R
)-3-(3-요오도-4-메톡시-벤질)-모르폴린 (B-32)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, C- 7 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 334.06.
(
R
)-3-(3-
요오도
-4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-33)
상기 표제 화합물을 B-6 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 32 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.91 분; [M-Me]+ = 418.86.
(
R
)-3-(3-
시아노
-4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-34)
상기 표제 화합물을 B-29 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 33 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.76 분; [M-Me]+ = 318.13.
(
R
)-3-(4-
메톡시
-3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert-부틸 에스테르 (B-35)
상기 표제 화합물을 실시예 1 에 기재된 절차와 유사하게, B- 34 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.72 분; [M+H- t Bu]+ = 320.04.
(
R
)-3-(4-
메톡시
-3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린
히드로클로라이드
(B-36)
상기 표제 화합물을 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 35 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.37 분; [M+H]+ = 276.11.
(
R
)-3-(3-
시아노
-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-37)
상기 표제 화합물을 B-29 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 6 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.77 분; [M-Me]+ = 288.18.
(
R
)-3-(3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (B-38)
상기 표제 화합물을 실시예 1 에 기재된 절차와 유사하게, B- 37 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H- t Bu]+ = 290.01.
(
R
)-3-(3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린
히드로클로라이드
(B-39)
상기 표제 화합물을 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 38 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.37 분; [M+H]+ = 276.11.
(
R
)-3-(2-
플루오로
-5-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린
히드로클로라이드
(B-40)
상기 표제 화합물을 B- 39 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 264.13.
rac
-3-(4-메틸-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-
일
-벤질)-모르폴린 히드로클로라이드 (B-41)
상기 표제 화합물을 B- 39 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, G-36 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 260.21.
rac
-3-(4-
클로로
-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-
일
-벤질)-모르폴린 히드로클로라이드 (B-42)
상기 표제 화합물을 B- 39 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, G-37 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.53 분; [M(35Cl)+H]+ = 321.13.
(
R
)-3-(2-
플루오로
-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린
히드로클로라이드
(B-43)
상기 표제 화합물을 B- 18 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 또는 G- 30 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 273.85.
(
R
)-3-(2-
플루오로
-5-(
피리다진
-3-일)벤질)모르폴린
히드로클로라이드
(B-44)
상기 표제 화합물을 2-브로모피리미딘을 3-브로모피리다진 히드로브로마이드로 치환하여, B- 18 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 또는 G- 30 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.48 분; [M+H+MeCN]+ = 315.22.
실시예
화합물 1 및 2
실시예
1: [(
R
)-3-(3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-
페닐
)-
메타논
단계 1: H2O 중의 히드록실아민 ~50% (72 μL, 1.17 mmol) 을 EtOH (1 mL) 중의 3-[(R)-4-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤조일)-모르폴린-3-일메틸]-벤조니트릴 B-29 (30 mg, 0.08 mmol) 의 실온 현탁액에 첨가하고, 수득한 현탁액을 70℃ 까지 45 분 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 미정제 히드록시아미딘 중간체를 단계 2 에서 바로 사용하였다.
단계 2: p-톨루엔술폰산 1수화물 (1 mg, 5 mol%) 을 트리메틸 오르토포르메이트 (1 mL) 중의 단계 1 로부터의 미정제 히드록시아미딘의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃ 까지 15 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하여 (EtOAc 로 용리함), 미정제 생성물을 수득하고, 이를 이어서 분취용 HPLC (방법 F) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 417.03.
실시예
2: (5-
메틸
-2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-[(
R
)-3-(3-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-
메타논
상기 표제 화합물을 실시예 1 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, B- 31 로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 431.02.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 제조를 위한 일반적인 방법 C
(
R
)-2-아미노-3-(4-메톡시-페닐)-
프로판
-1-
올
(C-4)
상기 표제 화합물을 A-8 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, p-메톡시-D-페닐 알라닌으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.43 분; [M+H]+ = 182.29.
2-
클로로
-
N
-[(
R
)-1-
히드록시메틸
-2-(4-
메톡시
-
페닐
)-에틸]-
아세트아미드
(C-5)
상기 표제 화합물을 A-9 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, C- 4 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.61 분; [M(35Cl)+H]+ = 257.88.
(
R
)-5-(4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-3-온 (C-6)
상기 표제 화합물을 A-10 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, C- 5 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.62 분; [M+H+MeCN]+ = 263.17.
(
R
)-5-(3-
요오도
-4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-3-온 (C-7)
DCM (3 mL) 중의 NIS (559 mg, 2.49 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 DCM (3 mL) 중의 (R)-5-(4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 C-6 (500 mg, 2.26 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (220 μL, 2.49 mmol) 의 실온 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2x) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에서 100% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.62 분; [M+H+MeCN]+ = 388.95.
(
R
)-5-(4-
메톡시
-3-
피라졸
-1-일-벤질)-모르폴린-3-온 (C-8)
DMF (1 mL) 중의 (R)-5-(3-요오도-4-메톡시-벤질)-모르폴린-3-온 C-7 (60 mg, 0.17 mmol), 피라졸 (18 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol), 염화구리(I) (1.7 mg, 0.02 mmol) 및 L-프롤린 (4 mg, 0.04 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에서 110℃ 까지 168 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배한 후, 셀리트 플러그를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP1, 95:5 DCM:MeOH 로의 10g SNAP-카트리지로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 288.16.
(
R
)-3-(4-
메톡시
-3-
피라졸
-1-일-벤질)-모르폴린 (C-9)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, C- 8 로부터 제조하였다. LC - MS B: t R = 0.44 분; [M+H] + = 273.91.
