KR20140131994A - 선택성 사이클린-의존성 키나제 저해제로서 피라졸로-트리아진 유도체 - Google Patents

선택성 사이클린-의존성 키나제 저해제로서 피라졸로-트리아진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성제로서의 이들 유도체의 용도, 특히 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중의 예방 및/또는 치료를 위한 용도, 및 상기 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 단백질 키나제 저해제로서의 상기 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

선택성 사이클린-의존성 키나제 저해제로서 피라졸로-트리아진 유도체{PYRAZOLO-TRIAZINE DERIVATIVES AS SELECTIVE CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHINITORS}
본 발명은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성제로서의 이들 유도체의 용도, 특히 세포 증식 질환, 염증성 및 면역 질환, 심혈관 질환 및 감염 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세포 주기의 통과를 유도하는 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 패밀리 구성원은 특히 암에 대한 흥미로운 치료 표적으로 여겨지고 있다. 지금까지는 전사 및 RNA 가공과 같은 기타 과정을 조절하는 CDK 패밀리 구성원이 주목을 받지 못하였지만, 이들이 서로 다른 병리학적 과정에 관여한다는 실험적 증거가 나타나고 있다. CDK-활성화 키나제, 또는 CAK 복합체는 CDK7, 사이클린 H, 및 MAT1으로 이루어진다. CAK의 일부인 CDK7은 다른 CDK들을 인산화시키며, 이는 이들의 활성화를 위한 필수 단계이다. 따라서, CDK7은 세포 주기 진행에 필요하며, 이러한 사실은 CDK7이 암 치료법의 표적임을 제시한다. TFIIH의 키나제 서브유닛인 CDK7은 RNA 폴리머라제 II의 가장 큰 서브유닛의 카르복시-말단 도메인을 인산화시킴으로써 기본 전사에 참여한다. 전사의 일반적인 조절자인 CDK7은 염증, HIV, EBV, 및 HCV와 같은 바이러스의 복제, 암 및 심장 비대와 같은 질환의 치료를 위한 치료 표적이다.
HIV-1 유전자의 발현은, HIV-1 긴 직렬 반복구조 (long tandem repeat)의 전사 신장 (transcriptional elongation)을 유도하는 바이러스 전사촉진 활성인자 단백질 (viral transactivator protein) (Tat)에 의해 조절된다. 이러한 유도를 위해서는 RNA 폴리머라제 II의 C-말단 도메인 반복구조의 과인산화가 필요하다. 상기 과인산화를 위해, Tat은 프로모터 복합체의 일반적인 전사 인자와 관련된 CTD 키나제, 구체적으로 TFIIH-관련 CDK7를 자극한다.(Nekhai et al.; Biochem. J. (2002) 364, 649-657). 또한, US 615968의 발명자들은, Tat은 CDK7에 결합하며 이러한 상호작용을 통해 CAK가 CTD를 인산화시키는 능력이 증가한다고 기술하고 있다. US 615968의 저자들은 또한, Tat에 의한 전사 활성화가 CDK07의 키나제 활성화에 의존한다고 개시하고 있다. 부가적으로, 김영경 (Young Kyeung Kim) 및 그의 동료들은, TFIIH의 보충 및 활성화는 HIV를 잠복기로부터 출현시키기 위한 속도-제한 단계인 것으로 결론지은 바 있다 (Young Kyeung Kim, EMBO I (2006) 25, 3596-3604).
CDK7 및 CDK9, 뿐만 아니라 키나제 복합체인 MAT-1/사이클린 H의 기타 구성분들의 수준은 인간 사이토메갈로바이러스 감염 동안 상향조절된다. 또한, CDK7 및 CDK9의 키나제 활성이 증가한다 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).
다수의 항바이러스 약물은 바이러스 단백질을 표적으로 한다. 이들 약물은 바이러스가 종종 이들에 대한 내성을 발달시키는 단점을 가진다. CDK7과 같이 바이러스 공정에 필수적인 세포성 단백질을 표적으로 하는 항바이러스 약물은 상기의 단점을 피할 수 있다. 이들 약물은 부가적으로 몇몇의 관련없는 바이러스를 처리하는 데 효과적일 수 있으며, 이들의 효과는 전통적인 항바이러스제에 대해 부가적이어야 한다. CDK-활성화 키나제 및 전사 조절의 이중적인 기능 (dual function)을 가진 CDK7의 저해제는 몇몇의 바이러스의 처리에 매우 효과적이다.
본 발명의 목적은, 약제학적 활성제, 특히 세포 증식 질환, 염증 질환, 면역 질환, 심혈관 질환 및 감염 질환의 예방 및/또는 치료의 약제학적 활성제로서 사용될 수 있는 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 상기 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 1종 이상을 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적은, 독립항 제1항에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 독립항 제6항에 따른 기회 감염 (opportunistic) 질환을 비롯한 감염 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도, 단백질 키나제 CDK7의 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 의해 해결된다.
본 발명의 추가적인 유리한 특징, 측면 및 세부사항은 종속항, 상세한 설명, 실시예 및 도면을 통해 알 수 있다.
본 발명에 따른 피라졸로트리아진 화합물, 및 상기 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체 형태, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산 염 형태 (acid salt form), 호변이성질체, 및 라세미체, 및 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)에 의해 정의된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R 1 은 -H 또는 -CH3이며;
R 2 는 -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -Q-R10, -Q-CH(COOR10)-R8, -Q-CH(R10)-R8, -(CH2)n-OH, -CHO, -OH이며;
R 3 는 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -R11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, 3-원 헤테로사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 4-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 5-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 6-원 헤테로사이클릴, 3-원 카르보사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 6-원 카르보사이클릴, 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴이며, 및
상기 고리 시스템은 모두 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 3 및 R 4 는, R3와 R4가 부착된 벤조 고리의 2개의 탄소 원자와 함께 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 부분 포화 또는 불포화일 수 있고 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 4 - R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3이며;
R 8 은 -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-N(R16R17), 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 스피로카르보사이클릴, 스피로헤테로사이클릴이며, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 스피로카르보사이클릴 및 스피로헤테로사이클릴 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 9 은 -R8, 니트로겐헤테로사이클릴, 스피로니트로겐사이클릴이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로니트로겐사이클릴 잔기는 고리 질소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 은 서로 독립적으로 -H, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C9-헤테로사이클릴, 선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C1-C10-헤테로아릴이며,
상기 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R 11 과 R 12 는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 4-, 5- 또는 6-원 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 및 Z15로부터 선택되는 1개 내지 8개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Z8 및 Z9은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z8 및 Z9이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 10 , R 16 및 R 17 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
Figure pct00002
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3 , -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3 , -C3H6-OCF3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5이며;
Q, G 1 , G 2 는 서로 독립적으로 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, 가교 (bridging) 카르보사이클릴-, 가교 헤테로사이클릴-, 가교 스피로카르보사이클릴-, 가교 스피로헤테로사이클릴-이며;
Z 1 - Z 15 은 서로 독립적으로
Figure pct00003
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5, -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-사이클로-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5,
-O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2,
-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2,
-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2,
-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5이며;
a, c, e, g는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되며,
b, d, f는 서로 독립적으로 0 또는 1이며,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며,
p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이다.
화학식 (I)과 관련된 화합물의 프로드럭 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 유도체 그 자체는 약리학적 활성을 거의 가지고 있지 않거나 또는 전혀 가지지 않을 수 있다. 본원에서, 용어 "프로드럭"은 화학식 (I)에 따른 활성 성분의 전구물질을 지칭하며, 상기 전구물질은 생리학적 조건 하에 절단될 수 있으며, 그로 인해 화학식 (I)의 활성제가 형성된다. 프로드럭의 용도에 관한 정보는 예를 들어, "Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems" by T. Higuchi 및 W. Stella, ACS Symposium Series Vol. 14, 1975(ISBN13: 9780841202917)에서 확인할 수 있다.
당해 기술분야의 당업자는 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 관능기를 소정의 부분으로 대체함으로써 프로드럭을 합성할 수 있다. 1차 또는 2차 아미노 관능기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭의 예로는, 이의 아미드, 카르바메이트 또는 알킬 유도체와 같은 부분을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아민의 프로드럭의 용도에 관한 더 많은 정보는 예를 들어, 분자 2008, 13, 519-547 (A.L. Simplicio et al.) 또는 "Prodrugs of Amines" by J.P. Krise 및 R. Oliyai (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, 2007, Volume V, Part III, 801-831)에서 확인할 수 있다.
호변이성질체라는 표현은 호변이성질체화라는 화학 반응에 의해 호환성인 유기 화합물로서 정의된다. 호변이성질체화는 바람직하게는 염기 또는 산 또는 기타 적절한 화합물에 의해 촉매화될 수 있다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
R 3 는 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸릴, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 다이하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 1,3-옥사졸릴, 다이하이드로-1,3-옥사졸릴, 1,3-옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 다이하이드로-이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 피롤릴, 다이하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 다이하이드로이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 다이하이드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 피라졸릴, 다이하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로옥사다이아졸릴, 옥사다이아졸리디닐, 티아다이아졸릴, 다이하이드로티아다이아졸릴, 티아다이아졸리디닐, 1,3-티아졸릴, 다이하이드로-1,3-티아졸릴, 1,3-티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 다이하이드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 테트라졸릴, 다이하이드로테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 아지리디닐, 아지레닐, 옥시라닐, 티이라닐 (thiiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 사이클로펜타노닐, 사이클로헥사노닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 피페리디노닐, 피페리딘다이오닐, 1-옥시드-티오피라닐, 1,1-다이옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 1,4-다이옥사닐, 1,2-다이옥솔라닐, 1,3-다이옥솔라닐, 1,4-다이옥솔라닐, 피페라지닐, 2-옥소-아제티디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 또는 2-옥소-테트라하이드로피리미디닐이며, 상기 고리 시스템은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R 8 은 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 6-원 카르보사이클릴, 아자스피로[3,3]헵틸, 아자스피로[3,4]옥틸, 아자스피로[3,5]노닐, 아자스피로[3,6]데실, 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[4,6]운데실, 아자스피로[5,5]운데실, 아자스피로[5,6]도데실, 아자스피로[6,6]트리데실, 다이아자스피로[3,3]헵틸, 다이아자스피로[3,4]옥틸, 다이아자스피로[3,5]노닐, 다이아자스피로[3,6]데실, 다이아자스피로[4,4]노닐, 다이아자스피로[4,5]데실, 다이아자스피로[4,6]운데실, 다이아자스피로[5,5]운데실, 다이아자스피로[5,6]도데실, 다이아자스피로[6,6]트리데실, 트리아자스피로[3,5]노닐, 트리아자스피로[3,6]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,6]운데실, 트리아자스피로[5,5]운데실, 트리아자스피로[5,6]도데실, 트리아자스피로[6,6]트리데실, 옥사자스피로[3,3]헵틸, 옥사자스피로[3,4]옥틸, 옥사자스피로[3,5]노닐, 옥사자스피로[3,6]데실, 옥사자스피로[4,4]노닐, 옥사자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[4,6]운데실, 옥사자스피로[5,5]운데실, 옥사자스피로[5,6]도데실, 옥사자스피로[6,6]트리데실, 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 또는 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실이며, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아자스피로, 다이아자스피로, 트리아자스피로, 옥사자스피로, 옥사다이아자스피로 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아자스피로, 다이아자스피로, 트리아자스피로, 옥사자스피로, 옥사다이아자스피로 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
R 9 은 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 스피로[2,3]헤테로헥실, 스피로[2,4]헤테로헵틸, 스피로[2,5]헤테로옥틸, 스피로[2,7]헤테로노닐, 스피로[3,3]헤테로헵틸, 스피로[3,4]헤테로옥틸, 스피로[3,5]헤테로노닐, 스피로[3,6]헤테로데실, 스피로[4,4]헤테로노닐, 스피로[4,5]헤테로데실, 스피로[4,6]헤테로운데실, 스피로[5,5]헤테로운데실, 스피로[5,6]헤테로도데실, 또는 스피로[6,6]헤테로트리데실이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴, 다이니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로 잔기는 고리 질소 원자를 통해 연결되며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴, 다이니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며; 및
잔기 R 1 , R 2 , R 4 - R 7 , R 10 - R 17 , a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, Q, G 1 , G 2 및 Z 1 - Z 15 은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가지는, 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
R 2 는 -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -Q-R10, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -Q-CH(COOR10)-R8, 또는 -Q-CH(R10)-R8이며,
Q는 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15-, 가교 카르보사이클릴, 가교 헤테로사이클릴, 가교 스피로카르보사이클릴, 또는 가교 스피로헤테로사이클릴이며;
R 4 - R 7 은 서로 독립적으로 -H 또는 -F이며; 및
잔기 R 1 , R 3 , R 8 - R 17 , a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, G 1 , G 2 및 Z 1 - Z 15 은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 가지는, 이들 화합물이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물의 원하는 활성 및 선택성을 수득하기 위해서는, 치환기 R3가 수소와 상이한 잔기일 것이 필수적임을 확인하였다. 결과적으로, R3가 수소인 가능성은 본 발명의 범위에서 배제된다. 다른 치환기 R4 - R7은 수소, 또는 이들 군에 대해 본원에서 정의한 임의의 기타 치환기일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 획기적인 효과를 가장 잘 수득하기 위해서는, R1이 수소 또는 메틸로 한정된다.
더욱이, R1이 수소인 경우 특히 유리하다.
R 2 는 바람직하게는, 수소 가교 (bridges)를 형성할 수 있는 기, 예컨대, -NH2, 또는 2차 아미노기 또는 3차 아미노기 [예컨대, -NH-(탄소 연결된 치환기), -N(탄소 연결된 치환기 1)(탄소 연결된 치환기 2), -NH-(황 연결된 치환기) 또는 -N(황 연결된 치환기 1)(탄소 연결된 치환기 2)]를 포함하는 부분이며, 상기 탄소 연결된 치환기 또는 황 연결된 치환기는, 치환기 R8, R9, R10 및 R15에 대해 본원에서 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬아민, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, 스피로카르보사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C8-플루오로알킬, C6-C14-아릴, C7-C20-알킬아릴, C8-C20-알케닐아릴, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-알콕시알킬, CO-C1-C8-알킬, SO2-C1-C8-알킬, SO-C1-C8-알킬 및 C2-C8-플루오로알콕시알킬 잔기이다. 또한, 수소 가교를 형성할 수 있는 기는 바람직하게는 링커 (linker)를 통해 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 고리 시스템에 연결된다. 나아가, 수소 가교를 형성할 수 있는 기는 또한, 사이클릭 고리, 바람직하게는 질소 헤테로사이클릭 고리 (=니트로겐헤테로사이클릴)의 일부, 예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐에서의 질소일 수 있거나, 또는 스피로 잔기, 바람직하게는 질소 스피로 잔기 (=스피로니트로겐사이클릴)의 일부, 예컨대, 아자스피로, 다이아자스피로, 트리아자스피로, 옥사자스피로 또는 옥사다이아자스피로 잔기에서의 질소일 수 있다. 또한, 수소 가교를 형성할 수 있는 기는, 특히 이것이 아미노기인 경우, 보다 바람직하게는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 부착된다. 이러한 잔기의 예는 아미노사이클로헥실, 아미노사이클로펜틸, 아미노사이클로부틸, 아미노피페리디닐, 또는 아미노 스피로 잔기, 아미노 아자스피로 잔기, 아미노 다이아자스피로 잔기, 아미노 트리아자스피로 잔기, 아미노 옥사자스피로 잔기 또는 아미노 옥사다이아자스피로 잔기이다.
따라서, R2는 -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8, -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9, -CO-NR15-R8, -CO-NR15-(CH2)n-N(R16)(R17), 또는 -CO-NR15-(CH2)n-R9인 것이 바람직하며, R2는 -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8, 또는 -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9인 것이 보다 바람직하며, R2는 -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, 또는 -CO-NH-R8인 것이 가장 바람직하며,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다.
Q는 바람직하게는 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, 가교 카르보사이클릴, 가교 헤테로사이클릴, 가교 스피로카르보사이클릴, 가교 스피로헤테로사이클릴이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며,
보다 바람직하게는, Q는 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -O-CO-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-이며, 보다 더 바람직하게는, Q는 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15-이며, 가장 바람직하게는 Q는 -O-, -NH-, -SO-, -CO-NR15- 또는 -(CH2)m-NR15-이다.
치환기 -Q-R10은 바람직하게는 -S-R10이다. 보다 바람직하게는 -S-R10에서 -R10은 -CH3, -C2H5 , -C3H7 , -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2 , -CF3,
Figure pct00004
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, 또는 -CH2-CH=CH-CH3로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일 구현예에서, R 2 는 연결 부분 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 또는 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9이며, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같으며, Q는 본원에서 정의된 바와 같고, G 1 및 G 2 는 서로 독립적으로:
이관능성 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리이며, 상기 용어 "이관능성"은, 이러한 고리가 사슬 또는 탄소 사슬 내에 존재하므로 2개의 고리 원자를 통해 연결되며, 따라서 "다이일 (diyl)" 잔기임을 지칭한다. Q, G 1 및/또는 G 2 및 특히 G 1 및/또는 G 2 에 대한 잔기는:
피페리딘다이일, 피페라진다이일, 피리미딘다이일, 모르폴린다이일, 피롤리딘다이일, 피라졸리디닐이며, 보다 더 바람직하게는, 적어도 G1 또는 G2는 독립적으로 하기 연결 구조들 중 하나이며, 여기서, 선들은 메틸기가 아니며 연결하는 결합 (linking bond)을 의미하며:
Figure pct00005
a, c, e, g는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되며,
b, d, f는 서로 독립적으로 0 또는 1이며,
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며,
p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며;
R 3 는 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -N=S(=O)R11R12, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12 , -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12 , -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, 3-원 헤테로사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 4-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 5-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 6-원 헤테로사이클릴, 3-원 카르보사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 6-원 카르보사이클릴, 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴이며,
상기 고리 시스템은 모두 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며, Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있고, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다. 이는, 상기 고리 시스템이 고리 시스템에 카르보닐기를 포함할 수 있으며, 즉, Z1 및 Z2는 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어, 카르보닐기로서 정의되지 않는 2개의 추가적인 치환기 Z3 및 Z4 외에도 함께 산소 (=O)를 형성한다. 동일한 정의는, Z5 및 Z6 또는 Z8 및 Z9이 함께 카르보닐기를 형성할 수 있는 경우에도 적용된다.
바람직하게는, 잔기 R 3 는 서로 독립적으로 -OR11, -F, -Cl, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸릴, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 다이하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 1,3-옥사졸릴, 다이하이드로-1,3-옥사졸릴, 1,3-옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 다이하이드로-이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 피롤릴, 다이하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 다이하이드로이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 다이하이드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 피라졸릴, 다이하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로옥사다이아졸릴, 옥사다이아졸리디닐, 티아다이아졸릴, 다이하이드로티아다이아졸릴, 티아다이아졸리디닐, 1,3-티아졸릴, 다이하이드로-1,3-티아졸릴, 1,3-티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 다이하이드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 테트라졸릴, 다이하이드로테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 아지리디닐, 아지레닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 사이클로펜타노닐, 사이클로헥사노닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 피페리디노닐, 피페리디닐, 1-옥시드-티오피라닐, 1,1-다이옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 1,4-다이옥사닐, 1,2-다이옥솔라닐, 1,3-다이옥솔라닐, 1,4-다이옥솔라닐, 피페라지닐, 2-옥소-아제티디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 2-옥소-테트라하이드로피리미디닐이며, 상기 고리 시스템은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 고리 시스템은 Z1, Z2 및 Z3로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 가장 바람직하게는 상기 고리 시스템은 Z1 및 Z2로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
OR11은 바람직하게는 -OCH3, -OC2H5, 및 -OCF3로부터 선택된다.
보다 바람직한 치환기 R3는 하기의 질소 헤테로방향족 잔기이다:
나아가, 치환기 R11 및 R12는 단일 치환기가 아니며, R 11 과 R 12 는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 바람직하게는 4-, 5- 또는 6-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 4-, 5- 또는 6-원 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 및 Z15로부터 선택되는 1개 내지 8개의 치환기로 치환될 수 있고, Z8 및 Z9은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며 Z8 및 Z9가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 것이 또한 가능하다. 이는, 상기 고리 시스템이 고리 시스템에 카르보닐기를 포함할 수 있으며, 즉, 카르보닐기로서 정의되지 않는 6개의 추가적인 치환기인 Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 및 Z15 외에도 Z8 및 Z9은 동일한 고리 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 산소 (=O)를 형성한다는 것을 의미한다.
구체적으로, 치환기 R 11 및 R 12 가 서로 다른 원자에 부착되어 있으며 R 3 가 잔기 -C(R12)=NR11, -CR11=CR12R13, -NR11-S(=O)R12, -NR11-SO2-R12, -SO(=NR11)-R12, 또는 -NR11-CO-R12 중 하나인 한가지 바람직한 구현예에서,
치환기 R 11 및 R 12 는 함께 조합 (joined)될 수 있으며, 하기의 고리 분절들 중 하나이다:
-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CO-O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CO-O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -O-CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -N=CZ8-CO-O-, -CO-O-N=CZ8-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-O-CO-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-O-CO-, -O-CO-N=CZ8-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-, -NR13-CO-NR14-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -NR14-CO-N=CZ9-, -CZ8=N-CO-NR14-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, -NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -N=CZ8-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -CO-O-NR14-, -NR14-O-CO-, -NR14-CO-O-, -CO-NR14-O-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -O-CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CZ8Z9-NR14-CO-O-, -NH-C(=NR13)-NR14-, 또는 -O-CO-N=CZ8-.
또한, 치환기 R 11 및 R 12 가 서로 다른 원자에 부착되어 있으며 R 3 가 치환기 -NR11-CO-OR12, -NR11-CO-NR12R13, -C(=NR11)-NR12R13 또는 -NR11-C(=NR12)-NR13R14 중 하나인 또 다른 바람직한 구현예에서, 치환기 R 11 및 R 12 는 함께 조합될 수 있으며, 하기의 고리 분절들 중 하나이다:
-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9- -CZ8Z9-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-, -CO-O-CZ8Z9-,
-CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NR14-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-, -CZ8Z9-NR14-, -N=CZ8-, -N=CZ8-, -NR14-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -NR14-CO-O-, 또는 -NH-C(=NR14)-NR14-.
구체적으로, 치환기 R 11 및 R 12 가 동일한 원자에 부착되어 있으며 R 3 가 잔기 -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -SO2NR11R12, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13 중 하나인 한가지 바람직한 구현예에서, 치환기 R 11 및 R 12 는 함께 조합될 수 있으며, 하기의 고리 분절들 중 하나이다:
-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CO-O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CO-O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -O-CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -N=CZ8-CO-O-, -CO-O-N=CZ8-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-O-CO-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-O-CO-, -O-CO-N=CZ8-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-, -NR13-CO-NR14-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -NR14-CO-N=CZ9-, -CZ8=N-CO-NR14-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, -NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -N=CZ8-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -CO-O-NR14-, -NR14-O-CO-, -NR14-CO-O-, -CO-NR14-O-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -O-CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CZ8Z9-NR14-CO-O-, -NH-C(=NR13)-NR14-, -O-CO-N=CZ8-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -CH2-O-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-O-, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -CH2-O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-, -CH2-CZ8Z9-CO-O-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CH2-CO-O-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-O-, -CH2-O-CO-CZ8Z9-, -CH2-CZ8Z9-O-CO-, -CH2-O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CH2-CO-N=CZ8-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -CH2-O-CO-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-O-CO-, -CH2-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CO-CZ8=N-, -CH2-CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-NR14-CO-CZ9=CZ10-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -CH2-NR14-CO-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-, -CH2-N=CZ8-CO-, -CH2-NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -CH2-N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -CH2-N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -CH2-NR14-CO-O-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CH2-CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CH2-N=CZ8-CO-O-, -CH2-CO-O-N=CZ8-, -CH2-NR14-O-CO-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-O-CO-, -CH2-O-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-NR14-O-CZ9Z10-CO-, -CH2-N=CZ8-O-CO-, -CH2-O-CO-N=CZ8-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-N=CZ8-CZ9Z10-, -CH2-CZ8Z9-N=CZ10-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=N-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -CH2-N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CH2-N=CZ8-CO-NR14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CH2-CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10=N-, -CH2-NR13-CO-NR14-, -CH2-NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -CH2-NR14-CO-N=CZ9-, -CH2-CZ8=N-CO-NR14-, -CH2-NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, -CH2-O-CO-NR14-, -CH2-NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -CH2-CO-O-NR14-, -CH2-NR14-O-CO-, -CH2-NR14-CO-O-, -CH2-CO-NR14-O-, -CH2-O-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-O-CO-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CO-O-, -CH2-NH-C(=NR13)-NR14-, -CH2-O-CO-N=CZ8-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CH2-, -O-CZ8=CZ9-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-CH2-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-CH2-, -CZ8Z9-CO-O-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-O-CO-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-CH2-, -CO-O-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-O-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-CH2-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-CH2-, -O-CO-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CO-CH2-, -CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CO-N=CZ8-CH2-, -CO-CZ8=N-CH2-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-CH2-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-CH2-, -NR14-CO-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-CH2-, -N=CZ8-CO-CH2-, -NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-CH2-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-CH2-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-CH2-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-CH2-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-CH2-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-CH2-, -N=CZ8-CO-O-CH2-, -CO-O-N=CZ8-CH2-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-O-CO-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-CH2-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-CH2-, -N=CZ8-O-CO-CH2-, -O-CO-N=CZ8-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -N=CZ8-CZ9Z10-CH2-, -CZ8Z9-N=CZ10-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=N-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-CH2-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-CH2-, -NR13-CO-CZ9Z10-NR14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-CH2-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-CH2-, -NR13-CO-NR14-CH2-, -NR14-CO-O-CH2-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-CH2-, -NR14-CO-N=CZ9-CH2-, -CZ8=N-CO-NR14-CH2-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-CH2-, -N=CZ8-CO-NR14-CH2-, -O-CO-NR14-CH2-, -CO-O-NR14-CH2-, -NR14-O-CO-CH2-, -CO-NR14-O-CH2-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CO-O-CH2-, -NH-C(=NR13)-NR14-CH2-, 또는 -O-CO-N=CZ8-CH2-.
R 11 및 R 12 가 조합되는 경우, 이들은 이들이 부착되는 원자와 함께 고리 시스템, 특히 4-원, 5-원 또는 6-원 고리 시스템을 형성한다. 바람직한 고리 시스템은 5-원 사이클로카르바메이트, 5-원 사이클릭 우레아, 5-원 사이클릭 구아니딘, 6-원 사이클로카르바메이트, 6-원 사이클릭 우레아, 6-원 사이클릭 구아니딘, 피롤리돈, 피리돈, 피페리다이논, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤린, 이미다졸린-2-온이다.
R 3 및 R 4 는, R3 및 R4가 부착되는 벤조 고리의 2개의 탄소 원자와 함께 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 부분 포화 또는 불포화일 수 있으며 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고, 따라서, 고리는 하나의 카르보닐기를 가지며 1개 또는 2개의 추가적인 잔기를 포함하며, 이 잔기는 카르보닐기를 함께 형성하는데 허용되지 않는다.
본원에서, 부분 포화란, R 3 와 R 4 를 단독으로 취한 경우 이들을 조합함으로써 부가적으로 형성되는 고리 시스템은, R 3 및 R 4 가 부착되는 페닐 고리에서 기원하는 이중 결합을 이미 하나 가지고 있음을 의미한다. 따라서, R 3 및 R 4 가 페닐 고리에 부착되기 때문에, 상응하는 이중 결합은, R 3 및 R 4 를 각각 가지는 2개의 탄소 원자들 사이에 존재한다. 따라서, 당해 기술 분야의 당업자는, R 3 및 R 4 가 조합될 때 형성되는 고리 시스템은 포화 고리 시스템이 될 수 없지만, 부분 (moiety)이 하나 이상의 포화 원자 또는 2개의 후속적인 포화 결합을 도입하는 경우 부분 포화 고리 시스템이 될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는 R10, R16 및 R17은 하기 치환기들의 군으로부터 선택되며: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3,
Figure pct00007
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2,-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3,
-C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C3H6-OC2H5,
또한 바람직하게는 하기 치환기들의 군으로부터 선택되며: -C2H5,
Figure pct00008
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C3H7, -CF3, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, 보다 바람직하게는 하기 치환기들의 군으로부터 선택되며: -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3,
Figure pct00009
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11,
-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, 보다 더 바람직하게는, 하기 치환기들의 군으로부터 선택되며: -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11,
Figure pct00010
-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3,
더욱 보다 더 바람직하게는, 하기 치환기들의 군으로부터 선택되며: -C2H5, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C(CH3)2-C2H5, 가장 바람직하게는 하기 치환기들의 군으로부터 선택된다: -CH(CH3)2, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9.
