ES2572703T3 - Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida y 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas del receptor de orexina - Google Patents

Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida y 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas del receptor de orexina Download PDF

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ES2572703T3 ES12791862.1T ES12791862T ES2572703T3 ES 2572703 T3 ES2572703 T3 ES 2572703T3 ES 12791862 T ES12791862 T ES 12791862T ES 2572703 T3 ES2572703 T3 ES 2572703T3
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Martin Bolli
Christoph Boss
Christine Brotschi
Bibia Heidmann
Thierry Sifferlen
Jodi T. Williams
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: Ar1 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; en el que dicho heteroarilo está no sustituido, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3); R1 representa un sustituyente opcional seleccionado de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi y halógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno o ciano; R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), fluoroalquilo (C1-3) o halógeno; R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C1-3) o halógeno; R5 representa un sustituyente opcional en cualquier átomo de carbono de anillo del anillo morfolina, en el que dicho sustituyente es independientemente metilo o etilo; y Q representa CR6; o, en el caso de que R2 sea alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), Q representa CR6 o N; en el que: R6 representa hidrógeno, flúor o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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en las que los grupos A) a F), y especialmente los grupos A) a D), forman cada uno una sub-realización preferida.
38) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) o 20) a 36), en las que el grupo
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es un grupo independientemente seleccionado del grupo que consiste en uno cualquiera de los siguientes grupos A), B) y C):
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39) Una realización preferida se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6)
o 20) a 36), en las que el grupo
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es un grupo independientemente seleccionado del grupo que consiste en uno cualquiera de los siguientes grupos A), B) y C):
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40) Otra realización preferida se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6)
o 20) a 36), en las que el grupo
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es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes grupos A) y B):
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realización 40) que depende de la realización 35), que depende de la realización 5), que depende de la realización 1); es decir, la realización “40+35+5+1” corresponde a los compuestos de la realización 1) adicionalmente limitados por todas las características de las realizaciones 5), 35) y 40).
Los compuestos de fórmula (I) y (II) contienen al menos un centro estereogénico que se sitúa en la posición 3 del resto morfolina. Se entiende que la configuración absoluta de dicho centro quiral es como se representa en la fórmula (I) y (II), es decir, está en configuración absoluta (R).
Además, los compuestos de fórmula (I) (especialmente, los compuestos de la fórmula (I) en el caso de que R5 es diferente de hidrógeno) y (II) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden de esta manera estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida por un experto en la materia.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, especialmente compuestos de fórmula (I) y (II) marcados con 2H (deuterio), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I) y (II) excepto que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica habitualmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I) y (II) y las sales de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado por ejemplo una vida media aumentada in vivo o requisitos de dosificación reducidos, o puede dar lugar a una inhibición reducida de enzimas del citocromo P450, dando como resultado por ejemplo un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) y (II) no están isotópicamente marcados, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) y (II) no están isotópicamente marcados de ningún modo. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) y (II) pueden prepararse por analogía a los procedimientos descritos a continuación en el presente documento, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o los materiales de partida adecuados.
En la presente solicitud de patente, una línea de puntos muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación:
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representa un grupo 2-([1,2,3]triazol-2-il)-fenilo.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto se entiende que significa también un solo compuesto, sal, o similares.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmula (I) o (II) debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según lo apropiado y conveniente.
La frase “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas no tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201
217.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento están destinadas a aplicarse uniformemente a los compuestos de fórmula (I) y (II) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), y, cambiando lo que se tenga que cambiar, a lo largo de toda la descripción y de las reivindicaciones a menos que una definición expresamente establecida de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o una definición preferida de un término define y puede reemplazar el respectivo término independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de la totalidad de los otros términos como se define en el presente documento.
El término “halógeno” significa flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno a seis átomos de carbono. La frase “alquilo (Cx–y)” (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1–4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefieren metilo y etilo. El más preferido es metilo.
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El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O-en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. La frase “alcoxi (Cx–y)” (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (C1–4) significa un grupo de fórmula alquilo (C1–4)-O-en el cual la frase “alquilo (C1–4)” tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tercbutoxi. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi.
El término "fluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en los cuales uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. La frase “fluoroalquilo (Cx-y)” (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (C1) tales como trifluorometilo.
El término "fluoroalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en los cuales uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. La frase “fluoroalcoxi (Cx-y)” (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi (C1–3) contiene de uno a tres átomos de carbono en los cuales uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi.
Los ejemplos particulares de Ar1 que representan un "heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consisten en pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; en los que dicho heteroarilo está no sustituido, mono-o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1–3) y fluoroalcoxi (C1–3) " son, notablemente, pirrolilo (en particular, pirrol-1-ilo), pirazolilo (en particular, pirazol-1-ilo), triazolilo (en particular [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo), oxazolilo (en particular, oxazol-2-ilo), tiazolilo (en particular, tiazol-2-ilo), oxadiazolilo (en particular, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo), tiofenilo (en particular, tiofen-2-ilo), piridinilo (en particular, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), pirimidinilo (en particular, pirimidin-2-ilo), pirazinilo (en particular, pirazin-2-ilo) y piridazinilo (en particular, piridazin-3-ilo). En una sub-realización, los ejemplos particulares son pirrol-1-ilo, pirazol-1ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo y piridazin-3-ilo. En una sub-realización adicional, los ejemplos particulares son pirazol-1-ilo, y especialmente [1,2,3]triazol-2-ilo. Los grupos mencionados anteriormente pueden estar no sustituidos o sustituidos como se define de forma explícita. Señaladamente, están no sustituidos, mono-o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1–4). En una sub-, los grupos anteriormente mencionados están no sustituidos o mono-sustituidos con alquilo (C1–4) (especialmente metilo). En una sub-realización adicional, los grupos anteriormente mencionados están no sustituidos, o, en el caso de grupos pirimidinilo, no sustituidos o monosustituidos con alquilo (C1–4) (especialmente metilo).