화학식 (I) 의
실시예
화합물의 합성을 위한 일반적인 방법 D
(
R
)-3-(4-
메톡시
-벤질)-모르폴린 (D-5)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, C- 6 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.38 분; [M+H]+ = 208.27.
[(
R
)-3-(4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
(D-6)
상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, D-5 및 E- 2 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 378.99.
[(
R
)-3-(3-
요오도
-4-
메톡시
-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-페닐)-
메타논
(D-7)
상기 표제 화합물을 C-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, D- 6 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 504.81.
{(
R
)-3-[4-
메톡시
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
(D-8)
상기 표제 화합물을 B-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, D- 7 로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 505.02.
실시예
화합물 3 내지 10
아릴 할라이드 (0.20 mmol) 및 이어서 K2CO3 (82 mg, 0.60 mmol) 를 아르곤 하에서 디옥산 (1.8 mL) 및 H2O (0.9 mL) 중의 {(R)-3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논 D-8 (100 mg, 0.20 mmol) 의 실온 용액에 연속적으로 한 번에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 수득한 현탁액을 DCM (2x) 로 추출하면서 상 분리기 여과기에 통과시켰다. 조합한 유기 추출물을 셀리트 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 분취용 HPLC (방법 E) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
상기 스즈키 절차에 따라, D- 8 로부터 제조된 실시예 화합물을 하기 표 5 에 나열하였다.
구조
2 의
o
-
트리아졸로카르복실산의
합성을 위한 일반적인 방법 E
2-플루오로-3-메틸-6-(2
H
-1,2,3-트리아졸-2-
일
)벤조산 (E-1)
상기 표제 화합물을 WO2008/069997 에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
Cs2CO3 (6.98 g, 21.4 mmol) 를 아르곤 하에서 DMF (15 mL) 중의 2-플루오로-6-요오도-3-메틸-벤조산 (3.0 g, 10.7 mmol) 의 실온 용액에 분할하여 첨가하고, 이어서 1H-1,2,3-트리아졸 (1.24 mL, 21.4 mmol) 및 Cu(I)I (103 mg, 0.536 mmol) 를 첨가하고, 수득한 청색 현탁액을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2M 수성 HCl 로 켄칭하고, 셀리트 플러그를 통해 여과한 후, DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (방법 E) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 222.01.
달리 언급되지 않는 한, 상기 스즈키 절차에 따라 해당 시판되는 요오도-카르복실산으로부터 제조된, 구조 2 의 o-트리아졸로카르복실산을 하기 표 6 에 나열하였다.
2-브로모-치환 벤조산의 합성을 (Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1267-1269, J. Org. Chem, 2007, 72, 9786-9789) 에 기재된 방법과 유사하게 수행하였다.
2-
브로모
-5-
메톡시
-4-
메틸
-벤조산
Br2 (0.74 mL, 14.4 mmol) 를 아세트산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중의 3-메톡시-4-메틸벤조산 (2.0 g, 12 mmol) 의 실온 현탁액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 냉각된 물 (40 mL) 로 세척하면서 여과하여, 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분, [M+H]+ = 이온화되지 않음.
2-
브로모
-4-
플루오로
-5-
메톡시
-벤조산
상기 표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게, 4-플루오로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.72 분, [M+H]+ = 이온화되지 않음.
2-
브로모
-3,5-디메틸-벤조산
상기 표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게, 3,5-디메틸-벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.75 분, [M+H]+ = 이온화되지 않음.
2-
브로모
-4-
클로로
-5-
메톡시벤조산
상기 표제 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게, 4-클로로-3-메톡시벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.77 분, [M+H]+ = 이온화되지 않음.
3-
메틸
-2-(2
H
-1,2,3-
트리아졸
-2-일)벤조산 (E-27)
단계 1: K2CO3 (8.18 g, 59.2 mmol) 을 DMF (80 mL) 중의 2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (4.0 g, 29.6 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸 (1.72 mL, 29.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 현탁액을 120℃ 까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭한 후, EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 33% 에서 50% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 185.16.
단계 2: 4M 수성 NaOH (10 mL, 40.2 mmol) 를 MeOH (15 mL) 중의 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴 (1.48 g, 8.04 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 90℃ 까지 50 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석한 후, 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 수성상을 1M 수성 HCl 을 이용하여 산성화하고, EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 186.17.
5-
클로로
-4-
메틸
-2-(2
H
-1,2,3-
트리아졸
-2-일)벤조산 (E-28)
Cs2CO3 (742 mg, 2.28 mmol) 을 DMF (3 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.14 mmol) 의 실온 용액에 분할하여 첨가하고, 이어서 1H-1,2,3-트리아졸 (0.1 mL, 1.71 mmol), Cu(I)I (13 mg, 0.068 mmol) 및 DMCDA (40 μL, 0.23 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 120℃ 까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2M 수성 HCl 로 켄칭하고, EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (방법 E) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.72 분; [M(35Cl)+H]+ = 238.01.
2-(2
H
-1,2,3-
트리아졸
-2-일)-3-(
트리플루오로메틸
)벤조산 (E-29)
상기 표제 화합물을 E-27 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 2-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 이온화되지 않음;
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 G
(2-플루오로-5-요오도-페닐)-메
탄올
(G-6)
보란.THF 착물 1M 용액 (94 mL, 94 mmol) 을 아르곤 하에서 THF (60 mL) 중의 2-플루오로-5-요오도벤조산 (10 g, 37.6 mmol) 의 0℃ 현탁액에 적가하고, 상기 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 70℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, MeOH 로 켄칭하고, 5 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 2M 수성 HCl 과 MeOH 사이에 분배하고, 50℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 부가적인 물을 이용하여 희석하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.66 분; [M+H+Na]+ = 275.99;
상기 절차에 따라, 해당 시판되는 카르복실산으로부터 제조된 G-2 유형의 중간체를 하기 표 7 에 나열하였다.