R 4 - R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3; 바람직하게는 -H 또는 -F이다.
R 8 은 바람직하게는 -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-N(R16R17), C3-C8-사이클로알킬, C7-C16-스피로알킬, C1-C9-헤테로사이클릴, C5-C14-스피로헤테로사이클릴이며, 상기 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R 8 은 보다 바람직하게는 C3-C8-사이클로알킬, 치환된 C3-C8-사이클로알킬, C7-C16-스피로알킬, 치환된 C7-C16-스피로알킬, C1-C9-헤테로사이클릴, 치환된 C1-C9-헤테로사이클릴, C5-C14-스피로헤테로사이클릴, 치환된 C5-C14-스피로헤테로사이클릴이며, 상기 치환된 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R 8 은 가장 바람직하게는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 이미노프로필레닐, 피리딜 및 사이클로헥실이며, 상기 치환된 잔기 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
R 9 은 바람직하게는 -R8, C1-C9-니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14-스피로니트로겐헤테로사이클릴이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로니트로겐사이클릴 잔기는 고리 질소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
R 9 은 보다 바람직하게는 C1-C9-니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 C1-C9-니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14-스피로니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 C5-C14-스피로니트로겐헤테로사이클릴이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로니트로겐사이클릴 잔기 고리 질소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
R 9 은 가장 바람직하게는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 이미노프로필레닐이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로니트로겐사이클릴 잔기 고리 질소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 치환기 R 2 는 -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)n-R8, -CO-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R8, -CO-NR10-(CH2)n-R8, -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9이며; 보다 바람직하게는 R 2 는 -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)n-R8, -CO-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R8, -CO-NR10-(CH2)n-R8, -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8 , -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9이다.
이는 특히, 치환기 R 9 이 치환기 R 8 을 포함하지 않는 경우이다.
R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 은 서로 독립적으로, -H, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C9-헤테로사이클릴, 선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C1-C10-헤테로아릴이며, 상기 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 은 바람직하게는 서로 독립적으로, -H, 메틸, 이소프로필 및 피롤리디닐이다.
본원에서, 선형 C 1 - C 8 - 알킬은, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph를 지칭하며, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자는, "~로 치환될 수 있다"란, 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 어느 하나로 대체된다는 것임을 명백히 알고 있다. 더욱이, 당업자는, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자만이 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12에 의해 대체될 수 있음을 명백히 알고 있다. 따라서, 메틸기는 수소 원자 3개만을 가지기 때문에, 이 3개의 수소 원자들만이 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 3개의 치환기로 대체될 수 있다. 본원에서 사용되는 정의에서, 알킬아릴기 -CH2-Ph (벤질기) 및 -CH2-CH2-Ph 기는 "선형 C1-C8-알킬"의 정의 하에 포함되어야 한다.
본원에서, 용어 "~로 치환된"은, "치환된 선형 C1-C8-알킬"과 같은 치환된 잔기가 정의상 적어도 하나의 잔기 (적어도 하나의 Z 치환기)를 가지며, 한편 "~로 치환된"이라는 표현이 없는 잔기, 예컨대 "선형 C1-C8-알킬"은 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있음을 추가로 의미한다. 결과적으로, 용어 "~로 치환된"이 잔기와 관련되어 사용되지 않는 경우, 이는 이 잔기가 비치환되어 있음을 의미하는 것이 아니다.
바람직한 치환된 선형 C1-C8-알킬 잔기의 예는 -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-OCF3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CH2-OCF3, 및 -CH2-Ph이다.
본원에서, 분지형 C 1 - C 8 - 알킬 또는 바람직하게는 분지형 C3-C8-알킬은, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH(CH3)2, -C3H6-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-CH(CH3)-C3H7 , -CH2-CH(CH3)-C4H9, -CH(CH3)-C5H11, -CH(C2H5)-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(C2H5)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C4H9 , -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(C2H5)-C2H5, -CH(C2H5)-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)(C2H5)2, -CH2-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)(C2H5)-C3H7, -C(CH3)2-C4H9, -CH2-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C(CH3)(C2H5)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C(CH3)3, -C(CH3)2-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)3, -C2H4-C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)2-C2H5, -C5H10-CH(CH3)2, -C4H8-C(CH3)3, -C4H8-CH(CH3)-C2H5, -C4H8-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C3H6-CH(C2H5)-C2H5, -C3H6-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -C2H4-CH(C2H5)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C4H9, -CH2-C(CH3)2-C4H9 , -CH2-CH(C2H5)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C5H11, -C(CH3)2-C5H11, -CH(CH3)-C6H13, -CH(C3H7)-C4H9, -CH(C2H5)-C5H11, -CH2-C(CH3)(C2H5)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C3H7)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H4-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H6-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)2-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)2-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5 , -CH2-C(CH3)2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(C2H5)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5 , -CH2-CH(CH3)-C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(C2H5)2, -C3H6-CH(CH3)-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-CH(C2H5)-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)(C2H5)2, -C2H4-C(C2H5)3, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)2-C4H9, -C(C2H5)2-C3H7, -C(CH3)(C3H7)-C3H7, -C(CH3)(C2H5)-C4H9, -C(CH3)(-C2H5)-C4H9, -C(CH3)2-C5H11, -C2H4-C(CH3)2-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3, -C(C2H5)2-CH(CH3)2, -C(CH3)(C3H7)-CH(CH3)2, -C(CH3)(C2H5)-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H4-CH(CH3)2, -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3, -C4H8-C(CH3)3, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3를 지칭하며, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"란, 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. C 1 - C 8 의 탄소 원자 수는 알킬 잔기의 탄소 원자만을 지칭하며, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
바람직한 치환된 분지형 C1-C8-알킬 또는 바람직하게는 분지형 C3-C8-알킬 잔기의 예는 -CH(CH2Cl)2, -CH(CH3)-C2H4-OCF3, -C(CH3)2-CF3, -COCH3(CH3)2-,-CHCH3Cl, -CH2-CHCH3NH2, -CClCH3-C2H5, -C(CH3)2OH, -CClCH3-C3H7, -CH2-C(OH)(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CHCH3Cl, -C(CH3)2-C2H4NH2, -CH2-C(CH3)2OH, -CNH2(C2H5)2, -C2H4-COH(CH3)2, -C3H6-COH(CH3)2이다.
전술한 바와 같이, "치환된 분지형 C3-C8-알킬"에서 용어 "치환된"은 정의상 하나 이상의 치환기가 존재한다는 것을 의미하며, 한편, 용어 "분지형 C3-C8-알킬"은 단지, 탄소 사슬이 분지형이기는 하지만 추가적인 치환기를 배제하지 않는다는 것을 의미한다. 결과적으로, 상기에서, "분지형 C3-C8-알킬" 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다고 언급되어 있다. 따라서, 예를 들어, "치환된 분지형 C3-C8-알킬" 잔기는 "분지형 C3-C8-알킬" 잔기의 하위기 (subgroup)이다. 용어 "치환된"과 함께 언급되는 다른 잔기 및 용어 "치환된"이 없이 언급되는 다른 잔기에도 동일하게 적용된다.
본원에서, C 3 - C 8 - 사이클로알킬은 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, 및 사이클로-C8H15을 지칭하며, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. C 3 - C 8 의 탄소 원자 수는 사이클로알킬 잔기의 탄소 원자만을 지칭하며, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
바람직한 치환된 C3-C8-사이클로알킬 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
본원에서, 용어 "선형 또는 분지형 C 2 - C 8 - 알케닐"은, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 , -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C5H10-CH=CH2, -C4H8-CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-C4H9, -C4H8-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C3H6-CH=C(CH3)2, -C3H6-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)=CH-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH=C(CH3)-C3H7, -CH2-C(CH3)=CH-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH2,
-CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -C2H4-C(C3H7)=CH2, -C2H4-C(C2H5)=CH-CH3, -CH2-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -CH2-C(C4H9)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH-CH3, -CH2-C(C2H5)=CH-C2H5, -CH2-C(C2H5)=C(CH3)2, -CH2-C[C(CH3)3]=CH2, -CH2-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -CH2-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C3H6-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C6H12-CH=CH2, -C5H10-CH=CH-CH3, -C4H8-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C4H9, -C5H10-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH(CH3)-CH=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C4H8-CH=C(CH3)2, -C4H8-C(CH3)=CH-CH3, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-CH(CH3)2, -C3H6-CH=C(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)=CH-C2H5, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-CH=C(CH3)-C3H7, -C2H4-C(CH3)=CH-C3H7, -C3H6-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)3, -C2H4-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -C3H6-C(C3H7)=CH2, -C3H6-C(C2H5)=CH-CH3, -C2H4-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(C4H9)=CH2,
-C2H4-C(C3H7)=CH-CH3, -C2H4-C(C2H5)=CH-C2H5, -C2H4-C(C2H5)=C(CH3)2, -C2H4-C[C(CH3)3]=CH2, -C2H4-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C2H4-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C4H8-CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=CH-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=C(CH3)2, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-Ph 및 -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH=CH2를 지칭하며,
이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 따라서, 비닐기가 3개의 수소 원자만을 가지기 때문에, 3개의 수소 원자들만이 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 3개의 치환기로 대체될 수 있다. C 2 - C 8 의 탄소 원자 수는 알케닐 잔기의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 본원에서 사용되는 정의에서, -CH=CH-Ph 기는 용어 "선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐" 하에 포함되어야 한다.
-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3가 바람직하다. -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, 및 -CH=CH-CH3가 특히 바람직하다.
바람직한 치환된 선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐 잔기의 예는 -CF=CF2, -CCl=Cl2, -CH=CH-OH, -CH=CH-NH2, -CH=CH-Cl, -CH=CH-CF3, -C(CH3)=CH-NH2, -C(CH3)=CH-OH, -C(CH3)=CH-CF3, -C(CH3)=CH-Cl, -CH2-CH=CF2, -CF2-CH=CH2, -CH(OH)-CH=CH2, -CH(NH2)-CH=CH2, -CHCl-CH=CH2, -CH(CF3)-CH=CH2, -CH=CCl-CH3, -CH=C(OH)-CH3, -CH=C(NH2)-CH3, -CH=C(CF3)-CH3, -C(OH)=CH-CH3, -CCl=CH-CH3, -C(NH2)=CH-CH3 , -C(CF3)=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-OH, -C2H4-CH=CH-NH2, -C2H4-CH=CHCl, -C2H4-CH=CH-CF3, -C2H4-C(OH)=CH2, -C2H4-CCl=CH2, -C2H4-C(NH2)=CH2, -C2H4-C(CF3)=CH2, -C2H4-CH=CF2, -C2H4-CF=CF2, -C2H4-CCl=CH2, -C2H4-CCl=CCl2, -CH2-COH=CH-CH3, -CH2-CCl=CH-CH3, -CH2-C(NH2)=CH-CH3, -CH2-C(CF3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(OH)-CH3, -CH2-CH=CCl-CH3, -CH2-CH=C(NH2)-CH3, 및 -CH2-CH=C(CF3)-CH3이다.
본원에서, 용어 "선형 또는 분지형 C 2 - C 8 - 알키닐"은 -C≡CH, -C≡C-CH3 , -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -C3H6-C≡CH, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -C5H10-C≡CH, -C4H8-C≡C-CH3, -C3H6-C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-C3H7, -CH2-C≡C-C4H9, -C3H6-CH(CH3)-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-CH(CH3)2, -CH2-C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH2-C≡C-C(CH3)3, -CH2-CH(C2H5)-C≡C-CH3, -CH2-C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH2-CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -C2H4-CH(C2H5)-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-CH2-C≡CH, -C2H4-C(CH3)2-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C3H6-C≡C-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-C2H4-C≡CH, -C2H4-C≡C-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -CH2-C(C≡CH)2-CH3, -C2H4-CH(C≡CH)2, -CH2-CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -C6H12-C≡CH, -C5H10-C≡C-CH3, -C4H8-C≡C-C2H5, -C3H6-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C4H9, -C4H8-CH(CH3)-C≡CH, -C3H6-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -C3H6-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C3H6-C≡C-CH(CH3)2, -C2H4-C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C2H4-C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C2H4-C(CH3)2-C≡C-CH3, -C2H4-CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -C3H6-CH(C2H5)-C≡CH, -C2H4-C(CH3)2-CH2-C≡CH, -C3H6-C(CH3)2-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -C2H4-CH(C3H7)-C≡CH, -C2H4-C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C4H8-C≡C-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH2-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H4-C≡CH, -C3H6-C≡C-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-Ph, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C2H4-C(C≡CH)2-CH3, -C3H6-CH(C≡CH)2, -C2H4-CH(C≡CH)-C≡C-CH3를 지칭하며, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 아세틸레닐기가 수소 원자를 1개만 포함하기 때문에, 이 유일한 하나의 수소원자는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개의 치환기로 대체될 수 있다. C 2 - C 8 의 탄소 원자 수는 알키닐 잔기의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 본원에서 사용되는 정의에서, -C≡C-Ph 기는 용어 "선형 또는 분지형 C2-C8-알키닐" 하에 포함되어야 한다.
-C≡CH, -C≡C-CH3가 바람직하다.
바람직한 치환된 선형 또는 분지형 C2-C8-알키닐 잔기의 예는 -C≡C-OH, -C≡C-Cl, -C≡C-NH2 , -C≡C-CF3 , -C≡C-CH2Cl, -C≡C-CHCl2, -C≡C-CCl3 , -C≡C-CF3, -CH2-C≡C-CO-CH3이다.
본원에서, 용어 "C 1 - C 9 - 헤테로사이클릴"은, 방향족 잔기가 아닌 1개 내지 9개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 잔기를 망라하며, 1개 내지 9개의 고리 탄소 원자를 포함하는 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 잔기 또한 망라하지만, 바람직하게는 바이사이클릭 시스템 전체에서 방향족이지만 부분적으로 방향족인 고리 시스템을 포함할 수 있는 완전히 방향족이지 않은 잔기를 망라하며, 여기서, 바이사이클릭 고리 시스템의 1개의 고리는 방향족이다. 바람직하게는 "C 1 - C 9 - 헤테로사이클릴"은 하기를 지칭한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 식에서, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 옥시란기 (에틸렌 옥사이드기라고도 함)가 수소 원자를 3개만 포함하기 때문에, 이 3개의 수소원자만 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 3개의 치환기로 대체될 수 있다. C 1 - C 9 의 탄소 원자 수는 헤테로사이클릭 고리 시스템 (헤테로사이클릴)의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클릴"은 C1-C9-헤테로사이클릴, 3-원 헤테로사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 4-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 5-원 헤테로사이클릴, 및 단일불포화 6-원 헤테로사이클릴을 지칭한다.
바람직한 치환된 C1-C9-헤테로사이클릴 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00018
Figure pct00019
본원에서, 용어 "C 1 - C 10 - 헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, O, S, N 및 특히 N을 가지는 방향족 잔기를 지칭하며, 바람직하게는 하기를 지칭한다:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서, 이들 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 옥사다이아졸기가 수소 원자를 1개만 포함하기 때문에, 이 1개의 수소원자만 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개의 치환기로 대체될 수 있다. C 1 - C 10 의 탄소 원자 수는 헤테로방향족 고리 시스템 (헤테로아릴)의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
바람직한 치환된 C1-C10-헤테로아릴 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
본원에서, 용어 "C 6 - C 14 -아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 방향족 고리를 가지는 방향족 잔기, 또는 보다 구체적으로는 방향족 카르보사이클릭 잔기를 지칭하며, 바람직하게는 페닐 및 나프틸을 지칭하고, 이들 페닐 및 나프틸 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z8, Z9, Z10, Z11 또는 Z12 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. C 6 - C 14 의 탄소 원자 수는 방향족 고리 시스템 (아릴)의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기 Z8 내지 Z12의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
바람직한 C6-C14-아릴기 및 치환된 C6-C14-아릴 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00026
Figure pct00027
본원에서, 용어 "C 7 - C 16 - 스피로알킬"은 스피로카르보사이클릭 잔기를 지칭하며, 이들 스피로카르보사이클릭 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘 다가 부착되는 스피로알킬 잔기의 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성하는 것이 가능하다. C 7 - C 16 의 탄소 원자 수는 스피로 고리 시스템의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 따라서, 스피로[4,5]데실 잔기는, 이 스피로 잔기가 5개의 펜틸 치환기를 가지는지 상관없이 C10-스피로알킬로서 계수된다.
바람직한 C7-C16-스피로알킬기 및 치환된 C7-C16-스피로알킬기의 예는 하기이다:
Figure pct00028
Figure pct00029
바람직한 치환기 Z5, Z6 및 Z7은 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCHF2, -OCF3이다.
본원에서, 용어 "C 5 - C 14 - 스피로헤테로사이클릴"은 스피로 고리 시스템에 O, S, N과 같은 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개로 포함하는 스피로 잔기를 지칭하며, 이들 스피로헤테로사이클릭 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. C 5 - C 14 의 탄소 원자 수는 스피로 고리 시스템의 탄소 원자만을 지칭할 뿐, 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 따라서, 아자스피로[4,5]데실 잔기는, 이 아자스피로[4,5]데실 잔기가 5개의 이소프로필 치환기를 가지는지 상관없이 C9-스피로알킬로서 계수된다.
바람직한 C5-C14-스피로헤테로사이클릴기 및 치환된 C5-C14-스피로헤테로사이클릴기의 예는 하기이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 식에서, Y 및 X는 서로 독립적으로 -O-, -NH-, -NR11-, -SO-, 또는 -SO2-, 바람직하게는 -NH- 및 -NR11-이며, Z5 및 Z6는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이다.
본원에서, 용어 "3-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 3개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 3-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 다이아지렌기가 수소 원자를 1개만 포함하기 때문에, 이 1개의 수소원자만 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개의 치환기로 대체될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 3-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 3-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다.
바람직한 3-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 3-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00035
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이다.
바람직하게는 R11은 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
Figure pct00036
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2 , -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3 , -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, 또는 -C3H6-OC2H5이다.
본원에서, 치환기 R3의 경우, 용어 "4-원 헤테로사이클릴 "은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 4-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 4-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 4-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다. 치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 4-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
R3에 바람직한 4-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 4-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00037
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
R11에 바람직한 치환기는 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
Figure pct00038
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3 , -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, 및 -C3H6-OC2H5이다.
바람직한 4-원 헤테로사이클릴기는
Figure pct00039
이다.
본원에서, 용어 "5-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 5-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 5-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 5-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다. 치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 5-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
R3에 바람직한 5-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 5-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00040
상기 5-원 헤테로사이클릭기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "6-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 6개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 6-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 6-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 6-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다. 치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 6-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
R3에 바람직한 6-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 6-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00041
상기 6-원 헤테로사이클릭기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기 Z1 내지 Z4에 바람직한 잔기는 상기에 개시되어 있다.
본원에서, 용어 "단일불포화 4-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 및 하나의 이중 결합을 포함하는 4개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 단일불포화 4-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 모노비치화된 4-원 헤테로사이클릭 잔기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 단일불포화 4-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 단일불포화 4-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다.
R3에 바람직한 단일불포화 4-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 4-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00042
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
R11에 바람직한 치환기는 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2,
Figure pct00043
-CF3, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, 및 -C3H6-OC2H5이다.
본원에서, 용어 "단일불포화 5-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 및 하나의 이중 결합을 포함하는 5개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 단일불포화 5-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 단일불포화 5-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 단일불포화 5-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다.
R3에 바람직한 단일불포화 5-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 5-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 단일불포화 5-원 헤테로사이클릭기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
본원에서, 용어 "단일불포화 6-원 헤테로사이클릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 및 하나의 이중 결합을 포함하는 6개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 단일불포화 6-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개는 함께 산소 원자를 나타내며, 이들 둘다가 부착되는 헤테로사이클릭 고리의 고리 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 Z 치환기 둘 다 산소를 나타내며 이들이 결합되는 고리 황 원자와 함께 설폰 부분을 형성하는 것이 가능하다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 단일불포화 6-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 단일불포화 6-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다.
R3에 바람직한 단일불포화 6-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 6-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 단일불포화 6-원 헤테로사이클릭기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
R11에 바람직한 치환기는 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2,
Figure pct00053
-CF3, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5 , -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, 및 -C3H6-OC2H5이다.
본원에서, 용어 "카르보사이클릴"은 C3-C8-사이클로알킬, 3-원 카르보사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 및 6-원 카르보사이클릴을 지칭한다.
본원에서, 치환기 R3에 대해,
용어 "3-원 카르보사이클릴"은
Figure pct00054
를 지칭한다.
본원에서, 치환기 R3에 대해,
용어 "4-원 카르보사이클릴"은
Figure pct00055
를 지칭한다.
치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 4-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
본원에서, 치환기 R3에 대해,
용어 "5-원 카르보사이클릴"은
Figure pct00056
를 지칭한다.
치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 5-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
본원에서, 치환기 R3에 대해,
용어 "6-원 카르보사이클릴"은
Figure pct00057
를 지칭한다.
치환기 R8에 대해서도 동일한 정의가 적용되되, 단, 6-원 헤테로사이클릴 잔기의 선택적인 치환기가 Z1 내지 Z4 대신에 Z5 내지 Z7인 점에서 차이가 있다. 따라서, R8의 경우 선택적인 치환기 Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
본원에서, 용어 "6-원 아릴"은 페닐, 치환된 페닐 뿐만 아니라, 비-방향족 고리가 벤조다이옥솔과 같은 벤조 고리에 축합되어 있는 벤조 잔기를 지칭한다:
Figure pct00058
상기 6-원 아릴기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "나프틸"은
Figure pct00059
를 지칭한다.
본원에서, 용어 "5-원 헤테로아릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 및 하나의 이중 결합을 포함하는 5개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 지칭하며, 이들 방향족 5-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 방향족 5-원 헤테로사이클릭기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 테트라졸기가 수소 원자를 1개만 포함하기 때문에, 이 1개의 수소원자만 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나로 치환되는 질소 원자를 방향족 5-원 헤테로사이클릭 잔기가 포함하는 경우, 상기 Z 치환기는 R11이다.
바람직한 방향족 5-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 방향족 5-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
상기 5-원 헤테로아릴기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z1 내지 Z4는 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
본원에서, 용어 "6-원 헤테로아릴"은 O, S, SO, SO2, N, NO와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 6개의 원자로 구성된 치환 또는 비치환된 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이들 방향족 6-원 헤테로사이클릭 잔기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 방향족 6-원 헤테로사이클릭기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 트리아진기가 수소 원자를 2개만 포함하기 때문에, 이 2개의 수소원자만 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 2개의 치환기로 대체될 수 있다.
바람직한 방향족 6-원 헤테로사이클릭기 및 치환된 방향족 6-원 헤테로사이클릭기의 예는 하기이다:
Figure pct00063
상기 6-원 헤테로아릴기는 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 치환기 R3 및 R4 단일 치환기가 아니며, R3 및 R4는 이들 R3 및 R4가 부착되는 벤조 고리의 2개의 탄소 원자와 함께 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 르보닐 부분 또는 이들이 부착되는 고리 황 원자와 함께 설폭사이드 부분을 형성하거나, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 것이 가능하다.
용어 "카르보사이클릭 4-원 고리"는 용어 "4-원 카르보사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "카르보사이클릭 4-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z13로 대체된다.
용어 "카르보사이클릭 5-원 고리"는 용어 "5-원 카르보사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "카르보사이클릭 5-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z15로 대체된다.
용어 "카르보사이클릭 6-원 고리"는 용어 "6-원 카르보사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "카르보사이클릭 6-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z15로 대체된다.
용어 "카르보사이클릭 7-원 고리"는 용어 "7-원 카르보사이클릴"과 동의어로 사용된다.
용어 "헤테로사이클릭 4-원 고리"는 용어 "4-원 헤테로사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "헤테로사이클릭 4-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z13로 대체된다.
용어 "헤테로사이클릭 5-원 고리"는 용어 "5-원 헤테로사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "헤테로사이클릭 5-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z15로 대체된다.
용어 "헤테로사이클릭 6-원 고리"는 용어 "6-원 헤테로사이클릴"과 동의어로 사용된다. R11 및 R12가 이들이 부착되는 원자와 함께 "헤테로사이클릭 6-원 고리"를 나타내는 경우, 선택적인 치환기 Z1 내지 Z4는 선택적인 치환기 Z8 내지 Z15로 대체된다.
용어 "헤테로사이클릭 7-원 고리"는 용어 "7-원 헤테로사이클릴"과 동의어로 사용된다.
즉, R3 및 R4가 이들이 부착되는 페닐기의 2개의 탄소 원자와 함께 융합 고리 시스템을 형성하여, 부분
Figure pct00064
이 바이사이클릭 부분이게 하는 경우, 하기 고리 분절이 바람직하다:
Figure pct00065
Figure pct00066
상기 5-원 또는 6-원 부분 또는 3개 또는 4개의 고리 분절 원자로 이루어진 상기 고리 분절은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 상기 고리 분절에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 즉, 고리 분절 =N-O-N=가 수소 원자를 포함하지 않기 때문에, 이 3개의 고리 분절에서는 치환이 불가능하다.
따라서, 페닐기와 R3 및 R4가 함께 하기의 바이사이클릭 시스템을 형성하며, 이는 R3 및 R4에 의해 형성되는 고리 상에서 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 뿐만 아니라 바이사이클릭 고리에서 벤조기인 페닐기 상에서 R5, R6 및 R7으로 추가로 치환될 수 있는 것이 바람직하다:
1H-인돌릴, 2H-이소인돌릴, 1-벤조-티오페닐, 1-벤조푸라닐, 2-벤조푸라닐,
2-벤조티오페닐, 1H-인다졸릴, 1H-벤즈-이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 2,1,3-벤족사다이아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 2,1-벤즈이소티아졸릴, 2,1,3-벤조티아다이아졸릴, 2H-인다졸릴, 1H-1,2,3-벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사다이아졸릴, 1,2,3-벤조티아다이아졸릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3-다이하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-다이하이드로-1-벤조티오페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로프탈라지닐, 및 3,4-다이하이드로퀴나졸린-2(1H)-오닐.
본원에서, 용어 "카르보사이클릴"은 바람직하게는 전술한 C 3 - C 8 - 사이클로알 킬을 지칭한다. 더욱이, 카르보사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 상기 C3-C8-사이클로알킬 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 카르보사이클릴 잔기의 예이다. 또한, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 카르보사이클릭기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z5, Z6 및 Z7에 의해 대체될 수 있음이 명백하다. 또한, 본원에서 용어 "카르보사이클 릴"은 또한 부분적으로 불포화되지만 방향족은 아닐 수 있는, 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 가진 카르보사이클릭 잔기를 지칭한다. 즉, 용어 "카르보사이클릴"은 예를 들어, 사이클로헥스다이에닐(-C6H7)을 지칭하지만 페닐 (-C6H5)을 지칭하지는 않는다.
바람직한 카르보사이클릭 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00067
이들 잔기는 Z5, Z6, 및 Z7로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z5, Z6 및 Z7은 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
바람직한 치환된 카르보사이클릭 잔기의 예는 하기이다:
Figure pct00068
Figure pct00069
용어 "가교 카르보사이클릴"은 본원에서 개시된 카르보사이클릴 잔기를 지칭하며, 이는 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4에 의한 임의의 선택적인 치환과는 독립적으로 제2 치환기에 추가로 결합된다. 즉, "가교 카르보사이클릴"에서 2개의 수소 원자는 "가교 카르보사이클릴"을 다이-일 부분이 되게 하는 잔기에 의해 대체된다. 나아가, "가교 카르보사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기를 2개의 서로 다른 수소 원자에 결합시킴으로써, 2개의 잔기가 동일한 탄소 원자에 결합되는 치환 패턴을 방지한다. "가교 카르보사이클릴"은 Z1, Z2, Z3 또는 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 "가교 카르보사이클릴" 기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다.