42) Una realización adicional se refiere a compuestos particulares de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) los cuales se seleccionan de los siguientes compuestos:
[(R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-bencilo)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il–bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridin-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il–fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirazin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridazin-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-oxazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiofen-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(S)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona;
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(4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Cloro-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;
5
15
25
35
45
55
[(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluor-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-piridazin-3-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluor-5-piridazin-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3,4-dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluor-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-3-trifluormetil-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(4-Metil-3-tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; y [(R)-3-(4-Cloro-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
44) Una realización adicional se refiere a compuestos particulares de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) que se seleccionan del grupo que consiste en:
(4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(3-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona;
(3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona;
[(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; y
[(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 44) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (tal como especialmente oral) o la administración parenteral (incluyendo inhalación o aplicación tópica).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera que será familiar para el experto en la materia (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), llevando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
o un trastorno mencionados en el presente documento que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) y (II) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 44).
En una realización preferida de la presente invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para usar en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 44) son útiles para la preparación o el tratamiento de trastornos relacionados con disfunciones orexinérgicas.
Tales trastornos relacionados con disfunciones orexinérgicas son enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano, de forma señalada enfermedades o trastornos mentales relacionados con disfunciones orexinérgicas, de forma señalada del receptor de orexina 1. Los trastornos mencionados anteriormente pueden definirse en particular comprendiendo trastornos de ansiedad, trastornos de adicción, trastornos del ánimo o trastornos del apetito, así como disfunciones cognitivas o trastornos del sueño. Especialmente, los trastornos anteriormente mencionados comprenden trastornos de ansiedad, trastornos de adicción y trastornos del ánimo, de forma señalada trastornos de ansiedad y trastornos de adicción.
Además, los trastornos adicionales relacionados con disfunciones orexinérgicas se seleccionan de tratar, controlar, aliviar o reducir el riesgo de epilepsia, incluyendo la epilepsia de ausencia; tratar o controlar el dolor, incluyendo el dolor neuropático; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar o controlar la psicosis incluyendo los trastornos maníaco agudo y bipolar; tratar o controlar un ictus, particularmente un ictus isquémico o hemorrágico; bloquear una respuesta emética es decir náuseas y vómitos; y tratar o controlar la agitación, en aislamiento o en comorbilidad con otra afección médica.
Los trastornos de ansiedad pueden distinguirse por el objeto primario o la especificidad de la amenaza, que varían de algo difusos, como en el trastorno de ansiedad generalizada, a circunscritos como se encuentran en las ansiedades fóbicas (PHOB) o en trastornos de estrés postraumático (TEPT). Los trastornos de ansiedad pueden, de esta manera, definirse como que comprenden trastornos de ansiedad generalizada (TAG), trastornos obsesivos compulsivos (TOC), trastornos de estrés agudo, trastornos de estrés postraumático (TEPT), trastornos de ansiedad por pánico (TAP) que incluyen ataques de pánico, ansiedades fóbicas (PHOB), fobia específica, fobia social (trastorno de ansiedad social), aislamiento, trastornos somatoformes que incluyen hipocondriasis, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de ansiedad debidos a una afección médica general y trastornos de ansiedad inducidos por sustancias. En una sub-realización, los ejemplos particulares de trastornos de ansiedad inducidos por amenaza circunscrita son ansiedades fóbicas o trastornos de estrés postraumático. Los trastornos de ansiedad incluyen especialmente trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés postraumático, trastornos obsesivos compulsivos, ataques de pánico, ansiedades fóbicas y aislamiento.
Los trastornos de adicción pueden definirse como adicciones a uno o más estímulos de recompensa, de forma señalada a un estímulo de recompensa. Tales estímulos de recompensa pueden ser de origen natural o bien sintético. Los ejemplos de tales estímulos de recompensa son sustancias/fármacos {de origen natural o bien sintético; tales como cocaína, anfetaminas, opiáceos [de origen natural o (semi)sintético tales como morfina o heroína], cannabis, etanol, mescalina, nicotina y similares}, cuyas sustancias/fármacos pueden consumirse solos o en combinación; u otros estímulos de recompensa {de origen natural (tales como comida, dulces, grasas o sexo, y
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similares), o de origen sintético [tales como los juegos de azar, o Internet/IT (tal como el juego descontrolado, o la inapropiada implicación en sitios de redes sociales o blogs), y similares]}. En una sub-realización, los trastornos de adicción relacionados con el uso de sustancias psicoactivas, el abuso, la búsqueda y el restablecimiento se definen como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes relacionados con tolerancia y dependencia. Los trastornos de adicción relacionados con sustancias incluyen especialmente trastornos de uso de sustancias tales como dependencia de sustancias, ansias de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias y delirio inducido por sustancias. La expresión "prevención o tratamiento de adicciones" (es decir el tratamiento preventivo o curativo de pacientes quienes se han diagnosticado teniendo una adicción, o estando en riesgo de desarrollar adicciones) se refiere a disminuir las adicciones, de forma señalada a disminuir la aparición de las adicciones, debilitar su mantenimiento, facilitar el no consumo, facilitar la abstinencia, o atenuar, disminuir o prevenir la aparición de restablecimiento de la adicción (especialmente disminuir la aparición de las adicciones, facilitar el no consumo, o atenuar, disminuir o prevenir la aparición del restablecimiento de la adicción).
Los trastornos del ánimo incluyen episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen trastorno depresivo mayor, trastornos distímicos; trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos), trastorno ciclotímico; trastornos del ánimo que incluyen trastorno del ánimo debido a una afección médica general (que incluye los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas), trastorno del ánimo inducido por sustancias (que incluye los subtipos con características depresivas, con características maníacas, y con características mixtas). Tales trastornos del ánimo son especialmente episodio depresivo mayor, trastorno depresivo mayor, trastorno del ánimo debido a una afección médica general; y trastorno del ánimo inducido por sustancias.
Los trastornos del apetito comprenden trastornos de la alimentación y trastornos de la ingesta de bebida. Los trastornos de la alimentación pueden definirse comprendiendo trastornos de la alimentación asociados a la excesiva ingesta de alimentos y las complicaciones asociadas a la misma; anorexias; trastornos de la alimentación compulsivos; obesidad (debida a cualquier causa, ya sea genética o ambiental); trastornos relacionados con la obesidad que incluyen exceso de alimentación y obesidad observada en pacientes diabéticos tipo 2 (no insulinodependientes); bulimias, que incluyen bulimia nerviosa; caquexia; y trastorno de alimentación de tipo compulsivo. Los trastornos de la alimentación particulares comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; bulimia o anorexia nerviosa. En una sub-realización, los trastornos de la alimentación pueden definirse comprendiendo especialmente anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, trastorno de la alimentación de tipo compulsiva u obesidades compulsivas. Los trastornos de la ingesta de bebida incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los otros tipos de ingesta excesiva de líquidos. La ingesta de alimentos patológicamente modificada puede ser consecuencia del apetito alterado (atracción o aversión a los alimentos); equilibrio energético alterado (ingesta contra gasto); percepción alterada de la calidad de los alimentos (altas grasas
o carbohidratos, alta sabrosidad); disponibilidad alterada de alimentos (dieta irrestricta o privación) o equilibrio hídrico alterado.