2-
브로모메틸
-1-
플루오로
-4-
요오도
-벤젠 (G-14)
DCM 중의 포스포러스 트리브로마이드 1.0 M 용액 (18.9 mL, 18.9 mmol) 을 DCM (215 mL) 중의 (2-플루오로-5-요오도-페닐)-메탄올 G-6 (9.52 g, 37.8 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc 로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.92 분; 이온화되지 않음;
상기 절차에 따라, 해당 벤질 알코올 G- 2 로부터 제조된 G-3 유형의 중간체를 하기 표 8 에 나열하였다.
2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-2-(2-
플루오로
-5-
요오도
-벤질)-말론산
디에틸
에스테르 (G-22)
DMF (7 mL) 중의 디에틸(Boc-아미노)말로네이트 (6.96 g, 25.3 mmol, 시판되거나 또는 디에틸아미노말로네이트 히드로클로라이드의 통상적인 Boc-보호에 의해 제조됨) 의 용액을 N2 하에서 DMF (45 mL) 중의 수소화나트륨 (0.926 g, 23.2 mmol) 의 0℃ 현탁액에 적가한 후, DMF (30 mL) 중의 2-브로모메틸-1-플루오로-4-요오도-벤젠 G-14 (6.62 g, 21.1 mmol) 의 용액을 상기 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 미정제 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 510.02.
상기 절차에 따라, 해당 벤질 브로마이드 G- 3 으로부터 제조된 G-4 유형의 중간체를 하기 표 9 에 나열하였다.
rac
-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(2-
플루오로
-5-
요오도
-
페닐
)-프로피온산 (G-30)
EtOH (113 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-플루오로-5-요오도-벤질)-말론산 디에틸 에스테르 G- 22 의 현탁액을 40℃ 까지 가열한 후, 물 (50 mL) 을 첨가하여, 용이하게 교반가능한 에멀젼을 수득하였다. 1M 수성 NaOH (93 mL) 을 주의하여 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 남아있는 수성상을 TBME 로 1 회 추출하고, 상기 추출물을 폐기하였다. 수성층을 25% 수성 HCl 을 이용하여 산성화하고, TBME (2x) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에서 50% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.80 분; [M-Me]+ = 394.95.
상기 절차에 따라, 해당 말론산 유도체 G- 4 로부터 제조된 G-5 유형의 중간체를 하기 표 10 에 나열하였다.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 H
rac
-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (H-5)
단계 1: DCM (150 mL) 중의 DL-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (10 g, 65.1 mmol) 의 현탁액을 2M 수성 NaOH 로 세정하고, 층을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, MgSO4 수화물 (11.3 g) 및 이어서 피발알데히드 (7.72 g, 89.6 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켜, rac-에틸 2-((2,2-디메틸프로필리덴)아미노)프로파노에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-요오도벤질 브로마이드 (14.4 g, 48.6 mmol) 를 아르곤 하에서 톨루엔 (100 mL) 중의 상기로부터의 rac-에틸 2-((2,2-디메틸프로필리덴)아미노)프로파노에이트 (10 g, 48.6 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 -10℃ 까지 냉각시킨 후, KO t Bu (10.9 g, 97.2 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 톨루엔을 진공에서 증발시키고, 남아있는 수성상을 EtOAC (3x) 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 1M 수성 HCl 중에서 밤새 교반한 후, LCMS 가 목적하는 생성물을 나타내었다. EtOAc 를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기상을 폐기하고, 수성상을 2M 수성 NaOH 를 이용하여 염기성화하고, EtOAC (3x) 로 재추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS D: tR = 0.88 분; [M+H+MeCN]+ = 375.06.
rac
-2-아미노-3-(3-
요오도
-
페닐
)-2-
메틸
-프로판-1-올 (H-6)
THF 중의 BH3.THF 착물 1 M 용액 (9 mL, 9 mmol) 을 아르곤 하에서 THF (10 mL) 중의 rac-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 H-5 (1.2 g, 3.6 mol) 의 0℃ 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, MeOH 로 켄칭하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 2M 수성 HCl 과 TBME 사이에 분배하고, 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 TBME (2x) 로 재추출하고, 조합한 유기 추출물을 폐기하였다. 수성층을 2M 수성 NaOH 을 이용하여 염기성화하고, DCM (3x) 으로 재추출하였다. 조합한 DCM 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.74 분; [M+H+MeCN]+ = 333.02.
rac
-2-
클로로
-
N
-[1-
히드록시메틸
-2-(3-
요오도
-
페닐
)-1-
메틸
-에틸]-
아세트아미드
(H-7)
NaOH 1M 수용액 (10 mL) 및 이어서 NaOH 32% (270 μL) 를 DCM (10 mL) 중의 rac-2-아미노-3-(3-요오도-페닐)-2-메틸-프로판-1-올 H-6 (850 mg, 2.92 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하였다. 10 분 후, DCM (10 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (261 mL, 3.21 mmol) 의 용액을, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 수득한 현탁액을 35℃ 까지 30 분 동안 가열한 후, 생성물의 완전한 형성을 LCMS 로 관찰하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.79 분; [M(35Cl)+H]+ = 367.91.