당해 기술분야의 당업자는, R 2 가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8이며 예를 들어, Q가 "가교 카르보사이클릴" (b=1)을 나타내는 경우, 이 "가교 카르보사이클릴"은 R 2 의 제1 파트, 예를 들어, a=1인 경우 -CH2-에 부착되며, R 2 의 제2 파트, 예를 들어, c=1 및 d, e, f 및 g가 0인 경우 -CH2-R8에 부착된다는 것을 이해할 것이다. 즉, "가교 카르보사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기에 부착되어 다이-일 잔기가 되게 한다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 전술한 C 1 - C 9 - 헤테로사이 클릴을 지칭한다. 더욱이, 헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 상기 C1-C9-헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴 잔기의 예이다. 1개 내지 9개의 탄소 원자 (C 1 - C 9 )는 고리 탄소 원자의 수를 지칭하며, 치환기 Z5 내지 Z7에 존재할 가능성이 있는 탄소 원자는 포함하지 않는다.
본원에서, 용어 "C 1 - C 9 - 니트로겐헤테로사이클릴"은 1개 내지 9개의 탄소 원자 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하며 선택적으로는 사이클러스 (cyclus)에 N, S, O, S=O, SO2와 같은 추가적인 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 치환기를 지칭하며, 바람직하게는 전술한 C 1 - C 9 - 헤테로사이클릴 잔기를 지칭하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 질소이다. C1-C9-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 하나 이상의 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 더욱이, C1-C9-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "가교 헤테로사이클릴 "은 본원에서 개시된 헤테로사이클릴 잔기를 지칭하며, 이는 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4에 의한 임의의 선택적인 치환과는 독립적으로 제2 치환기에 추가로 결합된다. 즉, "가교 헤테로사이클릴"에서 2개의 수소 원자는 "가교 헤테로사이클릴"을 다이-일 부분이 되게 하는 잔기에 의해 대체된다. 나아가, "가교 헤테로사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기를 헤테로사이클릴 골격의 2개의 서로 다른 수소 원자에 결합시킴으로써, 2개의 잔기가 동일한 탄소 원자에 결합되는 치환 패턴을 방지한다. "가교 헤테로사이클릴"은 Z1, Z2, Z3 또는 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 "가교 헤테로사이클릴" 기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다.
당해 기술분야의 당업자는, R 2 가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8이며 예를 들어, G 1 가 "가교 헤테로사이클릴" (d=1)을 나타내는 경우, 이 "가교 헤테로사이클릴"은 R 2 의 제1 파트, 예를 들어, a=3 및 b=c=0인 경우 -C3H6-에 부착되며, R 2 의 제2 파트, 예를 들어, e=f=g=1 및 G 2 = -O-인 경우 -CH2-O-CH2-R8에 부착된다는 것을 이해할 것이다. 즉, "가교 헤테로사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기에 부착되어 다이-일 잔기가 되게 한다.
용어 "스피로카르보사이클릴"은 또한 본원에서 개시된 C 7 - C 16 - 스피로알킬 잔기를 지칭하지만 이들 C7-C16-스피로알킬 잔기에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 스피로카르보사이클릴 잔기는 치환기 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 즉, 상기 C7-C16-스피로알킬 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 스피로카르보사이클릴 잔기의 예이다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 또는 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 2개는 산소 원자를 나타내며, 이들 둘 다 부착되는 스피로카르보사이클릴 잔기의 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성하는 것이 가능하다. C 7 - C 16 의 탄소 원자 수는 스피로 잔기 (스피로알킬)의 탄소 원자만을 지칭하며, 치환기 Z5 내지 Z7에 존재하는 탄소 원자는 포함하지 않는다.
R8은 바람직하게는 하기의 스피로카르보사이클릴 잔기: 스피로[2,3]헥실, 스피로[2,4]헵틸, 스피로[2,5]옥틸, 스피로[2,7]노닐, 스피로[3,3]헵틸, 스피로[3,4]옥틸, 스피로[3,5]노닐, 스피로[3,6]데실, 스피로[4,4]노닐, 스피로[4,5]데실, 스피로[4,6]운데실, 스피로[5,5]운데실, 스피로[5,6]도데실, 스피로[6,6]트리데실이며, 상기 스피로카르보사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "가교 스피로카르보사이클릴"은 본원에서 개시된 스피로카르보사이클릴 잔기를 지칭하며, 이는 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4에 의한 임의의 선택적인 치환과는 독립적으로 제2 치환기에 추가로 결합된다. 즉, "가교 스피로카르보사이클릴"에서 2개의 수소 원자는 "가교 스피로카르보사이클릴"을 다이-일 부분이 되게 하는 잔기에 의해 대체된다. 나아가, "가교 스피로카르보사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기를 스피로카르보사이클릴 골격의 2개의 서로 다른 원자에 결합시킴으로써, 2개의 잔기가 동일한 원자에 결합되는 치환 패턴을 방지한다. "가교 스피로카르보사이클릴"은 Z1, Z2, Z3 또는 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 "가교 스피로카르보사이클릴" 기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다.
당해 기술분야의 당업자는, R 2 가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8이며 예를 들어, G 2 가 "가교 스피로카르보사이클릴" (f=1)을 나타내는 경우, 이 "가교 스피로카르보사이클릴"은 R 2 의 제1 파트, 예를 들어, a=b=c=e=1, d = 0, Q = -CO-인 경우 -CH2-CO-C2H4-에 부착되며, R 2 의 제2 파트, 예를 들어, g=2인 경우 -C2H4-R8에 부착된다는 것을 이해할 것이다. 즉, "가교 스피로카르보사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기에 부착되어 다이-일 잔기가 되게 한다.
본원에서, 용어 "스피로헤테로사이클릴"은 전술한 C 5 - C 14 - 스피로헤테로사이클릴 잔기를 포함하거나 또는 가지는 C 5 - C 14 / N 0 - N 2 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 스피로헤테로사이클릴 잔기를 지칭한다. 더욱이, C 5 - C 14 / N 0 - N 2 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 스피로헤테로사이클릴 잔기 또는 C 5 -C 14 -스 피로헤테로사 이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 상기 C5-C14-스피로헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C 5 -C 14 /N 0 -N 2 /O 0 -O 2 /S 0 -S 1 -스 피로헤테로 사이클릴 잔기의 예이다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 또는 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 2개는 산소 원자를 나타내며, 이들 둘 다 부착되는 스피로헤테로사이클릴 잔기의 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성하는 것이 가능하다. 더욱이, C 5 - C 14 / N 0 - N 2 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 스피로헤테로사이클 릴 잔기는, 스피로헤테로사이클릴 잔기가 스피로 고리 시스템의 탄소 원자를 통해 연결되며 헤테로 원자, 즉 스피로 고리 시스템의 질소 원자를 통해서는 연결되지 않는 것을 특징으로 한다. 스피로헤테로사이클릴 잔기가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나에 의해 치환되는 질소 원자를 가지는 경우, 상기 Z 치환기는 R12이다. 즉, "N1"은 스피로 고리 시스템의
Figure pct00070
기를 지칭한다. 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 둘 다 치환되는 질소 원자 2개를 스피로헤테로사이클릴 잔기가 포함하는 경우, 제1의 Z 치환기는 R11이고 제2의 Z 치환기는 R12이다. 따라서, "N2"는 스피로 고리 시스템의
Figure pct00071
및
Figure pct00072
기를 지칭한다. "S1"은 스피로 고리 시스템의 -S- 또는 -SO- 또는 -SO2- 기를 지칭한다. "S0"는 스피로헤테로사이클릴 잔기에 황이 존재하지 않음을 의미한다. "O1"은 -O-기를 지칭하고 "O2"는 서로 직접 연결되지 않는 두 그룹 -O-기를 지칭하는 한편, "O0"는 스피로 고리 시스템에 산소가 존재하지 않음을 의미한다. 즉, C 5 - C 14 / N 0 - N 2 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 스피로헤테로사이클릴 잔기는 2개 이하의 질소 원자 및 2개 이하의 산소 원자 및 하나의 황 원자를 포함할 수 있으며, 한편 총 3개 이하의 헤테로 원자가 스피로 고리 시스템에 존재해야 한다. 더욱이, 스피로 고리 시스템의 헤테로원자가 서로 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다. "C 5 - C 14 / N 0 - N 2 / O 0 -O 2 /S 0 -S 1 "의 원자 수에는 Z5 내지 Z7로부터의 C, N, O 및/또는 S 원자를 포함하지 않는다.
스피로 고리 시스템에 하나의 질소 원자 또는 2개의 질소 원자 또는 하나의 황 원자 또는 하나의 설폭사이드 부분 또는 하나의 설폰 부분 또는 하나의 산소 원자 또는 2개의 산소 원자 또는 하나의 산소 및 하나의 질소 원자가 존재하는 것이 바람직하다.
본원에서, 용어 "C 5 - C 14 - 스피로니트로겐헤테로사이클릴"은 5개 내지 14개의 탄소 원자 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하며 선택적으로는 스피로 사이클러스에 N, S, O, S=O, SO2와 같은 추가적인 헤테로원자를 포함하는 스피로 치환기를 지칭하며, 바람직하게는 전술한 C 5 - C 14 - 스피로헤테로사이클릴 잔기를 지칭하고, 여기서 하나의 헤테로원자는 질소이다. C5-C14-스피로니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 하나 이상의 질소 스피로 사이클러스 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 더욱이, C5-C14-스피로니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "가교 스피로헤테로사이클릴"은 본원에서 개시된 스피로헤테로사이클릴 잔기를 지칭하며, 이는 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4에 의한 임의의 선택적인 치환과는 독립적으로 제2 치환기에 추가로 결합된다. 즉, "가교 스피로헤테로사이클릴"에서 2개의 수소 원자는 "가교 스피로헤테로사이클릴"을 다이-일 부분이 되게 하는 잔기에 의해 대체된다. 나아가, "가교 스피로헤테로사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기를 스피로헤테로사이클릴 골격의 2개의 서로 다른 원자에 결합시킴으로써, 2개의 잔기가 동일한 원자에 결합되는 치환 패턴을 방지한다. "가교 스피로헤테로사이클릴"은 Z1, Z2, Z3 또는 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z1, Z2, Z3 또는 Z4 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 더욱이, 당업자에게, 상기 "가교 스피로헤테로사이클릴" 기에 존재하는 이들 수소 원자들만 치환기 Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 대체될 수 있음이 명백하다.
당해 기술분야의 당업자는, R 2 가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R8이며 예를 들어, G 1 가 "가교 스피로헤테로사이클릴" (d=1)을 나타내는 경우, 이 "가교 스피로헤테로사이클릴"은 R 2 의 제1 파트, 예를 들어, a=0, b=c=1, Q = -NR15-인 경우 -NR15-CH2-에 부착되며, R 2 의 제2 파트, 예를 들어, f=0 및 e=3인 경우 -C4H8-R9에 부착된다는 것을 이해할 것이다. 즉, "가교 스피로헤테로사이클릴"은 2개의 서로 다른 잔기에 부착되어 다이-일 잔기가 되게 한다.
R8은 바람직하게는 하기의 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기: 스피로[2,3]헤테로헥실, 스피로[2,4]헤테로헵틸, 스피로[2,5]헤테로옥틸, 스피로[2,7]헤테로노닐, 스피로[3,3]헤테로헵틸, 스피로[3,4]헤테로옥틸, 스피로[3,5]헤테로노닐, 스피로[3,6]헤테로데실, 스피로[4,4]헤테로노닐, 스피로[4,5]헤테로데실, 스피로[4,6]헤테로운데실, 스피로[5,5]헤테로운데실, 스피로[5,6]헤테로도데실, 스피로[6,6]헤테로트리데실이며, 상기 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 상기 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 상기 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기에서 헤테로원자는 바람직하게는 -O-, -NH-, -NR11-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 R8은 바람직하게는 하기의 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기: 아자스피로[3,3]헵틸, 아자스피로[3,4]옥틸, 아자스피로[3,5]노닐, 아자스피로[3,6]데실, 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[4,6]운데실, 아자스피로[5,5]운데실, 아자스피로[5,6]도데실, 아자스피로[6,6]트리데실, 다이아자스피로[3,3]헵틸, 다이아자스피로[3,4]옥틸, 다이아자스피로[3,5]노닐, 다이아자스피로[3,6]데실, 다이아자스피로[4,4]노닐, 다이아자스피로[4,5]데실, 다이아자스피로[4,6]운데실, 다이아자스피로[5,5]운데실, 다이아자스피로[5,6]도데실, 다이아자스피로[6,6]트리데실, 트리아자스피로[3,5]노닐, 트리아자스피로[3,6]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,6]운데실, 트리아자스피로[5,5]운데실, 트리아자스피로[5,6]도데실, 트리아자스피로[6,6]트리데실, 옥사자스피로[3,3]헵틸, 옥사자스피로[3,4]옥틸, 옥사자스피로[3,5]노닐, 옥사자스피로[3,6]데실, 옥사자스피로[4,4]노닐, 옥사자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[4,6]운데실, 옥사자스피로[5,5]운데실, 옥사자스피로[5,6]도데실, 옥사자스피로[6,6]트리데실, 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실이며, 상기 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 상기 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한, R8은 보다 바람직하게는 하기의 잔기: -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NR16R17, 치환 또는 비치환된 4-원 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 5-원 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 6-원 카르보사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 치환된 4-원 헤테로사이클릴, 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 치환된 6-원 헤테로사이클릴, 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 스피로[2,3]헤테로헥실, 스피로[2,4]헤테로헵틸, 스피로[2,5]헤테로옥틸, 스피로[2,7]헤테로노닐, 스피로[3,3]헤테로헵틸, 스피로[3,4]헤테로옥틸, 스피로[3,5]헤테로노닐, 스피로[3,6]헤테로데실, 스피로[4,4]헤테로노닐, 스피로[4,5]헤테로데실, 스피로[4,6]헤테로운데실, 스피로[5,5]헤테로운데실, 스피로[5,6]헤테로도데실, 스피로[6,6]헤테로트리데실,
치환된 스피로[2,3]헤테로헥실, 치환된 스피로[2,4]헤테로헵틸, 치환된 스피로[2,5]헤테로옥틸, 치환된 스피로[2,7]헤테로노닐, 치환된 스피로[3,3]헤테로헵틸, 치환된 스피로[3,4]헤테로옥틸, 치환된 스피로[3,5]헤테로노닐, 치환된 스피로[3,6]헤테로데실, 치환된 스피로[4,4]헤테로노닐, 치환된 스피로[4,5]헤테로데실, 치환된 스피로[4,6]헤테로운데실, 치환된 스피로[5,5]헤테로운데실, 치환된 스피로[5,6]헤테로도데실, 치환된 스피로[6,6]헤테로트리데실,
아자스피로[3,3]헵틸, 아자스피로[3,4]옥틸, 아자스피로[3,5]노닐, 아자스피로[3,6]데실, 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[4,6]운데실, 아자스피로[5,5]운데실, 아자스피로[5,6]도데실, 아자스피로[6,6]트리데실,
치환된 아자스피로[3,3]헵틸, 치환된 아자스피로[3,4]옥틸, 치환된 아자스피로[3,5]노닐, 치환된 아자스피로[3,6]데실, 치환된 아자스피로[4,4]노닐, 치환된 아자스피로[4,5]데실, 치환된 아자스피로[4,6]운데실, 치환된 아자스피로[5,5]운데실, 치환된 아자스피로[5,6]도데실, 치환된 아자스피로[6,6]트리데실,
다이아자스피로[3,3]헵틸, 다이아자스피로[3,4]옥틸, 다이아자스피로[3,5]노닐, 다이아자스피로[3,6]데실, 다이아자스피로[4,4]노닐, 다이아자스피로[4,5]데실, 다이아자스피로[4,6]운데실, 다이아자스피로[5,5]운데실, 다이아자스피로[5,6]도데실, 다이아자스피로[6,6]트리데실,
치환된 다이아자스피로[3,3]헵틸, 치환된 다이아자스피로[3,4]옥틸, 치환된 다이아자스피로[3,5]노닐, 치환된 다이아자스피로[3,6]데실, 치환된 다이아자스피로[4,4]노닐, 치환된 다이아자스피로[4,5]데실, 치환된 다이아자스피로[4,6]운데실, 치환된 다이아자스피로[5,5]운데실, 치환된 다이아자스피로[5,6]도데실, 치환된 다이아자스피로[6,6]트리데실,
트리아자스피로[3,5]노닐, 트리아자스피로[3,6]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,6]운데실, 트리아자스피로[5,5]운데실, 트리아자스피로[5,6]도데실, 트리아자스피로[6,6]트리데실,
치환된 트리아자스피로[3,5]노닐, 치환된 트리아자스피로[3,6]데실, 치환된 트리아자스피로[4,5]데실, 치환된 트리아자스피로[4,6]운데실, 치환된 트리아자스피로[5,5]운데실, 치환된 트리아자스피로[5,6]도데실, 또는 치환된 트리아자스피로[6,6]트리데실,
옥사자스피로[3,3]헵틸, 옥사자스피로[3,4]옥틸, 옥사자스피로[3,5]노닐, 옥사자스피로[3,6]데실, 옥사자스피로[4,4]노닐, 옥사자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[4,6]운데실, 옥사자스피로[5,5]운데실, 옥사자스피로[5,6]도데실, 옥사자스피로[6,6]트리데실,
치환된 옥사자스피로[3,3]헵틸, 치환된 옥사자스피로[3,4]옥틸, 치환된 옥사자스피로[3,5]노닐, 치환된 옥사자스피로[3,6]데실, 치환된 옥사자스피로[4,4]노닐, 치환된 옥사자스피로[4,5]데실, 치환된 옥사자스피로[4,6]운데실, 치환된 옥사자스피로[5,5]운데실, 치환된 옥사자스피로[5,6]도데실, 치환된 옥사자스피로[6,6]트리데실,
옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실,
치환된 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 치환된 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 치환된 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 치환된 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 치환된 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 치환된 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 또는 치환된 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실이며,
상기 치환 또는 비치환된 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 상기 치환 또는 비치환된 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 상기 치환 또는 비치환된 스피로헤테로사이클릴 또는 C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-스피로헤테로사이클릴 잔기에서 헤테로원자는 바람직하게는 -O-, -NH-, -NR11-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된다.
바람직하게는 Z5, Z6 및 Z7은 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
R11에 바람직한 치환기는 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2,
Figure pct00073
-CF3, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3 , -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, 및 -C3H6-OC2H5이다.
용어 "4-원 니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 바와 같은 잔기 "4-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소 원자이고 상기 잔기는 하나 이상의 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되며, Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
용어 "5-원 니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 바와 같은 잔기 "5-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소 원자이고 상기 잔기는 하나 이상의 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되며, Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
용어 "6-원 니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 바와 같은 잔기 "6-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소 원자이고 상기 잔기는 하나 이상의 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되며, Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
보다 더 바람직하게는, R8은 하기의 잔기: -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-N(R16R17),
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
이며,
상기 식에서, Y는 -O-, -NH-, -NR11-, -SO-, 또는 -SO2-, 바람직하게는 -NH- 및 -NR11-이며, 치환기 Z5, Z6 및 Z7은 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서, 용어 "스피로니트로겐사이클릴"은 전술한 C 5 - C 14 - 스피로헤테로사이 클릴 잔기를 포함하거나 또는 가지는 C 5 - C 14 / N 1 - N 3 - 스피로니트로겐사이클릴 잔기를 지칭하며, 헤테로원자는 질소로서, 즉, Y는 NH 또는 NR11이다. 용어 "C5-C14/N1-N3"은 스피로 고리 시스템이 5개 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자로 이루어짐을 의미한다. 더욱이, 스피로니트로겐사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 또는 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 2개는 산소 원자를 나타내며, 이들 둘 다 부착되는 스피로니트로겐사이클릴 잔기의 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성하는 것이 가능하다. 더욱이, C 5 - C 14 / N 1 - N 3 - 스피로니트로겐사 이클릴 잔기는, 스피로니트로겐사이클릴 잔기가 스피로 고리 시스템의 질소 원자를 통해 연결되며 스피로 고리 시스템의 탄소 원자를 통해서는 연결되지 않는 것을 특징으로 한다. 이는 상기 C5-C14-스피로헤테로사이클릴 잔기에 관하여, 헤테로원자 Y가 질소이며 이 C5-C14-스피로헤테로사이클릴 잔기가 이 질소 원자 (Y임)를 통해 분자의 나머지에 연결된다는 것을 의미한다. C 5 - C 14 / N 1 - N 3 - 스피로니트로겐사이클릴 잔기가 제2의 질소 원자를 가지며 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나에 의해 치환되는 경우, 상기 Z 치환기는 R12이다. 즉, "N2"는 스피로니트로겐사이클릴 잔기가 연결되는 제1의 질소 원자를 지칭하며, 스피로 고리 시스템의
Figure pct00082
기를 지칭한다. 스피로니트로겐사이클릴 잔기가 제3의 질소 원자를 가지며 2개의 질소 원자는 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 둘 다 치환되는 경우, 제2의 질소 원자 상의 제1의 Z 치환기는 R12이고 제3의 질소 원자 상의 제2의 Z 치환기는 R11이다. 따라서, "N3"는 스피 로니트로겐사이클릴 잔기가 연결되는 제1의 질소 원자를 지칭하며, 스피로 고리 시스템의
Figure pct00083
및
Figure pct00084
기를 지칭한다. 즉, C 5 - C 14 / N 1 - N 3 - 스피로니트로겐사이클릴 잔기는 스피로 고리 시스템에 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 가질 수 있다. "C 5 -C 14 /N 1 -N 2 "의 원자 수에는 Z5 내지 Z7로부터의 C 및 N 원자를 포함하지 않는다.
본원에서, 용어 "니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 C 5 - C 14 - 스피로헤테로사이 클릴 잔기를 포함하거나 또는 가지는 C 5 - C 14 / N 1 - N 3 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 니트로겐헤테로사이클 릴 잔기를 지칭하며, 헤테로원자는 질소로서, 즉, Y는 NH 또는 NR11이다. 용어 "C 5 -C 14 /N 1 -N 3 /O 0 -O 2 /S 0 -S 1 "은 스피로 고리 시스템이 5개 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자, 0개 내지 2개의 산소 원자 및 0개 내지 1개의 황 원자로 이루어짐을 의미한다. 더욱이, 니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러나, 당업자에게 용어 "~로 치환될 수 있다"는 수소 원자가 치환기 Z5, Z6 또는 Z7 중 하나로 대체될 수 있음을 지칭하는 것이 명백하다. 또한, 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 2개는 산소 원자를 나타내며, 이들 둘 다 부착되는 니트로겐헤테로사이클릴 잔기의 탄소 원자와 함께 카르보닐 부분을 형성하는 것이 가능하다. 더욱이, C 5 - C 14 / N 1 - N 3 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 니트로겐 헤테로사이클릴 잔기는, 니트로겐헤테로사이클릴 잔기가 스피로 고리 시스템의 질소 원자를 통해 연결되며 스피로 고리 시스템의 탄소 원자를 통해서는 연결되지 않는 것을 특징으로 한다. 이는 상기 C5-C14-스피로헤테로사이클릴 잔기에 관하여, 헤테로원자 Y가 질소이며 상기 C5-C14-스피로헤테로사이클릴 잔기가 상기 질소 원자 (Y임)를 통해 분자의 나머지에 연결된다는 것을 의미한다. C 5 - C 14 / N 1 - N 3 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 -니트로겐헤테로사이클릴 잔기가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나에 의해 치환되는 제2의 질소 원자를 가지는 경우, 상기 Z 치환기는 R12이다. 즉, "N2"는 니트로겐헤테로사 이클릴 잔기가 연결되는 제1의 질소 원자를 지칭하며, 스피로 고리 시스템의
Figure pct00085
기를 지칭한다. 니트로겐헤테로사이클릴 잔기가 제3의 질소 원자를 가지며 2개의 질소 원자가 치환기 Z5, Z6 및 Z7 중 하나로 둘 다 치환되는 경우, 제2의 질소 원자 상의 제1의 Z 치환기는 R12이고 제3의 질소 원자 상의 제2의 Z 치환기는 R11이다. 따라서, "N3"는 니트로겐헤테로사이클릴 잔기가 연결되는 제1의 질소 원자를 지칭하며, 스피로 고리 시스템의
Figure pct00086
및
Figure pct00087
기를 지칭한다. 즉, "S1"은 스피로 고리 시스템의 -S- 또는 -SO- 또는 -SO2- 기를 지칭한다. "S0"는 니트로겐헤테로사이클릴 잔기에 황이 존재하지 않음을 의미한다. "O1"은 -O-기를 지칭하고 "O2"는 서로 직접 연결되지 않는 2개의 -O- 기를 지칭하는 한편, "O0"는 스피로 고리 시스템에 산소가 존재하지 않음을 의미한다. 즉, C 5 - C 14 / N 1 - N 3 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 니트로 겐헤테로사이클릴 잔기는 총 6개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 한편 총 3개 이하의 헤테로 원자는 스피로 고리 시스템에 존재해야 한다. 더욱이, 스피로 고리 시스템의 헤테로원자는 서로 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다. "C 5 - C 14 / N 1 -N 3 /O 0 -O 2 /S 0 -S 1 "의 원자 수에는 Z5 내지 Z7로부터의 C, O, S 및 N 원자를 포함하지 않는다.
스피로 고리 시스템에 하나의 질소 원자 또는 2개의 질소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 설폭사이드 부분 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 설폰 부분 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 2개의 산소 원자 또는 하나의 산소 원자 및 2개의 질소 원자가 존재하는 것이 바람직하다.
R9은 바람직하게는 하기의 스피로니트로겐사이클릴 , 니트로겐헤테로사이클릴 , C 5 - C 14 / N 1 - N 3 - 스피로니트로겐사이클릴 또는 C 5 - C 14 / N 1 - N 3 / O 0 - O 2 / S 0 - S 1 - 니트로겐헤테로사이클릴 잔기: 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 스피로[2,3]헤테로헥실, 스피로[2,4]헤테로헵틸, 스피로[2,5]헤테로옥틸, 스피로[2,7]헤테로노닐, 스피로[3,3]헤테로헵틸, 스피로[3,4]헤테로옥틸, 스피로[3,5]헤테로노닐, 스피로[3,6]헤테로데실, 스피로[4,4]헤테로노닐, 스피로[4,5]헤테로데실, 스피로[4,6]헤테로운데실, 스피로[5,5]헤테로운데실, 스피로[5,6]헤테로도데실, 스피로[6,6]헤테로트리데실이며, 상기 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 상기 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 바와 같은 잔기 "5-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 여기서, 2개 이상의 헤테로원자는 질소 원자이고 상기 잔기는 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되며, Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
용어 "6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴"은 전술한 바와 같은 잔기 "6-원 헤테로사이클릴"을 지칭하며, 여기서, 2개 이상의 헤테로원자는 질소 원자이고 상기 잔기는 질소 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되며, Z1은 Z5에 의해 대체되며, Z2는 Z6에 의해 대체되며, Z3는 Z7에 의해 대체되고, Z4는 수소이다.
더욱이, 상기 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함하며 이 질소 원자를 통해 이들 잔기가 분자의 나머지에 연결되고, 산소 (-O-), 설폭사이드 (-SO-), 설폰 (-SO2-), 카르보닐 (-CO-) 및 질소 (-NR11-)로부터 선택되는 하나 또는 2개의 추가적인 부분을 포함할 수 있다.
바람직한 치환기 Z5, Z6 및 Z7은 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3이다.
R11 및 R12는 존재한다면, 바람직하게는: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
Figure pct00088
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5 , -CH2-OCF3 , -C2H4-OCF3 , -C3H6-OCF3 , -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 R9은 하기의 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기: 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 치환된 6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴이며, 상기 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다 .
