KR20140101869A - 베툴린의 프로페노에이트 유도체 - Google Patents

베툴린의 프로페노에이트 유도체 Download PDF

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KR20140101869A
KR20140101869A KR1020147019366A KR20147019366A KR20140101869A KR 20140101869 A KR20140101869 A KR 20140101869A KR 1020147019366 A KR1020147019366 A KR 1020147019366A KR 20147019366 A KR20147019366 A KR 20147019366A KR 20140101869 A KR20140101869 A KR 20140101869A
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니안헤 한
브라이언 알빈 존스
준 탕
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00107

상기 식에서, X, Y, 및 Z는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 HIV의 치료에 유용하다.

Description

베툴린의 프로페노에이트 유도체{PROPENOATE DERIVATIVES OF BETULIN}
관련 특허 및 특허 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 특허 협력 조약 출원으로, 2011년 12월 14일에 출원된 중국 특허 협력 조약 특허 출원 번호 PCT/CN2011/002105호 및 2011년 12월 21일에 출원된 중국 특허 협력 조약 특허 출원 번호 PCT/CN2011/002159호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 두 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 프로페노에이트 유도체 화합물, 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여함으로써 (i) HIV에 감염된 피검체에서 HIV 복제를 억제하거나, (ii) HIV에 감염된 피검체를 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
현재, 항레트로바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간의 억제가 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 옵션이다. 지금까지, 다수의 승인된 약물이 환자의 생존을 크게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 고활성 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapy)(HAART)으로 공지된 치료 요법은 종종 복잡한데, 이는 약물-내성 HIV-1 변이체의 신속한 출현을 회피하기 위해 환자에게 다양한 약물의 조합이 투여되어야 하기 때문이다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있다.
다약제-내성(MDR) HIV-1 분리물의 출현은 심각한 임상적 결과이며, 구제 요법으로 공지된 새로운 약물 요법으로 억제되어야 한다. 현재의 지침은 구제 요법은 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 완전히 활성인 약물을 포함하는 것을 권고하고 있다. 통상적으로, 일차 요법은 바이러스 효소 RT 및 프로테아제(PR)을 표적으로 하는 3 내지 4개의 약물을 조합한다. 구제 요법의 한 옵션은 내성 분리물에 대해 활성인 채로 남아있는 동일한 기계적 부류로부터의 약물의 다양한 조합물을 투여하는 것이다. 그러나, 상기 접근법에 대한 옵션은 종종 제한적인데, 이는 내성 돌연변이가 종종 동일 부류 내의 다양한 약물에 대한 광범위한 교차-내성을 부여하기 때문이다. 대안적 치료 접근법이 융합, 진입, 및 인테그라제(IN) 억제제의 개발과 함께 최근에 이용가능해졌다. 그러나, 모든 3개의 새로운 약물 부류에 대한 내성이 이미 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 보고되었다. 따라서, 항레트로바이러스 약물을 이용한 HIV-1-감염된 환자의 지속된 성공적인 치료는 새로운 표적 및 작용 메커니즘을 갖는 새롭고 개선된 약물의 지속적인 개발을 필요로 할 것이다.
4개의 단백질 도메인인 매트릭스(MA), 캡시드(CA), 누클레오캡시드(NC) 및 p6 및 2개의 스페이서 펩티드인 SP1 및 SP2로 구성된 HIV Gag 다기능단백질 전구체(Pr55Gag)는 새로운 치료 표적이다. Gag 다기능단백질의 분해는 감염성 바이러스 입자 생성의 진행에서 중요한 역할을 하지만, 현재까지 상기 메커니즘에 대한 항레트로바이러스 약물이 승인된 적은 없다.
대부분의 세포 유형에서, 어셈블리는 형질막에서 발생하며, Gag의 MA 도메인은 막 결합을 매개한다. 어셈블리는 세포로부터의 미성숙 입자의 버딩(budding)에 의해 완료된다. 입자 방출과 동시에, 바이러스에 의해 엔코딩된 PR은 Gag를 4개의 성숙 단백질 도메인인 MA, CA, NC 및 p6, 및 2개의 스페이서 펩티드인 SP1 및 SP2로 분해시킨다. Gag-Pol은 또한 PR에 의해 분해되어, 바이러스 효소 PR, RT 및 IN을 방출시킨다. Gag 단백질분해성 처리는 성숙으로 공지된 입자 내에서의 형태학적 재배열을 유도한다. 성숙은 미숙한 도넛-형태의 입자를 NC 및 바이러스 효소 RT 및 IN과 복합체화된 바이러스 RNA 유전체를 둘러싸는 CA 껍질로 구성된 응축된 원뿔형 코어를 함유하는 성숙 비리온으로 전환시킨다. 성숙은 새로운 세포의 감염을 위한 바이러스를 제조하고, 입자 감염력에 절대적으로 필요하다.
베비리맷(Bevirimat)(PA-457)은 Gag의 처리에서 최종 단계인 캡시드-SP1(p25)의 감염성 바이러스 입자의 형성에 필요한 캡시드로의 전환을 억제하는 성숙 억제제이다. 베비리맷은 ART-내성 및 야생형 HIV에 대한 활성을 가지며, 모든 부류로부터의 항레트로바이러스제와 상승작용을 나타내었다. 베비리맷은 20 ㎍/mL 이상의 최저치를 달성하고, Q369, V370 또는 T371에서의 주요 기준선 Gag 다형태 중 임의의 주요 기준선 Gag 다형태를 갖지 않은 환자에서 평균 1.3　log10/mL까지 HIV 바이러스 로드(load)를 감소시켰다. 그러나, Q369, V370 또는 T371에서 Gag 다형태를 갖는 베비리맷 사용자는 상기 부위에서 Gag 다형태를 갖지 않는 환자보다 현저하게 낮은 로드 감소를 나타내었다.
따라서, HIV 감염의 예방 및/또는 치료에 효과적인 대안적 화합물을 발견하는 것은 당 분야에서 진전에 해당할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
X는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, NH2, -CN, -C(O)R6, -(Q)nR3, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3-(C1-C6)알콕시, 및 아미노-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 -NR1R2 또는 -OR5로부터 선택되고;
Z는
Figure pct00002
이고;
R1은 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, 및 -(Q)nR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여, 각각이 독립적으로 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 또한 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
R3는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -R4, -C(O)R4, -CO2R4,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 및
Figure pct00005
로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서,
A는 (C5-C14)아릴이고,
B는 각각이 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되고,
C는 (C3-C8)사이클로알킬이고;
R4는 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -N(R5)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -OCF3, -NR7R8, 헤테로사이클, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, -C(O)NH2이고, 여기서 두개의 R6 기는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -Q-아릴-(R4)n, -NR14R15, -C(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R9, R10, 및 R11은 독립적으로 옥소, 할로, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, -OR3(R6)q, 니트로, -NR14R15, -SO2R3, (C1-C6)알킬, -C(O)R7, -R1YR3, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 2개의 R9, R10 또는 R11 기는 임의로 결합하여 3 내지 8원의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의로 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 할로, -C(O)R7, -NR1R2, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R14 및 R15은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, 및 -OR3(R6)q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 -[C(R6)2]r-이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
r 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
두번째 양태에서, 본 발명은 a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
세번째 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV로부터 고통받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV를 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 HIV를 갖는 환자의 치료에 유용하다.
대표적 구체예의 상세한 설명
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물, 및 방법과 관련된 다양한 구체예가 참조된다. 기재된 다양한 구체예는 다양한 예시적 예를 제공하는 것을 의미하며, 택일적 종의 기재로 해석되어선 안된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구체예의 기재는 중첩 범위일 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에 논의된 구체예는 단지 예시이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 기재하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 후속되는 청구항에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어에 대한 참조가 이루어질 것이다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 나타낸다. "(Cx -Cy)알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 용어 "알킬"은, 예를 들어, 선형 및 분지형 하이드로카르빌기, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), 2차-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 나타낸다. "(Cu -Cv)알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 알킬렌기는 분지쇄 및 직쇄 하이드로카르빌기를 포함한다. 예를 들어, "(C1 -C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메티프로필렌, 디메틸에틸렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다. 이와 같이, 용어 "프로필렌"은 구조
Figure pct00006
에 의해 예시될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "디메틸부틸렌"은
Figure pct00007
, p, 또는
Figure pct00008
의 3개의 구조 또는 그 외의 구조 중 임의의 것에 의해 예시될 수 있다. 또한, 용어 "(C1 -C6)알킬렌"은 구조
Figure pct00009
에 의해 예시될 수 있는 사이클로프로필메틸렌과 같은 분지쇄 하이드로카르빌기를 포함하는 것을 의미한다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 일부 구체예에서, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 비닐 불포화(>C=C<)의 적어도 1개의 부위를 갖는 선형 또는 분지형 하이드로카르빌기를 나타낸다. 예를 들어, (Cx-Cy)알케닐은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 나타내고, 이는, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 이소프로필렌, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중결합 및 하나의 이중결합을 갖는 하이드로카르빌기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 기 -O-알킬을 나타낸다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 2차-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 및 헤테로사이클릭-C(O)-를 나타낸다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)사이클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, 및 -NR20C(O)헤테로사이클릭을 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로사이클릭-C(O)O-를 나타낸다.
"아미노"는 기 -NR21R22를 나타내고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 및 -SO2-헤테로사이클릭으로부터 선택되고, R21 및 R22는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여 헤테로사이클릭기를 형성한다. R21이 수소이고, R22가 알킬인 경우, 아미노기는 때때로 알킬아미노로 본원에서 언급된다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 아미노기는 때때로 디알킬아미노로 본원에서 언급된다. 일치환된 아미노로 언급되는 경우, R21 또는 R22는 수소이나, 둘 모두가 수소는 아닌 것을 의미한다. 이치환된 아미노로 언급되는 경우, R21 및 R22가 수소가 아닌 것을 의미한다.
"하이드록시아미노"는 기 -NHOH를 나타낸다.
"알콕시아미노"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 기 -NHO-알킬을 나타낸다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR26R27을 나타내고, 여기서 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 및 아실아미노로부터 선택되고, R26 및 R27은 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여 헤테로사이클릭기를 형성한다.
"아릴"은 고리 헤테로원자를 갖지 않고, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합된(융합된) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다수의 고리 시스템에 대해, 용어 "아릴" 또는 "Ar"는 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 아릴기인데, 이는 이의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치이기 때문이다).