rac
-5-(3-
요오도
-벤질)-5-
메틸
-모르폴린-3-온 (H-8)
THF (13 mL) 중의 rac-2-클로로-N-[1-히드록시메틸-2-(3-요오도-페닐)-1-메틸-에틸]-아세트아미드 H-7 (1.0 g, 2.7 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 KO t Bu (6.8 mL, 6.8 mmol, THF 중의 1M 용액) 의 실온 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응을 1M 수성 HCl 로 켄칭하고, 물로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.75 분; [M+H+MeCN]+ = 373.02.
rac
-5-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (H-9)
DMCDA (85 μL, 0.538 mmol) 및 이어서 1H-1,2,3-트리아졸 (0.31 mL, 5.38 mmol) 을 아르곤 하에서 DMF (5 mL) 중의 rac-5-(3-요오도-벤질)-5-메틸-모르폴린-3-온 H-8 (890 mg, 2.69 mmol), Cs2CO3 (1.75 g, 5.38 mmol) 및 CuI (77 mg, 0.40 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, 수득한 청색 현탁액을 120℃ 까지 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물로 켄칭하고, 물 및 DCM 으로 세척하면서 셀리트 상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 75% 에서 100% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 273.21.
rac
-3-
메틸
-3-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (H-10)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, H- 9 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.07.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 I
(
R
)-3-옥소-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (I-5)
Boc2O (1.79 g, 8.19 mmol) 을 아르곤 하에서 Et3N:MeCN 3:1 (16 mL) 중의 (R)-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 A-13 (1.06 g, 4.09 mmol) 및 DMAP (51 mg, 0.41 mmol) 의 실온 용액에 한 번에 첨가하고, 수득한 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 분별 깔대기로 옮기고, 3% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS B: tR = 0.81 분; [M+H-Boc]+ = 259.17.
[(
R
)-2-(2-옥소-
프로폭시
)-1-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-에틸]-
카르밤산
tert-부틸 에스테르 (I-6)
Et2O 중의 MeLi 1.6 M (3.6 mL, 5.82 mmol) 을 THF (15 mL) 중의 (R)-3-옥소-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-5 (1.49 g, 4.16 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 실온까지 가온하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 수성층을 EtOAC (3x) 로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에서 50% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS B: tR = 0.81 분; [M+H-Boc]+ = 259.17.
(3
R
,5
R
)-3-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (I-7) 및 (3
S
,5
R
)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (I-8)
단계 1: [(R)-2-(2-옥소-프로폭시)-1-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (I-6) (500 mg, 1.34 mmol) 를 0℃ 에서 TFA (5 mL) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 바로 단계 2 에서 사용하였다.
단계 2: 상기로부터의 Boc-절단된 중간체를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 수소화붕소나트륨 (52 mg, 1.37 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 남아있는 수성상을 DCM 으로 1 회 추출하고, 상기 추출물을 폐기하였다. 수성층을 5M 수성 NaOH 를 이용하여 염기성화하고, DCM (3x) 으로 재추출하였다. 조합한 염기성 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH 로 용리함) 로 정제하여, 첫 번째 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.20. 계속 용리하여, 두 번째 표제 화합물 (주 생성물) 을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 259.21.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 J
(
R
)-
N
-[(
R
)-1-(3-
요오도
-벤질)-2-히드록시-에틸]-2-
클로로
-
프로피온아미드
및 (
S
)-
N
-[(
R
)-1-(3-
요오도
-벤질)-2-히드록시-에틸]-2-
클로로
-
프로피온아미드
(J-5)
상기 표제 화합물을 H-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, A-8 및 rac-2-클로로프로파노일 클로라이드로부터, 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분; [M(35Cl)+H]+ = 367.98.
(2
R
,5
R
)-5-(3-
요오도
-벤질)-2-
메틸
-모르폴린-3-온 (J-6)
상기 표제 화합물을 H-8 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, J- 5 로부터, 단일 시스-입체이성질체로서 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분; [M+H+MeCN]+ = 373.04.
(2
R
,5
R
)-2-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (J-7) 및 (2
S
,5
R
)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (J-8)
상기 표제 화합물을 H-9 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, J- 6 으로부터 제조하였다. J-7 LC-MS A: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 273.11. J-8 (부 생성물) LC-MS A: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 273.14.
(2
R
,5
R
)-2-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (J-9)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, J- 7 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 259.07.
(2
S
,5
R
)-2-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (J-10)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, J- 8 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.07.
(2
R
,5
R
)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (J-11)
상기 표제 화합물을 J-9 에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, A-8 및 rac-2-클로로부타노일 클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.59 분; [M+H]+ = 273.17.
(2
R
,5
R
)-5-(2-
플루오로
-5-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-2-
메틸
-모르폴린 (J-12)
상기 표제 화합물을 J- 9 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 또는 G- 30 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 277.11.
(2
R
,5
R
)-5-(2-
플루오로
-5-[1,2,3]
트리아졸
-1-일-벤질)-2-
메틸
-모르폴린 (J-13)
상기 표제 화합물을 J-9 및 A- 16 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.50 분; [M+H+MeCN]+ = 318.14.
(2
R
,5
R
)-2-
메틸
-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린
히드로클로라이드
(J-14)
상기 표제 화합물을 B- 18 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, A-8 및 rac-2-클로로프로파노일 클로라이드로부터 제조하였다. 0.53 분; [M+H]+ = 270.14.