보다 더 바람직하게는, R9은 하기의 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기:
질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 다이아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 다이아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 트리아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 트리아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[3,3]헵틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[3,4]옥틸, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[4,4]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실,
질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 질소 원자를 통해 연결되는 치환된 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실이며, 상기 치환된 스피로니트로겐사이클릴, 치환된 니트로겐헤테로사이클릴, 치환된 C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 치환된 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다. 더욱이, 상기 치환 또는 비치환된 스피로니트로겐사이클릴, 치환 또는 비치환된 니트로겐헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 치환 또는 비치환된 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함하며 이 질소 원자를 통해 이들 잔기가 분자의 나머지에 연결되고, 산소 (-O-), 설폭사이드 (-SO-), 설폰 (-SO2-), 카르보닐 (-CO-) 및 질소 (-NR12-)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가적인 부분을 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게는, R9은 하기의 스피로니트로겐사이클릴, 니트로겐헤테로사이클릴, C5-C14/N1-N3-스피로니트로겐사이클릴 또는 C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-니트로겐헤테로사이클릴 잔기이며:
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
상기 식에서, Y는 -O-, -NH-, -NR11-, -SO-, 또는 -SO2-, 바람직하게는 -NH- 및 -NR11-이고, 치환기 Z5, Z6 및 Z7은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는 Z5, Z6 및 Z7은 서로 독립적으로 -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3, 보다 바람직하게는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2이다.
R11 및 R12는 존재한다면, 바람직하게는: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
Figure pct00094
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13,
-C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3 , -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 카이랄 (chiral) 화합물을 나타낸다. 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 라세미체, 또는 S 거울상이성질체 또는 R 거울상이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물을 나타낸다.
본 발명의 보다 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 표 1에 도시된 화합물의 군으로부터 선택된다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097

Figure pct00098

Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
(R)-N-(4-클로로-2-메틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-브로모벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-N-(2-(모르폴리노설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피리딘-2-일옥시)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-사이클로부톡시벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤즈아미드
(R)-N-(2-(사이클로펜틸옥시)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2,4-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
8-이소프로필-N-(4-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤질)피롤리딘-2-온
N-(2-(((8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드
4-(벤질옥시)-8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
2-((1,4-옥사제판-6-일)옥시)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
2-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일옥시)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-(사이클로펜틸티오)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-N-(2-(메틸티오)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)메틸)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-이소부톡시-4-메틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-1-에틸-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
(R)-1-벤질-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
(R)-1-사이클로헥실-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
(R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-페닐우레아
(R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-프로필우레아
N-(부트-3-인-2-일)-2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤즈아미드
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드
(R)-8-이소프로필-N-(2-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피롤리딘-1-일설포닐)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-이소프로필-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
(R)-N-(2,3-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-요오도벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
(R)-이소부틸 (2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)카르바메이트
(R)-N-(2-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2,5-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-8-이소프로필-N-(2-(피페리딘-1-일)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
아제티딘-3-일 (2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트
N-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)-3-(다이메틸아미노)-N-메틸프로판-1-설폰아미드
N-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)-N-메틸피페리딘-4-설폰아미드
2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸 아제티딘-3-일카르바메이트
2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)에탄설폰아미드
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((4-아미노사이클로헥실)옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-사이클로부틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-사이클로펜틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-사이클로프로필벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-사이클로헥실벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 아세테이트
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 에틸카르바메이트
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 메탄설포네이트
2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 2-메틸프로판-2-설피네이트
(R)-이소부틸 (2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐) 카르보네이트
(R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페놀
(R)-8-이소프로필-N-(2-(메틸설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
8-이소프로필-N-(2-(메틸설피닐)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(사이클로펜틸설피닐)벤질)-8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(3-아미노프로필)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(피롤리딘-3-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(3-모르폴리노프로필)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
1-(1-(4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-아미노에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(피롤리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
메틸 2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아미노)-3-아미노프로파노에이트
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-아미노-1-페닐에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(아제티딘-3-일메틸)-8-이소프로필-N2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(4-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(4-아미노사이클로헥실)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((R)-((R)-피페리딘-3-일)설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-4-일설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(R)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-4-일티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
(4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메타논
4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필-N-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
(4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(피페라진-1-일)메타논
4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-N-(3-아미노프로필)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
(4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(4-아미노피페리딘-1-일)메타논
N1-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)에탄-1,2-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((메틸(3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
1-(1-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((피롤리딘-3-일아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페라진-1-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(((아제티딘-3-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N-(2-(2-(((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)아미노)에톡시)에틸)-2-(피롤리딘-1-일)아세타미드
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
1-메틸피롤리딘-3-일 4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질) 아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복실레이트
8-이소프로필-N-(2-(S-메틸설폰이미도일)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-2-올
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-브로모-8-이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
터트-부틸 2-(1H-피라졸-1-일)벤질(2-브로모-8-이소프로필 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)카르바메이트
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(4-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(4-아미노사이클로헥실)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아미노)에톡시)에틸)-2-(피롤리딘-1-일)아세타미드
N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-(피페라진-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(아제티딘-3-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
본 발명의 화합물은 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염 형성에 적절한 산의 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 설폰산, 포스폰산, 퍼클로르산 (perchloric acid), 니트르산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아질산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프틸설폰산, 술파닐산 (sulfanilic acid), 캄포설폰산, 차이나산 (china acid), 만델산, o-메틸만델산, 수소-벤젠설폰산, 피크르산 (picric acid), 아디프산, d-o-톨릴타르타르산, 타르트론산 (tartronic acid), (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 기타 미네랄 또는 카르복실산이 있다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성하는 통상적인 방식으로 제조된다.
본 발명의 화합물이 산성 기를 가지는 경우, 염은 무기 염기 또는 유기 염기로도 형성될 수 있다. 적절한 무기 염기 또는 유기 염기의 예는, 예를 들어, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 라이신 또는 아르기닌 등이다. 염은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법을 이용해 통상적인 방식으로 제조할 수 있는데, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 용액을 상기 군으로부터 선택되는 산 용액으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화합물의 합성
본 발명의 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진은 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 합성은 바람직하게는 도식 3 및 4에 도시한 일반적인 합성 순서에 따라 수행한다. 이로써, 당해 기술분야의 당업자는 중간산물 (IV)에 적절한 아민 R2-NH2를 도입할 수 있으며, 이는 시중에서 입수할 수 있거나 또는 문헌의 절차와 유사한 방식에 따라 또는 이와 유사하게 합성할 수 있다. 또한, (V)에서 티오원자의 산화에 의한 메틸설폭사이드 이탈기의 도입 후, 이러한 형성된 메틸설폭사이드기를 가지는 화합물은 많은 부류의 C-, S-, N- 또는 O-친핵체와 반응하는 근거를 제공하며, 이는 시중에서 또는 합성 방법에 의해 입수할 수 있다. 따라서, 도식 3 및 4에 따른 합성 방법으로 본 발명에 개시되는 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 중 임의의 화합물을 합성할 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 당업자는 또한, 다른 합성 순서에 따라서도 이들 화합물을 제조할 수 있다.
하기 도식에서, 약어는 DCM (다이클로로메탄); DIPEA (N-에틸-N,N-다이이소프로필아민); DMF (다이메틸포름아미드); DMSO (다이메틸 설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); mCPBA (3-클로로벤조퍼옥소산); MeOH (메탄올); MeCN (아세토니트릴); TFA (트리플루오로아세트산), PhNEt2 (다이메틸 페닐 아민), Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Ph (페닐), Ts (토실레이트, p-톨루엔설포닐기), Mes (메실레이트, 메탄설포닐기)를 의미한다.
Figure pct00103
도식 1에서 도시한 바와 같이, 제1 단계에서, 4-이소프로필-1H-피라졸-5-아민을 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 반응시켜, 티오우레아 유도체를 수득하였으며, 이를 2-머캅토피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-올 (II)로 사이클화 (cyclization)하였다. 그런 다음, 티올 (II)을 표준 절차에 의해 메틸화하여, 중간산물 메틸티오에테르 (III)를 수득하였다.
Figure pct00104
(III)에서 출발하여, 2종의 추가적인 중간산물 화합물은 도식 2에서 도시한 바와 같이 유도할 수 있다. 우선, (II)에서 머캅토기의 상기 메틸화 후에 N,N-다이에틸아닐린의 존재 하에 포스포릴 트리클로라이드를 이용하여 (III)을 염소화함으로써 4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 (IV)을 수득하였다. 둘째로, (III)의 산화에 의해 설폰 유도체 (XVII)를 합성할 수 있다. 중간산물 (IV) 및 (XVII)은 둘 다 여러 가지 합성 경로를 통해 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
Figure pct00105
잔기 A1은, 식 A1NH2의 아민, 및 염기로서 DIPEA를 사용하여 (IV)를 친핵체 치환 반응함으로써 도입할 수 있으며, 이로써 도식 3에 도시한 바와 같은 4-아미노-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 (V)을 수득할 수 있으며, 여기서, A1은 화학식 (I)의 화합물의 상부 (upper) 벤질 빌딩 블록이며:
Figure pct00106
상기 식에서, R1, R3 내지 R7은 본원에서 정의한 바와 같은 잔기이다.
다음, 화합물 (V)은 3-클로로벤조퍼옥소산을 사용해 4-아미노-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 (VI)으로 산화하였으며, 이는 화학식 R2-H의 화합물과의 반응에 의해 치환되어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있으며, 여기서, R2 및 A1은 본원에서 정의된 바와 같은 잔기이다.
Figure pct00107
도식 3에 나타낸 경로에 대한 다른 합성 방법은 중간산물 (XVII)로부터 시작하는 도식 4에 도시되어 있다. 하나의 합성 옵션으로서, 잔기 R2의 도입을 위한 친핵체 (R2-H)의 반응은 아민 A1NH2의 병합 (incorporation) 전에 발생한다 (상부 경로). 또한, 제2의 합성 옵션으로서, 클로라이드 (XX)를 수득하고 이어서 상기 클로라이드를 치환한 다음, 설폰을 R2로 대체할 수 있다. 도식 4에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법은, 티오에테르로부터 설폰을 생성하기 위한 산화 단계 (본원에서, (III)을 (XVII)로 변환시키는 단계)를 수행한 다음, 아민 A1NH2와의 반응에 의해 상부 빌딩 블록 A1을 도입하는 이점이 있다. 이에, 산화 반응 조건에 민감한 부분 A1이 또한 도입될 수 있으며, 이로써 본 발명의 화합물의 범위를 상당히 넓힐 수 있다.
편의상, 이들과 같은 다수의 오르토-치환된 벤질아민 A1NH2는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 유용한 출발 물질이며 시중에서 입수가능하다. 부가적인 유도체는 특허 또는 비-특허 문헌에서 개시되는 공지된 합성 절차에 따라 당해 기술분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다.
원칙적으로, 화학식 A1-NH2를 사용한 화합물의 제조 및 화학식 (I)을 이용한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 방법에 따라, 2가지 측면들이 고려되어야 한다. 먼저, A1NH2에서 벤질 아미노기의 생성 및 둘째로 R3-R7으로 표시되는 바람직한 치환 패턴의 도입.
상기 아미노메틸페닐 유도체의 보편적인 합성 방법은 도식 5에 도시되어 있다. 적절한 출발 물질은 아릴 할로게나이드, 설포네이트, 니트릴, 옥심, 할로게노메탄 및 관련 전구물질을 포함한다.
구체적인 치환 패턴을 가진 표적 분자 (R3-R7으로 표시됨)에 따라, 유기 화학분야의 당업자는 각각의 벤질아민 (XIII)을 별도로 합성하는 방법을 계획하고, 어느 시점에 아미노메틸기 및 이들의 관련 전구물질을 합성할 것인지 결정할 것이다. 또한, 도식 5는 화합물 (XIII)의 제조를 위한 단순히 예시적인 합성 방법을 도시하고 있으며, 이는 부분 A1의 구체적인 구현예일 뿐이며, 여기서, R1은 수소이다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자는, 하기의 합성 경로가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 잔기 R1을 이용한 아민 A1-NH2의 제조에도 적절하다는 것을 이해할 것이다.
Figure pct00108
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 오르토-치환기 R3는 수소와 상이하다. 시중에서 입수할 수 있는 광범위한 물질들로부터 출발하는 많은 합성 방법을 적용하여 각각의 위치에 부분 (moiety)을 도입함으로써, 제1항에 따른 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 합성 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다.
예를 들어, 화학식 (I)에서 R3는 친핵체로부터 유래될 수 있다. 이러한 경우, 이는 예를 들어, 2-플루오로벤조니트릴 유도체 (XIV, 도식 6)와의 반응을 통해 도입할 수 있다. 이어서, 상응하는 니트릴 (XV)의 반응에 의해 오르토-치환된 벤질아민 (XVI)을 수득할 수 있다. NuH로 표시되는 친핵체의 예로는, 알코올, 아민, 티올 또는 5-원 헤테로아로메이트 (heteroaromate), 예컨대, 피라졸 또는 트리아졸 유도체가 있다. 필요한 경우, 식 (XV) 또는 (XVI)의 화합물은, 도식 3 및 4에 따라 빌딩 블록 (A1-NH2)으로서 사용하기 전이나 또는 후에, 다양한 위치에서 추가로 변형시킬 수 있다.
Figure pct00109
아릴 할라이드, 트리플레이트 또는 보로네이트의 방향족 치환에 대한 다른 예로는, N-, O- 또는 S-친핵체와의 구리 매개형 울만-형 (Ullman-type) 또는 팔라듐 촉매화된 부취왈드-하트비그 (Buchwald-Hartwig) 반응이 있다.
나아가, 유기 화학 분야의 당업자가 탄소-탄소 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물에서 R3을 부착할 수 있게 하는 반응 또한 상당 수로 존재한다. 이들 반응으로는, 적절한 아릴 할라이드 또는 설포네이트와 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 붕소-, 아연-, 마그네슘-, 주석- 또는 규소-시약의 (예를 들어, 팔라듐, 니켈, 구리 또는 철 화학종에 의해) 촉매화된 교차-커플링 반응을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 예로, 치환기 R3의 도입에 있어서, 아릴 할라이드 또는 설포네이트 (예를 들어, 트리플레이트)를, 예를 들어, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 R3-X와의 교차-커플링 반응에 사용할 수 있는 상기 금속 화학종 중 하나로 변환시킬 수 있다. 또한, 도식 3에서, 합성 옵션은 하기의 도식 7 내지 9에서 잔기 R2 의 일반적인 도입을 위해 제시된다:
Figure pct00110
예를 들어, 중간산물 (VI)을 서로 다른 친핵체와 반응시켜, 모두가 도식 3의 상기 R2 위치에 서로 다른 잔기 A2 내지 A7를 가지는 유도체 (VII)-(IX)를 수득할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 합성에서 식 (XII)의 아미드는, 시아나이드기를 도입하고, 생성되는 니트릴을 이미도에스테르 (XI)로 변환시킨 다음, 이를 1차 또는 2차 아민 A3A4NH을 이용한 후속적인 친핵성 공격 및 가수분해를 수행하여, 상기 관련 아미드를 수득함으로써 합성하였다 (도식 7). 이러한 구현예에서, 잔기 R2는 아미드기 -CO-NA3A4로 표시된다. 예를 들어, A3가 R15이며 A4가 R8인 경우, R2는 -Q-R8이며, 이때 Q = -CO-NR15이다. R2로 표시되는 잔기 -CO-NA3A4의 예는 -Q-R8이며, 이때 Q = -CO-, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9,
-(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9이며, 도식 7에 도시된 합성 경로에 따라 합성할 수 있다.
구체적으로, R2 = -Q-R8 및 Q = -CO-NR15-인 경우, A3 = R15 및 A4는 R8이다. R2 = -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9인 경우, A3 = H 및 A4는 (CH2)n-NH2 또는 (CH2)n-R9이다. R2 = -CO-NR10-(CH2)n-R9인 경우, A3 = R10 및 A4는 (CH2)n-R9이다. R2 = -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, a = 0, b = 1, 및 Q = -CO-NR15-인 경우, A3 = R15 및 A4는 (CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8이며, 여기서, G1, G2, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다.
R2 = -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, a = 0, b = 1, 및 Q = -CO-NR15-인 경우, A3 = R15 및 A4는 (CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9이며, 여기서, G1, G2, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00111
또 다른 구현예에서, 도식 8에 도시된 바와 같이, 머캅탄 A5SH를 사용한 설폰 (예를 들어, (VI))의 전환에 의해 부분 A5를 도입하여 티오에테르 (IX)를 제공할 수 있으며, 이를 설폭사이드 (X)로 선택적으로 산화시킬 수 있다. -S-A5 또는 -SO-A5와 같은 A5SH와의 반응을 통한 A5의 도입에 의해, R2는 -Q-R8 (여기서, Q = -S- 또는 -SO-임), -Q-(CH2)n-R8 (여기서, Q = -S- 또는 -SO-임), -Q-(CH2)n-R9 (여기서, Q = -S- 또는 -SO-임), -SO-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9인 것이 수득가능하며, 여기서, Q는 -S- 또는 -SO-일 수 있으며, a = 0, b = 1, G, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다. 따라서, A5는 -R8, -(CH2)n-R8, -(CH2)n-R9, -R9, -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 및 -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, G, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 도식 8에 대해 전술한 R2의 각각의 예에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00112
또 다른 구현예에서, 알코올 A2OH를 사용한 설폰 (예를 들어, (VI))의 전환에 의해 부분 A2를 도입하여 에테르 (VII)를 제공할 수 있다. R2로 표시되는 -O-A2와 같은 A2OH와의 반응을 통한 A2의 도입에 의해, -Q-R8 (여기서, Q = -O-임), -Q-(CH2)n-R8 (여기서, Q = -O-임), -Q-(CH2)n-R9 (여기서, Q = -O-임), -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9인 것이 수득가능하며, 여기서, Q는 -O-일 수 있으며, a = 0, b = 1 및 G, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 본원에서 정의된 바와 같다. 따라서, A2는 -R8, -(CH2)n-R8, -(CH2)n-R9, -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 및 -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, G, c, d, e, f, g, n, R8 및 R9은 도식 9에 대해 전술한 R2의 각각의 예에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
보다 또 다른 구현예에서, 식 HNA6A7의 아민을 사용한 설폰 (예를 들어, (VI))의 전환에 의해 부분 -NA6A7를 도입하여 화합물 (VIII)을 제공할 수 있다. HNA6A7와의 반응을 통한 -NA6A7의 도입에 의한다. R2로 표시되는 -NA6A7의 예는 -Q-R8 (여기서, Q = -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-임), -Q-(CH2)n-R8 (여기서, Q = -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-임), -Q-(CH2)n-R9 (여기서, Q = -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9임)인 것이 수득가능하다.
구체적으로, R2가 -Q-R8인 경우, Q는 -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- 및 -(CH2)m-NR15-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, m = 0이며, A6는 R15이며 A7은 -R8, -SO2-R8, -CO-R8, -CO-NR15-R8 및 -CO-O-R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -Q-(CH2)n-R8인 경우, Q는 -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- 및 -(CH2)m-NR15-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, m = 0이며, A6는 R15이며 A7은 -(CH2)n-R8, -SO2-(CH2)n-R8, -CO-(CH2)n-R8, -CO-NR15-(CH2)n-R8 및 -CO-O-(CH2)n-R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -Q-(CH2)n-R9인 경우, Q는 -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- 및 -(CH2)m-NR15-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, m = 0이며, A6는 R15이며 A7은 -(CH2)n-R9, -SO2-(CH2)n-R9, -CO-(CH2)n-R9, -CO-NR15-(CH2)n-R9 및 -CO-O-(CH2)n-R9으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9인 경우, m = 0이며, A6는 H이고, A7은 -(CH2)n-R9으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9인 경우, m = 0이며, A6는 R10이고, A7은 -(CH2)n-R9으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8인 경우, a = 0 및 b = 1 및 Q는 -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- 및 -(CH2)m-NR15-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, m = 0이며, A6는 R15이며 A7은 -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -SO2-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -CO-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -CO-NR15-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 및 -CO-O-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8으로 이루어진 군으로부터 선택되고, c, d, e, f, g, G1, G2 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
R2가 -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9인 경우, a = 0 및 b = 1 및 Q는 -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- 및 -(CH2)m-NR15-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, m = 0이며, A6는 R15이며 A7은 -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -SO2-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -CO-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -CO-NR15-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9 및 -CO-O-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9으로 이루어진 군으로부터 선택되고, c, d, e, f, g, G1, G2 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
몇몇의 화학식 (I)의 화합물은 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 표준 반응에 의해 임의의 위치에 부착되는 치환기를 전환시킴으로써 유도체화 (derivatization)될 수 있다. 예를 들어, 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있으며, 이러한 아미노기는 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드로, 카르보닐 클로라이드 또는 카르복실산의 또 다른 활성화된 유도체와의 반응에 의해 카르복사미드로, 이소시아네이트와의 반응에 의해 우레아로 전환될 수 있다. 카르바메이트 치환기는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산과의 반응에 의해 아미노기, 특히 tert-부틸 카르바메이트로 절단될 수 있다. 포르밀기는 환원성 아민화의 조건 하에 1차 아민과의 반응에 의해 아미노메틸기로 전환될 수 있다.
적용 ( indications )
본 발명의 추가적인 측면에서, 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 약제학적 활성제로서 사용된다.
본 발명의 추가적인 측면은 기회 감염 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중을 비롯한 감염 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
기회 감염을 포함하는 감염 질환
본 발명의 보다 다른 측면에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 기회 감염 질환 및 기회 감염 감염을 비롯한 감염 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 용어 "감염 질환"은 바이러스, 박테리아, 프리온, 곰팡이, 및/또는 기생충에 의해 유발되는 감염을 포함한다.
특히, 기회 감염 질환을 비롯하여 바이러스 유도성 감염 질환이 해결된다. 이러한 측면의 바람직한 구현예에서, 기회 감염 질환을 비롯하여 바이러스 유도성 감염 질환은 레트로바이러스, 인간 내인성 레트로바이러스 (HERVs), 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리대 (flaviviridae), 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발된다. 바람직하게는, 레트로바이러스는 렌티바이러스 (lentivirus) 또는 옹코레트로바이러스 (oncoretrovirus)로부터 선택되며, 렌티바이러스는 바람직하게는 HIV-1, HIV-2, 고양이 면역결핍 바이러스 (feline immunodeficiency virus; FIV), 소과 면역결핍 바이러스 (bovine immunodeficiency virus; BIV), 시비안 면역결핍 바이러스 (sivian immunodeficiency virus; SIVs), HIV와 SIV의 키메라 (SHIV), 산양 관절염 뇌염 바이러스 (caprine arthritis encephalitis virus; CAEV), 비스나/매디 바이러스 (visna/maedi virus; VMV) 또는 말 전염성 빈혈 바이러스 (equine infectious anemia virus; EIAV), 바람직하게는 HIV-1 및 HIV-2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 옹코레트로바이러스는 바람직하게는 HTLV-I, HTLV-II 또는 소과 백혈병 바이러스 (bovine leukemia virus; BLV), 바람직하게는 HTLV-I 및 HTLV-II로부터 선택된다.
헤파드나바이러스는 바람직하게는 HBV, 다람쥐 간염 바이러스 (ground squirrel hepatitis virus; GSHV) 또는 마멋 간염 바이러스 (woodchuck hepatitis virus; WHV), 바람직하게는 HBV로부터 선택되며, 헤르페스바이러스는 단순 포진 바이러스 I (HSV I), 단순 포진 바이러스 II (HSV II), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus; EBV), 수두 대상 포진 바이러스 (varicella zoster virus; VZV), 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 인간 헤르페스바이러스 8 (HHV-8), 바람직하게는 HCMV로 이루어진 군으로부터 선택되고, 플라비비리대는 HCV, 서부 나일강 열 (West nile) 또는 황열병 (Yellow Fever)으로부터 선택된다.
상기 바이러스는 모두 약물 내성 바이러스 균주를 또한 포함하는 것으로 이해된다.
감염 질환의 예는, AIDS, 다방 포충 질환 (Alveolar Hydatid Disese; AHD, 포충증 (Echinococcosis)), 아메바성 감염 (Amebiasis)(이질 아메바 감염 (Entamoeba histolytica infection)), 주혈선충 감염 (Angiostrongylus infection), 아나사키스병 (Anisakiasis), 탄저병 (Anthrax), 바베시아증 (Babesiosis)(바베시아 감염), 발란티디움 감염 (Balantidium)(발란티듐증 (Balantidiasis)), 베일리사스카리스 감염 (Baylisascaris infection)(라쿤 회충 (Raccoon Roundworm)), 빌하르츠 주혈 흡충증 (Bilharzia)(주혈 흡충증 (Schistosomiasis)), 블라스토시스티스 호미니스 감염 (Blastocystis hominis infection)(분아균증 (Blastomycosis)), 보렐리오시스 (Boreliosis), 보툴리누스증 (Botulism), 브레이너드 설사 (Brainerd Diarrhea), 브루셀라병 (Brucellosis), BSE (광우병 (Bovine Spongiform Encephalopathy)), 칸디다증 (Candidiasis), 모두충증 (Capillariasis)(모두충 감염), CFS (만성 피로 증후군), 샤가스 질환 (Chagas Disease)(아메리카 트리파노소마증 (American Trypanosomiasis)), 수두 (수두 대상포진 바이러스), 폐렴 클라미디아 감염 (Chlamydia pneumoniae Infection), 콜레라, 만성 피로 증후군, CJD (크로이펠츠-야콥 질환), 간디스토마증 (Clonorchiasis)(간디스토마 감염), CLM (피부 유주증 (Cutaneous Larva Migrans), 구충 감염), 콕시디오이데스 진균증 (Coccidioidomycosis), 결막염, 콕삭키바이러스 A16 (Coxsackievirus A16) (손, 발 및 구강 질환), 효모균증 (Cryptococcosis), 크립토스포르디움 감염 (Cryptosporidium Infection)(크립토스포리디오시스증 (Cryptosporidiosis)), 뇌염 모기 (Culex mosquito)(서부 나일강 열바이러스의 벡터 (Vector)), 피부 유주증 (CLM), 사이클로스포리아시스증 (Cyclosporiasis)(사이클로스포라 감염), 낭충증 (Cysticercosis)(신경낭충증), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기 / 뎅기열, 디필리듐 감염 (Dipylidium Infection)(개 및 고양이 벼룩 촌충), 에볼라 바이러스 출혈열, 포충증 (다방 포충 질환), 뇌염, 대장 아메바 (Entomoeba coli) 감염, 동형 아메바 (Entomoeba dispar) 감염, 작은 아메바 (Entomoeba hartmanni) 감염, 이질 아메바 (Entomoeba histolytica) 감염 (아메바성 감염), 돼지 아메바 (Entomoeba polecki) 감염, 요충증 (Enterobiasis) (요충 감염), 엔테로바이러스 감염 (비-폴리오 (비소아마비)), 엡스타인-바 바이러스 감염, 대장균 감염, 식품기인성 감염, 발 및 구강 질환, 진균 피부염 (Fungal Dermatitis), 위장염, A군 연쇄구균 질환 (Group A streptococcal Disease), B군 연쇄구균 질환 (Group B streptococcal Disease), 한셴병 (나병), 한타바이러스 폐 증후군, 두부 이 감염 (Head Lice Infestation)(이 기생충 (Pediculosis)), 헬리코박터 파일로리 감염, 혈액 질환, 헨드라 바이러스 (Hendra virus) 감염, 간염 (HCV, HBV), 대상 포진 (대상 포진 (Shingles)), HIV 감염, 인간 엘리히증 (Ehrlichiosis), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 인플루엔자, 아이소스포라증 (Isosporiasis)(아이소스포라 감염), 라사열 (Lassa Fever), 리슈마니어증 (Leishmaniasis), 칼라아자르 (Kala-azar)(칼라아자르, 리슈마니어 감염), 나병, 이 (몸 이, 두부 이, 치골부 (Pubic) 이), 라임병 (Lyme Disease), 말라리아, 마버그 (Marburg) 출혈열, 홍역, 수막염, 미코박테리아-유발성 수막염, 모기 매개 질환, 미코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium Complex; MAC) 감염, 네글레리아 (Naegleria) 감염, 병원성 감염 (Nosocomial Infection), 비병원성 장 아메바 감염 (Nonpathogenic Intestinal Amebae Infection), 사상충증 (Onchocerciasis)(사상충증 (River Blindness)), 고양이간흡충증 (Opisthorciasis)(오피스토시스 감염 (Opisthorcis Infection)), 파보바이러스 감염 (Parvovirus Infection), 역병 (Plague), PCP (폐포자충 폐렴 (Pneumocystis carinii Pneumonia)), 소아마비 (Polio), Q열 (Q Fever), 광견병, 호흡기합포체 바이러스 (Respiratory Syncytial Virus; RSV) 감염, 류마티스열, 리프트 밸리열 (Rift Valley Fever), 사상충증 (사상충증), 로타바이러스 감염, 회충 감염, 살모넬라증, 살모넬라 엔테리티디스 (Salmonella Enteritidis), 옴 (Scabies), 적리 (Shigellosis), 대상 포진, 수면병 (Sleeping Sickness), 천연두, 연쇄상구균 감염 (Streptococcal Infection), 촌충 감염 (테니아 감염 (Taenia Infection)), 파상풍, 독소 충격 증후군, 결핵, 궤양 (위궤양 질환), 계곡열 (Valley Fever), 장염 비브리오균 감염 (Vibrio parahaemolyticus Infection), 비브리오 패혈균 감염 (Vibrio vulnificus Infection), 바이러스 출혈열, 사마귀, 수인성 감염 질환 (Waterborne Infectious Disease), 서부 나일강 열바이러스 감염 (서부 나일강 열뇌염), 백일해 (Whooping Cough), 황열병이다.