Las disfunciones cognitivas incluyen déficits de la atención, del aprendizaje y especialmente de las funciones de la memoria que se producen de manera transitoria o crónicamente en trastornos psiquiátricos, neurológicos, neurodegenerativos, cardiovasculares e inmunitarios, y también que se producen de manera transitoria o crónicamente en la población normal, sana, joven, adulta, o especialmente en la población en envejecimiento. Las disfunciones cognitivas se relacionan especialmente con la potenciación o el mantenimiento de la memoria en pacientes quienes se han diagnosticado teniendo, o estando en riesgo de desarrollar, enfermedades o trastornos en los cuales la memoria disminuida (de forma señalada la declarativa o de procedimiento) es un síntoma [en particular, demencias como demencia frontotemporal o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente) enfermedad de Alzheimer]. Especialmente, la frase "prevención o tratamiento de disfunciones cognitivas" se refiere a la potenciación
o el mantenimiento de la memoria en pacientes quienes tienen una manifestación clínica de una disfunción cognitiva, especialmente expresada como un déficit de la memoria declarativa, ligada a demencias tales como demencia frontotemporal, o demencia con cuerpos de Lewy, o (especialmente) enfermedad de Alzheimer. Además, la frase "prevención o tratamiento de disfunciones cognitivas " también se refiere a la mejoría de la consolidación de la memoria en cualquiera de las poblaciones de pacientes anteriormente mencionadas.
Los trastornos del sueño comprenden dissomnias, parasomnias, trastornos del sueño asociados a una afección médica general y trastornos del sueño inducidos por sustancias. En particular, las dissomnias incluyen trastornos del sueño intrínsecos (especialmente, insomnios, trastornos del sueño relacionados con la respiración, trastorno del movimiento periódico de las extremidades, y síndrome de la pierna inquieta), trastornos del sueño extrínsecos y trastornos del sueño del ritmo circadiano. Las dissomnias especialmente incluyen insomnio, insomnio primario, insomnio idiopático, insomnios asociados a depresión, trastornos emocionales/anímicos, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo; interrupciones del sueño REM; trastornos del sueño relacionados con la respiración; apnea del sueño; trastorno del movimiento periódico de las extremidades (mioclono nocturno), síndrome de la pierna inquieta, trastorno del sueño del ritmo circadiano; trastorno del sueño por turnos de trabajo rotativos; y síndrome de desfase horario. Las parasomnias incluyen trastornos de la excitación y trastornos de transición de sueño-vigilia; de forma señalada las parasomnias incluyen trastorno por pesadillas, trastorno de terror nocturno y trastorno de sonambulismo. Los trastornos del sueño asociados a una afección médica general son en
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particular trastornos del sueño asociados a enfermedades tales como trastornos mentales, trastornos neurológicos, dolor neuropático y enfermedades cardíacas y pulmonares. Los trastornos del sueño inducidos por sustancias incluyen especialmente los subtipos tipo insomnio, tipo parasomnia y tipo mixto, y de forma señalada incluyen afecciones debidas a fármacos que causan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario. Los trastornos del sueño incluyen especialmente todos los tipos de insomnios, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de la pierna inquieta; apneas del sueño; síndrome de desfase horario; trastorno del sueño por turnos de trabajo rotativos; síndrome de fase de sueño retardada o avanzada, o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Adicionalmente, los trastornos del sueño incluyen además trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; el tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio transitorio situacional (nuevo entorno, ruido) o insomnio a corto plazo debido a estrés; pena; dolor o enfermedad.
En el contexto de la presente invención, debe entenderse que, en el caso de que ciertas afecciones ambientales tales como el estrés o el miedo (en las que el estrés puede ser de origen social (por ejemplo estrés social) o de origen físico (por ejemplo, estrés físico), incluyendo el estrés provocado por el miedo) faciliten o precipiten cualquiera de los trastornos o de las enfermedades como se definen anteriormente, los presentes compuestos pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de tal trastorno o enfermedad ambientalmente condicionados.
La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) y (II), y/o a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, uno o más compuestos de fórmula (I) y/o (II) para usar en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados relacionados con disfunciones orexinérgicas, en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales.
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en la parte experimental a continuación o por procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios. En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, manipulando los sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que se conocen comúnmente por los expertos en la materia. En algunos casos puede variarse el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción, y/o las etapas de reacción, para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción indeseados.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones explicada a continuación en la que Q, Ar1, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define para la fórmula (I).
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Los compuestos de fórmula (I) se preparan mediante la reacción de una amina de Estructura 1, o una sal tal como una sal de clorhidrato de la misma, con un ácido de Estructura 2 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como TBTU, HATU, EDC, DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un disolvente tal como MeCN
o DMF. Alternativamente, el acoplamiento puede lograrse por medio del correspondiente cloruro ácido de la Estructura 2, preparado convencionalmente usando un agente de cloración como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse por una de las rutas de síntesis que se describen a continuación.
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Los compuestos de Estructura 1 también pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de reacción C. El
intermedio C-1 puede prepararse a partir de p-metoxifenil alanina de forma análoga a la secuencia de reacciones
descrita en el Esquema de reacción A. La yodación de la morfolinona C-1 con NIS en presencia de un ácido como
5 ácido tríflico en un solvente como DCM o MeCN da la correspondiente morfolinona C-2. La arilación de C-2 puede
llevarse a cabo en condiciones catalizadas con metal empleando por ejemplo catalizadores de cobre o paladio para
dar intermedios de tipo C-3. Alternativamente, la conversión de C-2 en su correspondiente éster de pinacol borónico
mediante el tratamiento con bis(pinacolato) diboro en un solvente como DMSO seguido de una reacción de Suzuki
con el haluro de arilo apropiado proporciona intermedios de tipo C-3. La reducción de C-3 con borano en un 10 disolvente como THF proporciona compuestos de Estructura 1.