(2
R
,5
R
)-5-(2-
플루오로
-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-
메틸
-모르폴린
히드로클로
라이드 (J-15)
상기 표제 화합물을 B- 18 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 및 rac-2-클로로프로파노일 클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 288.24.
(2
R
,5
R
)-5-(2-
플루오로
-5-
피리다진
-3-일-벤질)-2-
메틸
-모르폴린
히드로클로라이드
(J-16)
상기 표제 화합물을 B- 18 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올 (Chiral Quest) 및 rac-2-클로로프로파노일 클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 288.25.
구조
1 의
3-벤질 모르폴린의 합성을 위한 일반적인 방법 K
[(
R
)-1-
히드록시메틸
-2-(3-
요오도
-
페닐
)-에틸]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (K-9)
THF (13 mL) 중의 Boc-3-요오도-D-페닐알라닌 (6.32 g,16.2 mmol) 및 4-메틸-모르폴린 (1.87 ml, 17 mol) 의 용액을 THF (13 mL) 중의 이소부틸 클로로포르메이트 (2.22 mL, 17 mmol) 의 -15℃ 용액에 적가하고, 수득한 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 THF 로 세척하였다. 상기 여과액을 디메틸아세트아미드 (7 mL) 중의 NaBH4 (0.92 g, 24.2 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, 수득한 현탁액을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 재냉각시키고, 1M 수성 시트르산으로 켄칭하였다. 추가의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 남아있는 수성상을 1M 수성 HCl 을 이용하여 산성화한 후, 여과하였다. 상기 여과 케이크를 물로 세척하고, HV 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS A: tR = 0.84 분; [M-Me]+ = 362.93.
[(
R
)-1-
포르밀
-2-(3-
요오도
-
페닐
)-에틸]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (K-10)
DCM (100 mL) 중의 [(R)-1-히드록시메틸-2-(3-요오도-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 K-9 (5.32 g, 14.1 mmol) 의 용액을 DCM (40 mL) 중의 DMP (6.78 g, 15.5 mmol) 의 실온 현탁액에 적가하고, 수득한 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 20% 수성 NaHCO3 및 10% 수성 Na2S2O3 로 켄칭하고, 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 1M 수성 HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이어서, 상기 미정제 생성물을 소량의 DCM 으로 분쇄하여, 상기 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 이온화되지 않음.
[(1
R
,2
S
)-2-히드록시-1-(3-
요오도
-벤질)-프로필]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 및 [(1
R
,2
R
)-2-히드록시-1-(3-
요오도
-벤질)-프로필]-
카르밤산
tert
-부틸
에스테
르 (K-11)
Et2O 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액 (8.4 mL, 25.2 mmol) 을 THF (100 mL) 중의 [(R)-1-포르밀-2-(3-요오도-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 K-10 (4.72 g, 12.6 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 0℃ 까지 가온시키고, 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 남아있는 수성상을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에서 50% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다. LC-MS A: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 376.97.
(2
S
,3
R
)-3-아미노-4-(3-
요오도
-
페닐
)-부탄-2-올
히드로클로라이드
및 (2
R
,3
R
)-3-아미노-4-(3-
요오도
-
페닐
)-부탄-2-올
히드로클로라이드
(K-12)
상기 표제 화합물을 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, K- 11 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H+MeCN]+ = 333.10.
2-
클로로
-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-히드록시-1-(3-
요오도
-벤질)-프로필]-
아세트아미드
및 2-
클로로
-
N
-[(1
R
,2
R
)-2-히드록시-1-(3-
요오도
-벤질)-프로필]-
아세트아미드
(K-13)
상기 표제 화합물을 H-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, K-12 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.75 분; [M(35Cl)+H]+ = 367.91.
(5
R
,6
S
)-5-(3-
요오도
-벤질)-6-
메틸
-모르폴린-3-온 및 (5
R
,6
R
)-5-(3-
요오도
-벤질)-6-
메틸
-모르폴린-3-온 (K-14)
상기 표제 화합물을 H-8 에 대하여 기재된 절차와 유사하게 K- 13 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.76 분; [M+H+MeCN]+ = 372.92.
(5
R
,6
R
)-6-
메틸
-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 및 (5
R
,6
S
)-6-메틸-5-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린-3-온 (K-15 & K-16)
상기 표제 화합물을 H-9 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, K- 14 로부터 제조한 후, 이어서 2 개의 부분입체이성질체를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에서 70% EtOAc 의 구배로 용리함) 로 정제하였다. K-15 또는 K16 LC-MS A: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 273.18. K-16 또는 K-15 LC-MS A: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 273.27.
(2
R
,3
R
)-2-
메틸
-3-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (K-17)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, K-15 또는 K-16 으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.21 또는 tR = 0.56 분; [M+H]+ = 259.30.
(2
S
,3
R
)-2-
메틸
-3-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-모르폴린 (K-18)
상기 표제 화합물을 A-12 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, K-16 또는 K-15 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 259.30 또는 tR = 0.55 분; [M+H]+ = 259.21.
화학식
(I) 의 실시예 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법 L
rac
-{3-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메
틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-
일
)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논 (L-3)
상기 표제 화합물을 D- 8 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, rac-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-요오도-4-메틸-페닐)-프로피온산 G- 36 으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 489.12.
rac
-{3-[4-
클로로
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-[1,3,2]
디옥사보롤란
-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
(L-4)
상기 표제 화합물을 D- 8 의 제조에 대하여 기재된 반응 순서와 유사하게, rac-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로-3-요오도-페닐)-프로피온산 G- 37 로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.93 분; [M(35Cl)+H]+ = 508.96.