면역 질환
본 발명의 또 다른 측면은 면역 질환, 신경면역 질환, 및 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
면역 질환은 예를 들어, 천식 및 당뇨병, 류마티스 및 자가면역 질환, AIDS, 이식된 장기 및 조직의 거부반응 (하기를 참조), 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 골다공증, 궤양성 대장염, 부비강염, 홍반성 낭창, 재발성 감염, 아토피 피부염 / 습진 및 직업성 알레르기, 식품 알레르기, 약물 알레르기, 중증 아나필락시스 반응 (severe anaphylactic reaction), 아나필락시스, 및 알레르기성 질환의 기타 징후들, 뿐만 아니라 드문 문제점들, 예컨대, 항체 결핍 상태를 비롯한 1차 면역부전증, 세포 매개의 면역부전증 (예를 들어, 중증 복합형 면역부전증, 디조지 증후군 (DiGeorge syndrome), 고-IgE 증후군 (Hyper-IgE syndrome), 비스코트-올드리치 증후군 (Wiskott-Aldrich syndrome), 모세혈관확장성 운동실조증 (ataxia-telangiectasia)), 면역 매개의 암, 및 백혈구 결함 (white cell defect)이다.
전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 면역 매개의 당뇨병 또는 1형 당뇨병, 면역 매개의 사구체신염, 경피증, 악성 빈혈, 탈모증, 수포창 (pemphigus), 심상성 천포창 (pemphigus vulgaris), 중증 근무력증 (myasthenia gravis), 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 자가면역 갑상선 질환, 및 하시모토병, 피부근염, 굿파스쳐 증후군 (goodpastture syndrome), 중증 근무력증 (myasthenia gravis) 가성마비증 (pseudoparalytica), 옵탈미아 심파티카 (ophtalmia sympatica), 파코겐 포도막염 (phakogene uveitis), 만성 공격성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 (primary billiary cirrhosis), 자가면역성 용혈성 빈혈 (autoimunehemolytic anemy), 베를호프병 (Werlof Disease)과 같은 자가면역질환에서, 특정 세포는 자기 자신의 조직 및 장기를 비제어적으로 공격하여 염증 반응 및 기타 심각한 증후군 및 질환 (자가면역질환)을 초래한다.
하시모토 갑상선염은 가장 보편적인 자가면역 질환 중 하나이다. "자가면역 질환"은 80가지가 넘는 만성 질병의 범주를 지칭하며, (갑상선과 같은) 내분비선에서부터 신장과 같은 장기 뿐만 아니라 소화계까지 두루 영향을 미칠 수 있다.
자가면역 질환에는 여러 가지 많은 종류가 존재하며, 이들은 각각 서로 다른 방식으로 신체에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 자가면역 반응은, 다발성 경화증에서는 뇌에 영향을 미치며 크론병에서는 소화관에 영향을 미친다. 전신 홍반성 낭창 (루푸스)과 같은 다른 자가면역 질환에서, 환부 조직 및 장기는 동일한 질환을 앓고 있는 개체들 간에 다양할 수 있다. 루푸스를 앓고 있는 한 환자는 환부가 피부와 관절일 수 있는 반면, 또 다른 환자의 환부는 피부, 신장 및 폐일 수 있다. 궁극적으로, 면역계에 의한 특정 조직의 손상은 영구적일 수 있으며, 1형 당뇨병에서는 췌장의 인슐린-생성 세포의 파괴가 동반된다.
심혈관 질환
본 발명의 화합물은 또한, 심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 안정형 협심증 (stable angina), 불안정형 협심증, 협심증 (angina pectoris), 혈관신경성 부종 (angioneurotic edema), 대동맥 판막 협착증 (aortic valve stenosis), 대동맥류 (aortic aneurysm), 부정맥, 부정맥 유발성 우심실 이형성증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥 경화증, 동정맥 기형 (arteriovenous malformations), 심방 세동 (atrial fibrillation), 베쳇 증후군 (Behcet syndrome), 서맥 (bradycardia), 심장 눌림증 (cardiac tamponade), 심장 비대 (cardiomegaly), 울혈성 심근병증 (congestive cardiomyopathy), 비후형 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근병증 (restrictive cardiomyopathy), 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착증 (carotid stenosis), 뇌일혈 (cerebral hemorrhage), 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 당뇨병, 엡스타인 기형 (Ebstein's Anomaly), 아이젠멩거 복합체 (Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증, 세균성 심내막염 (bacterial endocarditis), 섬유근성 이형성증 (fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함, 심질환, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심장 판막 질환, 심장 마비 (heart attack), 경막외혈종 (epidural hematoma), 혈종, 경막하 (subdural), 히펠-린도 질환 (Hippel-Lindau disease), 충혈, 고혈압, 폐 고혈압, 비대성 성장 (hypertrophic growth), 좌심실 비대 (left ventricular hypertrophy), 우심실 비대 (right ventricular hypertrophy), 좌심 형성 부전 증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압, 간헐성 파행증 (intermittent claudication), 허혈성 심질환, 클리펠-트레노우네이-베버 증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측 연수 증후군 (lateral medullary syndrome), QT 연장 증후군 승모판 일탈출증 (long QT syndrome mitral valve prolapse), 모야모야병 (moyamoya disease), 점액피부 림프절 증후군 (mucocutaneous lymph node syndrome), 심근 경색, 심근 허혈, 심근염, 심낭염, 말초 혈관 질환, 정맥염, 결절성 다발성 동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판 폐쇄증 (pulmonary atresia), 레이노병 (Raynaud disease), 재협착증, 스네든 증후군 (Sneddon syndrome), 협착, 상대정맥 증후군 (superior vena cava syndrome), X 증후군, 심계 항진, 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 유전성 출혈성 모세혈관 확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세관 확장증 (telangiectasis), 측두 동맥염, 팔로의 4징후 (tetralogy of fallot), 폐색성 혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 혈전증, 혈전 색전증, 삼천판 폐쇄 (tricuspid atresia), 정맥류성 정맥 (varicose veins), 혈관 질환, 맥관염, 혈관 경련 (vasospasm), 심실 세동 (ventricular fibrillation), 윌리엄스 증후군 (Williams syndrome), 말초 혈관 질환, 정맥류성 정맥 (varicose veins) 및 다리 궤양, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis), 울프-파킨슨-화이트 증후군 (Wolff-Parkinson-White syndrome)과 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
바람직하게는, 심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 협심통 (angina), 협심증 (angina pectoris), 부정맥, 심혈관 질환 예방, 심근병증, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심근 경색, 폐 고혈압, 비대성 성장 (hypertrophic growth), 재협착증, 협착, 혈전증 및 동맥 경화증이다.
증식 질환
본원에서, 용어 "증식 질환"은 또한, 종양, 암, 악성 종양 및 이들의 전이를 지칭한다. 부가적으로, 이는 "종괴 효과 (mass effect)" (중요 장기의 압박 또는 혈관과 같은 중공 장기 (hollow organ)의 폐쇄)를 유발하여 해로울 수 있는 양성 증식 질환, 또는 소정의 호르몬을 과다생성할 수 있는 내분비 조직의 양성 종양을 또한 지칭한다.
증식 장애 및 암은 바람직하게는, 아데노암종, 맥락막 흑색종 (choroidal melanoma), 급성 백혈병, 청각 신경초종 (neurinoma), 팽대부성암종 (ampullary carcinoma), 항문암종, 성상 세포종, 기저 세포암종, 췌장암, 유건종 (desmoid tumor), 방광암, 기관지암종, 에스트로겐 의존성 및 비의존성 유방암, 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 코푸스 암 (corpus cancer), CUP-증후군 (원발부위 미상암 (carcinoma of unknown primary)), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종 (ependymoma), 상피성 암 유형, 유윙 종양 (Ewing's tumor), 위장 종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경 (cervix), 교아종 (glioblastoma), 부인과 종양, 귀, 코 및 목구멍 종양, 혈액 신생물, 모양 세포성 백혈병 (hairy cell leukemia), 요도암, 피부암, 피부 고환암, 뇌종양 (신경교종), 뇌전이 (brain metastases), 고환암, 뇌하수체 종양, 암양종 (carcinoid), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 후두암, 생식 세포 종양, 골암 (bone cancer), 결장직장암종, 두경부 종양 (귀, 코 및 목구멍 영역의 종양), 결장암종, 두개인두종 (craniopharyngioma), 구강암 (입 영역 및 입술에서의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 눈꺼풀 종양, 폐암, 림프절 암 (호지킨/비호지킨 림프종), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물, 악성 위장관 종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종 (medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 호지킨 질환, 균상식육종 (mycosis fungoides), 비암 (nasal cancer), 신경초종 (neurinoma), 신경아세포종 (neuroblastoma), 신장암, 신세포암종 (renal cell carcinoma), 비호지킨 림프종, 희돌기교종 (oligodendroglioma), 식도암종, 골용해성암종 및 골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막아종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease) 질환, 식도암, 스피날리폼스 (spinalioms), T-세포 림프종 (균상식육종 (mycosis fungoides)), 흉선종, 관암종 (tube carcinoma), 안 종양 (eye tumor), 요도암, 비뇨기 종양, 요로상피암종, 외음암, 사마귀 출현, 연조직 종양, 연조직 육종, 윌름 종양 (Wilm's tumor), 자궁경부암종, 설암, 침습성 도관암종 (invasive ductal carcinoma), 침습성 소엽암종 (invasive lobular carcinoma), 인 시추 도관암종 (ductal carcinoma in situ), 인 시추 소엽암종 (lobular carcinoma in situ), 소세포폐암종, 비소세포폐암종, 기관지 선종 (bronchial adenoma), 흉막폐아세포종 (pleuropulmonary blastoma), 중피종 (mesothelioma), 뇌간 신경교종, 시상하부 신경교종, 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종, 신경외배엽성 종양 (neuroectodermal tumour), 송과체 종양, 자궁 육종, 침샘암, 항문샘 아데노암종, 비만 세포 종양, 골반 종양, 수뇨관 종양 (ureter tumour), 유전성 유상 신장암 (hereditary papillary renal cancer), 산발성 유상 신장암 (sporadic papillary renal cancer) 암, 안내 흑색종 (intraocular melanoma), 간세포암종 (섬유층판 변이 (fibrolamellar variant)를 동반하거나 또는 동반하지 않는 간 세포암종), 담관암종 (간내 담도암종), 혼합형 간세포 담관암종, 편평세포암종, 악성 흑색종, 메르켈 (Merkel) 세포 피부암, 비-흑색종 피부암, 하인두암 (hypopharyngeal cancer), 비인두암 (nasopharyngeal cancer)), 구인두암 (oropharyngeal cancer), 구강암, 편평세포 암, 구강 흑색종, AIDS-관련 림프종, 피부 T-세포 림프종, 중추신경계 림프종, 악성 섬유성 조직구종 (fibrous histiocytoma), 림프육종, 횡문근육종, 악성 조직구증 (histiocytosis), 섬유육종, 혈관육종, 혈관주위세포종 (hemangiopericytoma), 평활근육종, 개과 유방암종 (canine mammary carcinoma), 및 고양이과 유방암종 (feline mammary carcinoma)을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 다른 바람직한 구현예에서, 세포 증식 질환은 암이다. 하기의 암 유형이 바람직하다: 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 혼성 계통 백혈병 (mixed lineage leukemia)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 백혈병, 방광암, 유방암, 유방암종, 중추신경계 암, 결장암종, 위암, 폐암, 신장암, 흑색종, 두경부 종양 (귀, 코 및 목구먹 영역의 종양), 난소암, 난소암종, 자궁경부암, 자궁경, 자궁경부암종, 교아종, 췌장암, 췌장암종, 전립선암, 위암, 피부암, 피부 고환암, 호지킨 림프종, 간암, 간 전이 및 신세포암종.
염증
보다 다른 바람직한 구현예에서, 상기 염증은 바람직하게는 사이토카인 TNF-α, IL-1β, GM-CSF, IL-6 및/또는 IL-8에 의해 매개된다.
전술한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 염증 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 활성제이다. 따라서, 이들 화합물은 인간을 비롯한 포유류에서 염증 및 염증 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 제형의 제조에 사용된다.
염증 질환은 하기 목록에 나타낸 바와 같이, 침범성 유기체 (invading organism)에 의한 감염, 또는 자극성, 외상성, 대사성, 알레르기성, 자가면역, 또는 특발성 원인으로 인한 것일 수 있는, 감염성 염증 조건 및 비-감염성 염증 조건으로부터 발병할 수 있다.
I. 급성 감염
A. 바이러스성 B. 박테리아성
II. 비-감염성 원인
III. 만성 (육아종성) 질환
A. 박테리아성 B. 스피로헤타성 (spirochetal)
C. 진균성 (mycotic) (곰팡이성) D. 특발성
IV. 알레르기성, 면역, 및 특발성 장애
A. 과민 반응
B. 면역 및 특발성 장애
V. 여러 가지 염증 조건
A. 기생충 감염
B. 흡입 원인: - 급성 (열성) 상해
- 오염 및 흡입성 알레르기
- 발암원
C. 방사선 조사 상해: - 방사선괴사
따라서, 본원에서 개시되는 화합물은 바이러스, 박테리아, 프리온, 및 기생충과 같은 침범성 유기체에 의해 유발되는 염증의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 자극성, 외상성, 대사성, 알레르기성, 자가면역, 또는 특발성 원인에 의해 유발되는 염증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
결과적으로, 본원 개시의 화합물은 염증과 결부되어 있거나 또는 이와 관련된, 바이러스, 기생충, 및 박테리아에 의해 개시 또는 유발되는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
하기의 박테리아는, 염증 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다: (예를 들어, 만성 폐질환 (CLD), 쥣과 만성 호흡기 질환을 유발하는) 미코플라즈마 풀모니스 (mycoplasma pulmonis), (신생아에서 폐렴을 유발하는) 우레아플라즈마 우레알리티쿰 (ureaplasma urealyticum), (만성 천식을 유발하는) 미코플라즈마 뉴모니애 (mycoplasma pneumoniae) 및 폐렴 클라미디아, (죽상동맥경화증, 인두염 (pharyngitis)부터 축농증을 동반하는 폐렴, 인간 관상동맥성 심질환을 유발하는) C. 뉴모니애 (C. pneumoniae), (인간 관상동맥성 심질환, 위궤양을 유발하는) 헬리코박터 파일로리.
하기의 바이러스는 염증 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다: (인간 관상동맥성 심질환을 유발하는) 헤르페스바이러스, 특히 사이토메갈로바이러스.
본원에서 개시되는 화합물은 상기 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기 및/또는 유발 및/또는 개시 및/또는 증강되는 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
나아가, 화학식 (I)의 화합물은 중추신경계 (CNS), 염증 류마티스 질환, 혈관 염증 질환, 중이 염증 질환, 염증성 장 질환, 피부 염증 질환, 포도막염 염증 질환, 후두 염증 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
중추신경계 (CNS) 염증 질환의 예는, 알갈 장애 (algal disorder), 프로토테카증 (protothecosis), 박테리아 장애, 농양 (abscessation), 박테리아 수막염, 특발성 염증 장애, 호산성 수막뇌염 (eosinophilic meningoencephalitis), 고양이과 뇌척추 회백질염 (polioencephalomyelitis), 육아종성 뇌수막척수염 (meningoencephalomyelitis), 수막염, 스테로이드 반응성 수막염-동맥염, 여러 가지 수막염 / 수막뇌염, 그레이하운드 (greyhound) 수막뇌염, 괴사성 뇌염, 파이오육아종성 뇌수막척수염 (pyogranulomatous meningoencephalomyelitis), 쉐이커 독 (shaker dog) 질환, CNS의 진균성 (mycotic) 질환, 기생충 뇌척수염, 프리온 단백질 유도 질환, 고양이과 해면양뇌증 (feline spongiform encephalopathy), 원생동물성 뇌염-뇌척수염, 톡소플라즈마증, 네오스포라증 (neosporosis), 사르코시스트증 (sarcocystosis), 뇌염유발인수공통감염증 (encephalitozoonosis), 트리파노소마증 (trypanosomiasis), 아칸트아메바증 (acanthamebiasis), 바베시아증, 리슈마니어증, 리케차병 (rickettsial disorder), 로키산 홍반열 (rocky mountain spotted fever), 개과 엘리히증, 연어 중독증 (salmon poisoning), 바이러스 장애, 아우제스키병 (aujeszky's disease), 보르나병 (borna disease), 개과 헤르페스 바이러스 뇌척수염, 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis), 미성숙 동물에서 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis), 만성 재발성 뇌척수염, 백신-후 개과 디스템퍼 뇌염, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이과 감염성 복막염, 고양이과 백혈병 바이러스, 감염성 개과 간염, 라 크로세 (La Crosse) 바이러스 뇌염, 파보바이러스 뇌염, 광견병, 백신-후 광견병이다.
염증 류마티스 질환의 예는, 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스, 다발성근염, 피부근염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 라이터 증후군 (Reiters's syndrome), 청소년 류마티스 관절염, 활액낭염, 건염 (tendonitis), 및 섬유근염이다.
혈관 염증 질환의 예는, 맥관염, 맥관염에서의 자가항체, 현미경적 다발성혈관염 (microscopic polyangiitis), 거대 세포 동맥염, 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 중추신경계 맥관염, 폐색성 혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans) (버거병 (Buerger's disease)), 박테리아, 곰팡이, 및 기생충 감염에 이차적인 맥관염, 맥관염 및 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창에서의 맥관염, 특발성 염증 근질환에서의 맥관염, 재발성 다발연골염, 유육종증 (sarcoidosis)에서의 전신성 맥관염, 맥관염 및 악성, 및 약물-유도성 맥관염이다.
중이 염증 질환의 예는, 급성 화농성 중이염, 수포성 고막염 (bullous myringitis), 과립성 고막염 (granular myringitis), 및 만성 화농성 중이염으로서, 점막 질환, 진주종 (cholesteatoma), 또는 둘 다로서 발현될 수 있다.
염증성 장 질환의 예는 궤양성 대장염, 크론병이다.
피부 염증 질환의 예는, 급성 염증성 피부병, 심마진 (두드러기), 해면화 피부염 (spongiotic dermatitis), 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 아토피 피부염, 다형 홍반 (erythemal multiforme) (EM 마이너), 스티븐-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome) (SJS, EM 메이저), 중독성 표피 박리 (toxic epidermal necrolysis) (TEN), 만성 염증성 피부병, 건선, 편평태선 (lichen planus), 원판상 홍반성 낭창, 및 여드름이다.
포도막염은 눈에 및/또는 눈 위에 생기는 염증으로, 신체 어디에나 발생하는 염증과 연관있을 수 있다. 대부분의 경우, 신체 어디에나 질환의 일부로서 포도막염을 앓고 있는 환자는 상기 질환을 인식하고 있다. 포도막염을 앓고 있는 환자 대부분은 명백하게 관련된 전신 질환을 앓지 않는다. 포도막염의 원인은 감염성 원인, 가면 증후군 (masquerade syndrome), 면역 매개로 의심되는 질환, 및/또는 주로 눈에 국한된 증후군일 수 있다.
하기의 바이러스가 염증과 관련이 있다: 인간 면역결핍 바이러스-I, 단순 포진 바이러스, 대상 포진 바이러스, 및 사이토메갈로바이러스.
박테리아 또는 스피로헤타성 (spirochetal)으로 야기, 유발, 개시 및/또는 증강되는 염증은 결핵, 나병, 프로프리오노박테리움 (proprionobacterium), 매독, 휘플씨병 (Whipple's disease), 렙토스피라병 (leptospirosis), 브루셀라병, 및 라임 질환이다.
기생충 (원생동물 또는 장내 기생충 (helminthic)에 의해 야기, 유발, 개시 및/또는 증강되는 염증은 톡소플라즈마증, 아칸타메바증 (acanthameba), 톡소카라증 (toxocariasis), 낭충증, 사상충증이다.
곰팡이에 의해 야기, 유발, 개시 및/또는 증강되는 염증 질환의 예는 히스토플라즈마증 (histoplasmosis), 콕시디오이데스 진균증, 칸디다증, 아스페르길루스증 (aspergillosis), 스포로트리쿰증 (sporotrichosis), 분아균증, 및 효모균증이다.
가면 증후군 (masquerade syndrome)은 예를 들어, 백혈병, 림프종, 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa), 및 망막아종이다.
면역 매개로 의심되는 질환은, 강직성 척추염, 베쳇병 (Behcet's disease), 크론병, 약물 또는 과민 반응, 간질성 신염 (interstitial nephritis), 청소년 류마티스 관절염, 가와사키병 (Kawasaki's disease), 다발성 경화증, 건선성 관절염, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 재발성 다발연골염, 유육종증 (sarcoidosis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 전신 홍반성 낭창, 궤양성 대장염, 맥관염, 백반 (vitiligo), 복트 고야나기 하라다증 (Vogt Koyanagi Harada syndrome)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
주로 눈에 국한되는 증후군은, 예를 들어, 급성 다소성 판상색소 상피증 (multifocal placoid pigmentary epitheliopathy), 급성 망막 괴사, 산탄 맥락망막병증 (birdshot choroidopathy), 폭스 홍채이색모야체염 (Fuch's heterochromic cyclitis), 녹내장모양체발증 (glaucomatocyclitic crisis), 렌즈-유도성 포도막염, 다소성 맥락막염 (multifocal choroiditis), 편평부염 (pars planitis), 포행성 맥락막염 (serpiginous choroiditis), 교감성 안결막염 (sympathetic ophthalmia), 및 외상이다.
후두 염증 질환의 예는, 위식도 (인후두) 역류 질환, 소아성 후두염 (pediatric laryngitis), 성인의 급성 후두 감염, 만성 (육아종성) 질환, 알레르기성, 면역, 및 특발성 장애 및 여러 가지 염증 병태이다.
소아성 후두염 (pediatric laryngitis)은 급성 (바이러스 또는 박테리아) 감염, 예컨대, 후두기관염 (laryngotracheitis) (크루우프 (croup)), 성문상부염 (supraglottitis) (후두개염), 디프테리아, 및 비-감염성 원인은 예를 들어, 가성 크루우프 (spasmodic croup) 및 외상성 후두염으로 알려져 있다.
성인의 급성 후두 감염은, 예를 들어, 바이러스 후두염, 보편적인 상부 호흡기 감염, 후두기관염 (laryngotracheitis), 단순 포진, 박테리아 후두염, 성문상부염 (supraglottitis), 후두 농양, 및 임질이다.
만성 (육아종성) 질환은, 박테리아 질환, 결핵, 나병, 경종증 (scleroma), 방사균증 (actinomycosis), 야토병 (tularemia), 저병 (glanders), 스피로헤타성 (spirochetal) (매독) 질환, 진균성 (mycotic) (곰팡이성) 질환, 칸디다증, 분아균증, 히스토플라즈마증 (histoplasmosis), 콕시디오이데스진균증 (coccidiomycosis), 아스페르길루스증 (aspergillosis), 특발성 질환, 유육종증 (sarcoidosis), 및 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
알레르기성, 면역, 및 특발성 장애는, 예를 들어, 과민 반응, 혈관부종 (angioedema), 스티븐-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome), 면역 및 특발성 장애, 면역저하 숙주의 감염, 류마티스 관절염 (rheuatoid arthritis), 전신 홍반성 낭창, 반흔성 유천포창 (cicatricial pemphigoid), 재발성 다발연골염, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 및 아밀로이드증이다.
여러 가지 염증 병태는, 예를 들어, 기생충 감염, 선모충병 (trichinosis), 리슈마니어증, 주혈 흡충증, 신가무스 라린제우스 (syngamus laryngeus), 흡입성 후두염, 급성 (열성) 손상, 오염 및 흡입성 알레르기, 발암원, 방사선 조사 상해, 방사선 후두염, 방사선괴사, 음성 남용 (vocal abuse), 보칼-코드 출혈 (vocal-cord hemorrhage), 근긴장성 발성장애 (muscle tension dysphonias), 및 접촉성 궤양 및 육아종이다.
뇌졸중
화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 뇌졸중 치료에 유용하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나제 저해제, 바람직하게는 세포성 단백질 키나제 저해제로서 사용된다.
이러한 측면의 바람직한 구현예에서, 상기 세포성 단백질 키나제는 사이클린-의존성 단백질 키나제 (CDKs)로 이루어진다.
사이클린-의존성 단백질 키나제는:
CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CrkRS (Crk7, CDC2-관련 단백질 키나제 7), CDKL1 (사이클린-의존성 키나제-유사 1); KKIALRE, CDKL2 (사이클린-의존성 키나제-유사 2), KKIAMRE, CDKL3 (사이클린-의존성 키나제-유사 3), NKIAMRE, CDKL4, 사이클린-의존성 키나제-유사 1과 유사함, CDC2L1 (세포 분열 주기 2-유사 1), PITSLRE B, CDC2L1 (세포 분열 주기 2-유사 1), PITSLRE A, CDC2L5 (세포 분열 주기 2-유사 5), PCTK1 (PCTAIRE 단백질 키나제 1), PCTK2 (PCTAIRE 단백질 키나제 2), PCTK3 (PCTAIRE 단백질 키나제 3) 또는 PFTK1 (PFTAIRE 단백질 키나제 1)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 바람직한 구현예에서, 상기 사이클린-의존성 단백질 키나제는 CDK7이다. 따라서, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7 저해제로서 사용된다.
놀랍게도, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 단백질 키나제 및 다른 사이클린-의존성 단백질 키나제와 비교 시, CDK7을 선택적으로 저해하는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK7에 대한 선택적인 저해제이다.
본원에서, 키나제 "저해제"는 키나제의 양 및/또는 활성을 하향조절, 감소, 억제 또는 조절할 수 있는 임의의 화합물을 지칭한다. 이들 키나제의 저해는 당해 기술분야에 공지된 다양한 기전 중 임의의 기전에 의해 달성될 수 있으며, 이들 기전으로는 키나제 폴리펩타이드에의 직접 결합, 키나제의 변성 또는 불활성화, 또는 키나제를 코딩하는 유전자의 발현 (예를 들어, mRNA로의 전사, 초기 (nascent) 폴리펩타이드로의 번역, 및/또는 성숙 단백질로의 최종 폴리펩타이드의 변형)의 저해를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 키나제 저해제는 단백질, 폴리펩타이드, 핵산, 소분자, 또는 기타 화학적 부분일 수 있다.