Los compuestos finales de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de reacción D.
Por ejemplo, el intermedio D-1 puede prepararse a partir de p-metoxifenil alanina de forma análoga a la secuencia
de reacciones descrita en el Esquema de reacción A. La reducción de la morfolinona D-1 con borano en un
disolvente como THF proporciona la correspondiente morfolina D-2. La reacción de D-2 con un ácido de Estructura 2 15 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como TBTU, HATU o EDC, y una base como DIPEA o
TEA en un disolvente tal como MeCN o DMF proporciona intermedios de tipo D-3. La yodación de D-3 en presencia
de un ácido como ácido tríflico en un solvente como DCM o MeCN da intermedios de tipo D-4. La arilación de D-4
puede llevarse a cabo en condiciones catalizadas con metal empleando por ejemplo catalizadores de cobre o
paladio para dar los compuestos finales. Alternativamente, la conversión de D-4 en su correspondiente éster de 20 pinacol borónico mediante el tratamiento con bis(pinacolato) diboro en un disolvente como DMSO seguido de una
reacción de Suzuki con el haluro de arilo apropiado proporciona los compuestos finales.
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dioxano (0,76 ml) en argón. Después se añadió EtOH (0,38 ml) seguido de Na2CO3 ac. 2 M (0,38 ml, 0,74 mmol) y se burbujeó argón a través de la suspensión resultante durante 1 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2·DCM (12 mg, 6 % en moles) en una porción y la mezcla resultante se calentó hasta 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA., se interrumpió en agua y se filtró a través de un tapón de celite lavando con TBME. Se separaron las
5 capas y la fase acuosa se extrajo con TBME (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un segundo tapón de celite y se evaporaron al vacío para obtener el producto bruto que se purificó por HPLC prep. (procedimiento E) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 356,05.
Se listan en la Tabla 3 a continuación los intermediarios de tipo B-4, preparados a partir de éster terc-butílico de
10 ácido (R)-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-morfolin-4-carboxílico B-7 de acuerdo con el procedimiento que se describe para B-8.
Tabla 3
N.º
Haluro de arilo Intermedio tR [min Procedimiento CL-EM Datos de EM m/z [M+H]+
B-9
imagen33 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3piridin-2-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,60 B 355,03
B-10
imagen34 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3piridin-3-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,59 B 355,11
B-11
imagen35 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3piridin-4-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,57 B 355,14
B-12
imagen36 éster terc-butílico de ácido (R)-3-[3(4-metil-pirimidin-2-il)-bencil]-morfolin4-carboxílico 0,85 B 369,51
B-13
imagen37 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3pirazin-2-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,77 B 356,03
B-14
imagen38 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3oxazol-2-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,79 B 345,04
B-15
imagen39 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,84 B 361,01
B-16
imagen40 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3tiofen-2-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,97 B 345,00 [M-Me]+
(continuación)
N.º
Haluro de arilo Intermedio tR [min Procedimiento CL-EM Datos de EM m/z [M+H]+
B-17
imagen41 éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3piridazin-3-il-bencil)-morfolin-4carboxílico 0,68 B 356,05
Se listan en la Tabla 4 a continuación los compuestos de Estructura 1 preparados a partir de los correspondientes intermedios de tipo B-4, de forma análoga al procedimiento descrito para A-7.
Tabla 4
N.º
Material de partida Morfolina 1 tR [min] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
B-18
B-8 clorhidrato de (R)-3-(3-pirimidin-2-ilbencil)-morfolina 0,40 B 256,18
B-19
B-9 clorhidrato de (R)-3-(3-piridin-2-ilbencil)-morfolina 0,31 B 255,08
B-20
B-10 clorhidrato de (R)-3-(3-piridin-3-ilbencil)-morfolina 0,28 B 296,11 [M + H+MeCN]+
B-21
B-11 clorhidrato de (R)-3-(3-piridin-4-ilbencil)-morfolina 0,27 B 255,16
B-22
B-12 clorhidrato de (R)-3-[3-(4-metilpirimidin-2-il)-bencil]-morfolina 0,44 B 270,08
B-23
B-13 clorhidrato de (R)-3-(3-pirazin-2-ilbencil)-morfolina 0,39 B 256,07
B-24
B-14 clorhidrato de (R)-3-(3-oxazol-2-ilbencil)-morfolina 0,41 B 245,08
B-25
B-15 clorhidrato de (R)-3-(3-tiazol-2-ilbencil)-morfolina 0,45 B 261,19
B-26
B-16 clorhidrato de (R)-3-(3-tiofen-2-ilbencil)-morfolina 0,56 B 301,19 [M + H+MeCN]+
B-27
B-17 clorhidrato de (R)-3-(3-piridazin-3-ilbencil)-morfolina 0,35 B 297,23
[(R)-3-(3-Yodo-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (B-28)
Una solución de (R)-3-(3-yodo-bencil)-morfolina B-5 (100 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (57 μl, 0,33 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió a una solución a TA de ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico E-2 (62 mg, 0,33 mmol), TBTU (111 mg, 10 0,35 mmol) y DIPEA (57 μl, 0,33 mmol) en DMF (1,5 ml) en argón y la mezcla resultante se agitó durante 22 h. La mezcla de reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y se agitó durante 10 min antes de diluirse con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH ac. 2 M (1x), HCl ac. 2 M (1x) y
imagen42
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(continuación)
N.º de Ejemplo
Haluro de arilo Compuesto de Fórmula (I) tR [min] Procedimiento CL-EM Datos de EM m/z [M+H]+
5
imagen45 [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,59 B 456,93
6
imagen46 [(R)-3-(4-Metoxi-3-pirazin-2-il-bencil)-morfolin-4il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,66 B 456,93
7
imagen47 [(R)-3-(4-Metoxi-3-piridazin-3-il-bencil)-morfolin4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,61 B 456,94
8
imagen48 [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,74 B 461,90
9
imagen49 [(R)-3-(4-Metoxi-3-oxazol-2-il-bencil)-morfolin-4il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,63 B 445,92
10
imagen50 [(R)-3-(4-Metoxi-3-tiofen-2-il-bencil)-morfolin-4il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 0,85 B 460,91
Procedimiento general E para la síntesis de ácidos o-triazolocarboxílicos de Estructura 2
Ácido 2-fluoro-3-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (E-1)