"시아노" 또는 "니트릴"은 기 -CN을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 고리 헤테로원자를 갖지 않고, 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다수의 고리를 갖는 3 내지 14개의 탄소 원자의 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다수의 고리 시스템에 대해, 용어 "사이클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8,-테트라하이드로나프탈렌-5-일). 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기, 예를 들어, 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 다수의 바이사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 사이클로알킬기의 예는 바이사이클로헥실, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로옥틸 등이다. 2개의 상기 바이사이클로알킬의 다수의 고리 구조가 하기에 예시되고 명명된다:
Figure pct00010
바이사이클로헥실, 및
Figure pct00011
바이사이클로헥실.
"(Cu -Cv)사이클로알킬"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 나타낸다.
"스피로 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리 구조 또는 알킬렌기 내의 공통의 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기서 물결선으로 표시된 결합에 부착된 본원에 제시된 기는 스피로 사이클로알킬기로 치환된다:
Figure pct00012
.
"융합된 사이클로알킬"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 사이클로알킬 고리 구조 내의 다양한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기서 제시된 사이클로알킬기는 융합된 사이클로알킬기로 치환되는 탄소 원자에 결합된 물결선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00013
.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 상호교환적으로 기 ,
Figure pct00015
, -C(O)O, 또는 -CO2를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 나타낸다.
"할로알콕시"는 1 내지 5개(예를 들어, 알콕시기가 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 경우) 또는 일부 구체예에서 1 내지 3개의 할로기(예를 들어, 트리플루오로메톡시)에 의한 알콕시기의 치환을 나타낸다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 나타내며, 이는 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴) 및 다수의 고리 시스템(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다수의 고리 시스템에 대해, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)에 적용된다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸리닐, 프탈라질, 나프틸피리딜, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 디하이드로인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리질, 퀴아나졸릴, 퀴녹살릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조피리다지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 및 프탈리미딜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭기를 나타내며, 이는 융합된 고리 시스템, 브릿징된 고리 시스템, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 및 다수의 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다수의 고리 시스템에 대해, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고, 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자인 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 및 데카하이드로퀴놀린-6-일)에 적용된다. 한 구체예에서, 헤테로사이클릭기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어, N-옥사이드, 포스피난 옥사이드, 설피닐, 설포닐 모이어티를 제공한다. 더욱 특히, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-C10)는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로사이클릴기의 부분 내의 탄소 원자의 전체수를 나타낸다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린(티아모르폴린으로도 언급됨), 피페리딘, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"융합된 헤테로사이클릭"은 하기 구조에 의해 예시되는 바와 같이 사이클로알킬 고리 구조 내의 다양한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성되는 3 내지 10원의 사이클릭 치환기를 나타내며, 여기서 제시된 사이클로알킬기는 융합된 헤테로사이클릭기로 치환되는 탄소 원자에 결합된 물결선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00016
.
본원에서 사용되는 바와 같은 "화합물", "화합물들", "화학적 존재물" 및 "화학적 존재물들"은 본원에 개시된 일반 화학식에 포함되는 화합물 , 상기 일반 화학식의 임의의 아속, 및 상기 일반 화학식 및 아속 화학식 내의 화합물의 임의의 형태, 예를 들어, 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체, 및 토토머를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 이는 질소의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, N(O){N+- O-} 및 황의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, S(O) 및 S(O)2, 및 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태를 포함한다.
"옥사졸리디논"은 헤테로원자로서 하나의 질소 및 하나의 산소를 함유하는 5원의 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 이는 또한 2개의 탄소를 함유하고, 하기 구조 중 임의의 구조에 의해 예시되는 바와 같이 2개의 탄소 중 하나에서 카르보닐기에 의해 치환되며, 여기서 제시된 옥사졸리디논기는 모(parent) 분자에 결합되고, 이는 모 분자에 대한 결합에서 물결선으로 표시된다:
Figure pct00017
.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나의 거울상이성질체로 거울상이성질체적으로 농축되며, 여기서 언급되는 모든 키랄 탄소는 하나의 입체형태로 존재한다. 일반적으로, 거울상이성질체적으로 농축된 화합물 또는 염에 대한 언급은 특정된 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상이성질체의 전체 중량의 50 중량% 초과로 포함되는 것을 나타내는 것을 의미한다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론 또는 비-화학량론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 바와 같은 화합물을 나타낸다. 화합물의 용매화물은 화합물의 모든 형태의 용매화물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 휘발성이고/이거나, 비독성이고/이거나, 미량으로 인간에게 투여하기에 허용된다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성에 있어서 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"토토머"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대안적 형태, 예를 들어, 에놀-케토 및 이민-에나민 토토머, 또는 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기, 예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸의 토토머 형태를 나타낸다.
용어 '회전장애 이성질체(atropisomer)'는 비대칭의 축으로부터 발생하는 입체이성질체를 나타낸다. 이는 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 발생할 수 있으며, 여기서 회전 장애는 안정적인 비-상호전환 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전한 분리까지의 이성질체 종의 구분 및 상기 안정적인 비-상호전환 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전한 분리를 포함하는 이성질체 종의 구분을 가능케 하기에 매우 충분하다[Eliel 참조]. 당업자는 비대칭 Rx를 코어에 비치시에 회전장애 이성질체의 형성이 가능한 것을 인지할 것이다. 또한, 제 2의 키랄 중심이 회전장애 이성질체를 함유하는 제공된 분자 내에 비치시, 함께 취해진 2개의 키랄 요소가 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 입체화학 종을 발생시킬 수 있다. Cx 축에 대한 치환에 따라, 회전장애 이성질체 사이의 상호전환이 가능하거나 가능하지 않을 수 있고, 이는 온도에 좌우될 수 있다. 일부 예에서, 회전장애 이성질체는 실온에서 신속하게 상호전환될 수 있고, 주위 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 다른 상황이 분해 및 분리를 가능케 할 수 있으나, 상호전환이 수초 내지 수시간 또는 심지어 수일 또는 수개월의 기간에 걸쳐 발생할 수 있어, 광학 순도가 시간 경과에 따라 측정가능하게 떨어질 수 있다. 또 다른 종은 주위 온도 및/또는 상승된 온도하에서 상호전환으로부터 완전히 제한될 수 있어, 분해 및 분리가 가능하고, 안정적인 종을 발생시킨다. 공지된 경우, 분해된 회전장애 이성질체는 나선형 명명법을 이용하여 명명되었다. 이러한 명칭에 대해, 축의 앞 및 뒤에서 가장 높은 순서의 2개의 리간드만이 고려된다. 앞의 리간드 1로부터 뒤의 리간드 1로의 회전 순서가 시계방향인 경우, 입체형태는 P이고, 시계반대방향인 경우, 이는 M이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염을 나타내며, 이는, 단지 예시로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것을 포함한다.
"환자"는 포유동물을 나타내며, 이는 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다.
환자에서의 질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는 1) 질병에 걸리기 쉽거나 질병의 증상을 아직 나타내지 않은 환자에서 질병의 발생을 예방하거나; 2) 질병을 억제하거나 이의 발달을 억제하거나; 3) 질병을 개선시키거나 질병의 회귀를 야기시키는 것을 나타낸다.
본 발명은 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 용어 "또는"는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(택일), 또는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(조합)을 나타내는 것으로 이해된다.
달리 지정하지 않는 한, 본원에 명백히 정의되지 않은 치환기의 명칭은 작용기의 말단 부분을 명명한 후 부착 지점을 향해 인접한 작용기를 명명함으로써 도출된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 나타낸다. "-C(Rx)2"와 같은 용어에서, 2개의 Rx 기는 동일할 수 있거나, Rx가 하나 이상의 가능한 정체를 갖는 것으로 정의되는 경우 상기 2개의 Rx 기가 상이할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 특정 치환기가 -RxRy로 표현되는 경우, "-"는 모 분자에 인접한 결합을 나타내고, Ry는 작용기의 말단 부분이다. 유사하게, 상기 정의가 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함하는 것을 의도하는 것이 아님이 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00018
상기 식에서,
W는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
X는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, NH2, -CN, -C(O)R6, -(Q)nR3, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3-(C1-C6)알콕시, 및 아미노-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 -NR1R2 또는 -OR5로부터 선택되고;
Z는
Figure pct00019
이고;
R1은 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, 및 -(Q)nR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여, 각각이 독립적으로 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 또한 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
R3는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -R4, -C(O)R4, -CO2R4,
Figure pct00020
, , 및
Figure pct00022
로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기서,
A는 (C5-C14)아릴이고,
B는 각각이 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되고,
C는 (C3-C8)사이클로알킬이고;
R4는 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, -CF3, -OCF3, -N(R5)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -OCF3, -NR7R8, 헤테로사이클, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, -C(O)NH2이고, 여기서 두개의 R6 기는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -Q-아릴-(R4)n, -NR14R15, -C(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R9, R10, 및 R11은 독립적으로 옥소, 할로, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, -OR3(R6)q, 니트로, -NR14R15, -SO2R3, (C1-C6)알킬, -C(O)R7, -R1YR3, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 2개의 R9, R10 또는 R11 기는 임의로 결합하여 3 내지 8원의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의로 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 할로, -C(O)R7, -NR1R2, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R14 및 R15은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, 및 -OR3(R6)q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 -[C(R6)2]r-이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
r 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 한 추가 구체예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00023
상기 식에서,
W는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
X는 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Y는 -NR1R2 또는 -OR5로부터 선택되고;
Z는
Figure pct00024
이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-OR3, 및 -(Q)nR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 및
Figure pct00027
로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
A는 (C5-C14)아릴이고,
B는 각각이 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되고,
C는 (C3-C7)사이클로알킬이고;
R5는 H이고;
R6는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 2개의 R6 알킬기는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R9, R10, 및 R11은 독립적으로 옥소, 할로, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, -OR3(R6)q, 니트로, -NR14R15, -SO2R3, (C1-C6)알킬, -C(O)R7, -R1YR3, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 할로, -C(O)R7, -NR1R2, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
R14 및 R15은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, 및 -OR3(R6)q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
Q는 -[C(R6)2]r-이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
r 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 한 추가 구체예에서, a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 2) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 한 추가 구체예에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV로부터 고통받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상기 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체적 또는 부분입체이성질체적으로 농축된 혼합물을 포함하는 상기 모든 화합물이 본 발명의 범위 내에 해당하는 것으로 간주한다. 추가 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성, 또는 키랄 보조물을 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고, 보조기가 분해되어 순수한 요망되는 거울상이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예를 들어, 아미노기, 또는 산성 작용기, 예를 들어, 카르복실기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 형성될 수 있고, 이후 당 분야에 공지된 분획 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 상기에 따라 형성된 부분입체이성질체의 분해, 및 이후의 순수한 거울상이성질체의 회수가 이루어질 수 있다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 종종 임의로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 카르바메이트의 형성)와 조합되는 키랄, 정지상을 이용하는 크로마토그래피를 이용하여 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 상기 화합물 또는 화합물의 염은 인간에서의 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 I에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학적 제형은 비경구 투여에 적합화된 제형이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 장기-작용 비경구 제형이다. 한 추가 구체예에서, 제형은 나노-입자 제형이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 또는 이들의 다른 약학적으로 허용되는 유도체는 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 임의의 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 또는 다른 약학적으로 허용되는 유도체와 다른 치료제의 조합된 투여는 (1) 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일한 약학적 조성물; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약학적 조성물의 동시 투여에 의해 조합되어 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지가 두번째로 투여되거나 그 반대로 투여되는 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 근접할 수 있거나, 시간적으로 떨어질 수 있을 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 염 및 다른 약학적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 HIV의 예방 또는 치료에서 유용한 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 작용제의 예는 하기를 포함한다:
누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카버(abacavir), 스타부딘(stavudine), 아데포버(adefovir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 및 유사한 작용제;
비- 누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 갖는 작용제, 예를 들어, 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등을 포함함), 예를 들어, 네비라핀(nevirapine), 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), 러시비린(lersivirine), GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린(etravirine), 및 유사한 작용제;
프로테아제 억제제, 예를 들어, 사퀴나버(saquinavir), 리토나버(ritonavir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 브레카나버(brecanavir), 다루나버(darunavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), 및 유사한 작용제;
진입, 부착 및 융합 억제제, 예를 들어, 엔푸버티드(enfuvirtide)(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-Helix 및 유사한 작용제;
인테그라제 ( Integrase ) 억제제, 예를 들어, 랄테그라버(raltegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), GSK1349572, GSK1265744 및 유사한 작용제;
성숙 억제제, 예를 들어, PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및
CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를 들어, 비크리비록(vicriviroc)(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(maraviroc)(UK 427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769호, PCT/US03/39644호, PCT/US03/39975호, PCT/US03/39619호, PCT/US03/39618호, PCT/US03/39740호, 및 PCT/US03/39732호에 개시된 것, 및 유사한 작용제.