본원에서, 용어 "~을 저해하는" 또는 "저해"는, 효소의 활성, 또는 효소 또는 단백질의 발현 및/또는 바이러스 복제를 하향조절, 감소, 저하, 억제, 불활성화 또는 저해하는 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 포유류, 특히 인간에서 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물을 기회 감염 질환을 비롯한 상기 감염 질환을 예방 및/또는 치료하기에 효과적인 양으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법의 바람직한 구현예에서, 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환은 바이러스 유도성 감염 질환이다. 바이러스 유도성 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환은 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리대, 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발된다. 본 방법의 보다 바람직한 구현예에서, 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 옹코레트로바이러스로부터 선택되며, 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV 또는 EIAV, 바람직하게는 HIV-1 또는 HIV-2를 포함하는 군으로부터 선택되며, 옹코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 또는 BLV로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 방법의 보다 바람직한 구현예에서, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 또는 WHV, 바람직하게는 HBV로부터 선택되며, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8, 바람직하게는 HCMV로부터 선택되고, 플라비비리대는 HCV, 서부 나일강 열 또는 황열병으로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환, 프리온 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중을 포유류, 특히 인간에서 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은, 화학식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 기회 감염 질환을 비롯한 상기 감염 질환, 프리온 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중을 예방 및/또는 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
보다 바람직한 구현예에서, 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환, 프리온 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중으로 표시되는 특정 질환은 상기 개시된 군으로부터 선택된다.
표 1에 명백하게 열거한 화합물은 본원에서 개시되는 방법 또는 지시 내에서 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 측면은, 약제학적 활성제로서 사용되는 화학식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물이 추가적인 치료학적 화합물과 조합해서 투여될 수 있다는 것이다.
지시에 따르면, 화학식 (I)에 따른 HIV 화합물은 하기 5가지 부류로부터 선택되는 항-레트로바이러스 약물과 조합해서 투여될 수 있다:
1) 뉴클레오사이드 리버스 트랜스퍼라제 저해제 (NRTIs),
2) 비-뉴클레오사이드 리버스 트랜스퍼라제 저해제 (NNRTIs),
3) 프로테아제 저해제 (PIs),
4) 융합 저해제, 또는
5) 면역 자극물질.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 1종 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 항-레트로바이러스 약물, 특히 1종 이상의 상기 언급한 약물과 함께 포함하는 약물 조합에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전 및 뇌졸중의 예방 및/또는 치료용 약제학적 제형의 제조에 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 제형은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 (즉, 무독성) 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 고체 담체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적으로 약제학적으로 제조된 보조제에서 적절한 투약 농도로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 바람직한 조제물은 구강 적용에 맞게 변형된다. 이들 투여 형태로는, 예를 들어, 알약, 정제, 필름 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말 및 디포짓 (deposit)을 포함한다.
나아가, 본 발명은 또한, 피부, 피내, 위장내 (intragastral), 큐탄내 (intracutan), 바잘내 (intravasal), 정맥내, 근육내, 복강내, 비내, 질내, 협내 (intrabuccal), 경큐탄 (percutan), 직장내(rectal), 피하, 설하, 국소, 또는 경피 적용을 비롯한 비경구 적용용 약제학적 조성물을 포함하며, 국소 비히클 및/또는 희석제 외에도 조제물은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함한다.
본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로, 원하는 투여 형태, 즉, 구강 투여의 경우 정제, (고체 충전된, 반-고체 (semi-solid) 충전된 또는 액체 충전된) 캡슐, 구성용 분말, 젤, 엘릭셔, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등에 따라 선택되며 통상적인 약제학적 시행과 일치하는 적절한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 구강 투여되는 경우, 활성 약물 성분은 임의의 구강 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올 (액체 충전된 캡슐) 등과 같은 불활성 담체와 함께 조합될 수 있다. 더욱이, 적절한 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제 또한 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있다. 분말 및 정제는 화학식 (I)에 따른 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체 또는 이의 유사 화합물 또는 각각의 약제학적으로 활성인 염 약 5 중량% 내지 약 95 중량%를 활성 성분으로 포함할 수 있다.
적절한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 천연 설탕, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 적절한 윤활제 중에는, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 언급할 수 있다. 적절한 붕괴제로는, 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 감미제 및 풍미제 뿐만 아니라 방부제가 또한 적절하다면 포함될 수 있다. 붕괴제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 하기에 보다 상세히 설명된다.
더욱이, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성 형태로 제형화되어, 항히스타민 활성 등과 같은 치료 효과(들)를 최적화하도록 구성분 또는 활성 성분들 중 임의의 1종 이상의 속도 조절형 방출을 제공할 수 있다. 서방성에 적절한 투약 형태로는, 붕괴 속도가 다양한 층, 또는 활성 성분이 함침된 조절 방출형 중합체성 매트릭스를 가지며, 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 포함하는 정제 형태 또는 캡슐로 성형화된 정제를 포함한다.
액체 형태의 조제물로는, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로는, 비경구 주사, 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼용 감미제 및 불투명화제 (opacifier)의 첨가를 위한 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 형태의 조제물로는 또한 비내 투여용 용액을 포함할 수도 있다.
흡입에 적절한 에어로졸 조제물은 분말 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 질소와 같은 불활성 압축 가스와 조합해서 존재할 수 있다.
좌제 제조의 경우, 저 용유점 왁스, 예컨대 코코아 버터와 같은 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융되고, 그런 다음 활성 성분이 예를 들어, 교반에 의해 그 안에서 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물은 통상적으로 사이즈화된 몰드 (sized mould)에 부어지고, 냉각되게 방치됨으로써 고형화된다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태의 조제물로 변환되야 하는 고체 형태의 조제물이 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 가질 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 매트릭스 또는 레저보어 (reservoir) 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본원에서, 용어 캡슐은, 활성 성분(들)을 포함하는 조성물을 담거나 또는 함유하기 위한, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특정 용기 또는 인클로저를 지칭한다. 경성 쉘로 된 캡슐은 전형적으로, 뼈나 돼지 피부로부터 유래한 상대적으로 높은 젤 강도의 젤라틴의 블렌딩으로 만들어진다. 캡슐 자체는 염료, 불투명화제, 가소화제 및/또는 방부제를 소량 포함할 수 있다.
정제에서, 압축 또는 성형된 고체 투약량 형태는 활성 성분을 적절한 희석제와 함께 포함하는 것으로 이해된다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화, 또는 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 압축에 의해 수득되는 혼합물의 압축 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다.
경구 젤은 친수성 반-고체 매트릭스에 분산 또는 용해된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 분말은 예를 들어, 물 또는 주스에 현탁화될 수 있는 활성 성분 및 적절한 희석제를 포함하는 분말 블렌드를 지칭한다.
적절한 희석제는 조성물 또는 투약량 형태의 대부분을 통상적으로 구성하는 성분이다. 적절한 희석제로는, 당, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨, 밀, 옥수수 쌀, 및 감자 유래의 전분 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유래의 전분을 포함한다. 조성물 내 희석제의 양의 범위는 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
용어 붕괴제는, 의약의 약제학적 활성 성분을 분해 (붕괴) 및 방출하는 것을 보조하기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적절한 붕괴제로는, 전분, "찬물에 녹을 수 있는" 변형된 전분, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 전분, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 로우커스트 콩 (locust bean), 카라야 (karaya), 구아, 트라가칸트 및 아가, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 가교된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 소듐 크로스카라멜로스, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 및 소듐 알기네이트, 클레이, 예컨대, 벤토나이트, 및 발포성 (effervescent) 혼합물을 포함한다. 조성물 내 붕괴제의 양의 범위는 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%이다.
결합제는 분말 입자들을 함께 결합 또는 "붙여서 (glue)", 과립을 형성함으로써 이들을 점착성으로 만들어서, 제형에서 "접착제"로서 작용하는 성분이다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제 (bulking agent)에서 이미 이용가능한 점착성 강도를 부가한다. 적절한 결합제로는, 당, 예컨대 수크로스, 밀, 옥수수, 쌀, 및 감자 유래의 전분, 천연 고무, 예컨대, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트, 해조 유도체, 예컨대, 알긴산, 소듐 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트, 셀룰로스 물질, 예컨대, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 무기 화합물 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함한다. 조성물 내 결합제의 양의 범위는, 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약3 중량% 내지 약 6 중량%일 수 있다.
윤활제는, 투약량 형태에 첨가되어 압축 후의 정제 과립 등이 마찰 또는 마모의 감소에 의해 몰드 또는 다이로부터 방출되게 하는 부류의 성분을 지칭한다. 적절한 윤활제로는, 금속성 스테아레이트, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 포타슘 스테아레이트, 스테아르산, 고 용융점 왁스, 및 기타 수용성 윤활제, 예컨대, 소듐 클로라이드, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-루신을 포함한다. 윤활제는 과립의 표면에 존재해야 하기 때문에, 통상적으로 압축 바로 전 마지막 단계에 첨가된다. 조성물 내 윤활제의 양의 범위는 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 1.5 중량%일 수 있다.
활강제는 약제학적 조성물의 구성분의 케이킹 (caking)을 방지하고 과립물의 유동 특징을 향상시켜 유동을 매끄럽고 균일하게 하는 물질이다. 적절한 활강제는 규소 다이옥사이드 및 탈크를 포함한다. 조성물 내 활강제의 양의 범위는 최종 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 투약량 형태에 색상을 부여하는 부형제이다. 이러한 부형제로는, 적절한 흡수제에 흡수되는 식용 염료, 예컨대 클레이 또는 알루미늄 옥사이드를 포함할 수 있다. 착색제의 양의 범위는 조성물의 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%일 수 있다.
실시예
화합물의 제조:
본 명세서에 사용되는 약어는 하기의 의미를 가진다 :
CDCl3 (중수소화된 클로로포름); cHex (사이클로헥산); DCM (다이클로로메탄); DIPEA (N-에틸-N,N-다이이소프로필아민); DMF (다이메틸포름아미드); DMSO (다이메틸 설폭사이드); eq (당량); ES (전기스프레이); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); mCPBA (3-클로로벤조퍼옥소산); MeOH (메탄올); MeCN (아세토니트릴); MS (질량 분석법); NMR (핵 자기 공명); Pd(dppf)Cl2 (다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II) 복합체); iPrOH (이소-프로판올); RT (실온); sat. aq. (포화 수성); SiO2 (실리카 겔); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라하이드로푸란), KHMDS (포타슘 헥사메틸다이실라자이드), FRET-시그널 (형광 공명 에너지 전이 (fluorescence resonance energy transfer)), MBP substrat (수초 염기성 단백질), ATP (아데노신 트리포스페이트), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세트산), EDTA (에틸렌다이아민테트라아세트산), (DTT (다이티오트레이톨), CycH (사이클린-H). CycA (사이클린-A), MAT1 (메이팅형 유전자 1 (mating type gene)), PYBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), Pd-PEPPSI-IPent (다이클로로[1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)).
제조예
중간산물 ( II ) : 8-이소프로필-2- 티옥소 -2,3-다이하이드로피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4(1H)-온
Figure pct00113
20 ml DCM 중 4-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 (2.5 g, 20 mmol)의 냉각된 용액에, 10 ml DCM에 용해된 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (2.6 g, 20 mmol)를 적가하였다. 생성 현탁액을 30 ml DCM으로 더 희석시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 수집하고, DCM으로 세정하고, 건조하였다. 그런 다음, 이 원료 물질 2.0 g (7.8 mmol)을 3.2 g (23.4 mmol)과 함께 15 ml MeCN에서 2시간 동안 환류하였다. 아세트산으로 조심스럽게 중화시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여 고체를 물에 현탁하였다. 생성물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여, 표제 화합물 (II)을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.12 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.60 (s, broad, 1H), 13.34 (s, broad, 1H); MS (ES) C8H10N4OS, 필요치 210.06, 측정치 211.3 (M+H)+.
중간산물 ( III ) : 8-이소프로필-2-( 메틸티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00114
4.0 g (19.1 mmol) 출발 물질 (II)을 60 ml 에탄올 및 19.1 ml 2 M NaOH에 용해시켰다. 용액을 얼음조에 냉각시키고, MeI (0.67 g, 4.76 mmol)를 20분 이내에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 6 M HCl로 산성화하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 고체를 물에 현탁하였다. 생성물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여, 표제 화합물 (III)을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.02 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.73 (s, broad, 1H); MS (ES) C9H12N4OS 필요치 224.07, 측정치 225.1 (M+H)+.
중간산물 ( IV ) : 4- 클로로 -8-이소프로필-2-( 메틸티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]-트리아진
Figure pct00115
300 ml POCl3 중 25.0 g (0.111 mol) 중간산물 (III) 및 53 ml (0.334 mol) N,N-다이에틸아닐린을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 잔여 오일을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES) C9H11ClN4S 필요치 242.04, 측정치 243.0 (M+H)+.
중간산물 ( XXI ) : 4-( 벤질옥시 )-8-이소프로필-2-( 메틸티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진
Figure pct00116
10.5　ml (0.101 mol) 벤질 알코올 및 20 ml MeCN 중 중간산물 (IV) (15 g 중간산물 (III)으로부터 제조한 원재료)의 용액에, DIPEA (0.268　mmol) 46.7 ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 부가적인, 알코올 7.0 ml 및 DIPEA 23.4 ml을 반응이 완료되지 않았을 때 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 M NaOH로 세정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 생성물을 330 g 실리카 겔 및 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 적색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.25 (d, J = 6.92 Hz, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.05 (h, J = 6.92 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 3H), 7.50 - 7.53 (m, 2H), 8.01 (s, 1H); MS (ES) C16H18N4OS 필요치 314.12, 측정치 314.9 (M+H)+.
중간산물 ( XXII ) : 4-( 벤질옥시 )-8-이소프로필-2-( 메틸설포닐 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진
Figure pct00117
8.9 g (28.3 mmol) 티오에테르 (XXI)를 200 ml DCM에 용해시키고, mCPBA (51 mmol) 8.9 g을 첨가하였다. 1시간 후, 4.5 g mCPBA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 더 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 M NaOH로 세정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 생성물을 330g 실리카 겔 및 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 적색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.29 (d, J = 6.92 Hz, 6H), 3.18 (h, J = 6.92 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.57 - 7.59 (m, 2H), 8.35 (s, 1H);
MS (ES) C16H18N4O3S 필요치 346.11, 측정치 347.3 (M+H)+.
방법 A: 아민 A 1 - NH 2 를 이용한 클로라이드 ( IV )의 친핵성 방향족 치환
중간산물 (V-a) : N-(2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-8-이소프로필-2-( 메틸티오 )- 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-아민
Figure pct00118
47 ml (520 mmol) POCl3 및 27.1 ml (179 mmol) PhNEt2 중 13.4 g (60 mmol) 중간산물 (III)의 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 가열하였다. 잔여 오일 (조 (crude) 중간산물 (IV))을 아세토니트릴 중 25 g (120 mmol) (2-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 및 52 ml DIPEA의 용액에 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 N NaOH 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 이용한 용출).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.04 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.56 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 9.09 (broad, 1H); MS (ES) C19H21N7S 필요치 379.48, 측정치 379.9 (M+H)+.
중간산물 (V-b) - (V- ae )
표제 화합물 (V-b) - (V-ae)를 전형적으로 1 mmol 스케일에서 방법 A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
방법 B: 티오에테르 (V)의 산화
중간산물 ( VI -a) : N-(2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-8-이소프로필-2-( 메틸 -설포닐) 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-아민
Figure pct00124
티오에테르 (V-a) (17.4 g; 45.9 mmol)를 300 ml DCM에 용해시키고, 23.9 g (138 mmol) mCPBA를 조금씩 첨가하여, 온도를 30℃보다 낮게 유지시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 2 N NaOH 및 염수로 세정하고, 건조하고, (MgSO4), 증발시켜, 건조되게 하였다. 조 생성물을, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.15 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.28 (s, borad, 1H), 9.73 (broad, 1H); MS (ES) C19H21N7O2S 필요치 411.2, 측정치 412.3 (M+H)+.
방법 H: 아민 A 1 NH 2 를 이용한 클로라이드 ( XX )의 치환
중간산물 ( VI - ag ) : N-(2-(((8-이소프로필-2-( 메틸설포닐 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00125
1.2 g (4.69 mmol) 중간산물 (XVII)을 12.8 ml (141 mmol) POCl3 및 2.1 ml (14.1 mmol) N,N-다이에틸아닐린에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔여 오일을 아세토니트릴에 용해시키고, 3회 증발시켰다. 조 (crude) 클로라이드 (XX)를 아세토니트릴을 사용해 9 ml로 희석시키고, 1.5 ml (0.782 mmol) 분취물에 사용하였다. 이 스탁 용액 중 하나의 분취물을 2 ml 아세토니트릴 중 233 mg (0.938 mmol) N-(2-(아미노메틸)페닐)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 및 409 ㎕ (2.35 mmol) DIPEA에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (VI-ag)은 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산 구배를 이용해 실리카 상에서 크로마토그래피를 한 후 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.15 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.89 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H); MS (ES) C17H22N6O4S2 필요치 438.11, 측정치 439.4 (M+H)+.
방법 I: 아민 A 1 NH 2 를 이용한 에테르 ( XXII )의 치환
중간산물 ( VI - ak ) : N-(2-(((8-이소프로필-2-( 메틸설포닐 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00126
30.0 mg (0.087 mmol) 중간산물 (XXII) 및 15.3 mg (0.087 mmol) (2,4-다이클로로페닐)메탄아민을 0.5 ml NMP에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 2 M 수성 NaOH 수용액과 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (VI-ak)을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산 구배를 이용하여 12　g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 수득하였다.
MS (ES) C16H17Cl2N5O2S 필요치 413.05, 측정치 414.2 (M+H)+.
중간산물 ( VI -b - VI - bs )
표제 화합물 (VI-b) - (VI-af)는, 약 0.1 - 1 mmol 스케일에서 방법 B와 유사하게 관련 티오에테르로부터 제조하였다. 화합물 (VI-ag)-(VI-aj)를 방법 H와 유사하게 합성하였다. 화합물 (VI-al)-(VI-bs)를 방법 I와 유사하게 합성하였다 (A1NH2를 하이드로클로라이드로 사용하는 경우, DIEPA를 첨가하였음).
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
방법 C: O- 친핵체를 이용한 설폰 ( VI )의 친핵성 치환
화합물 ( VII -1) : N-(2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-4-일옥시) 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-아민
Figure pct00139
25 mg (0.061 mmol) 메틸설폰 (VI-a)을 DMF 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (37 mg, 0.183 mmol) 및 KHMDS (0.183 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. Boc-보호기를 TFA에서 제거하고, 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 순수한 화합물 (VII-1)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.84 (m, broad, 2H), 2.07 (m, broad, 2H), 2.98 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (m, broad, 2H), 3.20 (m, broad, 2H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.57 (dd, J1 = J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H); MS (ES) C23H28N8O 필요치 432,24, 측정치 433.2 (M+H)+.
중간산물 ( XVII ) : 8-이소프로필-2-( 메틸설포닐 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-올
Figure pct00140
7.3 g (42.7 mmol) mCPBA를 300 ml DCM 중 3.0 g (13.4 mmol) 티오에테르 (III)에 조금씩 첨가하였다. 설폰으로의 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 2 M 수성 NaOH/염수 (1:1)로 추출하였다. 수성상을 pH = 1로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (사이클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 용출).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.02 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 7.73 (s, 1H); MS (ES) C9H12N4O3S 필요치 256.06, 측정치 257.1 (M+H)+.
중간산물 ( XVII ) : 8-이소프로필-2-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ) 피라졸로 [1,5-a[1,3,5] 트리아진 -4-올
Figure pct00141
10 ml DMF 중 2.7 g (10.6 mmol) 메틸설폰 (XVII)을 5 ml DMF 중 3.6 g (31.6 mmol) 1-메틸피페리딘-4-올 및 0.76 g (31.6 mmol) NaH의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 30분간 가열하고, 메탄올로 희석시키고, 2 M 수성 HCl로 중화시킨 다음, 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 표제 화합물 (XVIII)을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 용출)에 의한 정제 후에 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.23 (d, J = 6.9 Hz), 6H), 2.00-2.10 (m, broad, 2H), 2.17-2.27 (m, broad, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.89 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10-3.26 (m, broad, 4H), 5.13 (m, broad, 1H), 7.75 (s, 1H); MS (ES) C14H21N5O2 필요치 291.17, 측정치 292.1 (M+H)+.
중간산물 ( XIX ) : 4- 클로로 -8-이소프로필-2-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ) 피라졸로 [1,5-a] [1,3,5] 트리아진
Figure pct00142
0.30 g (1.03 mmol) 중간산물 (XVIII), 4.7 g (30.9 mmol) POCl3 및 0.46 g (3.09 mmol) N,N-다이에틸아닐린을 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 분취물에 사용하였다.
MS (ES) C14H20ClN5O 필요치 309.14, 측정치 310.3 (M+H)+.
방법 G: 아민 A 1 NH 2 를 이용하는 클로라이드 ( XIX )의 친핵성 치환
화합물 ( VII -56) : N-(2- 플루오로벤질 )-8-이소프로필-2-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00143
0.5 ml 아세토니트릴 중 0.103 mmol 중간산물 (XIX)에 0℃에서 66 ㎕ DIPEA 및 24 mg (0.19 mmol) (2-플루오로페닐)메탄아민을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 (VII-56)은 RP-HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물/아세토니트릴을 이용하는 구배)에 의한 정제 후 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.71-2.2 (m, 4H),2.79 (m, 3H), 2.97 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (m, broad, 2H), 3.29-3.48 (m, broad, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 9.29 (m, 1H); MS (ES) C21H27FN6O 필요치 398.22, 측정치 399.5 (M+H)+.
화합물 ( VII -01) - ( VII -141)
표제 화합물 (VII-2) - (VII-52), (VII-77) - (VII-126) 및 (VII-129)-(VII-141)을 방법 C와 유사하게 관련 메틸설폰 (VI)으로부터 제조하였다 (일부 경우, KHMDS 대신에 NaH를 염기로 사용하였음). 화합물 (VII-53)-(VII-76) 및 (VII-127)-(VII-128)을 방법 G와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150

Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156

Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
방법 J: 중간산물 ( XXIII )을 이용한 C-C 가교 커플링
화합물 ( VII -141) : N-(2- 사이클로부틸벤질 )-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00168
0.5 ml 톨루엔 중 40 mg (0.068 mmol) 요오드 (XXIII) (최종 Boc-탈보호 단계 없이 방법 C와 유사하게 중간산물 (VI-bo)로부터 제조함)의 용액에, 5.4 mg (0.0068 mmol) 다이클로로[1,3-비스(2,6-다이-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로-피리딜)-팔라듐(II)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 이용해 탈기시키고, 사이클로부틸아연 브로마이드 용액 (THF 중 0.5 M) 0.544 ml (0.272 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 중간산물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트)로 정제하였다. Boc-보호기를 20% TFA/DCM을 사용해 제거하고, 순수한 화합물을 물/아세토니트릴 (0.1%TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
MS (ES) C24H32N6O 필요치 420.26, 측정치 421.2 (M+H)+.
화합물 ( VII -141) - ( VII -144)
화합물 (VII-142)-(VII-144)를 방법 J와 유사하게 합성하였다.
Figure pct00169
중간산물 ( XXV ) : (R)- tert -부틸 3-((4-(( tert - 부톡시카르보닐 )(2- 하이드록시 -벤질)아미노)-8- 이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -2-일) 옥시 )피페리딘-1-카 르복실레이 트
Figure pct00170
10 ml DCM 중 483 mg (0.83 mmol) 중간산물 (XXIV) (최종 Boc-탈보호 단계 없이 방법 C와 유사하게 중간산물 (VI-bn)로부터 제조함)의 용액에 543 mg (2.49 mmol) Boc2O 및 20.3 mg (0.083 mmol) DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, Boc2O 및 DMAP를 동일한 양으로 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (12 g 실리카 겔, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트).
MS (ES) C37H48N6O6 필요치 672.36, 측정치 673.6 (M+H)+.
중간산물 벤질 에테르 577 mg (0.86 mmol)을 25 ml 에탄올 / 에틸 아세테이트 (1:1) (H-Cube: 유속 1 ml/min; 10% Pd/C; 60℃)에서 수소화하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (12 g 실리카 겔, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트).
MS (ES) C25H34N6O4 필요치 582.32, 측정치 583.6 (M+H)+.
방법 K: 중간산물 ( XXV )의 유도체
화합물 ( VII -145) : (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3- 일옥시 ) 피라졸로 [ 1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 아세테이트
Figure pct00171
3 ㎕ 아세틸 클로라이드를, 0.4 ml DCM 중 20 mg 중간산물 (XXV) 및 14.2　㎕ 트리에틸아민의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트)로 정제하였다. Boc-보호기를 20% TFA/DCM으로 제거하고, 순수한 화합물을 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
MS (ES) C22H28N6O3 필요치 424.22, 측정치 425.4 (M+H)+.
화합물 ( VII -145) - ( VII -150)
화합물 (VII-146)-(VII-150)을 방법 K와 유사하게 중간산물 (XXV)로부터 합성하였다. 관련 친전자체의 성질에 따라, 반응을 실온에서도 수행하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
방법 N: 중간산물 ( XXIII )로부터의 설폭시민
화합물 ( VII -151) : N-(2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3- 일옥시 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노) 메틸 ) 페닐 )-S,S- 다이메틸설폭시민
Figure pct00174
20 mg (0.034 mmol) 요오드 (XXIII) (최종 Boc-탈보호 단계 없이 방법 C와 유사하게 중간산물 (VII-bo)로부터 제조함), 3.7 ㎕ (다이메틸설피닐리덴)아민, 1.6 mg CuI 및 27.7 mg Cs2CO3를 0.5 ml 톨루엔에서 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을, 에틸 아세테이트 / 사이클로헥산 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다.
생성 중간산물을 20% TFA/DCM에서 용해시켰다. Boc-기를 절단한 후, 표제 화합물을 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
MS (ES) C22H31N7O2S 필요치 457.23, 측정치 458.1 (M+H)+.
방법 O: 티오에테르의 산화
화합물 ( VII -152) : 8-이소프로필-N-(2-( 메틸설피닐 )벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일 옥 시) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00175
Boc-보호된 물질 (VII-118)을 탈보호 단계 없이 (VII-118)에서처럼 수득하였다. 그런 다음, 223 mg (0.436 mmol) 티오에테르를 10 ml DCM에서 0℃에서 83 mg (0.48 mmol) mCPBA를 사용하여 산화시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 M NaOH 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 / 사이클로헥산 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성 중간산물을 20% TFA/DCM에 용해시켰다. Boc-기를 절단한 후, 표제 화합물을 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
MS (ES) C21H28N6O2S 필요치 428.20, 측정치 429.2 (M+H)+.
화합물 ( VII -152) - ( VII -154)
화합물 (VII-152)-(VII-154)를 방법 O와 유사하게 합성하였다. 설피닐 대신 관련 설포닐이 바람직한 경우, 부가적인 당량의 mCPBA를 승온에서 사용하였다.
Figure pct00176
방법 D: N- 친핵체를 이용한 메틸설폰(VI)의 치환
화합물 ( VIII -16) :
Figure pct00177
25 mg (0.061 mmol) 메틸설폰 (VI-a)을 NMP 중 tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (28 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하고, 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 Boc-보호기를 TFA에서 제거하고, 순수한 화합물 (VIII-16)을 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.09 (m, broad, 4H), 3.23 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95-4.05 (m, broad, 8H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.26-7.42 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 9.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.85 (s, broad, 2H); MS (ES) C25H31N9 필요치 457.27, 측정치 458.4 (M+H)+.
화합물 ( VIII -1) - ( VIII -62)
화합물 (VIII-1) - (VIII-62)는, 방법 D에 따라 그리고 화합물 (VIII-16)에 대해 예시한 바와 같이 관련 메틸설폰 (VI)으로부터 제조하였다. 일부 경우, DMF를 용매로 사용하고, 4 당량의 NEt3를 부가적인 염기로 사용하였다.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183

Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
방법 E: S- 친핵체를 이용한 메틸설폰 ( VI )의 치환
화합물 (X-2): 8-이소프로필-2-(피페리딘-4- 일설피닐 )-N-(2-(티오펜-2-일)벤질) 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-아민
Figure pct00189
30 mg (0.07 mmol) 메틸설폰 (VI-d)을 DMF 중 tert-부틸 4-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.21 mmol) 및 KHMDS (29 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 14 mg mCPBA (0.081　mmol)를 3번에 나누어 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 NaOH의 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 2 M 수성 NaOH 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 보호기를 TFA에서 제거하고, 순수한 표제 화합물 (X-2)을 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d, broad, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (m, broad, 2H), 2.07 (d, broad, J = 12.3 Hz, 1H), 2.62 (m, broad, 1H), 2.80 (m, broad, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.14 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24 (d, broad, 1H). 3.32 (d, broad, 1H), 4.80 (m, 2H), 7.18-7.42 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 8.22 (m, broad, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.56 (m, broad, 1H), 9.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H). MS (ES) C24H28N6OS2 필요치 480.18, 측정치 481.7 (M+H)+.