실시예
화합물 11 내지 54
화학식
(I) 의 실시예 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법 F-1
TBTU (34 mg, 0.11 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중의 요구되는 산 2 (0.1 mmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.15 mmol) 의 실온 용액에 첨가하고, 5 분 동안 교반 후, DMF (0.5 mL) 중의 이의 유리된 염기 또는 HCl 염으로서의 요구되는 아민 1 (0.1 mmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.15 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4 일 이하 동안 교반한 후, 바로 분취용 HPLC (방법 F) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
화학식 (I) 의
실시예
화합물의 합성을 위한 일반적인 방법 F-2
MeCN (0.5 mL) 중의 카르복실산 2 의 해당 산 클로라이드 (0.11 mmol) 의 새로 제조한 용액을 MeCN (0.5 mL) 중의 이의 유리된 염기 또는 HCl 염으로서의 요구되는 아민 1 (0.1 mmol) 및 Et3N (0.2 mmol) 의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 4 일 이하 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 바로 분취용 HPLC (방법 F) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다. 일반적인 방법 F-2 에 따라 제조한 실시예 화합물은 실시예 68 내지 74 에 포함된다.
상기 언급한 방법 F-1 및 F-2 에 따라, 상기 기재된 바와 같이 제조된 해당 아민 1 및 상기 기재된 바와 같이 제조된 해당 카르복실산 2 로부터 제조된 실시예 화합물을 하기 표 11 및 12 에 나열하였다.
실시예
화합물 55:
[(
R
)-3-(4-히드록시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-
메타논
DCM 중의 보론 트리브로마이드 1M 용액 (0.8 mL, 0.8 mmol) 을 DCM (5 mL) 중의 [(R)-3-(4-메톡시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논 실시예 5 (72 mg, 0.16 mmol) 의 -78℃ 용액에 첨가하고, 상기 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물 실온까지 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 분취용 HPLC (방법 F) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS D: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 443.03.
실시예
화합물 56 내지 191
실시예
화합물 192 내지 194
실시예
192: [(
R
)-3-(4-
메틸
-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-
페닐
)-
메타논
상기 표제 화합물을 실시예 5 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, L- 3 으로부터 제조한 후, 이어서 분취용 카이랄 HPLC 로 단리하였다. LC-MS A: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 441.09.
실시예
193: [(R)-3-(4-
메틸
-3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-
페닐
)-
메타논
상기 표제 화합물을 실시예 8 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, L- 3 으로부터 제조한 후, 이어서 분취용 카이랄 HPLC 로 단리하였다. LC-MS A: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 446.10.
실시예 194: [(R)-3-(4-
클로로
-3-피리미딘-2-
일
-벤질)-모르폴린-4-
일
]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-
일
-페닐)-메타논
상기 표제 화합물을 실시예 5 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, L- 4 로부터 제조한 후, 이어서 분취용 카이랄 HPLC 로 단리하였다. LC-MS D: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 461.07.
참조 화합물
참조 화합물 1: [(
S
)-2-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-
피롤리딘
-1-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-
페닐
)-
메타논
단계 1: (S)-테트라히드로-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥시드를 US 5,130,432 의 실시예 2 에 기재된 절차에 따라, 시판되는 L-프롤리놀로부터 제조하였다.
단계 2: (S)-2-(3-요오도-벤질)-피롤리딘을 US 5,130,432 의 실시예 4 에 기재된 절차와 유사하게, 1,3-디요오도벤젠 및 (S)-테트라히드로-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥시드로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 287.99.
단계 3: (S)-2-(3-요오도-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 B-6 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-요오도-벤질)-피롤리딘으로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 387.91.
단계 4: (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-요오도-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1H-1,2,3-트리아졸로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.97 분; [M+H- t Bu]+ = 273.16.
단계 5: 2-(3-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드를 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. LC-MS A: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 229.19.
단계 6: 상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차에 따라, 2-(3-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드 및 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 E- 2 로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 400.19.
참조 화합물 2: (5-
메틸
-2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-[(
S
)-2-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-
피롤리딘
-1-일]-
메타논
상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차에 따라, 2-(3-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸 히드로클로라이드 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 E- 3 으로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 414.21.
참조 화합물 3: [(
S
)-2-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-피페리딘-1-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-
페닐
)-
메타논
단계 1: (S)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 A-8 에 대하여 기재된 절차에 따라, 시판되는 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 250.24.
단계 2: (S)-1-피페리딘-2-일-메탄올; MeOH (50 mL) 중의 (S)-2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (4.33 g, 17 mmol) 의 용액을 아르곤을 이용하여 5 분 동안 탈기한 후, 활성탄 상의 10% 팔라듐 (185 mg, 1 mol%) 을 첨가하고, 아르곤 분위기를 수소로 대체하였다 (수소를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링함). 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 부가적인 MeOH 로 세정하면서 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물이 담황색 오일로서 나타났고, 추가로 정제하지 않았다. LC-MS B: tR = 0.12 분; [M+H]+ = 116.22.
단계 3: (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드를 US 5,130,432 의 실시예에 기재된 절차와 유사하게, (S)-1-피페리딘-2-일-메탄올로부터 제조하였다.
단계 4: (S)-2-(3-요오도-벤질)-피페리딘을 US 5,130,432 의 실시예에 기재된 절차와 유사하게, 1,3-디요오도벤젠 및 (S)-헥사히드로-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]피리딘 1,1-디옥시드로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 302.07.