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합의 범위는 상기 언급된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로는 HIV의 치료에 유용한 임의의 약학적 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다. 기재된 바와 같이, 상기 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 HIV 작용제는 별개로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 작용제는 나머지 작용제(들)의 투여 전, 또는 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 약리학적 향상제로서 유용한 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있을 뿐만 아니라 HIV의 예방 또는 치료를 위한 추가 화합물과 함께 또는 이러한 추가 화합물 없이 사용될 수 있다. 상기 약리학적 향상제(또는 약동학적 부스터)의 예는 리토나버, GS-9350, 및 SPI-452를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
리토나버는 10-하이드록시-2-메틸-5-(1-메티에틸)-1-1[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]이며, 이는 노버(Norvir)로서 일리노아주의 애봇 파크(Abbott park)의 애봇 래버러토리스(Abbott Laboratories)로부터 이용가능하다. 리토나버는 HIV 감염의 치료를 위해 다른 항레트로바이러스 작용제와 함께 지정된 HIV 프로테아제 억제제이다. 리토나버는 또한 P450 매개 약물 대사 뿐만 아니라 P-당단백질(Pgp) 세포 수송 시스템을 억제함으로써, 유기체 내에 활성 화합물의 농도를 증가시킨다.
GS-9350은 약리학적 향상제로서 캘리포니아주의 포스터 시티(Foster City)의 길리드 사이언시즈(Gilead Sciences)에 의해 개발된 화합물이다.
SPI-452는 약리학적 향상제로서 매릴랜드주의 개티즈버그(Gaithersburg)의 세퀘이어 파머슈티칼즈(Sequoia Pharmaceuticals)의 의해 개발된 화합물이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 리토나버와 조합하여 사용된다. 한 구체예에서, 상기 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되며, 리토나버는 경구 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 경구 조성물로 제형화된 리토나버를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되며, 리토나버는 주사용 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 주사용 조성물로 제형화된 리토나버를 함유하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 GS-9350과 조합하여 사용된다. 한 구체예에서, 상기 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되며, GS-9350은 경구 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 경구 조성물로 제형화된 GS-9350를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되며, GS-9350은 주사용 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 주사용 조성물로 제형화된 GS-9350을 함유하는 키트가 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 SPI-452와 조합하여 사용된다. 한 구체예에서, 상기 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되고, SPI-452는 경구 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 경구 조성물로 제형화된 SPI-452를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로 제형화되며, SPI-452는 주사용 조성물로 제형화된다. 한 구체예에서, 장기 작용 비경구 주사로 제형화된 화학식 I의 화합물 및 주사용 조성물로 제형화된 SPI-452를 함유하는 키트가 제공된다.
본원에 기재된 화학적 존재물과 조합하여 사용되는 경우 상기 다른 치료제는, 예를 들어, 미국 의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference)(PDR)에 지정된 양 또는 당업자에 의해 달리 결정되는 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바이러스의 레트로바이러스 패밀리 내의 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 상기 바이러스 감염으로 진단되거나 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바이러스의 레트로바이러스 패밀리 내의 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 상기 바이러스 감염으로 진단되거나 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 바이러스는 HIV 바이러스이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바이러스의 레트로바이러스 패밀리 내의 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 상기 바이러스 감염으로 진단되거나 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 치료적 유효량의 HIV 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 작용제의 투여를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바이러스의 레트로바이러스 패밀리 내의 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이러한 방법은 상기 바이러스 감염으로 진단되거나 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 치료적 유효량의 HIV 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 작용제의 투여를 추가로 포함하며, 상기 HIV 바이러스에 대해 활성인 작용제는 누클레오티드 역전사효소 억제제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제; 프로테아제 억제제; 진입, 부착 및 융합 억제제; 인테그라제 억제제; 성숙 억제제; CXCR4 억제제; 및 CCR5 억제제로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
표 1
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
표 1의 화합물을 하기 기재되는 합성 방법, 일반 반응식, 및 실시예에 따라 합성하였다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된다.
합성 방법
제공된 화학적 존재물에 대한 합성 방법은 하기 일반 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 이용가능한 시작 물질을 사용한다. 통상적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법은 특정 작용기가 요망되지 않는 반응을 겪는 것을 방지하는 보호기를 이용할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호시키기에 적합한 조건은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 제공된 화학적 존재물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상기 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체-농축된 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 농축된 혼합물)는 달리 지정되지 않는 한 본 명세서의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 농축된 혼합물)은, 예를 들어, 당 분야에 널리 공지된 광학적으로 활성인 시작 물질 또는 입체선택성 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물을, 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해 작용제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 시작 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 시작 물질 중 많은 물질은 알드리치 케미컬 코퍼레이션(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee, Wisconsin, USA), 바켐(Bachem)(Torrance, California, USA), 에른카-켐스(Ernka-Chemce) 또는 시그마(Sigma)(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급업체로부터 이용가능하다. 다른 시작 물질은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 표준 교재에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
반대로 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 200℃ 범위의 온도 내에서 대기압에서 발생된다. 추가로, 실시예에서 사용되거나 달리 특정되는 것을 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 대략적인 것으로 의도되며, 예를 들어, 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 약 -78℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 발생되며; 반응은 평균 약 16시간의 기간 동안 밤새 진행되도록 방치된다.
용어 "용매", "유기 용매" 및 "비활성 용매"는 이와 함께 기재되는 반응의 조건하에서 비활성인 용매를 각각 의미하며, 이는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸라닐("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함한다.
본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 분리 및 정제는, 요망시, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피(thick-layer chromatography), 또는 이들 절차의 조합에 의해 실시될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시는 하기 본원의 실시예가 참조될 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 이용될 수 있다.
요망되는 경우, (R)- 및 (S)-이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상이성질체-특이적 시약을 이용한 한 거울상이성질체의 선택선 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 후, 변형된 거울상이성질체 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상 또는 키랄 용매의 존재하에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의하거나, 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 제조하고 이용하는 방식을 더욱 충분히 기재하기 위해 제공한다. 이들 실시예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 제공하는 것이 아니라, 오히려 예시 목적을 위해 제시되는 것이 이해된다. 하기 실시예 및 상기 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되어 있지 않은 경우, 이는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
NMR = 핵 자기 공명
boc = 3차-부톡시카르보닐
br = 브로드(broad)
Cbz = 벤질옥시카르보닐
d = 더블렛(doublet)
δ = 화학적 변위
℃ = 섭씨 온도
DCM = 디클로로메탄
dd = 더블렛의 더블렛
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
h 또는 hr = 시간
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IU = 국제 단위
IC50 = 50% 억제에서의 억제 농도
J = 커플링 상수(달리 지정하지 않는 한 Hz로 제공됨)
m = 멀티플렛(multiplet)
M = 몰
M+H+ = 페어런트 질량 스펙트럼 피크(parent mass spectrum peak) + H+
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰(millimolar)
mmol = 밀리몰(millimole)
MS = 질량 스펙트럼
nm = 나노몰
ppm = 백만부(parts per million)
q.s. = 충분한 양
s = 싱글렛(singlet)
RT = 실온
sat. = 포화된
t = 트리플렛(triplet)
TFA = 트리플루오로아세트산
장비 설명
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance-III 400 분광계에서 기록되었다. 화학적 변위는 백만부(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 다중도(apparent multiplicity)를 기재하며, s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(콰르텟(quartet)), quint(퀸텟(quintet)), m(멀티플렛(multiplet)), br(브로드(broad))로 표시된다.
분석 저-해상도 질량 스펙트럼(MS)은 구배 용리 방법을 이용하여 SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛을 이용한 Agilent 1200 HPLC/6110 또는 Agilent 1200 HPLC/6130에서 기록되었다.