5 El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el documento WO2008/069997.
Se añadió Cs2CO3 (6,98 g, 21,4 mmol) en porciones a una solución a TA de ácido 2-fluoro-6-yodo-3-metil-benzoico (3,0 g, 10,7 mmol) en DMF (15 ml) en argón seguido de 1H-1,2,3-triazol (1,24 ml, 21,4 mmol) y Cu(I)I (103 mg, 0,536 mmol) y la suspensión resultante de color azul se agitó a 80 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se interrumpió con HCl ac. 2 M y se filtró a través de un tapón de celite, antes de extraerse con DCM (3x). Las capas
10 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto bruto que se purificó por HPLC prep. (procedimiento E) para dar el compuesto del enunciado como un sólido de color amarillo pálido. CL-EM B: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 222,01.
Se listan en la Tabla 6 a continuación los ácidos o-triazolocarboxílicos de Estructura 2, salvo que se indique de otra manera, preparados a partir del correspondiente ácido yodo-carboxílico disponible en el mercado de acuerdo con los
15 procedimientos anteriores.
Tabla 6
N.º
Ácido carboxílico 2 tR [min] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
E-2
Ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,55 A 190,08
E-3
Ácido 5-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,53 B 204,13
E-4
Ácido 4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,53 B 204,23
(continuación)
N.º
Ácido carboxílico 2 tR [min] Procedimiento CL-EM Datos EM m/z [M+H]+
E-
Ácido 5-Cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,66 A (35Cl) 224,3
E-6
Ácido 4,5-Dimetil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,59 B 218,09
E-7
Ácido 5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,49 B 208,32
E-8#
Ácido 4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,51 B 208,16
E-9
Ácido 2-Fluoro-3-metoxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)benzoico 0,48 B 238,01
E-
Ácido 5-Metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,49 B 220,19
E-11#ⱡ
Ácido 5-Metoxi-4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)benzoico 0,68 A 234,05
E-12
Ácido 4,5-Dimetoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,46 B 250,03
E-13
Ácido 5-Ciano-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,46 B Sin ionización
E-14
Ácido 6-Metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolínico 0,30 B 205,35
E#
Ácido 3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,56 A 208,08
E-16#ⱡ
Ácido 3,5-Dimetil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,66 A 218,10
E-17
Ácido 4-Cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,66 A (35Cl) 224,10
E-18#
Ácido 4-Metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,60 A 220,05
E-19#ⱡ
Ácido 4-Fluoro-5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)benzoico 0,64 A 238,1
E-
Ácido 3,4-Dimetil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,65 A 218,30
E-21#
Ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-4(trifluorometil)benzoico 0,72 A Sin ionización
E-22#ⱡ
Ácido 4-Cloro-5-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)benzoico 0,70 A (35Cl) 254,01
E-23#
Ácido 3-Cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,61 A (35Cl) 224,09
E-24#
Ácido 4,5-Difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,56 B Sin ionización
E-
Ácido 2-Metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico 0,51 B 204,41
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(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
17
B-18 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 441,06
18
B-18 E-2 [(R)-3-(3-Pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 426,96
19
A-12 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 429,04
20
A-12 E-7 (5-Fluor-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 433,02
21
A-12 E-1 (2-Fluor-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 447,02
22
A-12 E-4 (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazol-1-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 429,02
23
A-18 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 430,03
24
B-19 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 440,04
25
B-20 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 440,07
26
A-15 E-7 (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 434,02
27
A-15 E-4 (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 430,05
28
B-21 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridin-4-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 440,06
29
A-15 E-1 (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 448,05
30
A-15 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 449,99
31
A-15 E-13 4-[1,2,3]Triazol-2-il-3-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolina-4-carbonil]-benzonitrilo; CL-EM D: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 441,04
32
A-15 E-10 (5-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 446,05
33
A-15 E-9 (2-Fluor-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 464,07
34
A-15 E-12 (4,5-Dimetoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 476,09
35
A-15 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 444,09
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
36
A-15 E-8 (4-Fluor-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 434,06
37
A-15 E-11 (5-Metoxi-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 460,06
38
A-20 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirrol-1-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 427,94
39
B-22 E-3 {(R)-3-[3-(4-Metil-pirimidin-2-il)-bencil]-morfolin-4-il}-(5-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 455,07
40
B-22 E-2 {(R)-3-[3-(4-Metil-pirimidin-2-il)-bencil]-morfolin-4-il}-(2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 441,04
41
B-23 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirazin-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 441,05
42
B-24 E-2 [(R)-3-(3-Oxazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 416,04
43
B-25 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-tiazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 445,99
44
B-25 E-2 [(R)-3-(3-Tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 432,00
45
B-26 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-tiofen-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 445,01
46
B-26 E-2 [(R)-3-(3-Tiofen-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 431,00
47
B-27 E-3 (5-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-piridazin-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 441,05
48
B-27 E-2 [(R)-3-(3-Piridazin-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 426,92
49
B-18 E-1 (2-Fluor-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 458,93
50
B-18 E-10 (5-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 456,96
51
B-18 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-pirimidin-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,84 min; [M(35Cl)+H]+ = 460,99
52
A-15 E-14 (6-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 431,06
53
A-12 E-14 (6-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-[(R)-3-(3-pirazol-1-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 430,03
54
A-15 E-15 (3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 434,04
Compuesto de ejemplo 55:
[(R)-3-(4-Hidroxi-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona
Se añadió una soln. de tribromuro de boro 1 M en DCM (0,8 ml, 0,8 mmol) a una solución a -78 ºC de [(R)-3-(4metoxi-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona Ejemplo 5 (72 mg, 0,16 mmol) en
5 DCM (5 ml) y después de la adición completa la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. Se interrumpió la reacción con NaHCO3 ac. sat. y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. (procedimiento F) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. CL-EM D: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 443,03.