화합물 (X-1) - (X-9)
표제 화합물 (X-1) - (X-6)을 방법 E에 따라 관련 메틸설폰 (VI)으로부터 제조하였다. 설폰 (X-7)을 부가적인 당량의 mCPBA를 사용하여 승온에서 (X-1)과 유사하게 제조하였다. 티오에테르 (X-8) 및 (X-9)는 TFA를 사용하여 관련 중간산물 (IX)로부터 제조하여, Boc 보호기를 제거하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
중간산물 ( XI ): 에틸 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필- 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -2- 카르비미데이트
Figure pct00192
1 ml NMP 중 200 mg (0.49 mmol) (VI-a) 및 63 mg (0.97 mmol) KCN을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카 (사이클로 헥산/에틸아세테이트) 상에서 정제하여, 중간산물인 니트릴을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.13 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.67 (s, broad, 1H); MS (ES) C19H18N8 필요치 358.17, 측정치 359.1 (M+H)+.
이 중간산물을 3.2 ml 1.25 M HCl/에탄올에 용해시키고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 감압 하에 제거하고, 표제 화합물 (XI)을 건조하였다. 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES) C21H24N8O 필요치 404.21, 측정치 406.1 (에스테르, M+H)+.
방법 F: 에틸 카르비미데이트 ( XI ) 유래의 아미드 ( XII )
화합물 ( XII -1): 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필-N-(피페리딘-4- 일메틸 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -2- 카르복사미드
Figure pct00193
200　㎕ 에탄올 중 20 mg (0.045 mmol) 중간산물 (XI) 및 0.23 mmol tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 밀봉된 관에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분획화하였다 (partitioned). 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과한 다음, 증발시켜, 건조되게 하였다. 그런 다음, Boc-보호기를 TFA에서 실온에서 제거하였다. 순수한 표제 화합물 (XII-1)을 물/ 아세토니트릴 (0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC 후에 수득하였다.
MS (ES) C25H31N9O 필요치 473.27, 측정치 474.1 (M+H)+.
중간산물 ( XXVI ): 에틸 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필 피라졸로[ 1,5-a][1,3,5]트리아진 -2- 카르복실레이트
Figure pct00194
중간산물 (XI) 13.16 g (29.85 mmol)을 121 ml 에탄올 및 97.0　ml 3　M HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 표제 생성물 8.8 g을 수득하였다.
MS (ES) C21H23N7O2 필요치 405.19, 측정치 406.1 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.35 (m, 1 H,), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.30-7.43 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84-7.90 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.54 (t, J = 6.4 Hz, 1 H).
중간산물 ( XXVII ): 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8- 이소프로필피라졸 로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -2- 카르복실산
Figure pct00195
중간산물 (XXII) 2.5 g (6.17 mmol)을 43 ml THF 및 25.6　ml 0.5　M NaOH에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 TBME로 3회 추출하였다. 수성상을 5% 시트르산을 사용해 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 제2 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 표제 생성물 1.72 g (4.56 mmol)을 수득하였다.
MS (ES) C19H19N7O2 필요치 377.16, 측정치 378.1 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.13-3-27 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.25-7.40 (m, 3 H), 7.73 (dd, J = 5.7/2.3 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1 H).
방법 L: 산 ( XXVII ) 유래의 아미드 ( XII )
화합물 ( XII -7): (4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8- 이소프로필피라졸 로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -2-일)(2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-일) 메타논
Figure pct00196
50 mg (132 μmol) 8-이소프로필-4-(2-피라졸-1-일-벤질아미노)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복실산, 20 mg (141 μmol, 1.07 eq) 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자-2-아조니아스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 및 64 mg (168 μmol, 1.28 eq) HATU를 1.8 ml DMF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 52 mg (512 μmol, 3.89 eq) 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 10/30 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출하여, (XII-7)의 Boc-보호된 중간산물을 수득하였다.
MS (ES) C29H35N9O3 필요치 557.29, 측정치 558 (M+H)+ 및 580 (M+Na)+.
(XII-7)의 Boc-보호된 중간산물 45　mg (80.7　μmol)을 1　ml 다이클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 92　mg (807　μmol, 10 eq) 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 90/10 클로로포름/메탄올로 용출하였다. 표제 생성물 34 mg을 수득하였다.
MS (ES) C24H27N9O 필요치 457.23, 측정치 458 (M+H)+ 및 480 (M+Na)+.
화합물 ( XII -1)-( XII -11)
화합물 (XII-1)-(XII-5)를 방법 F와 유사하게 합성하였다. 화합물 (XII-6)-(XII-11)을 방법 L과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00198
중간산물 ( XXVIII ): (4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[ 1,5-a][1,3,5]트리아진 -2-일)메탄올
Figure pct00199
에스테르 (XXVI) 6.0 g (14.8 mmol)을 126 ml THF에 0℃에서 용해시켰다. 30 ml THF 중 1.12 g (29.6 mmol) LiAlH4의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 90/10 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출하였다. 표제 생성물 2.7 g (7.43 mmol)을 수득하였다.
MS (ES) C19H21N7O 필요치 363.18, 측정치 364.2 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.61 (br, 1 H), 3.10-3.26 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.75 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.30-7.45 (m, 3 H), 7.69 (dd, J = 7.1/1.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.34 (t, J = 6.3 Hz, 1 H).
중간산물 ( XXIX ): 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8- 이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -2- 카르브알데하이드
Figure pct00200
385 mg (908 μmol) Dess-Martin 페리오다이난 (periodinane)을 1.5 ml 다이클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1.5 ml 다이클로로메탄 중 중간산물 (XXVIII) 300 mg (0.825 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 표제 생성물 300　mg을 조 생성물로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C19H19N7O 필요치 361.17, 측정치 362.2 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.16-3.32 (m, 1 H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.23-7.37 (m, 3 H), 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
방법 M: 알데하이드 ( XXIX )를 이용한 환원성 아민화
화합물 ( XXX -1): N1 -((4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필 피라졸로[ 1,5-a][1,3,5]트리아진 -2-일) 메틸 )에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00201
21 mg (133 μmol, 1.2 eq) N-Boc-에틸렌다이아민, 1 mg (1 mol%) 클로로-(펜타메틸-사이클로펜타다이에닐)-{5-메톡시-2-{1-[(4-메톡시페닐)이미노-N]에틸}페닐-C}-이리듐(III) 및 40 mg (111　μmol) 8-이소프로필-4-(2-피라졸-1-일-벤질아미노)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르브알데하이드를 1 ml MeOH에 용해시켰다. 111　㎕의 포름산 - 트리메틸아민 - 복합체 (5:2)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세정한 다음 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 99/1 다이클로르메탄/메탄올로 용출하였다. Boc-보호된 중간산물 25　mg을 수득하였다.
MS (ES) C26H35N9O2 필요치 505.29, 측정치 506 (M+H)+ 및 528 (M+Na)+.
중간산물 21　mg (42　μmol)을 360　㎕ 다이클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 48　mg (416　μmol, 10 eq) 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 90/10 클로로포름/메탄올로 용출하였다.
MS (ES) C21H27N9 필요치 405.24, 측정치 406 (M+H)+ 및 428 (M+Na)+.
화합물 ( XXX -1)-( XXX -14)
화합물 (XXX-2)-(XXX-14)를 방법 M과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
방법 P: 산 ( XXVII ) 유래의 에스테르 ( XXXI )
화합물 ( XXXI -1): 1- 메틸피롤리딘 -3-일 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질) 아미노)-8- 이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 -2- 카르복실레이트
Figure pct00205
50 mg (132 μmol) 8-이소프로필-4-(2-피라졸-1-일-벤질아미노)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복실산을 3 ml 메탄올에 용해시켰다. 13 mg (132 μmol) 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 증발시켜 건조되게 하였다. 잔여물을 3　ml 다이클로로메탄에 용해시켰다. 16 mg (159 μmol) 3-하이드록시-1-메틸피롤리딘 및 76 mg (146 μmol) 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 95/5 클로로포름/메탄올로 용출하였다.
MS (ES) C24H28N8O2 필요치 460.23, 측정치 461 (M+H)+ 및 483 (M+Na)+.
방법 Q: 티오에테르 유래의 설폭시민
화합물 ( XXXII -1) : 8-이소프로필-N-(2-(S- 메틸설폰이미도일 )벤질)-2-((R)-피페리딘-3- 일옥시 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00206
12 mg (0.023 mmol) 중간산물 Boc-(VII-152), 5.2 mg (0.046 mmol) F3CCONH2, 6.4 mg (0.09 mmol) MnO, 1.0 mg (0.0023 mmol) 로듐(II) 아세테이트 및 11.1 mg (0.035　mmol) (다이아세톡시요오도)벤젠을 0.5 ml DCM에서 40℃에서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 구배로 용출하였다. 생성 중간산물을 메탄올에 용해시키고, 20 mg K2CO3를 사용해 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. Boc-보호기의 TFA 절단 후, 조 생성물을 물/아세토니트릴(0.1 % TFA) 구배를 이용하는 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
MS (ES) C21H29N7O2S 필요치 443.21, 측정치 444.32 (M+H)+.
중간산물 ( XXXIII ) : 4-((2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)아미노)-8- 이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -2-올
Figure pct00207
(8-이소프로필-2-메탄설포닐-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-(2-피라졸-1-일-벤질)-아민 14.6 g (35.5 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (2.55 g, 106.4 mmol)를 300 mL 수성 1,4-다이옥산 (10:1)에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 출발 물질이 모두 소모될 때까지 교반한 다음, 물로 희석시켰다. 6 M 염산을 첨가하여 pH를 pH 7로 조정하고, 생성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 농축시켰다. 표제 화합물 11.5 g (32.9 mmol)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.00-3.14 (m, 1 H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.33-7.44 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.76-7.83 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 11.20 (br s, 1 H); MS (ES) C18H19N7O 필요치 349.17, 측정치 350.1 (M+H)+.
중간산물 ( XXXIV ) : N-(2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-2- 브로모 -8- 이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00208
100 mg (286 μmol) 8-이소프로필-4-(2-피라졸-1-일-벤질아미노)-피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트리아진-2-올을 1 ml 톨루엔에 용해시켰다. 123 mg (429 μmol) 인 옥시브로마이드 및 85 mg (566 μmol) N,N-다이에틸아닐린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 1　M 하이드로클로라이드 용액을 사용해 생성 용액을 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 40/10 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출하였다. 표제 생성물 64 mg을 수득하였다.
MS (ES) C18H18BrN7 필요치 411.08, 측정치 411.9/414.4 (M+H)+.
중간산물 ( XXXV ) : tert -부틸 2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질(2- 브로모 -8-이소프로필 피라졸로[ 1,5-a][1,3,5]트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure pct00209
중간산물 (XXXIV) 225 mg (546 μmol)을 3.5 ml THF에 용해시켰다. 14 mg (105 μmol) DMAP 및 155 mg (708 μmol) 다이-tert-부틸 다이카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 클로로포름으로 용출하였다. 표제 생성물 83 mg을 수득하였다.
MS (ES) C23H26BrN7O2 필요치 511.13, 측정치 512.1/ 514.0 (M+H)+.
방법 R: 브로마이드 ( XXXV )를 이용한 가교 커플링 반응
화합물 ( XXXVI -1) : N-(2-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일 메 틸) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트리아진 -4-아민
Figure pct00210
12 mg (61 μmol) N-Boc-3-메틸렌피페리딘 및 120 ㎕ 9-보라바이사이클로[3.3.1]-노난을 플라스크에 첨가하고, 7시간 동안 환류하였다. 중간산물 (XXXV) 30 mg (59 μmol)을 1 ml DMF 및 50 ㎕ 물에 용해시켰다. 5 mg (3 μmol) 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 및 11 mg (77 μmol) 포타슘 카르보네이트를 첨가하였다. 이 용액에, 상기에서 제조한 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭 (quenching)하고, 1　N NaOH를 사용해 pH 11로 조정하였다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 3회, 염수로 1회 세정하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 50/50 사이클로헥산/ 에틸 아세테이트로 용출하였다. 표제 화합물 (XXXVI-1) 21 mg을 수득하였다.
MS (ES) C34H46N8O4 필요치 630.36, 측정치 631.2 (M+H)+.
Boc-보호된 중간산물 21　mg을 500　㎕ 다이클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 10 당량의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 정제하고, 19/1 클로로포름/메탄올로 용출하였다.
MS (ES) C24H30N8 필요치 430.26, 측정치 431.3 (M+H)+.
결과:
1. CDK 에 대한 결합 친화성 측정
이 프로토콜은, Lance 키나제 활성 분석법을 수행하여 CDK/사이클린 복합체에 대한 화학식 (I)의 화합물의 IC50 값을 측정하는 방법을 기술한다. 이 효소 분석법의 배경 원리는, Ulight-Peptide Substrat의 인산화를 토대로 한다. 이는 특정 EU-표지된 항-포스포 펩타이드 항체를 사용함으로써 검출된다. Eu 표지된 항-포스포 펩타이드 항체가, 인산화된 ULight® 표지 펩타이드에 결합함으로써 FRET-시그널이 발생한다.
저해제가 키나제에 결합하면, Ulight-MBP Substrat의 인산화가 방지되어, FRET가 손실된다.
CDK2 효소적 활성 분석법
시약, 스탁 용액 및 최종 분석 농도
시약 스탁 농도 작동 농도 최종 분석 농도 공급업체
ULight MBP 기질 5 μM 83.33 nM 50 nM PerkinElmer
Eu-항-P-MBP
항체 (AB)		 625 nM 4 nM 2 nM PerkinElmer
CDK2 /CycA
(135kDa)		 2.02 μM 8,33 nM 5 nM Proqinase
ATP 100 mM 15 μM 3 μM Sigma
표 1에 예시적으로 요약한 화학식 (I)의 화합물을 10 mM DMSO 스탁 용액 1:10로부터 총 부피 15 ㎕의 DMSO에서 희석시켰다. 이 화합물의 예비희석물을 DMSO에서 8단계에 걸쳐 1:3으로 단계 희석시키고, 간단히 회전 강하시켰다. 이제, 각각의 화합물 용액을 효소 완충액 (HEPES: 50 mM, pH: 7.5; MgCl2: 10 mM; EGTA: 1 mM; DTT: 2mM; Tween-20: 0.01%)에서 1:20으로 희석시키고, 완전히 혼합한 다음, 회전 강하시켰다.
각 샘플에 대해, 희석된 화합물 2 ㎕를 6 ㎕ CDK2/CycA/기질 작동 용액 (효소 완충액 중 8.33 nM CDK2/CycA; 83.33 nM ULight MBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액 (효소 완충액 중 15 μM ATP)과 384웰 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY, USA; order no. 3673)의 작은 부피의 웰에서 혼합하였다. 음성 대조군의 경우, 각 웰에서 DMSO 작동 용액 (효소 완충액에서 희석된 5% DMSO) 2 ㎕를 6 ㎕ 기질 작동 용액 (효소 완충액 중 83.33 nM ULightMBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, DMSO 작동 용액 2 ㎕를 6 ㎕ CDK2/CycA/기질 작동 용액 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군 및 음성 대조군을 적어도 8개의 서로 다른 웰로부터 계산하였다. 384웰 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕ LANCE 검출 완충액 (EDTA: 20 nM; Eu-항-P-MBP: 4 nM)을 첨가하였다. 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 검출 완충액과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 판독하였다. FRET 시그널은 340 nm 여기 파장, 665 nm 및 615 nm 방출 파장 (각각 ULight MBP 기질 및 LanthaScreen Eu-AB의 경우)에서 Envision 분광 광도계 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 사용해 측정하였으며, 90 μs 지연 시간 (delay time) 및 20 μs 통합 시간 (integration time)이 존재하였다. IC50 값은 소프트웨어 Quattro Workflow (Quattro GmbH, Munich, Germany)를 이용해 S자형 곡선 투약량 반응 곡선으로부터 결정하였다. 저해제가 CDK2/CycA에 강하게 결합하는 경우, 최종 분석 농도를 0.25 nM Eu-항-MBP AB, 2 nM CDK2 /CycA 및 30 μM ATP로 조정하고, 본래의 ATP-농도에서의 IC50 값에 대한 Cheng Prusoff 식에 따라 IC50 값을 변환하였다.
결과는 표 5, 6 및 7에 나타낸다.
CDK7 효소적 활성 분석법
시약, 스탁 농도 및 최종 분석 농도
시약 스탁 농도 작동 농도 최종 분석 농도 공급업체
ULight MBP 기질 5 μM 83.33 nM 50 nM PerkinElmer
Eu-항-P-MBP
AB		 625 nM 4nM 2 nM PerkinElmer
CDK7 /CycH/Mat1 143,2kDa) 1,39 μM 16.66 nM 10 nM Carna
ATP 100 mM 125 μM 25 μM Sigma
표 1에 예시적으로 요약한 화학식 (I)의 화합물을 10 mM DMSO 스탁 용액 1:10로부터 총 부피 15 ㎕의 DMSO에서 희석시켰다. 이 화합물의 예비희석물을 DMSO에서 8단계에 걸쳐 1:3으로 단계 희석시키고, 간단히 회전 강하시켰다. 이제, 각각의 화합물 용액을 효소 완충액 (HEPES: 50 mM, pH: 7.5; MgCl2: 10 mM; EGTA: 1 mM; DTT: 2mM; Tween-20: 0.01%)에서 1:20으로 희석시키고, 완전히 혼합한 다음, 회전 강하시켰다.
각 샘플에 대해, 희석된 화합물 2 ㎕를 6 ㎕ CDK7/CycH/Mat1/기질 작동 용액 (효소 완충액 중 16.66 nM CDK7/CycH/Mat1; 83.33 nM ULight MBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액 (효소 완충액 중 125 μM ATP)과 384웰 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY, USA; order no. 3673)의 작은 부피의 웰에서 혼합하였다. 음성 대조군의 경우, 각 웰에서 DMSO 작동 용액 (효소 완충액에서 희석된 5% DMSO) 2 ㎕를 6 ㎕ 기질 작동 용액 (효소 완충액 중 83.33 nM ULightMBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, DMSO 작동 용액 2 ㎕를 6 ㎕ CDK7/CycH/Mat1/기질 작동 용액 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군 및 음성 대조군을 적어도 8개의 서로 다른 웰로부터 계산하였다. 384웰 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕ LANCE 검출 완충액 (1X; EDTA: 20 nM; Eu-항-P-MBP: 4 nM)을 첨가하였다. 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 검출 완충액과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 판독하였다. FRET 시그널은 340 nm 여기 파장, 665 nm 및 615 nm 방출 파장 (각각 ULight MBP 기질 및 LanthaScreen Eu-AB의 경우)에서 Envision 분광 광도계 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 사용해 측정하였으며, 90 μs 지연 시간 및 20 μs 통합 시간이 존재하였다. IC50 값은 소프트웨어 Quattro Workflow (Quattro GmbH, Munich, Germany)를 이용해 S자형 곡선 투약량 반응 곡선으로부터 결정하였다. 저해제가 CDK7/CycH/Mat1에 강하게 결합하는 경우, 최종 분석 농도를 0.25 nM Eu-항-MBP AB, 2 nM CDK7/CycH/Mat1 및 250 μM ATP; 또는 2 nM Eu-항-MBP AB, 3 nM CDK7/CycH/Mat1 및 2,500 μM ATP로 조정하고, 본래의 ATP-농도에서의 IC50 값에 대한 Cheng Prusoff 식에 따라 IC50 값을 변환하였다.
결과는 표 5, 6 및 7에 나타낸다.
CDK9 효소적 활성 분석법
시약, 스탁 농도 및 최종 분석 농도
시약 스탁 농도 작동 농도 최종 분석 농도 공급업체
ULight MBP 기질 5 μM 83.33 nM 50 nM PerkinElmer
Eu-항-P-MBP
AB		 625 nM 4nM 2 nM PerkinElmer
CDK9 /사이클린 T1 (131,7 kDa) 2,67 μM 16.66 nM 10 nM Invitrogen
ATP 100mM 125μM 25 μM Sigma
표 1에 예시적으로 요약한 화학식 (I)의 화합물을 10 mM DMSO 스탁 용액 1:10로부터 총 부피 15 ㎕의 DMSO에서 희석시켰다. 이 화합물의 예비희석물을 DMSO에서 8단계에 걸쳐 1:3으로 단계 희석시키고, 간단히 회전 강하시켰다. 이제, 각각의 화합물 용액을 효소 완충액 (HEPES: 50 mM, pH: 7.5; MgCl2: 10 mM; EGTA: 1 mM; DTT: 2mM; Tween-20: 0.01%)에서 1:20으로 희석시키고, 완전히 혼합한 다음, 회전 강하시켰다.
각 샘플에 대해, 희석된 화합물 2 ㎕를 6 ㎕ CDK9/사이클린 T1/기질 작동 용액 (효소 완충액 중 16.66 nM CDK9/사이클린 T1; 83.33 nM ULight MBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액 (효소 완충액 중 125 μM ATP)과 384웰 플레이트 (Corning Incorporated, Corning, NY, USA; order no. 3673)의 작은 부피의 웰에서 혼합하였다. 음성 대조군의 경우, 각 웰에서 DMSO 작동 용액 (효소 완충액에서 희석된 5% DMSO) 2 ㎕를 6 ㎕ 기질 작동 용액 (효소 완충액 중 83.33 nM ULightMBP 기질) 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군의 경우, DMSO 작동 용액 2 ㎕를 6 ㎕ CDK9/사이클린 T1/기질 작동 용액 및 2 ㎕ ATP 작동 용액과 혼합하였다. 양성 대조군 및 음성 대조군을 적어도 8개의 서로 다른 웰로부터 계산하였다. 384웰 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕ LANCE 검출 완충액 (1X; EDTA: 20 nM; Eu-항-P-MBP: 4 nM)을 첨가하였다. 플레이트를 Teleshaker 플레이트 믹서 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)에서 2,000 rpm에서 40초간 혼합하고, 검출 완충액과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 판독하였다. FRET 시그널은 340 nm 여기 파장, 665 nm 및 615 nm 방출 파장 (각각 ULight MBP 기질 및 LanthaScreen Eu-AB의 경우)에서 Envision 분광 광도계 (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 사용해 측정하였으며, 90 μs 지연 시간 및 20 μs 통합 시간이 존재하였다. IC50 값은 소프트웨어 Quattro Workflow (Quattro GmbH, Munich, Germany)를 이용해 S자형 곡선 투약량 반응 곡선으로부터 결정하였다. 결과는 표 5a, 5b (표 8), 6 및 7에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 CDK7 저해 활성을 평가하기 위해, IC50 [nM]에 대해 하기의 범위를 적용하였다:
IC50 ≤ 5 nM +++
5 nM < IC50 ≤ 10 nM ++
10 nM < IC50 ≤ 25 nM +
IC50 > 25 nM o
표 5a: 화학식 (I)의 화합물의 CDK7 저해 활성:
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Comp.: 화합물
CDK7: CDK7 저해에 대한 IC50 [nM] (상기 정의한 범위를 적용함)
따라서, 동시적인 CDK2 및 CDK9 선택성을 평가하기 위해, IC50 [nM]에 대해 하기의 범위를 적용하였다:
IC50 ≤ 50 nM o
50 nM < IC50 ≤ 500 nM +
500 nM < IC50 ≤ 2500 nM ++
IC50 > 2500 nM +++
표 5b (표 8): 화학식 (I)의 화합물의 CDK7 선택성:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Comp.: 화합물
CDK2: CDK2 저해를 능가하는 CDK7 저해의 선택성 [배수 (fold)]
CDK9: CDK9 저해를 능가하는 CDK7 저해의 선택성 [배수]
비교예 :
본 발명의 화합물의 놀라운 효과를 확인하기 위해, 화학식 (I)의 화합물에 따라 R3 = H인 비교예 C-I 및 C-II를 전술한 바와 같이 CDK2, CDK7 및 CDK9에 대한 효소적 활성 분석법에서 시험하였다.
C-I 및 C-II는 하기의 구조식을 가진다:
Figure pct00218
비교예 C-I 및 C-II의 선택성 결과는 표 5에 요약한 바와 같이 본 발명의 화합물과 직접 유사하다. 모든 화합물이 CDK-7에 대해 효능 (potency)을 나타내지만, 본 발명의 화합물만 CDK-2 및 CDK-9을 유의하게 저해하지 못한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK-7을 선택적으로 저해할 수 있다. 선택성의 정도는, CDK7 활성에 관해 CDK2 및 CDK9 활성의 다중도 (multiplicity)에 의해 표 6에 기술되어 있다. 예를 들어, C-I만 CDK2에 대한 CDK7 활성을 9-배로 나타내고 CDK9에 대한 CDK7 활성을 14-배로 나타내며, 이는 C-I이 3가지 CDK 저해제를 모두 저해함을 의미하며, 본 발명의 화합물은 CDK7만을 선택적으로 저해하며 CDK2 및 CDK9에 대한 선택성은 훨씬 더 높다 (CDK7 활성의 9000-배 활성 이하).
또한, CDK 패밀리의 구성원은 암 및 염증 질환 뿐만 아니라 HIV-1 치료에서 표적으로 입증된 바 있다. 그러나, 제1 세대 CDK-저해제 (플라보피리돌 (Flavopiridol), 로스코비톤 (Roscovitone), SNS-032)는 전형적으로 CDK 패밀리의 구성원을 하나 이상 저해한다. 한편, 이러한 비 특이적-CDK 저해제는 임상 시험에서 이들의 독성 및 작은 치료창이 알려져 있다. 사실상, 다중 CDK의 녹다운 (knockdown)은 다양한 모델 유기체에서 치명적이며, 반면 단일 CDK의 녹다운은 종종 관용적이며; 이는 단일 CDK의 저해가 독성이 덜함을 의미한다. 따라서, CDK-저해 분야에서 주 목적은 선택성 소분자 기재의 CDK-저해제에 대한 최적화이다.
하기의 표 7에서 알 수 있듯이, 제1 세대 CDK-저해제는 일반적으로 본 발명의 화합물과 비교 시 만족할 만한 CDK7 저해를 나타내지 않으며, CDK2 또는 CDK9이 동시에 저해되지 않는 임의의 유의한 효과도 나타내지 않는다. 이는 BS-181의 경우 가장 잘 해결될 수 있지만, 유사한 CDK7 저해는 불량하고, CDK2 및 CDK9 저해는 CDK7 활성의 100배 활성보다 한참 낮다. SNS-032 및 플라보피리돌의 경우, CDK2 및 CDK9 활성은 CDK7 활성보다 훨씬 더 낮다.