용매 A: 물 중 0.01% 트리플루오로아세트산(TFA);
용매 B: 아세토니트릴 중 0.01% TFA;
1.2분 동안 일정한 A 후, 4분에 걸쳐 5%-95% 또는 20%-95% B.
반응식 및 실험 절차
하기 반응식 및 절차는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건은 또한 예시이며, 제한하고자 하는 게 아니다. 기재되지 않은 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 이용가능한 시작 물질을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 개시된 실시예는 단지 예시 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 모든 실시예는 본원에 개시된 검정을 이용하여 1 μM 내지 1 nM 사이의 LHIV IC50 값을 나타내었다.
알데하이드 중간체 6의 합성:
Figure pct00037
단계 A
중간체 2:
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-아세톡시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사하이드로-1H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)메틸 아세테이트
실온에서 CH2Cl2(DCM, 100 mL) 중 중간체 1(20 g, 45.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 1.66　g, 13.6 mmol), 및 Et3N(63 mL, 136 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(Ac2O, 17.1 mL, 113 mmol)을 첨가하였다. 이를 밤새 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 반응을 물(50 mL)로 켄칭시켰다. 이후, 유기상을 물(50 mL × 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 대부분의 유기 용매를 제거한 후, 무수 에탄올(50 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 백색 고체로서 여과에 의해 수거하였다(중간체 2, 20 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51-4.43 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.98-0.77 (42H, m). LC/MS: 계산된 m/z 526.4, 실측치 527.7 (M + 1)+.
단계 B
중간체 3:
((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)메틸 아세테이트
아세트산 중 HBr(40 mL, 33%)을 105℃에서 이전에 가열된 톨루엔(40 mL), Ac2O(40 mL), 및 아세트산(AcOH, 40　mL) 중 중간체 2(20 g, 38　mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하고 가열하였다. 냉각시킨 후, 소듐 아세테이트(24 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 엷은 갈색 잔여물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 유기상을 물(100 mL × 3)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발 건조시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 에탄올(EtOH, 95%) 및 DCM으로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 중간체 3(13.8 g, 69%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.46 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz)，3.18-3.10 (1H, m), 2.43-2.40 (1H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.77-0.83 (39 H, m). LC/MS: 계산된 m/z 526.4, 실측치 549.2 (M+Na)+.
단계 C
중간체 4:
((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)메틸 아세테이트
무수 톨루엔(90　mL), AcOH(119 mL), 및 Ac2O(29 mL) 중 중간체 3(7 g, 13.29 mmol), 소듐 아세테이트(NaOAc, 6.21 g, 76　mmol) 및 소듐 디크로메이트 디하이드레이트(4.75 g, 15.95 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)과 에틸 아세테이트(EtOAc, 250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(100 mL), 소듐 카보네이트의 포화 용액(100 mL × 2) 및 염수(100 mL × 2)로 연속적으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 점착성 오일을 생성시켰다. 점착성 오일을 MeOH(250 mL)로 분쇄시키고, 침전물을 수거하여, 백색 고체로서 중간체 4(6 g, 11.1 mmol, 83%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52-4.46 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz)，3.21-3.16 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.94-0.84 (40H, m). LC/MS: 계산된 m/z 540.4, 실측치 563.3 (M + Na)+.
단계 D
중간체 5:
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트
EtOH(200 mL) 및 톨루엔(200 mL) 중 중간체 4(7 g, 12.94 mmol) 및 포타슘 하이드록시드(KOH, 0.872 g, 15.5　mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)을 이용하여 pH 7로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔여물을 물 및 적은 양의 아세톤에 용해시켰다. 침전물을 수거한 후, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 중간체 5(6.0 g, 93%)를 수득하였다. LC/MS: 계산된 m/z 498.4, 실측치 499.3(M + 1)+.
단계 E
중간체 6:
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-포르밀-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트
실온에서 DCM(300 mL) 중 중간체 5(5.1 g, 10.23 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 6.61 g, 30.7 mmol), 및 실리카 겔(6.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시킨 후, 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 실리카 겔(EtOAc:PE = 1:10 내지 1:5) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 6(4.2 g, 83%)을 생성시켰다. LC/MS: 계산된 m/z 496.4, 실측치 497.2 (M + 1)+.
실시예 1
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00038
Figure pct00039
단계 A
중간체 7:
(E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴레이트
0℃에서 질소하에서 교반된 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(10 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.173 g, 5.23 mmol)의 현탁액에 5분 동안 NaH(0.242 g, 8.05 mmol)를 적가한 후, 10분 동안 교반하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한 후, (3b)-21,28-디옥소루프-18-엔-3-일 아세테이트(2 g, 4.03 mmol) 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, LCMS로 모니터하였다. 4시간 후, 반응을 포화 NaHCO3에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 황색 고체로서 (E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일) 아크릴레이트(1.8 g, 3.13 mmol, 78%)를 생성시켰다.
단계 B
중간체 8:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산
테트라하이드로푸란(THF)(15 mL), 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 (E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴레이트(1.6 g, 2.82 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드(4.52 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 포화 NH4Cl에 의해 pH를 5로 조정하였다. 고체를 DCM(50 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산(1.2 g, 2.012 mmol, 71.3%)을 생성시켰다.
단계 C
중간체 10:
(E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴아미드
0℃에서 교반된 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2 mL) 중 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산(500 mg, 1.007 mmol), 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(226 mg, 1.107 mmol) 및 HATU(765 mg, 2.013 mmol)의 용액에 DIPEA(0.703 mL, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl에 의해 pH를 3~4로 조정하고, 여과시키고, 고체를 물(50 mL)로 세척하고, DCM으로 용해시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르/EtOAc/DCM(10/1/1)로 세척하여, 황색 고체로서 표적 생성물 (E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴아미드(685 mg, 1.007 mmol, 100 %))를 생성시켰다.
단계 D
중간체 12:
1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트
30분 동안 20℃에서 교반된 디클로로메탄(10 mL) 중 DMAP(647 mg, 5.30 mmol), EDC(1016 mg, 5.30 mmol) 및 4-3차-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(663 mg, 3.18 mmol)(11)의 용액에 (E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴아미드(685 mg, 1.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드, 물, 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시켰고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 생성물 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(480 mg, 0.542 mmol, 51.2%)를 생성시켰다.
단계 E
화합물 13:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(460 mg, 0.554 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.554 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산(130 mg, 0.162 mmol, 29.2%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.89-0.80 (m, 54 H); LC/MS: 계산된 m/z 773.4, 실측치 774.3 (M + 1)+.
상기에서 사용된 중간체 11을 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00040
단계 A
중간체 15:
4-에톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
무수 EtOH(150 mL) 중 3,3-디메틸-디하이드로푸란-2,5-디온 14(25 g, 195 mmol)의 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발기를 이용하여 감압하에서 제거하고, 잔여물을 -50℃에서 헥산으로 분쇄시켜, 백색 고체로서 중간체 15(25 g, 133 mmol, 67.9%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13-4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, s), 1.28 (6H, s), 1.32-1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz). LC/MS: 계산된 m/z 174.1, 실측치 173.1 (M-1)-.
단계 B
중간체 16:
1-3차-부틸 4-에틸 2,2- 디메틸석시네이트
DCM(480 mL) 중 중간체 15(20 g, 109 mmol), 마그네슘 설페이트(52.5 g, 436 mmol), 및 3차-부탄올(60 mL)의 혼합물에 황산(8.72 mL, 164 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(300 mL) 및 물(300 mL)에 부었다. DCM을 요망되는 생성물을 추출하가 위해 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 중간체 16(19 g, 83 mmol, 80%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02-4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, s), 1.07 (9H, s)，1.14-1.20 (9H, m). LC/MS: 계산된 m/z 230.2, 실측치 253.1 (M+Na)+.
단계 C
중간체 11:
4-(3차- 부톡시 )-3,3-디메틸-4- 옥소부탄산
실온에서 EtOH(200 mL) 중 중간체 15(10 g, 41.3 mmol)의 용액에 물(100 mL) 중 포타슘 하이드록시드(12.86 g, 206 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl에 의해 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 에테르(300 mL)로 추출하고, 에테르 상을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 -10℃에서 헥산으로부터 재결정화시켜, 백색 고체로서 중간체 11(4 g, 19.78 mmol, 47.9%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (2H, s), 1.43 (9H, s)，1.25 (6H, s). LC/MS: 계산된 m/z 202.1, 실측치 201.1 (M-1)-.
실시예 2
4-(((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-((E)-3-((4- 클로로페닐 )아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00041
디클로로메탄(DCM)(4 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-클로로페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(230 mg, 0.291 mmol)의 용액에 TFA(2 mL, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-클로로페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산(100 mg, 0.136 mmol, 46.8%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60-7.53 (m, 3 H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.68 (d, J =16.0 Hz, 1 H), 2.57 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.32 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.20 (d, J = 19.2 Hz, 1 H), 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.93-0.77 (m, 44 H); LC/MS: 계산된 m/z 733.4, 실측치 734.3 (M + 1)+.
실시예 3
4-(((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카하이드로 -2H- 사이클로펜타[a]크리센 -9-일) 옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00042
디클로로메탄(4 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(240 mg, 0.293 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 분취용-HPLC(이동상 A: 물(0.05% TFA), B: ACN; 구배 0-12분에서 85-85% B, 12분에서 정지; 유량(ml/분) 30.00)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산, 트리플루오로아세트산 염(80 mg, 0.091 mmol, 31.0%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 8.56 (br. s., 1 H), 8.13-7.82 (m, 3 H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.78 - 2.56 (m, 3 H), 2.36 - 2.05 (m, 3 H), 2.02 - 0.64 (m, 48 H); LC/MS: 계산된 m/z 762.4, 실측치 763.3 (M + 1)+.