단계 5: (S)-2-(3-요오도-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 B-6 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-요오도-벤질)-피페리딘으로부터 제조하였다. LC-MS B: tR = 1.08 분; [M-Me]+ = 386.86.
단계 6: (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 A-13 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-요오도-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1H-1,2,3-트리아졸로부터 제조하였다. LC-MS C: tR = 1.05 분; [M+H- t Bu]+ = 287.08.
단계 7: (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피페리딘 히드로클로라이드를 A-7 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. LC-MS C: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 243.17.
단계 8: 상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차에 따라, (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피페리딘 히드로클로라이드 및 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 E- 2 로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 414.05.
참조 화합물 4: (5-
메틸
-2-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-
페닐
)-[(
S
)-2-(3-[1,2,3]
트리아졸
-2-일-벤질)-피페리딘-1-일]-
메타논
상기 표제 화합물을 B-28 에 대하여 기재된 절차에 따라, (S)-2-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-피페리딘 히드로클로라이드 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산 E- 3 으로부터 제조하였다. LC-MS D: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 427.92.
II
. 생물학적 검정
오렉신 수용체 둘 모두에 대한 길항적 활성을 하기 절차를 사용하여 각각의 실시예 화합물에 대하여 측정하였다:
시험관 내 검정:
세포내
칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 ㎍/mL G418, 100 U/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 10 % 열 불활성화 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유한 배양 배지 (L-글루타민을 포함하는 Ham F-12) 에서 성장시켰다. 상기 세포를 384-웰 검정색 투명 바닥 멸균 플레이트 (Greiner) 내에 20'000 세포 / 웰로 씨딩하였다. 상기 씨딩된 플레이트를 5% CO2 에서, 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.
작용제로서의 인간 오렉신-A 를 3 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위하여, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석된, MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 저장 용액으로서 제조하였다.
길항제를 DMSO 중에 10 mM 저장 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용하여 384-웰 플레이트 내에서 희석하고, 이어서 상기 희석액을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 로 옮겼다. 검정일에, 50 μL 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/L, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 표시제 fluo-4 AM (10% 플루로닉 (pluronic) 을 함유한, DMSO 중의 1 mM 저장 용액) 을 함유한 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 384-웰 세포 플레이트를 5% CO2 에서, 37℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션하고, 이어서 측정 전에 실온에서 30 분 동안 평형화시켰다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 플레이트에 10 μL/웰의 부피로 첨가하고, 120 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μL/웰의 작용제를 첨가하였다. 각각의 웰에 대하여 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클을 갖는 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교하였다. IC50 값 (작용성 반응의 50 % 를 억제하는데 요구되는 화합물의 농도) 을 측정하고, 이를 플레이트 상 (on-plate) 의 참조 화합물의 수득된 IC50 값을 사용하여 정규화할 수 있었다. 피펫팅 (pipetting) 속도 및 세포 분열 체계를 조절하여 최적화된 조건을 얻었다. 상기 계산된 IC50 값은 일일 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있었다. 이러한 유형의 변동은 당업계의 기술자에게 공지되어 있다. IC50 값을 동일한 화합물에 대하여 수차례 측정한 경우, 기하학적 평균으로 제시하였다. 실시예 화합물의 길항적 활성을 표 13 및 14 에 나타내었다.
CYP3A4
억제 검정
CYP3A4 억제 검정을 P450 동형-특이적 표시제로서 인간 간 마이크로좀 및 테스토스테론 6β-히드록실화를 사용하여 수행하였다. 총 부피 150 μL 의, 100 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중의 40 μM 의 최종 농도로의 14C-테스토스테론을 Eppendorf thermomixer 내에서 37 ℃ 및 400 rpm 에서, 0.3 mg/mL 의 인간 간 마이크로좀을 포함한 96-웰 플레이트 내에서 인큐베이션하였다. DMSO 중에 제조한 150-배 농축된 화합물 저장 용액의 1.0 μL-분취액을 첨가하여, 최종 억제제 농도를 0, 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10, 25 및 50 μM 로 수득하였다. 상기 반응을 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소를 함유하는 15 μL 의 NADPH-재생 시스템을 첨가하여 개시하고, 7 분 후, 메탄올의 75 μL-분취액을 이용하여 종결하였다. 465 g 및 4 ℃ 에서 20 분 동안 원심분리한 후, 상청액의 50 μL-분취액을 하기 기재된 방법에 따라 HPLC 에 적용하였다. 억제제가 없는 대조군을 포함한 검정에서의 DMSO 의 총 농도는 1 % 였다.
니카르디핀 (Nicardipine) 을 CYP3A4 활성의 참조 억제제로서 0, 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10, 25 및 50 μM 의 최종 농도에서 동시에 시험하였다. 이의 저장 용액을 DMSO 중에 제조하였다.
테스토스테론 및 6β-히드록시테스토스테론의 크로마토그래피 분리를 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼 (5 ㎛, 2.0 x 10 mm) 상에서, 0.6 mL/분의 유량으로 실온에서 수행하였다. 이동상은 0.9 분의 총 실행 시간으로의 구배 방법을 사용하는, 1 % 수성 포름산 (상 A) 및 메탄올 (상 B) 으로 이루어져 있었다. 이러한 크로마토그래피 조건을 사용하여, 6β-히드록시 대사물질은 0.6 분의 체류 시간을 나타내었다.
6β-히드록시테스토스테론의 정량화를 양성 이온 모드로 작동하는 이온스프레이 인터페이스가 장착된 사중극자 질량 분석기를 사용하여 수행하였다. 질량 검출기의 변수는 하기와 같이 설정하였다: 모세관 전압 5 kV, 보조 기체 40 psi, 충돌 기체 3 mTorr, 및 모세관 이동 온도 420℃. 6β-히드록시테스토스테론에 대하여 사용된 질량 이동은 30 ms 의 스캔 시간에서, 305.1 에서 269.3 이었다.