10 Compuestos de ejemplo 56 a 191
Tabla 12
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
56
A-34 E-3 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 448,07
57
A-34 E-2 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 434,06
58
B-36 E-3 [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 416,05
59
B-36 E-2 [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 447,04
60
B-36 E-4 [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 461,06
61
B-36 E-8 (4-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(4-metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 465,04
62
A-34 E-4 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 448,09
63
B-36 E-25 [(R)-3-(4-Metoxi-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-metil-6[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 461,07
64
A-15 E-27 (3-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 430,09
65
A-40 E-3 [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 444,06
66
A-40 E-2 [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 430,04
67
A-40 E-4 [(R)-3-(4-Metil-3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 444,10
68
I-7 E-2 [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 430,09
69
I-7 E-4 [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 444,13
70
I-7 E-27 [(3R,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,14
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
71
I-8 E-4 [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 444,08
72
I-8 E-27 [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 444,12
73
I-8 E-3 [(3S,5R)-3-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 444,15
74
I-8 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(3S,5R)-3-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 457,82
75
A-15 E-16 (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,14
76
A-15 E-21 [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 484,13
77
A-15 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M(35Cl)+H]+ = 450,07
78
A-15 E-19 (4-Fluor-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 464,11
79*
B-41 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(4-metil-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 459,11
80
B-39 E-24 (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 453,07
81
B-39 E-4 (4-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 431,10
82
B-39 E-15 (3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 460,06
83
B-39 E-27 (3-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 431,09
84
B-39 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 451,04
85
B-39 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 445,13
86
B-39 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 451,09
87
B-39 E-21 [(R)-3-(3-[1,2,4]Oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetilfenil)-metanona; CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 485,09
88
B-39 E-7 (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 435,02
89
B-39 E-16 (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 445,09
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
90*
B-42 E-2 [(R)-3-(4-Cloro-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM A: tR = 0,84 min; [M(35Cl)+H]+ = 451,04
91
A-15 E-24 (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 452,11
92
A-15 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 444,16
93
A-15 E-18 (4-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 446,13
94
A-34 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 462,17
95
A-34 E-18 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 464,11
96
J-10 E-4 [(2S,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,18
97
J-9 E-27 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 444,13
98
J-9 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 458,00
99
J-9 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 457,91
100
J-9 E-2 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 430,17
101
J-9 E-4 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 444,19
102*
H-10 E-3 [(R)-3-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 444,11
103
A-15 E-28 (5-Cloro-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,18
104
A-15 E-22 (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 480,16
105
A-37 E-4 [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,95 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,16
106
A-37 E-27 [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,94 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,17
107
A-15 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 449,73
108
J-14 E-2 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 441,16
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
109
J-14 E-3 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 455,15
110
J-14 E-4 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 455,16
111
J-14 E-27 [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 455,14
112
J-14 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 469,19
113
J-14 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 475,13
114
J-14 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M(35Cl)+H]+ = 475,13
115
J-12 E-3 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 462,15
116
J-12 E-2 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 448,15
117
J-12 E-4 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 462,18
118
J-12 E-27 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 462,15
119
A-36 E-3 [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 4444,18
120
A-35 E-4 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,07
121
A-36 E-2 [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 430,20
122
A-35 E-27 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,11
123
A-36 E-4 [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 444,36
124
A-36 E-27 [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,22
125
A-35 E-3 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M(35Cl) +H]+ = 464,12
126
A-35 E-2 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M(35Cl) +H]+ = 450,09
127
A-34 E-27 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 448,14
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
128
A-34 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 462,14
129
A-34 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M(35Cl) +H]+ = 468,10
130
A-34 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M(35Cl) +H]+ = 468,09
131
A-34 E-10 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 464,16
132
A-34 E-1 (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 466,15
133
A-34 E-9 (2-Fluoro-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil)-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 482,16
134
A-34 E-11 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 478,17
135
A-34 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M(35Cl)+H]+ = 468,10
136
A-34 E-26 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 452,08
137
A-34 E-24 (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 470,14
138
A-34 E-21 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4trifluorometil-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 502,11
139
A-34 E-22 (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,93 min; [M(35Cl)+H]+ = 498,13
140
J-13 E-3 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,80 min; [M+H2O]+ = 479,20
141
J-13 E-4 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,81 min; [M+H2O]+ = 479,21
142
J-11 E-3 [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 457,93
143
J-11 E-2 [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 444,14
144
J-11 E-4 [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,44 min; [M+H]+ = 457,95
145*
A-38 E-2 [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 434,24
146*
A-38 E-4 [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 448,27
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
147
J-15 E-3 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 473,18
148
J-15 E-2 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 459,06
149
J-15 E-4 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 473,14
150
J-15 E-27 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 473,13
151
J-15 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2metil-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 487,17
152
J-15 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metilmorfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M(35Cl)+H]+ = 493,10
153
J-15 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metilmorfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M(35Cl)+H]+ = 493,08
154
J-15 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metilmorfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M(35Cl)+H]+ = 493,07
155
B-43 E-3 [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 458,89
156
B-43 E-4 [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 459,07
157
B-43 E-27 [(R)-3-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 458,81
158
B-43 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 473,17
159
B-43 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M(35Cl)+H]+ = 479,06
160
B-43 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,88 min; [M(35Cl)+H]+ = 479,08
161
B-43 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M(35Cl)+H]+ = 479,11
162
K-18 E-3 [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona o [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,15
163
K-18 E-4 [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona o [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 444,13
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
164
K-18 E-27 [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona o [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 444,14
165
J-16 E-4 [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-piridazin-3-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 473,16
166
B-44 E-4 [(R)-3-(2-Fluoro-5-piridazin-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 459,03
167
K-17 E-3 [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona o [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 444,09
168
K-17 E-4 [(2R,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona o [(2S,3R)-2-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 444,16
169
A-35 E-20 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3,4-dimetil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,94 min; [M(35Cl)+H]+ = 478,11
170
A-35 E-17 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,95 min; [M(35Cl)+H]+ = 484,06
171
A-35 E-23 [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M(35Cl)+H]+ = 484,03
172
J-9 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,91 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,07
173
J-12 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2metil-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 482,10
174
B-40 E-3 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 449,11
175
B-40 E-4 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 449,11
176
B-40 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,86 min; [M(35Cl)+H]+ = 469,07
177
B-40 E-27 [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2il-fenil)-metanona; CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 449,10
178
B-40 E17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,88 min; [M(35Cl)+H]+ = 469,04
179
B-40 E-6 (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 463,11
180
B-40 E-23 (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,86 min; [M(35Cl)+H]+ = 469,04
(continuación)
N.º de Ejemplo
Amina 1 Ácido 2 Compuesto de Fórmula (I)
181
B-40 E-20 (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 463,12
182
A-15 E-29 [(R)-3-(3-[1,2,3]Triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-3-trifluormetilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 484,18
183*
A-39 E-4 [(R)-3-(2-Fluoro-3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanona; CL-EM D: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 448,14
184
J-9 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,90 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,13
185
J-9 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,14
186
J-12 E-5 (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2metil-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,92 min; [M(35Cl)+H]+ = 482,13
187
J-12 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2metil-morfolin-4-il]-metanona; CL-EM D: tR = 0,93 min; [M(35Cl)+H]+ = 482,10
188
A-42 E-3 [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 443,16
189
A-42 E-4 [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 443,14
190
A-42 E-27 [(R)-3-(2-Metil-5-pirazol-1-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)metanona; CL-EM D: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 443,18
191
A-36 E-17 (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4il]-metanona; CL-EM A: tR = 0,94 min; [M(35Cl)+H]+ = 464,11
Preparado inicialmente como un racemato y aislado después de la HPLC prep. quiral
Compuestos de ejemplo 192 a 194 Ejemplo 192: [(R)-3-(4-Metil-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona 5 El compuesto del título se preparó a partir de L-3 de forma análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5 y se aisló siguiendo a la HPLC quiral prep. CL-EM A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 441,09.