실시예 4
4-(((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-((E)-3-(((R)-1-(4- 클로로페닐 )에틸)아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- 옥타데카하이드로 -2H-사이클로펜타[ a]크리센 -9-일) 옥시 )-2,2-디메틸-4- 옥소부탄산
Figure pct00043
디클로로메탄(20 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(2.5 g, 3.05 mmol)의 용액에 TFA(13 mL, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 DCM으로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3로 2회, 물, 2 M HCl, 물로 세척하고, 유기층을 농축시키고, MeOH/H2O(1:5, 36 mL)로 희석시키고, 높은 진공하에서 동결 건조시켜, 황색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산(1.7 g, 2.217 mmol, 72.6%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.34 - 12.04 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.18 (m, 4 H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.94 (quin, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.18 (dt, J = 6.7, 13.7 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J = 4.3, 10.5 Hz, 2 H), 2.58 - 2.52 (m, 1 H), 2.34 - 1.99 (m, 3 H), 1.99 - 0.56 (m, 48 H); LC/MS: 계산된 m/z 761.4, 실측치 762.3 (M + 1)+.
실시예 5
4-(((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-((E)-3-(((R)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)에틸)아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00044
디클로로메탄(4 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(150 mg, 0.183 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 분취용-HPLC(이동상 A: 물(0.05% TFA), B: ACN; 구배 0-12분에서 85-85% B, 12분에서 정지; 유량(ml/분) 30.00)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산, 트리플루오로아세트산 염(80 mg, 0.091 mmol, 49.8%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.58 - 7.40 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.13 (m, 1 H), 2.84 - 2.47 (m, 3 H), 2.38 - 2.02 (m, 3 H), 2.04 - 0.63 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 762.4, 실측치 763.3 (M + 1)+.
실시예 6
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00045
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(420 mg, 0.513 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.513 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산(60 mg, 0.079 mmol, 15.34%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.44 - 7.18 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.80 - 5.58 (m, 2 H), 5.25 - 5.09 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.3, 10.8 Hz, 1 H), 3.27 - 3.13 (m, 1 H), 2.79 - 2.52 (m, 2 H), 2.36 - 2.01 (m, 3 H), 2.00 - 0.65 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 761.4, 실측치 762.3 (M + 1)+.
실시예 7
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00046
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 0.361 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 생성물 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2, 2-디메틸-4-옥소부탄산, 트리플루오로아세트산 염(120 mg, 0.135 mmol, 37.4%)을 생성시켰다. 1H NMR (300MHz , DMSO-d6) δ= 8.62 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 5.9, 10.0 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.27 - 0.72 (m, 52 H); LC/MS: 계산된 m/z 774.4, 실측치 775.3 (M + 1)+.
실시예 8:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리미딘-4-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00047
실온에서 교반된 디클로로메탄(8 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리미딘-4-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(100 mg, 0.127 mmol)의 용액에 TFA(4 mL, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(70 mg, 98%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 9.24 (s, 1 H), 8.80 (br. s., 1 H), 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.08 - 6.86 (m, 2 H), 5.82 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.85 - 2.52 (m, 3 H), 2.42 - 2.05 (m, 3 H), 2.06 - 0.70 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 729.5, 실측치 730.4 (M + 1)+.
실시예 9
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리미딘-4-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00048
실온에서 교반된 디클로로메탄(8 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리미딘-4-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(100 mg, 0.127 mmol)의 용액에 TFA(4 mL, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(70 mg, 98%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 9.24 (s, 1 H), 8.78 (br. s., 1 H), 7.43 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.08 - 6.82 (m, 2 H), 5.81 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 3.36 - 3.16 (m, 1 H), 2.83 - 2.51 (m, 3 H), 2.41 - 2.06 (m, 3 H), 2.05 - 0.71 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 729.5, 실측치 730.4 (M + 1)+.
실시예 10
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리미딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00049
실온에서 교반된 디클로로메탄(8 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리미딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(130 mg, 0.127 mmol)의 용액에 TFA(4 ml, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(78 mg, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.13 - 7.05 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.44 - 5.28 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 3.30 - 3.13 (m, 1 H), 2.83 - 2.50 (m, 3 H), 2.40 - 2.05 (m, 3 H), 2.03 - 0.68 (m, 46 H); LC/MS: 계산된 m/z 729.5, 실측치 730.4 (M + 1)+.
실시예 11
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리미딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00050
실온에서 교반된 디클로로메탄(8 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리미딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(120 mg, 0.128 mmol)의 용액에 TFA(4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 결합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(70 mg, 65%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 - 7.28 (m, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.43 - 5.25 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 10.5 Hz, 1 H), 3.31 - 3.09 (m, 1 H), 2.82 - 2.50 (m, 3 H), 2.39 - 2.05 (m, 3 H), 2.01 - 0.70 (m, 46 H); LC/MS: 계산된 m/z 729.5, 실측치 730.4 (M + 1)+.
실시예 12
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-((1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00051
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-((1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(460 mg, 0.577 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.577 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물, 트리플루오로아세트산 염(30 mg, 0.033 mmol, 5.78%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 12.16 (br. s., 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.06 (m, 2 H), 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.27 - 3.13 (m, 1 H), 3.02 - 2.87 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.52 (m, 1 H), 2.30 - 0.73 (m, 51 H); LC/MS: 계산된 m/z 740.5, 실측치 741.3 (M + 1)+.
실시예 13
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-((1-(피리미딘-2-일)사이클로프로필)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00052
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-((1-(피리미딘-2-일)사이클로프로필)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(460 mg, 0.576 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.576 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물, 트리플루오로아세트산 염(100 mg, 0.116 mmol, 20.19%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ= 12.18 (br. s., 1 H), 8.78 - 8.57 (m, 3 H), 7.39 - 7.15 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1 H), 3.30 - 3.11 (m, 1 H), 2.90 - 2.67 (m, 1 H), 2.59 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 2.01 - 0.75 (m, 49 H); LC/MS: 계산된 m/z 741.5, 실측치 742.4 (M + 1)+.
실시예 14
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산.
Figure pct00053
실온에서 교반된 디클로로메탄(10 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(470 mg, 0.599 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 진공하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 물질을 분취용-HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 트리플루오로아세트산 염(225 mg, 0.267 mmol, 44.6%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 9.23 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.32 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.69 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.49 - 5.21 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1 H), 3.32 - 3.05 (m, 1 H), 2.78 - 2.49 (m, 3 H), 2.33 - 2.01 (m, 3 H), 2.03 - 0.63 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 728.5, 실측치 729.4 (M + 1)+.
실시예 15
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00054
실온에서 교반된 디클로로메탄(10 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(480 mg, 0.611 mmol)의 용액에 TFA(5 mLl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 물질을 분취용-HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(220 mg, 0.261 mmol, 42.7%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 9.43 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.33 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.50 - 5.27 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.3, 10.8 Hz, 1 H), 3.29 - 3.05 (m, 1 H), 2.76 - 2.44 (m, 3 H), 2.31 - 2.00 (m, 3 H), 2.03 - 0.51 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 728.5, 실측치 729.3 (M + 1)+.
실시예 16
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-카르복시비닐)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00055
단계 A
중간체 31:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(3차-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부타노일)옥시)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산.
30분 동안 실온에서 교반된 디클로로메탄(12 mL) 중 4-(3차-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(122 mg, 0.604 mmol), DMAP(123 mg, 1.007 mmol) 및 EDC(193 mg, 1.007 mmol)의 용액에 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산(100 mg, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 결합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, 밝은 황색 고체로서 110 mg의 잔여물을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B
화합물 32:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-카르복시비닐)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
실온에서 교반된 디클로로메탄(6 mL) 중 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(3차-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부타노일)옥시)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산(200 mg, 0.294 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA)(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(15 mL*3)으로 추출하고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(85 mg, 39%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.05 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 4.8, 11.3 Hz, 1 H), 3.32 - 3.11 (m, 1 H), 2.78 - 2.61 (m, 3 H), 2.34 - 2.12 (m, 3 H), 2.06 - 0.61 (m, 44 H); LC/MS: 계산된 m/z 624.4, 실측치 625.3 (M + 1)+.
실시예 17
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00056
디클로로메탄(4 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(250 mg, 0.323 mmol), TFA(1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물 중 포화 NaHCO3(300 mLx8), 이후 2M HCl(300 mL), 물, 및 이후 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 DCM(80 mL)에 용해시키고, 헥산(120 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 여과시키고, 헥산으로 세척하여, 미정제 생성물을 생성시킨 후, 분취용-HPLC로 정제하여, 밝은 백색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 68%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.56 (br. s., 3 H), 7.23 - 6.93 (m, 3 H), 5.96 - 5.75 (m, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.1, 10.9 Hz, 1 H), 3.33 - 3.13 (m, 1 H), 2.88 - 2.51 (m, 3 H), 2.45 - 0.72 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 717.4, 실측치 718.3 (M + 1)+.
실시예 18
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00057
실온에서 교반된 디클로로메탄(4mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(100 mg, 0.126 mmol)의 용액에 TFA(2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 표제 화합물(60 mg, 55.9%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 11.06 (br. s., 1 H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1 H), 3.30 - 3.12 (m, 1 H), 2.82 - 2.52 (m, 3 H), 2.38 - 2.08 (m, 3 H), 2.04 - 1.75 (m, 3 H), 1.75 - 0.60 (m, 41 H); LC/MS: 계산된 m/z 734.4, 실측치 735.3 (M + 1)+.
실시예 19
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00058
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(피리딘-2-일아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 0.396 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 트리플루오로아세트산 염(100 mg, 0.119 mmol, 30.0%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ= 10.72 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.33 - 6.97 (m, 1 H), 6.97 - 6.75 (m, 1 H), 6.41 - 6.13 (m, 1 H), 4.52 - 4.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.06 (m, 1 H), 2.98 - 2.65 (m, 2 H), 2.35 - 0.53 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 700.5, 실측치 701.3 (M + 1)+.
실시예 20
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산.
Figure pct00059
디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 0.361 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC(이동상: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 0.142 mmol, 39.3%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ= 12.23 (br. s., 1 H), 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.13 (m, 3 H), 6.69 - 6.41 (m, 1 H), 6.00 - 5.76 (m, 1 H), 4.49 - 4.20 (m, 1 H), 3.29 - 3.02 (m, 1 H), 2.78 - 2.60 (m, 1 H), 2.30 - 0.57 (m, 53 H); LC/MS: 계산된 m/z 773.4, 실측치 774.4 (M + 1)+.