본 발명의 화합물을 상기 CYP3A4 검정에서 시험하였고, 참조 화합물 및 특정한 실시예 화합물에 대한 억제 값을 표 15 에 제시하였다.
경구 투여 후 뇌 및 전신 농도의 측정:
뇌 투과를 평가하기 위하여, 화합물의 농도를 수컷 위스타 (wistar) 래트 (n=3) 에게 경구 투여 (100 mg/kg) 하고, 1 시간 또는 3 시간 (또는 상이한 시간 지점에서) 후에 샘플링된 혈장 ([P]) 및 뇌 ([B]) 에서 측정하였다. 상기 화합물을 100% PEG 400 또는 10% PEG400 / 90% MC0.5% 중에서 제형화하였다. 샘플을 동일한 시간 지점 (+/- 5 분) 에서, 동일한 동물에서 수집하였다. 혈액을 후측 대정맥 (vena cava caudalis) 으로부터 항응고제로서 EDTA 를 포함한 용기 내에 샘플링하고, 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 10 mL NaCl 0.9% 의 심장 살포 후 뇌를 샘플링하고, 1 부피의 냉각된 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 균질화하였다. 모든 샘플을 MeOH 로 추출하고, LC-MS/MS 로 분석하였다. 농도를 교정 곡선을 이용하여 측정하였다. 3 마리의 래트 사이의 개체간의 차이를 한정하였다. 상기 기재된 바와 같이 시험된 본 발명의 특정한 화합물로 하기 표 16 에 제시된 바와 같은 뇌 농도 ([B]) 를 얻었고; 이 중 실시예 화합물 11-37 및 94 는 100% PEG400 중에서 제형화하고, 3 시간에서 샘플링하였다. 하기의 모든 다른 실시예는 10% PEG400 / 90% MC0.5% 중에서 제형화하고, 1 시간에서 샘플링하였다.
Claims (17)
- 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
Ar 1 은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환, 단일- 또는 이중치환되고, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 1 은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나의 임의적 치환기를 나타내고;
R 2 는 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R 3 은 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 4 는 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 5 는 모르폴린 고리의 임의의 고리 탄소 원자 상의 하나의 임의적 치환기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 및
Q 는 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시인 경우, Q 는 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서,
R 6 은 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물의 모르폴린 고리가:
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고,
;
Ar 1 이 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1 -4)알킬로 단일치환되고 (특히 비치환되거나, 또는 상기 헤테로아릴이 피리미디닐인 경우, 임의로 메틸로 단일치환되고);
R 1 이 메틸, 메톡시, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나의 임의적 치환기를 나타내고;
R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R 3 이 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 4 가 수소, 메틸, 트리플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
Q 가 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 메틸인 경우, Q 가 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서,
R 6 이 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 1 이 피라졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 피리미딘-2-일을 나타내고, 상기 기는 비치환되거나, 또는 피리미딘-2-일의 경우, 임의로 메틸로 단일치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 수소, 메틸, 메톡시, 시아노, 플루오로 또는 클로로를 나타내고; R 3 이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고; R 4 가 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 플루오로를 나타내고; Q 가 CR 6 을 나타내거나; 또는, R 2 가 메틸인 경우, Q 가 CR 6 또는 N 을 나타내고; 여기서 R 6 이 수소, 플루오로 또는 메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 CH 를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 수소 또는 클로로를 나타내고; R 3 이 수소, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R 4 가 수소 또는 메틸을 나타내고; Q 가 CH 를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 기가
하기 군 A) 내지 F) 로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 기가
하기 군 A) 및 B) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 기가
하기 군 A) 내지 H) 로부터 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 기가
하기 군 A) 및 B) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리딘-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피라진-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-옥사졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(S)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리딘-4-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
4-[1,2,3]트리아졸-2-일-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-카르보닐]-벤조니트릴;
(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피롤-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
{(R)-3-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
{(R)-3-[3-(4-메틸-피리미딘-2-일)-벤질]-모르폴린-4-일}-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피라진-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-옥사졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-티오펜-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(6-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-피리딘-2-일)-[(R)-3-(3-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(6-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-피리딘-2-일)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논; 및
(3-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논. - 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[(R)-3-(4-히드록시-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메톡시-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3R,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(3S,5R)-3-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-플루오로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(4-메틸-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(5-플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(4-클로로-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(2-플루오로-3-메틸-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(2-플루오로-3-메톡시-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메톡시-4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(4,5-디플루오로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(4-클로로-5-메톡시-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-2-에틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(3-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2S,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-피리다진-3-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-피리다진-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-클로로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
(3-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-5-(2-플루오로-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-2-메틸-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(4-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
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(3,4-디메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(R)-3-(2-플루오로-5-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
[(R)-3-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
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(5-클로로-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-[(2R,5R)-2-메틸-5-(3-[1,2,3]트리아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-메타논;
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[(R)-3-(2-메틸-5-피라졸-1-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
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[(R)-3-(4-메틸-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논;
[(R)-3-(4-메틸-3-티아졸-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논; 및
[(R)-3-(4-클로로-3-피리미딘-2-일-벤질)-모르폴린-4-일]-(2-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-메타논. - 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 및 식욕 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 및 식욕 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 유리된 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애, 중독 장애, 기분 장애 및 식욕 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
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