Ejemplo 193: [(R)-3-(4-Metil-3-tiazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó a partir de L-3 de forma análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 8 y se aisló siguiendo a la HPLC quiral prep. CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 446,10. 10 Ejemplo 194: [(R)-3-(4-Cloro-3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona El compuesto del título se preparó a partir de L-4 de forma análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5 y se aisló siguiendo a la HPLC quiral prep. CL-EM D: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 461,07.
imagen59
imagen60
Tabla 13
Ejemplo
IC50 OX1 [nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM]
1
40 803 21 2 1649 41 8 1043
2
7 406 22 3 318 42 34 2009
3
4 3340 23 34 4780 43 0,3 273
4
6 1880 24 3 1030 44 2 457
5
4 2950 25 11 1400 45 0,1 119
6
12 1940 26 21 822 46 0,5 163
7
26 6090 27 2 274 47 13 2380
8
1 335 28 43 2107 48 39 4440
9
2 468 29 4 333 49 3 582
10
0,5 31 30 4 199 50 2 942
11
2 196 31 33 360 51 3 229
12
17 1235 32 7 489 52 43 1630
13
966 4439 33 14 1200 53 27 3404
14
3 905 34 5 1230 54 46 1824
15
24 3160 35 1 25
16
30 1822 36 41 889
17
2 396 37 4 209 Ref, 1 4 40
18
22 1892 38 1 131 Ref, 2 0,5 8
19
2 369 39 5 231 Ref, 3 1 12
20
25 1527 40 34 762 Ref, 4 0,3 2
Tabla 14
Ejemplo
IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM]
55
27 2010 102 25 1508 149 4 263
56
4 837 103 0,7 47 150 9 506
57
48 2736 104 3 117 151 8 818
58
0,7 42 105 2 101 152 4 129
59
1 80 106 3 335 153 3 85
60
0,7 34 107 5 435 154 13 447
61
1 60 108 10 855 155 3 371
62
3 404 109 1 105 156 3 571
63
9 49 110 2 176 157 39 2590
64
6 784 111 7 983 158 3 2260
65
2 261 112 3 839 159 6 490
66
16 992 113 2 110 160 3 268
(continuación)
Ejemplo
IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM] Ejemplo IC50 OX1[nM] IC50 OX2 [nM]
67
2 274 114 1 83 161 16 655
68
16 1297 115 2 146 162 24 2530
69
0,9 314 116 21 899 163 22 1864
70
5 2610 117 5 107 164 29 4040
71
35 2190 118 10 728 165 14 1296
72
8 2460 119 6 593 166 13 1395
73
10 1850 120 3 531 167 19 2382
74
11 355 121 26 1640 168 40 3505
75
3 547 122 6 1610 169 5 2440
76
2 133 123 5 939 170 7 451
77
1 96 124 9 997 171 10 675
78
17 528 125 7 626 172 3 93
79
0,4 13 126 40 1480 173 16 455
80
28 645 127 26 1500 174 8 642
81
2 212 128 0,7 30 175 3 359
82
41 1140 129 12 188 176 11 240
83
7 403 130 3 191 177 25 893
84
5 246 131 4 1131 178 2 165
85
1 21 132 8 1170 179 2 34
86
42 2652 133 22 2600 180 19 830
87
3 227 134 11 336 181 11 1567
88
30 893 135 16 1880 182 7 371
89
7 420 136 37 574 183 15 2130
90
12 475 137 30 202 184 2 96
91
10 612 138 4 159 185 2 39
92
3 2633 139 10 191 186 11 181
93
5 2086 140 27 1110 187 6 58
94
6 3578 141 16 429 188 21 2130
95
11 1199 142 5 287 189 12 1090
96
10 390 143 19 485 190 25 3770
97
3 237 144 5 104 191 12 1040
98
1 24 145 34 1514 192 16 2606
99
5 1223 146 3 282 193 1 238
100
6 289 147 3 171 194 33 2257
101
2 155 148 39 1935
Ensayo de inhibición de CYP3A4
El ensayo de inhibición de CYP3A4 se llevó a cabo usando microsomas hepáticos humanos y la 6β-hidroxilación de testosterona como un marcador específico de la isoforma de P450. En un volumen total de 150 μl, se incubó 14Ctestosterona a una concentración final de 40 μM en tampón fosfato 100 mM (pH 7,4) en una placa de 96 pocillos con 5 0,3 mg/ml de microsomas hepáticos humanos en una mezcladora térmica Eppendorf a 37 ºC y a 400 rpm. Una alícuota de 1,0 μl de la solución madre de compuesto concentrada 150 veces, preparada en DMSO, se añadió para producir concentraciones finales de inhibidor de 0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0, 10, 25, y 50 µM. La reacción se inició mediante la adición de 15 μl del sistema regenerador de NADPH que contenía la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y terminó después de 7 min con una alícuota de 75 μl de metanol. Después de centrifugar a 465 g y a 4 ºC durante 20 min,
10 una alícuota de 50 μl del sobrenadante se sometió a HPLC de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación. La concentración total de DMSO en el ensayo incluyendo los controles sin inhibidor fue del 1 %.