실시예 21
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(p-톨릴아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00060
실온에서 교반된 디클로로메탄(5 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3a-((E)-3-옥소-3-(p-톨릴아미노)프로프-1-엔-1-일)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(250 mg, 0.325 mmol)의 용액에 TFA(0.025 mL, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 및 처리 및 정제 후, 표제 화합물을 밝은 백색 고체로서 트리플루오로아세트산 염(150mg, 0.181 mmol, 55.8%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 9.70 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.53 - 4.32 (m, 1 H), 3.30 - 3.11 (m, 1 H), 2.90 - 2.73 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 2.35 - 0.75 (m, 51 H); LC/MS: 계산된 m/z 713.5, 실측치 714.3 (M + 1)+.
실시예 22
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00061
실온에서 교반된 디클로로메탄(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(200 mg, 0.101 mmol)의 용액에 TFA(3 ml, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성물을 DCM(20 mL*2)으로 추출하고, 결합된 유기상을 H2O(20 mL*2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물(70 mg, 0.092 mmol, 91%)를 생성시키고, 이를 백색 고체로서 수거하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ= 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.17 (m, 4 H), 6.83 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.52 - 5.35 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 1 H), 3.00 - 2.80 (m, 1 H), 2.73 - 2.49 (m, 2 H), 2.35 - 0.77 (m, 50 H); LC/MS: 계산된 m/z 761.4, 실측치 762.3 (M + 1)+.
실시예 23
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00062
디클로로메탄(130 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(12 g, 14.66 mmol)의 용액에 TFA(80 mL, 14.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, DCM으로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 그리고, 유기층을 농축시키고, MeCN/H2O(1:5, 36 mL)로 희석시키고, 고진공 하에서 동결-건조시켜, 표제 화합물(9.9 g, 12.89 mmol, 88%)을 생성시켰다. 이러한 물질을 유사한 조건하에서 제조된 여러 배치와 결합시키고, 밝은 황색 고체로서 특성규명을 위해 함께 동결 건조시켰다(31 g, 41 mmol). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.38 - 7.13 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.82 - 5.59 (m, 2 H), 5.26 - 5.06 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.29 - 3.09 (m, 1 H), 2.81 - 2.48 (m, 3 H), 2.37 - 2.00 (m, 3 H), 2.00 - 0.68 (m, 47 H).
실시예 24
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00063
실온에서 교반된 디클로로메탄(5 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(200 mg, 0.241 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 밝은 백색 고체로서 생성물(100 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.18 (br. s., 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.38 - 7.18 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.08 - 6.96 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.08 (m, 1 H), 2.85 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 - 0.58 (m, 53 H); LC/MS: 계산된 m/z 773.4, 실측치 772.3 (M - 1)-.
실시예 25
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00064
디클로로메탄(4 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(150 mg, 0.183 mmol), 트리플루오로아세트산(1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 분취용-HPLC(이동상 A: 물(0.05% TFA), B: ACN; 0-7.5분에서 구배 89-89% B, 12분에서 정지; 유량(ml/분) 30.00; 체류 시간(분) 7.0)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 0.092 mmol, 50.1%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ= 7.43 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.18 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 2.94 - 2.81 (m, 1 H), 2.72 - 2.49 (m, 2 H), 2.30 - 0.75 (m, 50 H); LC/MS: 계산된 m/z 761.4, 실측치 762.3 (M + 1)+.
실시예 26
4-(((3 aS ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-3a-((E)-3-((1-(5- 클로로피리미딘 -2-일) 사이클로프로필 )아미노)-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00065
실온에서 교반된 디클로로메탄(5 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 0.360 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 28%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8.72 (s, 2 H), 8.54 (br. s., 1 H), 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.55 - 4.29 (m, 1 H), 3.31 - 3.07 (m, 1 H), 2.94 - 2.64 (m, 1 H), 2.59 - 0.60 (m, 52 H); LC/MS: 계산된 m/z 775.4, 실측치 776.3 (M + 1)+.
실시예 27
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00066
단계 A
중간체 44:
(E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴레이트
0℃에서 질소하에서 교반된 DMF(35 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(3.12 g, 13.09 mmol)의 현탁액에 5분 동안 NaH(0.60 g, 80 wt%, 20 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한 후, (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-포르밀-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트(5.0 g, 10 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 밤새 후, 반응을 물로 켄칭시키고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 잔여물을 석유 에테르/EtOAc(8:1)로부터 재결정화시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 석유 에테르/EtOAc(15:1~10:1)로 용리하는 실리카 겔로 정제하여, 황색 고체로서 생성물 (E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴레이트(1.0 g, 1.291 mmol, 12.82%)를 수득하였다.
단계 B
중간체 45:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴산
THF(12 mL), MeOH(8 mL) 및 물(4 mL) 중 (E)-에틸 3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-아세톡시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴레이트(2.0 g, 3.44 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드(5.51 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, pH를 포화 NH4Cl을 이용하여 5로 조정하였다. 고체를 DCM(50 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴산(1.3 g, 54.8%)을 생성시켰다.
단계 C
중간체 46:
(E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴아미드
0℃에서 교반된 DMF(2 mL) 중 (E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴산(350 mg, 0.685 mmol), 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(154 mg, 0.754 mmol) 및 HATU(521 mg, 1.371 mmol)의 용액에 DIPEA(0.479 mL, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl을 이용하여 pH를 3~4로 조정하고, 여과시켰다. 고체를 물(50 mL)로 세척하고, DCM으로 용해시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 고체로서 미정제 (E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴아미드(650 mg, 0.680 mmol, 99%)를 생성시켰다.
단계 D
중간체 47:
1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트
30분 동안 20℃에서 교반된 DCM(10 mL) 중 DMAP(415 mg, 3.40 mmol), EDC(652 mg, 3.40 mmol) 및 4-3차-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(425 mg, 2.039 mmol)의 용액에 (E)-N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)-2-메틸아크릴아미드(650 mg, 0.680 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드, 물, 및 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 52%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.30 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.14 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.4, 10.9 Hz, 1 H), 3.28 - 3.10 (m, 1 H), 2.72 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.41 - 2.21 (m, 2 H), 2.12 - 0.71 (m, 61 H).
단계 E
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
DCM(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(300 mg, 0.355 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 이를 물, 포화 NaHCO3, 물, 포화 NH4Cl 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하고, 이를 MeCN-H2O(1:2, 9 mL)에 용해시키고, 동결-건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 0.190 mmol, 53.6%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.81 - 11.61 (m, 1 H), 8.73 - 8.51 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.04 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 4.39 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.23 - 3.10 (m, 1 H), 2.79 - 0.44 (m, 57 H); LC/MS: 계산된 m/z 787.5, 실측치 788.3 (M + 1)+.
실시예 28
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00067
DCM(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-클로로피리미딘-2-일)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(250 mg, 0.295 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.295 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 이러한 물질을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3, 물, 포화 NH4Cl 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하고, 이를 MeCN-H2O(1:2, 9 mL)에 용해시키고, 동결-건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 0.149 mmol, 50.4%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 12.22 (br. s., 1 H), 8.75 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.39 (dd, J = 4.8, 11.3 Hz, 1 H), 3.24 - 3.10 (m, 1 H), 2.82 - 0.59 (m, 57 H); LC/MS: 계산된 m/z 789.5, 실측치 790.3 (M + 1)+.
실시예 29
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산.
Figure pct00068
DCM(6 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(280 mg, 0.332 mmol)의 용액에 TFA(3 mL, 0.332 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 이를 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3, 물, 포화 NH4Cl 및 이후 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하고, 이를 MeCN-H2O(1:2, 9 mL)에 용해시키고, 동결-건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(130 mg, 48%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.16 (br. s., 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.34 - 7.17 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.40 (dd, J = 4.4, 10.9 Hz, 1 H), 3.23 - 3.08 (m, 1 H), 2.83 - 0.62 (m, 57 H); LC/MS: 계산된 m/z 787.5, 실측치 788.2 (M + 1)+.
실시예 30
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(사이클로헥실아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00069
실온에서 교반된 DCM(10 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(사이클로헥실아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(400 mg, 0.525 mmol)의 용액에 TFA(5 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 200 mL의 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 이러한 물질을 분취용-HPLC로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 32%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 6.92 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.94 - 3.73 (m, 1 H), 3.27 - 3.14 (m, 2 H), 2.80 - 2.51 (m, 3 H), 2.37 - 2.03 (m, 3 H), 2.03 - 0.69 (m, 54 H); LC/MS: 계산된 m/z 705.5, 실측치 706.3 (M + 1)+.
실시예 31
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산.
Figure pct00070
실온에서 교반된 DCM(10 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(400 mg, 0.489 mmol)의 용액에 이후 TFA(5 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 200 mL의 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 27%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.38 - 7.14 (m, 4 H), 6.96 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.23 - 5.08 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1 H), 3.27 - 3.11 (m, 1 H), 2.82 - 2.49 (m, 3 H), 2.33 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.00 (m, 2 H), 2.00 - 0.71 (m, 47 H); LC/MS: 계산된 m/z 761.4, 실측치 762.2 (M + 1)+.
실시예 32
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00071
실온에서 교반된 DCM(5 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(60 mg, 0.083 mmol)의 용액에 TFA(2.5 mL, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응물을 증발 건조시킨 후, 200mL의 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액(200 mL*3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ= 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 10.5 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.37 - 3.21 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 4.1, 11.7 Hz, 0 H), 2.68 - 2.50 (m, 2 H), 2.33 - 2.10 (m, 3 H), 2.09 - 0.75 (m, 44 H).
실시예 33
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((사이클로헥실메틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00072
실온에서 교반된 DCM(10 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((사이클로헥실메틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-2-옥소-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(200 mg, 0.258 mmol)의 용액에 TFA(5 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 생성물을 증발 건조시킨 후, 200mL의 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 29%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.18 (br. s., 1 H), 7.93 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1 H), 3.27 - 3.12 (m, 1 H), 3.03 - 2.87 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 3.5, 11.8 Hz, 1 H), 2.24 - 1.99 (m, 3 H), 1.96 - 0.70 (m, 57 H); LC/MS: 계산된 m/z 719.5, 실측치 720.5 (M + 1)+.
실시예 34
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00073
단계 A
중간체 55:
(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트
EtOH(100 mL) 및 톨루엔(100　mL) 중 중간체 3(5 g, 7.59 mmol)의 용액에 KOH(0.51 g, 9.11 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물(500 mL)과 EtOAc(500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(200 mL × 3), 염수(100　mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 잔여물을 생성시키고, 이를 실리카 겔(Hex:EtOAc = 6:1 내지 4:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 55(2.5 g, 67.9%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.67 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.23-3.15 (1H, m), 2.42-2.28 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.02-1.89 (2H, m), 1.77-0.83 (40H, m).
단계 B
중간체 56:
(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-포르밀-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트
실온에서 DCM(75 mL) 중 중간체 55(3 g, 6.19 mmol)의 용액에 PCC(4 g, 18.57 mmol) 및 실리카 겔(3.0 g)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화 소듐 바이카보네이트(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 실리카 겔(Hex:EtOAc = 10:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 56(3 g, 100%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 9.43 (1H, s), 4.50-4.46 (1H, m), 3.25-3.21 (1H, m), 2.43-2.02 (5H, m), 2.04 (3H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.75-0.81 (38H, m).
단계 C
중간체 57:
(E)-에틸 3-((3 aR ,5 aR ,5 bR ,7 aR ,9S,11 aR ,11 bR ,13 aS )-9- 하이드록시 -1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a- 펜타메틸 -3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H- 사이클로펜타[a]크리센 -3a-일) 아크릴레이트 .
0℃에서 질소하에서 교반된 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(20 ml) 및 테트라하이드로푸란(THF)(10 ml) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(7.80 g, 34.8 mmol)의 현탁액에 5분 동안 NaH(1.288 g, 32.2 mmol)를 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한 후, (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-포르밀-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일 아세테이트(4.2 g, 8.70 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 밤새 그대로 둔 후, 반응을 물로 켄칭시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=10:1) 상에서 정제하여, 백색 포움(foam)으로서 순수한 생성물 (E)-에틸 3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴레이트(3.1 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.01 - 6.84 (m, 2 H), 5.64 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.26 - 3.07 (m, 3 H), 2.40 - 2.11 (m, 5 H), 2.08 - 1.91 (m, 2 H), 1.89 - 0.61 (m, 43 H).
단계 D
중간체 58:
(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산
THF(15 mL), 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중 (E)-에틸 3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴레이트(2 g, 3.92 mmol)의 용액에 소듐 하이드록시드(3.13 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음으로, 포화된 NH4Cl을 첨가하였다. 현탁된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 백색 고체로서 중간체 58(1.72g, 69%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 3.30 - 3.07 (m, 2 H), 2.28 (br. s., 3 H), 2.08 - 1.93 (m, 1 H), 1.91 - 0.59 (m, 40 H).
단계 E
중간체 59:
(E)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴아미드
실온에서 교반된 DMF(5 ml) 중 (E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴산(1g, 2.072 mmol), (S)-1-(3-클로로페닐)에탄아민, 하이드로클로라이드(0.477 g, 2.486 mmol) 및 HATU(1.575 g, 4.14 mmol)의 용액에 DIPEA(1.447 ml, 8.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통해 여과시켜, 중간체 59(1.2 g, 1.569 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.40 - 7.13 (m, 4 H), 6.99 - 6.77 (m, 1 H), 5.70 - 5.50 (m, 2 H), 5.27 - 5.12 (m, 1 H), 3.27 - 3.08 (m, 2 H), 2.41 - 2.14 (m, 3 H), 2.07 - 1.93 (m, 1 H), 1.88 - 0.58 (m, 43 H).
단계 F
중간체 60:
1-3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트
실온에서 교반된 DCM(20 mL) 중 4-3차-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산(1.174 g, 5.80 mmol), DMAP(0.709 g, 5.80 mmol)의 용액에 EDCI(1.854 g, 9.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. (E)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-하이드록시-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-3a-일)아크릴아미드(1.2 g, 1.934 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 분배시키고, 추가 물로 세척하였다. 유기물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 포움으로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 G
화합물 54:
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
실온에서 교반된 DCM(12 mL) 중 1-3차-부틸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-옥타데카하이드로-2H-사이클로펜타[a]크리센-9-일) 2,2-디메틸석시네이트(1556 mg, 1.934 mmol)의 용액에 TFA(4 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 200ml의 DCM으로 희석시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액(200 mL*3), 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용-HPLC 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(550 mg, 38%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ= 7.40 - 7.17 (m, 4 H), 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 5.72 - 5.49 (m, 2 H), 5.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.6, 10.7 Hz, 1 H), 3.28 - 3.10 (m, 1 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.50 (m, 1 H), 2.24 (br. s., 3 H), 2.08 - 1.92 (m, 2 H), 1.89 - 0.70 (m, 49 H); LC/MS: 계산된 m/z 747.5, 실측치 748.2 (M + 1)+.
실시예 35
MT4 세포 항바이러스 검정
실험 절차
항바이러스 HIV 활성 및 화합물-유도 세포독성을 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 형질전환된 세포주 MT4에서의 절차를 기초로 한 프로피듐 아이오다이드의 변형된 프로토콜을 기초로 하여 동시에 측정하였다. 시험 화합물의 분취액을 96-웰 플레이트에 플레이팅된 DMSO에서 연속적으로 희석시켰다. 지수적으로 성장하는 MT4 세포를 수거하고, 펠렛화시켰다. 세포 펠렛을 새로운 배지(RPMI 1640, 10% FCS, 및 젠타마이신)에 재현탁시켰다. 세포 분취액을 희석된 HIV-1(계통 IIIB)의 첨가에 의해 감염시켜, 300 x TCID50/백만개의 세포의 바이러스 감염다중도를 생성시켰다. 유사한 세포 분취액을 배지로 희석시켜, 모의(mock)-감염 대조군을 생성시켰다. 세포 감염을 가습화된 5% CO2 대기를 갖는 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 진행시켰다. 인큐베이션 1시간 후, 바이러스/세포 현탁액을 새로운 배지로 희석시키고, 미리 희석된 화합물을 함유하는 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 5일 동안 가습화된 5% CO2를 갖는 조직 배양 인큐베이터에 두었다. 인큐베이션 기간 종료시에, 세포수 및 이에 따른 HIV-유도 세포병변(cytopathy)을 Cell Titer-Glo(Promega)의 첨가에 의해 측정하였다. 플레이트를 발광 검정을 위해 자동화된 플레이트 판독기에서 분석하였다. 사용된 대조군 및 표준은 매 검정에서 0.001 내지 1 μM의 농도 범위에 걸쳐 시험된 에파비린즈(efavirinz)였다. 에파비린즈에 대한 IC50 값의 예상 범위는 0.1 내지 1 nM이다.
분석
시험 화합물의 항바이러스 효과는 IC50, 즉, HIV-유도 세포병변 효과에서 50% 감소를 발생시키는 억제 농도로 보고된다. 이러한 효과는 감염되지 않은 MT4 세포 대조군에 비해 HIV-감염된 MT4 세포의 세포 성장의 50%를 회복하는데 필요한 시험 화합물의 양에 의해 측정된다. IC50은 자동화된 곡선 적합화 프로그램인 RoboSage에 의해 계산하였다.
각각의 검정 플레이트에 대해, 화합물을 이용하지 않은 결과(감염되지 않은 세포 또는 감염된 세포를 함유하는 웰의 결과)를 각각 평균을 내었다. 화합물-유도 세포독성의 측정을 위해, 다양한 화합물 농도 및 감염되지 않은 세포를 함유하는 웰로부터의 결과를 화합물 처리가 없는 감염되지 않은 세포의 평균과 비교하였다. 남아있는 세포의 퍼센트를 하기 식에 의해 결정하였다:
남아있는 세포의 퍼센트 = (화합물-처리된 감염되지 않은 세포 / 처리되지 않은 감염되지 않은 세포) x 100.
79% 이하의 남아있는 세포의 퍼센트 수준은 상기 농도에서의 화합물에 대한 직접적인 화합물-유도 세포독성의 유의한 수준을 나타낸다. 이러한 조건이 화합물-처리된 감염된 웰로부터의 결과를 발생시키는 경우, 이러한 농도는 IC50의 계산에 포함되지 않는다.
화합물 항바이러스 활성의 측정을 위해, 다양한 화합물 농도 및 감염된 세포를 함유하는 웰로부터의 결과를 화합물 처리가 없는 감염되지 않은 세포 및 감염된 세포의 평균과 비교하였다. 바이러스의 억제 퍼센트를 하기 식에 의해 결정하였다:
바이러스의 억제 퍼센트 = (1-((평균의 처리되지 않은 감염되지 않은 세포 - 처리된 감염된 세포) / (평균의 처리되지 않은 감염되지 않은 세포 - 평균의 처리되지 않은 감염된 세포)))x 100
참고문헌:
Figure pct00074
결과
표 3: 대표적 화합물에 대한 EC50 값
a = <10 nM
b = 10-250 nM
c = 250-10,000 nM
실시예 번호 IC50 (nM)
1 a
2 b
3 a
4 b
5 a
6 b
7 a
8 b
9 b
10 b
11 b
12 a
13 b
14 b
15 b
16 c
17 b
18 b
19 b
20 b
21 b
22 b
23 b
24 a
25 b
26 a
27 a
28 a
29 b
30 b
31 b
32 b
33 a
34 b
투여 및 제형화
또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 공급될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 따라서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 용어 "또는"는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(택일), 또는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염(조합)을 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다. 당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있거나, 자유 산 또는 자유 염기 형태의 정제된 화합물과 적합한 염기 또는 산을 각각 별개로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약학적으로 허용되는 산 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 질산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이소시트르산, 트리플루오로아세트산, 파모산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메탄설폰산, 인산, 포스폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 황산, 살리실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약학적으로 허용되는 무기 염기 염은 금속 이온을 포함한다. 더욱 바람직한 금속 이온은 적절한 알칼리 금속 염, 알칼리토금속 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속 이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 이가 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등 및 이들의 일반적인 원자가의 염을 포함한다. 예시적 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함한다. 다른 예시적 염기 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염을 포함한다. 또 다른 예시적 염기 염은, 예를 들어, 하이드록시드, 카르보네이트, 하이드라이드, 및 알콕시드, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, 및 포타슘-t-부톡시드를 포함한다.
약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 예를 들어, 부분적으로, 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인; 치환된 아민, 예를 들어, 자연 발생 치환된 아민; 사이클릭 아민; 4차 암모늄 양이온; 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
상기 염 모두는 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 상기 화합물의 자유산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산의 반응에 의해 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화의 정도는 완전한 이온화로부터 거의 비이온화까지 다양할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418]에서 발견되며, 이의 개시내용은 적합한 염의 목록과 관련하여 단지 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO와 같이 결정화의 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 다른 용매화물을 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기 또는 사이클로알킬기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어, 케토 또는 옥심기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 토토머 이성체현상(토토머현상)이 발생할 수 있다. 단일 화합물이 하나 이상이 유형의 이성체현상을 나타낼 수 있는 것으로 추정된다.