Se ejecutó en forma paralela nicardipina como inhibidor de referencia de la actividad de CYP3A4 en concentraciones finales de 0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0, 10, 25, y 50 μM. Se prepararon soluciones madre de la misma en DMSO.
La separación cromatográfica de testosterona y 6β-hidroxitestosterona se logró en una columna Phenomenex Luna
15 C18 (2) (5 µm, 2,0 x 10 mm) a TA con una velocidad de caudal de 0,6 ml/min. Las fases móviles consistieron en ácido fórmico acuoso al 1 % (fase A) y metanol (fase B) usando un procedimiento en gradiente con 0,9 min de tiempo de ejecución total. Utilizando estas condiciones cromatográficas, el metabolito 6β-hidroxi exhibió un tiempo de retención de 0,6 min.
La cuantificación de 6β-hidroxitestosterona se llevó a cabo usando un espectrómetro de masa de cuadrípolo
20 equipado con una interfaz de pulverización iónica que funcionaba en un modo de ion positivo. Los parámetros del detector de masa se ajustaron de la siguiente manera: voltaje capilar 5 kV, gas auxiliar 276 kPa (40 psi), gas de colisión 0,4 Pa (3 mTorr) y temperatura capilar de transferencia 420 ºC. La transición de masa usada para 6βhidroxitestosterona fue de 305,1 a 269,3 con un tiempo de barrido de 30 ms.
Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el ensayo de CYP3A4 anterior y los valores de inhibición 25 para los compuestos de referencia y los compuestos particulares de ejemplo se proporcionan en la Tabla 15.
Tabla 15
Ejemplo
CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M]
1
>50 51 20 106 14 154 24
2
43 52 >50 107 22 155 30
3
21 53 >50 108 46 156 >50
4
1,2 54 >50 109 43 158 40
5
>50 56 33 110 >50 159 17
6
26 57 20 111 40 160 17
7
>50 58 42 112 >50 161 33
8
3,2 59 32 113 26 163 14
9
8,4 60 41 114 35 165 20
11
43 61 42 115 24 166 19
12
30 62 29 116 21 168 8,5
14
>50 64 33 117 23 169 29
15
14 65 22 118 23 170 9,8
16
43 66 36 119 19 171 13
17
33 67 25 120 19 172 23
18
39 68 24 121 18 173 21
19
32 71 14 122 18 174 50
20
25 73 6,8 123 27 175 35
(continuación)
Ejemplo
CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M] Ejemplo CYP3A4 IC50 [M]
21
20 75 15 124 22 176 22
22
41 76 7,5 125 22 178 24
23
6 77 16 126 17 179 29
24
>50 78 22 127 30 180 36
26
24 81 33 129 26 181 36
27
31 83 25 130 20 182 14
28
0,3 84 21 131 35 183 >50
29
39 85 25 132 19 184 19
30
17 87 15 133 37 185 20
31
>50 90 21 134 19 186 19
32
>50 91 17 135 30 187 14
33
>50 92 44 138 7,4 188 14
34
>50 93 >50 139 13 189 17
35
20 94 30 141 19 190 26
36
36
95 49 142 9,2 191 14
37
17 96 28 143 9,1 192 >50
39
18 97 11 144 9,6 193 0,6
42
5,1 98 9,7 145 22
43
1,2 99 9,6 146 40
44
2 100 13 147 28
47
6 101 9,7 149 31 Ref, 1 5,5
48
9,6 102 17 150 32 Ref, 2 3,3
49
21 104 13 152 15 Ref, 3 6,1
50
>50 105 21 153 18 Ref, 4 7,7
Medición de las concentraciones cerebrales y sistémicas después de la administración oral:
Para evaluar la penetración cerebral, se mide la concentración del compuesto en plasma ([P]), y en cerebro ([B]),
5 muestreado a 1 h o 3 h (o en diferentes puntos de tiempo) siguiendo la administración oral (100 mg/kg) a ratas Wistar macho (n = 3). Los compuestos se formulan bien en PEG 400 al 100 % o bien en PEG 400 al 10 %/MC0,5 % al 90 %. Se toman muestras en el mismo animal en el mismo punto de tiempo (+/-5 min). La sangre se muestrea de la vena cava inferior hacia recipientes con EDTA como anticoagulante y se centrifuga para producir plasma. El cerebro se muestrea después de la perfusión cardíaca de 10 ml de NaCl al 0,9 %, y homogeniza en un volumen de
10 tampón fosfato frío (pH 7,4). Todas las muestras se extraen con MeOH y se analizan por CL-EM/EM. Se determinan las concentraciones con la ayuda de curvas de calibración. Las variaciones inter-individuales entre las tres ratas fueron limitadas. Los compuestos particulares de la presente invención ensayados como se describe anteriormente proporcionaron concentraciones cerebrales ([B]) como se muestra en la Tabla 16 a continuación; en la que los compuestos de los Ejemplos 11-37 y 94 se formularon en PEG 400 al 100 % y se muestreó a las 3 h. Todos los
15 otros ejemplos a continuación se formularon en PEG 400 al 10 %/MC0,5 % al 90 % y se muestrearon a 1 h.
imagen61

Claims (1)

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    imagen6
    (3,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(4-Cloro-3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2S,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-Metil-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (5-Cloro-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-2-metil-5-(3-pirimidin-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Metil-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Cloro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (2-Fluoro-3-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; (2-Fluoro-3-metoxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metoxi-4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (4,5-Difluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(R)-3-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-4-trifluormetil-fenil)-metanona; (4-Cloro-5-metoxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(2-fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-1-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-2-Etil-5-(3-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(R)-3-(3-Fluoro-5-[1,2,3]triazol-2-il-bencil)-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; [(2R,5R)-5-(2-Fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-(3-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona; (3,4-Dimetil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (5-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona; (3-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(2R,5R)-5-(2-fluoro-5-pirimidin-2-il-bencil)-2-metil-morfolin-4-il]-metanona;
    70
    imagen7
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