하나 이상의 유형의 이성체현상을 나타내는 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 토토머 형태, 및 이의 하나 이상의 혼합물이 본 발명에서 청구된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분획 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화학식 (I)의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예를 들어, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 비대칭 정지상, 및 0 내지 50%의 이소프로판올, 통상적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 통상적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성되는 이동상을 갖는 수지 상에서의 크로마토그래피, 통상적으로 HPLC를 이용하여 거울상이성질체적으로 농축된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 농축된 혼합물을 생성시킨다.
입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다[예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994) 참조].
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만, 보통 자연에서 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 화학식 (I)의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 내의 포함에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들어, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어, 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어, 35S를 포함한다.
화학식 (I)의 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 포함의 용이성 및 손쉬운 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소, 즉, 2H를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요조건으로부터 발생하는 특정한 치료 이점을 생성시킬 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
화학식 (I)의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 이용한 수반되는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 없거나 거의 없을 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 신체 상으로 투여되는 경우, 예를 들어, 가수분해적 분해에 의해 요망되는 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '프로드러그'로 언급된다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 투여는 경구, 설하, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복막내, 근내, 폐내, 질내, 직장내, 또는 안내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 허용되는 투여 방식 중 임의의 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 또는 비경구 투여가 이용된다.
약학적 조성물 또는 제형은 고체, 반-고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸 등을 포함한다. 화학적 존재물은 또한 소정의 속도로 연장된 및/또는 일정 시간 작동되는 펄스화된 투여를 위한 데포(depot) 주사, 삼투 펌프, 환약, 경피(전자전달을 포함함) 패치 등을 포함하는 지속 또는 조절 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다.
본원에 기재된 화학적 존재물은 단독으로 또는 더욱 통상적으로는 통상적인 약학적 담체, 부형제 등(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤컴(talcum), 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트 등)과 조합하여 투여될 수 있다. 요망시, 약학적 조성물은 또한 적은 양의 비독성 보조 물질, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 용해 보조제, pH 완충제 등(예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학적 존재물을 함유할 것이다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 당 분야의 당업자에게 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]을 참조하라.
특정 구체예에서, 조성물은 환약 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 이에 따라 조성물은 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예를 들어, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중)이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
액체 약학적 투여 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 화학적 존재물 및 임의의 약학적 애쥬번트를 담체(예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 중에 용해시키고, 분산시키고, 그 외에 처리하여 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 주사가능물질은 액체 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 또는 주사 전 액체 중에서의 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 상기 비경구 조성물에 함유된 화학적 존재물의 백분율은 이의 특이적 특성 뿐만 아니라 화학적 존재물의 활성 및 피검체의 필요에 매우 의존된다. 그러나, 용액 중의 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 이용가능하며, 이는 조성물이 상기 백분율로 이후에 희석되는 고체인 경우 더 높을 것이다. 특정 구체예에서, 조성물은 용액 중에 약 0.2 내지 2%의 활성제를 포함할 것이다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 약학적 조성물은 또한 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와 조합하여, 분무기용 에어로졸 또는 용액, 또는 흡입용 극미세 분말로서 기도에 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약학적 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 특정 구체예에서, 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
일반적으로, 제공된 화학적 존재물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 허용되는 투여 방식 중 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 화학적 존재물, 즉, 활성 성분의 실제량은 다수의 요인, 예를 들어, 치료되는 질병의 중증도, 피검체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화학적 존재물의 역가, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 요인에 좌우될 것이다. 약물은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 1회 또는 2회로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물의 치료적 유효량은 하루 당 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 200 mg, 예를 들어, 약 0.01-100 mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람으로의 투여를 위해, 투여 범위는 하루 당 약 7-3500 mg일 수 있다.
일반적으로, 화학적 존재물은 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약), 또는 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내 또는 피하) 투여의 경로 중 어느 한 경로에 의해 약학적 조성물로 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 병의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일의 투여 요법을 이용한 경구 투여가 이용될 수 있다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제공된 화학적 존재물을 투여하기 위한 또 다른 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 다양한 요인, 예를 들어, 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률에 좌우된다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화학적 존재물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제 또는 건조 분말로 제형화될 수 있고, 투여를 위해 적합한 분배기에 로딩될 수 있다. 여러 유형의 약학적 흡입 장치-분무기 흡입기, 계량 용량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 존재한다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 제형화됨)가 환자의 기도로 운반되는 연무로 분사되도록 하는 고속 공기의 흐름을 발생시킨다. MDI는 통상적으로 압축 가스와 함께 패키징된 제형이다. 작동시, 장치는 압축 가스에 의해 계량된 양의 치료제를 방출하고, 이에 따라 고정된 양의 작용제를 투여하는 확실한 방법을 발생시킨다. DPI는 장치에 의한 호흡 동안 환자의 흡입 기류 내에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정량의 치료제가 캡슐 형태로 저장되며, 각각의 작동과 함께 분배된다.
최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률이 증가될 수 있는 원리를 기초로 하여 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약학적 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288호에는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지되는 10 내지 1,000 nm 범위의 크기의 입자를 갖는 약학적 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684호에는 약물 물질이 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어, 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 약학적 제형을 생성시키는 약학적 제형의 생성이 기재되어 있다.
조성물은, 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고, 투여를 돕고, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물의 치료 이익에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 당업자에게 일반적으로 이용가능한 임의의 고체, 액체, 반-고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 가스성 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탤크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 주사 용액용 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 에어로졸 형태로 본원에 기재된 화학적 존재물을 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
조성물 내의 화학적 존재물의 양은 당업자에 의해 이용되는 충분한 범위 내에서 다양할 수 있다. 통상적으로, 조성물은 중량 퍼센트(wt%) 기준으로 전체 조성물을 기초로 하여 약 0.01-99.99 wt%의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물을 함유할 것이며, 하나 이상의 적합한 약학적 부형제로 균형이 맞춰질 것이다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 존재물은 약 1-80 wt%의 수준으로 존재한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    W는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
    X는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, NH2, -CN, -C(O)R6, -(Q)nR3, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3-(C1-C6)알콕시, 및 아미노-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 -NR1R2 또는 -OR5로부터 선택되고;
    Z는
    Figure pct00076
    이고;
    R1은 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, -(C1-C6)알킬-N(R3)2, -(C1-C6)알킬-OR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, 및 -(Q)nR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여, 각각이 독립적으로 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 또한 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
    R3는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -R4, -C(O)R4, -CO2R4,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    , 및
    Figure pct00079
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    A는 (C5-C14)아릴이고,
    B는 각각이 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되고,
    C는 (C3-C8)사이클로알킬이고;
    R4는 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬; -CF3, -OCF3, -N(R5)2, -(CH2)r-헤테로사이클, -C(O)OH, -C(O)NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C8)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로알킬, -OCF3, -NR7R8, 헤테로사이클, -(CH2)rNR7R8, -C(O)OH, -C(O)NH2이고, 여기서 두개의 R6 기는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -Q-아릴-(R4)n, -NR14R15, -C(O)CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R9, R10, 및 R11은 독립적으로 옥소, 할로, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, -OR3(R6)q, 니트로, -NR14R15, -SO2R3, (C1-C6)알킬, -C(O)R7, -R1YR3, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 2개의 R9, R10 또는 R11 기는 임의로 결합하여 3 내지 8원의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 할로, -C(O)R7, -NR1R2, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R14 및 R15은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, 및 -OR3(R6)q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 -[C(R6)2]r-이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    r 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 하기 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    W는 -CH2- 또는 -C(=O)-로부터 선택되고;
    X는 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    Y는 -NR1R2 또는 -OR5로부터 선택되고;
    Z는
    Figure pct00081
    이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬-OR3, 및 -(Q)nR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는
    Figure pct00082
    ,
    Figure pct00083
    , 및
    Figure pct00084
    로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
    A는 (C5-C14)아릴이고,
    B는 각각이 S, N 또는 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (C2-C9)헤테로사이클 또는 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택되고,
    C는 (C3-C7)사이클로알킬이고;
    R5는 H이고;
    R6는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 2개의 R6 알킬기는 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R9, R10, 및 R11은 독립적으로 옥소, 할로, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, -OR3(R6)q, 니트로, -NR14R15, -SO2R3, (C1-C6)알킬, -C(O)R7, -R1YR3, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -[C(R6)2]r-, -O[C(R6)2]r-, 옥소, 할로, -C(O)R7, -NR1R2, 및 -CO(O)R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 임의로 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클로알킬 고리 또는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    R14 및 R15은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, -R3(R6)q, 및 -OR3(R6)q로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15은 이들이 결합된 질소와 함께 취해져 -NR5-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 R10 기로 임의로 치환될 수 있고;
    Q는 -[C(R6)2]r-이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    r 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  3. 제 1항에 있어서, Z가 HOOCC(CH3)2CH2C(O)-, HOOCC(CH2)2CH2C(O)-, HOOCC(CH2)3CH2C(O)-, HOOCC(CH2)4CH2C(O)-, HOOCC(CH2)5CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH3)2CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH2)2CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH2)3CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH3)4CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH3)5CH2C(O)-, HOOCCH2C(CH3)2C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서, Z가
    Figure pct00085
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항에 있어서, Z가
    Figure pct00086
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항에 있어서, Z가
    Figure pct00087
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1항에 있어서, Z가
    Figure pct00088
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항에 있어서, W가 -CH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항에 있어서, W가 카르보닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00089
    .
  11. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00090
    .
  12. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00091
    .
  13. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00092
    .
  14. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00093
    .
  15. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00094
    .
  16. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00095
    .
  17. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00096
    .
  18. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00097
    .
  19. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00098
    .
  20. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00099
    .
  21. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00100
    .
  22. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00101
    .
  23. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00102
    .
  24. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00103
    .
  25. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00104
    .
  26. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00105
    .
  27. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00106
    .
  28. a) 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 2) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  29. 유효량의 제 1항 및 제 2항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 HIV로 고통받는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 HIV를 치료하는 방법.
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