비교예 C-I 및 C-II에 대한 활성 및 선택성의 비교:
화합물 CDK2를 능가하는 CDK7의 선택성 [배수] IC50 [nM]
CDK7		 CDK9을 능가하는 CDK7의 선택성 [배수]
C-I 9 +++ 14
(VII-70) 183 +++ 992
(VII-57) 270 +++ 909
(VII-59) 3926 +++ 9140
C-II 14 +++ 18
(VII-29) 394 +++ 3255
당해 기술분야의 CDK-저해제에 대한 활성 및 선택성의 비교:
화합물 IC50 [nM]
CDK2		 IC50 [nM]
CDK7		 IC50 [nM]
CDK9
SNS-032 o o o
플라보피리돌 + o o
BS-181 +++ o +++
(VII-38) + +++ ++
(VII-51) o +++ ++
CDK2를 능가하는 CDK7의 선택성 [배수] IC50 [nM]
CDK7		 CDK9을 능가하는 CDK7의 선택성 [배수]
SNS-032 0.1125 o 0.089
플라보피리돌 0.212 o 0.064
BS-181 56 o 33
(VII-38) 342 +++ 2733
(VII-51) 54 +++ 2277
본원에서 시험되는 당해 기술분야의 화합물은 하기의 구조식을 가진다:
Figure pct00219

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체 형태, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산 염 형태 (acid salt form), 호변이성질체, 및 라세미체, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00220

    상기 식에서,
    R 1 은 -H 또는 -CH3이며;
    R 2 는 -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -Q-R10, -Q-CH(COOR10)-R8, -Q-CH(R10)-R8, -(CH2)n-OH, -CHO, -OH이며;
    R 3 는 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -R11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2 , -CF3, 3-원 헤테로사이클릴, 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 4-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 5-원 헤테로사이클릴, 단일불포화 6-원 헤테로사이클릴, 3-원 카르보사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 6-원 카르보사이클릴, 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴이며,
    상기 고리 시스템은 모두 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 3 및 R 4 는, R3와 R4가 부착된 벤조 고리의 2개의 탄소 원자와 함께 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 부분 포화 또는 불포화일 수 있고 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    Z1 및 Z2는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z1 및 Z2가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 4 - R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CH3이며;
    R 8 은 -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-N(R16R17), 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 스피로카르보사이클릴, 스피로헤테로사이클릴이며, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 스피로카르보사이클릴 및 스피로헤테로사이클릴 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 9 은 -R8, 니트로겐헤테로사이클릴, 스피로니트로겐사이클릴이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로니트로겐사이클릴 잔기는 고리 질소 원자를 통해 연결되고 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 11 , R 12 , R 13 , R 14 및 R 15 은 서로 독립적으로 -H, 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C9-헤테로사이클릴, 선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐, 선형 또는 분지형 C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C1-C10-헤테로아릴이며,
    상기 잔기는 Z8, Z9, Z10, Z11 및 Z12로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R 11 과 R 12 는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 4-, 5- 또는 6-원 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고 Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 및 Z15로부터 선택되는 1개 내지 8개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    Z8 및 Z9은 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z8 및 Z9이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 10 , R 16 및 R 17 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5 , -C3H7 , -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3,
    Figure pct00221
    사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3 , -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3 , -C3H6-OCF3, -C2H4-OCH3 , -C3H6-OCH3 , -C2H4-OC2H5 , -C3H6-OC2H5이며;
    Q, G 1 , G 2 는 서로 독립적으로 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, 가교 (bridging) 카르보사이클릴, 가교 헤테로사이클릴, 가교 스피로카르보사이클릴, 가교 스피로헤테로사이클릴이며;
    Z 1 - Z 15 은 서로 독립적으로
    Figure pct00222
    사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9 , -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3 , -CH2-OCH3 , -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5 , -C2H4-OC2H5 , -C3H6-OC2H5 , -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7 , -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5 , -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5 , -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9 , -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3 , -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5 , -O-SO2-C3H7 , -O-SO2-사이클로-C3H5 , -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3 , -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3 , -C3H6-OCF3, -OC2F5 , -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5,
    -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15 , -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3 , -CH3, -C2H5 , -C3H7 , -CH(CH3)2, -C4H9 , -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2 , -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2 , -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 , -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 , -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5이며;
    a, c, e, g는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되며,
    b, d, f는 서로 독립적으로 0 또는 1이며,
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수이며,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이며,
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8로부터 선택되는 정수임.
  2. 제1항에 있어서,
    R 3 는 -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 푸릴, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 다이하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 1,3-옥사졸릴, 다이하이드로-1,3-옥사졸릴, 1,3-옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 다이하이드로-이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 피롤릴, 다이하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 다이하이드로이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 다이하이드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 피라졸릴, 다이하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사다이아졸릴, 다이하이드로옥사다이아졸릴, 옥사다이아졸리디닐, 티아다이아졸릴, 다이하이드로티아다이아졸릴, 티아다이아졸리디닐, 1,3-티아졸릴, 다이하이드로-1,3-티아졸릴, 1,3-티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 다이하이드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 테트라졸릴, 다이하이드로테트라졸릴, 테트라졸리디닐, 아지리디닐, 아지레닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 사이클로펜타노닐, 사이클로헥사노닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 피페리디노닐, 피페리딘다이오닐, 1-옥시드-티오피라닐, 1,1-다이옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 다이하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1-옥시드-티오피라닐, 테트라하이드로-1,1-다이옥시드-티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,2-다이옥사닐, 1,3-다이옥사닐, 1,4-다이옥사닐, 1,2-다이옥솔라닐, 1,3-다이옥솔라닐, 1,4-다이옥솔라닐, 피페라지닐, 2-옥소-아제티디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 2-옥소-테트라하이드로피리미디닐이며, 상기 고리 시스템은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R 8 은 4-원 헤테로사이클릴, 5-원 헤테로사이클릴, 6-원 헤테로사이클릴, 4-원 카르보사이클릴, 5-원 카르보사이클릴, 6-원 카르보사이클릴, 아자스피로[3,3]헵틸, 아자스피로[3,4]옥틸, 아자스피로[3,5]노닐, 아자스피로[3,6]데실, 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[4,6]운데실, 아자스피로[5,5]운데실, 아자스피로[5,6]도데실, 아자스피로[6,6]트리데실, 다이아자스피로[3,3]헵틸, 다이아자스피로[3,4]옥틸, 다이아자스피로[3,5]노닐, 다이아자스피로[3,6]데실, 다이아자스피로[4,4]노닐, 다이아자스피로[4,5]데실, 다이아자스피로[4,6]운데실, 다이아자스피로[5,5]운데실, 다이아자스피로[5,6]도데실, 다이아자스피로[6,6]트리데실, 트리아자스피로[3,5]노닐, 트리아자스피로[3,6]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,6]운데실, 트리아자스피로[5,5]운데실, 트리아자스피로[5,6]도데실, 트리아자스피로[6,6]트리데실, 옥사자스피로[3,3]헵틸, 옥사자스피로[3,4]옥틸, 옥사자스피로[3,5]노닐, 옥사자스피로[3,6]데실, 옥사자스피로[4,4]노닐, 옥사자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[4,6]운데실, 옥사자스피로[5,5]운데실, 옥사자스피로[5,6]도데실, 옥사자스피로[6,6]트리데실, 옥사다이아자스피로[3,5]노닐, 옥사다이아자스피로[3,6]데실, 옥사다이아자스피로[4,5]데실, 옥사다이아자스피로[4,6]운데실, 옥사다이아자스피로[5,5]운데실, 옥사다이아자스피로[5,6]도데실, 옥사다이아자스피로[6,6]트리데실이며, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아자스피로, 다이아자스피로, 트리아자스피로, 옥사자스피로, 옥사다이아자스피로 잔기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 상기 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아자스피로, 다이아자스피로, 트리아자스피로, 옥사자스피로, 옥사다이아자스피로 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    R 9 은 4-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 니트로겐헤테로사이클릴, 5-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 6-원 다이니트로겐헤테로사이클릴, 스피로[2,3]헤테로헥실, 스피로[2,4]헤테로헵틸, 스피로[2,5]헤테로옥틸, 스피로[2,7]헤테로노닐, 스피로[3,3]헤테로헵틸, 스피로[3,4]헤테로옥틸, 스피로[3,5]헤테로노닐, 스피로[3,6]헤테로데실, 스피로[4,4]헤테로노닐, 스피로[4,5]헤테로데실, 스피로[4,6]헤테로운데실, 스피로[5,5]헤테로운데실, 스피로[5,6]헤테로도데실, 스피로[6,6]헤테로트리데실이며, 상기 니트로겐헤테로사이클릴, 다이니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로 잔기는 고리 질소 원자를 통해 연결되고, 상기 니트로겐헤테로사이클릴, 다이니트로겐헤테로사이클릴 및 스피로 잔기는 Z5, Z6 및 Z7으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    Z5 및 Z6는 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우 함께 =O를 나타낼 수 있으며, Z5 및 Z6가 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하며;
    잔기 R 1 , R 2 , R 4 - R 7 , R 10 - R 17 , a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, Q, G 1 , G 2 및 Z 1 - Z 15 은 제1항에서 정의된 의미를 가지는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 2 는 -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -Q-R10, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -Q-CH(COOR10)-R8, -Q-CH(R10)-R8이며;
    Q는 -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15-, 가교 카르보사이클릴, 가교 헤테로사이클릴, 가교 스피로카르보사이클릴, 가교 스피로헤테로사이클릴이며;
    R 4 - R 7 은 서로 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    잔기 R 1 , R 3 , R 8 - R 17 , a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, G 1 , G 2 및 Z 1 - Z 15 은 제1항 또는 제2항에서 정의된 의미를 가지는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기를 포함하는 화합물의 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    (R)-N-(4-클로로-2-메틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-브로모벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-N-(2-(모르폴리노설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피리딘-2-일옥시)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-사이클로부톡시벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤즈아미드
    (R)-N-(2-(사이클로펜틸옥시)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2,4-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    8-이소프로필-N-(4-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤질)피롤리딘-2-온
    N-(2-(((8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)메탄설폰아미드
    4-(벤질옥시)-8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    2-((1,4-옥사제판-6-일)옥시)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    2-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-일옥시)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-(사이클로펜틸티오)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-N-(2-(메틸티오)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)메틸)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-이소부톡시-4-메틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-1-에틸-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
    (R)-1-벤질-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
    (R)-1-사이클로헥실-3-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)우레아
    (R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-페닐우레아
    (R)-1-(2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-프로필우레아
    N-(부트-3-인-2-일)-2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤즈아미드
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드
    (R)-8-이소프로필-N-(2-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피롤리딘-1-일설포닐)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-이소프로필-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
    (R)-N-(2,3-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-요오도벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
    (R)-이소부틸 (2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐)카르바메이트
    (R)-N-(2-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2,5-다이클로로벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)-N-(2-(피롤리딘-1-일)벤질)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-8-이소프로필-N-(2-(피페리딘-1-일)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    아제티딘-3-일 (2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트
    N-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)-3-(다이메틸아미노)-N-메틸프로판-1-설폰아미드
    N-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸)-N-메틸피페리딘-4-설폰아미드
    2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)에틸 아제티딘-3-일카르바메이트
    2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)옥시)-N-(피롤리딘-3-일)에탄설폰아미드
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-5-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((4-아미노사이클로헥실)옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-사이클로부틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-사이클로펜틸벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-사이클로프로필벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-사이클로헥실벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 아세테이트
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 에틸카르바메이트
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 메탄설포네이트
    2-(((8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐 2-메틸프로판-2-설피네이트
    (R)-이소부틸 (2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페닐) 카르보네이트
    (R)-2-(((8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)아미노)메틸)페놀
    (R)-8-이소프로필-N-(2-(메틸설포닐)벤질)-2-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    8-이소프로필-N-(2-(메틸설피닐)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(사이클로펜틸설피닐)벤질)-8-이소프로필-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(3-아미노프로필)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(피롤리딘-3-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(3-모르폴리노프로필)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    1-(1-(4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(3-(피페리딘-1-일)프로필)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-아미노에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(피롤리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    메틸 2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아미노)-3-아미노프로파노에이트
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(2-아미노-1-페닐에틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(아제티딘-3-일메틸)-8-이소프로필-N2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(4-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(4-아미노사이클로헥실)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((R)-((R)-피페리딘-3-일)설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-4-일설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (R)-N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-4-일티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    (4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메타논
    4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
    4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필-N-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
    (4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(피페라진-1-일)메타논
    4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-N-(3-아미노프로필)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복사미드
    (4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)(4-아미노피페리딘-1-일)메타논
    N1-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)에탄-1,2-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((3-모르폴리노프로필)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((메틸(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(((2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((메틸(3-(피페리딘-1-일)프로필)아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    1-(1-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-일)피롤리딘-2-온
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-((피롤리딘-3-일아미노)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페라진-1-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(((아제티딘-3-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N-(2-(2-(((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)메틸)아미노)에톡시)에틸)-2-(피롤리딘-1-일)아세타미드
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    1-메틸피롤리딘-3-일 4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질) 아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-카르복실레이트
    8-이소프로필-N-(2-(S-메틸설폰이미도일)벤질)-2-((R)-피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-2-올
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-브로모-8-이소프로필피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    터트-부틸 2-(1H-피라졸-1-일)벤질(2-브로모-8-이소프로필 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)카르바메이트
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-2-(피페리딘-3-일메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-메틸-N2-(2-모르폴리노에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(4-아미노피페리딘-1-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N2-(4-아미노사이클로헥실)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(2-((4-((2-(1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2-일)아미노)에톡시)에틸)-2-(피롤리딘-1-일)아세타미드
    N4-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-8-이소프로필-N2-(2-(피페라진-1-일)에틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-다이아민
    N-(2-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(아제티딘-3-일옥시)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민.
  5. 약제학적 활성제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  6. 기회 감염 질환을 비롯한 감염 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 세포 증식 질환, 염증, 발기 부전, 비정상적인 줄기 세포 생존에 의한 질환, 증식의 분화, 및 뇌졸중의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서,
    기회 감염 감염을 비롯한 상기 감염 질환이 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    AIDS, 아데노바이러스 감염, 다방 포충 질환(Alveolar Hydatid Disese; AHD, 포충증(Echinococcosis)), 아메바성 감염(Amebiasis)(이질 아메바 감염(Entamoeba histolytica infection)), 주혈선충 감염(Angiostrongylus infection), 아나사키스병(Anisakiasis), 탄저병(Anthrax), 바베시아증(Babesiosis)(바베시아 감염), 발란티디움 감염(Balantidium)(발란티듐증(Balantidiasis)), 베일리사스카리스 감염(Baylisascaris infection)(라쿤 회충(Raccoon Roundworm)), 빌하르츠 주혈 흡충증(Bilharzia)(주혈 흡충증(Schistosomiasis)), 블라스토시스티스 호미니스 감염(Blastocystis hominis infection)(분아균증(Blastomycosis)), 보렐리오시스(Boreliosis), 보툴리누스증(Botulism), 브레이너드 설사(Brainerd Diarrhea), 브루셀라병(Brucellosis), BSE(광우병(Bovine Spongiform Encephalopathy)), 칸디다증(Candidiasis), 모두충증(Capillariasis)(모두충 감염), CFS(만성 피로 증후군), 샤가스 질환(Chagas Disease)(아메리카 트리파노소마증(American trypanosomiasis)), 수두(수두 대상포진 바이러스), 폐렴 클라미디아 감염(Chlamydia pneumoniae Infection), 콜레라, 만성 피로 증후군, CJD(크로이펠츠-야콥 질환), 간디스토마증(Clonorchiasis)(간디스토마 감염), CLM(피부 유주증(Cutaneous Larva Migrans), 구충 감염), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis), 결막염, 콕삭키바이러스 A16(Coxsackievirus A16)(손, 발 및 구강 질환), 효모균증(Cryptococcosis), 크립토스포르디움 감염(Cryptosporidium Infection)(크립토스포리디오시스증(Cryptosporidiosis)), 뇌염 모기(Culex mosquito)(서부 나일강 열바이러스의 벡터(Vector)), 피부 유주증(CLM), 사이클로스포리아시스증(cyclosporiasis)(사이클로스포라 감염), 낭충증(Cysticercosis)(신경낭충증), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기 / 뎅기열, 디필리듐 감염(Dipylidium Infection)(개 및 고양이 벼룩 촌충), 에볼라 바이러스 출혈열, 포충증(다방 포충 질환), 뇌염, 대장 아메바(Entomoeba coli) 감염, 동형 아메바(Entomoeba dispar) 감염, 작은 아메바(Entomoeba hartmanni) 감염, 이질 아메바(Entomoeba histolytica) 감염(아메바성 감염), 돼지 아메바(Entomoeba polecki) 감염, 요충증(Enterobiasis)(요충 감염), 엔테로바이러스 감염(비-폴리오(비소아마비)), 엡스타인-바 바이러스 감염, 대장균 감염, 식품기인성 감염, 발 및 구강 질환, 진균 피부염(Fungal Dermatitis), 진균 감염, 위장염, A군 연쇄구균 질환(Group A streptococcal Disease), B군 연쇄구균 질환(Group B streptococcal Disease), 한셴병(나병), 한타바이러스 폐 증후군, 두부 이 감염(Head Lice Infestation)(이 기생충(Pediculosis)), 헬리코박터 파일로리 감염, 혈액 질환, 헨드라 바이러스(Hendra virus) 감염, 간염(HCV, HBV), 대상 포진(Shingles), HIV 감염, 인간 엘리히증(Ehrlichiosis), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 인플루엔자, 아이소스포라증(Isosporiasis)(아이소스포라 감염), 라사열(Lassa Fever), 리슈마니어증(Leishmaniasis), 칼라아자르(Kala-azar, 리슈마니어 감염), 나병, 이(몸 이, 두부 이, 치골부(Pubic) 이), 라임병(Lyme Disease), 말라리아, 마버그(Marburg) 출혈열, 홍역, 수막염, 미코박테리아-유발성 수막염, 모기 매개 질환, 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium Complex; MAC) 감염, 네글레리아(Naegleria) 감염, 병원성 감염(Nosocomial Infection), 비병원성 장 아메바 감염(Nonpathogenic Intestinal Amebae Infection), 사상충증(Onchocerciasis)(사상충증(River Blindness)), 고양이간흡충증(Opisthorciasis)(오피스토시스 감염(Opisthorcis Infection)), 파필로마 바이러스 감염(Papilloma virus Infection), 파보바이러스 감염(Parvovirus Infection), 역병(Plague), PCP(폐포자충 폐렴(Pneumocystis carinii Pneumonia)), 소아마비(Polio), 폴리오마바이러스 감염(Polyomavirus Infection), Q열(Q Fever), 광견병, 호흡기합포체 바이러스(Respiratory Syncytial Virus; RSV) 감염, 류마티스열, 리프트 밸리열(Rift Valley Fever), 사상충증(Onchocerciasis), 로타바이러스 감염, 회충 감염, 살모넬라증, 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella Enteritidis), 옴(Scabies), 적리(Shigellosis), 대상 포진, 수면병(Sleeping Sickness), 천연두, 연쇄상구균 감염(Streptococcal Infection), 촌충 감염(테니아 감염(Taenia Infection)), 파상풍, 독소 충격 증후군, 결핵, 궤양(위궤양 질환), 계곡열(Valley Fever), 장염 비브리오균 감염(Vibrio parahaemolyticus Infection), 비브리오 패혈균 감염(Vibrio vulnificus Infection), 바이러스 출혈열, 사마귀, 수인성 감염 질환(Waterborne Infectious Disease), 서부 나일강 열바이러스 감염(서부 나일강 열뇌염), 대상포진 바이러스 감염(Varicella-Zoster Virus infaction), 백일해(Whooping Cough), 및 황열병.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 면역 질환 및/또는 자가면역 질환이 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    천식, 당뇨병, 류마티스 질환, AIDS, 이식된 장기 및 조직의 거부반응, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 골다공증, 궤양성 대장염, 부비강염, 홍반성 낭창, 재발성 감염, 아토피 피부염 / 습진 및 직업성 알레르기, 식품 알레르기, 약물 알레르기, 중증 아나필락시스 반응(severe anaphylactic reaction), 아나필락시스, 알레르기성 질환의 징후들, 1차 면역부전증, 항체 결핍 상태, 세포 매개의 면역부전증, 중증 복합형 면역부전증, 디조지 증후군(DiGeorge syndrome), 고-IgE 증후군(Hyper-IgE syndrome), 비스코트-올드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia-telangiectasia), 면역 매개의 암, 백혈구 결함(white cell defect), 자가면역 질환, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 면역 매개의 당뇨병 또는 1형 당뇨병, 면역 매개의 사구체신염, 경피증, 악성 빈혈, 탈모증, 수포창(pemphigus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 자가면역 갑상선 질환, 하시모토병, 피부근염, 굿파스쳐 증후군(goodpastture syndrome), 중증 근무력증(myasthenia gravis) 가성마비증(pseudoparalytica), 옵탈미아 심파티카(ophtalmia sympatica), 파코겐 포도막염(phakogene uveitis), 만성 공격성 간염, 원발성 담즙성 간경변증(primary billiary cirrhosis), 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimunehemolytic anemy), 및 베를호프병(Werlof Disease).
  9. 제6항에 있어서,
    상기 심혈관 질환이 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 안정형 협심증(stable angina), 불안정형 협심증, 협심증(angina pectoris), 혈관신경성 부종(angioneurotic edema), 대동맥 판막 협착증(aortic valve stenosis), 대동맥류(aortic aneurysm), 부정맥, 부정맥 유발성 우심실 이형성증(arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥 경화증, 동정맥 기형(arteriovenous malformations), 심방 세동(atrial fibrillation), 베쳇 증후군(Behcet syndrome), 서맥(bradycardia), 심장 눌림증(cardiac tamponade), 심장 비대(cardiomegaly), 울혈성 심근병증(congestive cardiomyopathy), 비후형 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근병증(restrictive cardiomyopathy), 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착증(carotid stenosis), 뇌일혈(cerebral hemorrhage), 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 당뇨병, 엡스타인 기형(Ebstein's Anomaly), 아이젠멩거 복합체(Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증, 세균성 심내막염(bacterial endocarditis), 섬유근성 이형성증(fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함, 심질환, 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심장 판막 질환, 심장 마비(heart attack), 경막외혈종(epidural hematoma), 혈종, 경막하, 히펠-린도 질환(Hippel-Lindau disease), 충혈, 고혈압, 폐 고혈압, 비대성 성장(hypertrophic growth), 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy), 우심실 비대(right ventricular hypertrophy), 좌심 형성 부전 증후군(hypoplastic left heart syndrome), 저혈압, 간헐성 파행증(intermittent claudication), 허혈성 심질환, 클리펠-트레노우네이-베버 증후군(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측 연수 증후군(lateral medullary syndrome), QT 연장 증후군 승모판 일탈출증(long QT syndrome mitral valve prolapse), 모야모야병(moyamoya disease), 점액피부 림프절 증후군(mucocutaneous lymph node syndrome), 심근 경색, 심근 허혈, 심근염, 심낭염, 말초 혈관 질환, 정맥염, 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 폐동맥판 폐쇄증(pulmonary atresia), 레이노병(Raynaud disease), 재협착증, 스네든 증후군(Sneddon syndrome), 협착, 상대정맥 증후군(superior vena cava syndrome), X 증후군, 심계 항진, 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 유전성 출혈성 모세혈관 확장증(hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세관 확장증(telangiectasis), 측두 동맥염, 팔로의 4징후(tetralogy of fallot), 폐색성 혈전혈관염(thromboangiitis obliterans), 혈전증, 혈전 색전증, 삼천판 폐쇄(tricuspid atresia), 정맥류성 정맥(varicose veins), 혈관 질환, 맥관염, 혈관 경련(vasospasm), 심실 세동(ventricular fibrillation), 윌리엄스 증후군(Williams syndrome), 말초 혈관 질환, 정맥류성 정맥(varicose veins) 및 다리 궤양, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 및 울프-파킨슨-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome).
  10. 제6항에 있어서,
    상기 증식 질환이 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    아데노암종, 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 급성 백혈병, 청각 신경초종(neurinoma), 팽대부성암종(ampullary carcinoma), 항문암종, 성상 세포종, 기저 세포암종, 췌장암, 유건종(desmoid tumor), 방광암, 기관지암종, 에스트로겐 의존성 및 비의존성 유방암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 코푸스 암(corpus cancer), CUP-증후군(원발부위 미상암(carcinoma of unknown primary)), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종(ependymoma), 상피성 암 유형, 유윙 종양(Ewing's tumor), 위장 종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경(cervix), 교아종(glioblastoma), 부인과 종양, 귀, 코 및 목구멍 종양, 혈액 신생물, 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 요도암, 피부암, 피부 고환암, 뇌종양(신경교종), 뇌전이(brain metastases), 고환암, 뇌하수체 종양, 암양종(carcinoid), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 후두암, 생식 세포 종양, 골암(bone cancer), 결장직장암종, 두경부 종양(귀, 코 및 목구먹 영역의 종양), 결장암종, 두개인두종(craniopharyngioma), 구강암(구강 영역 및 입술에서의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 눈꺼풀 종양, 폐암, 림프절 암(호지킨/비호지킨 림프종), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물, 위장관 악성 종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 호지킨 질환, 균상식육종(mycosis fungoides), 비암(nasal cancer), 신경초종(neurinoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신장암, 신세포암종(renal cell carcinoma), 비호지킨 림프종, 희돌기교종(oligodendroglioma), 식도암종, 골용해성암종 및 골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막아종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병(Schneeberger disease) 질환, 식도암, 스피날리폼스(spinalioms), T-세포 림프종(균상식육종(mycosis fungoides)), 흉선종, 관암종(tube carcinoma), 안 종양(eye tumor), 요도암, 비뇨기 종양, 요로상피암종, 외음암, 사마귀 출현, 연조직 종양, 연조직 육종, 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암종, 설암, 침습성 도관암종(invasive ductal carcinoma), 침습성 소엽암종(invasive lobular carcinoma), 인 시추 도관암종(ductal carcinoma in situ), 인 시추 소엽암종(lobular carcinoma in situ), 소세포폐암종, 비소세포폐암종, 기관지 선종(bronchial adenoma), 흉막폐아세포종(pleuropulmonary blastoma), 중피종(mesothelioma), 뇌간 신경교종, 시상하부 신경교종, 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종, 신경외배엽성 종양(neuroectodermal tumour), 송과체 종양, 자궁 육종, 침샘암, 항문샘 아데노암종, 비만 세포 종양, 골반 종양, 수뇨관 종양(ureter tumour), 유전성 유상 신장암(hereditary papillary renal cancer), 산발성 유상 신장암(sporadic papillary renal cancer) 암, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 간세포암종(섬유층판 변이(fibrolamellar variant)를 동반하거나 또는 동반하지 않는 간 세포암종), 담관암종(간내 담도암종), 혼합형 간세포 담관암종, 편평세포암종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암, 비-흑색종 피부암, 하인두암(hypopharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 구강암, 편평세포 암, 구강 흑색종, AIDS-관련 림프종, 피부 T-세포 림프종, 중추신경계 림프종, 악성 섬유성 조직구종(fibrous histiocytoma), 림프육종, 횡문근육종, 악성 조직구증(histiocytosis), 섬유육종, 혈관육종, 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 평활근육종, 개과 유방암종(canine mammary carcinoma), 및 고양이과 유방암종(feline mammary carcinoma).
  11. 제6항에 있어서,
    상기 염증이 사이토카인 TNF-α, IL-1β, GM-CSF, IL-6 및/또는 IL-8에 의해 매개되는, 용도.
  12. 제6항 또는 제11항에 있어서,
    상기 염증 질환이 박테리아, 바이러스, 프리온, 기생충, 곰팡이에 의해 유발, 유도, 개시 및/또는 증강되거나, 및/또는 자극성, 외상성, 대사성, 알레르기성, 자가면역, 또는 특발성 원인들에 의해 유발되는, 용도.
  13. 제6항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증 질환이 중추신경계(CNS)의 염증 질환, 염증성 류마티스 질환, 혈관 염증 질환, 중이 염증 질환, 염증성 장 질환, 피부 염증 질환, 포도막염 염증 질환, 및 후두 염증 질환을 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  14. 제6항 또는 제13항에 있어서,
    상기 중추신경계(CNS)의 염증 질환, 염증 류마티스 질환, 혈관 염증 질환, 중이 염증 질환, 염증성 장 질환, 피부 염증 질환, 포도막염 염증 질환, 후두 염증 질환이 하기를 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    농양, 아칸타메바증(acanthameba), 아칸트아메바증(acanthamebiasis), 여드름, 방사균증(actinomycosis), 급성 염증성 피부병, 성인의 급성 후두 감염, 급성 다소성 판상색소 상피증(multifocal placoid pigmentary epitheliopathy), 급성(열성) 손상, 급성 망막 괴사, 급성 화농성 중이염, 조류 장애(algal disorders), 알레르기성 접촉 피부염, 아밀로이드증 혈관부종(angioedema), 강직성 척추염, 아스페르길루스증(aspergillosis), 아토피 피부염, 아우제스키병(Aujeszky's disease), 맥관염에서의 자가항체, 바베시아증, 박테리아 장애, 박테리아 후두염, 박테리아 수막염, 베쳇병(Behcet's disease), 산탄 맥락망막병증(birdshot choroidopathy), 분아균증, 보르나병(borna disease), 브루셀라병, 수포성 고막염(bullous myringitis), 활액낭염, 칸디다증, 개과 디스템퍼 뇌척수염(canine distemper encephalomyelitis), 미성숙 동물에서의 개과 디스템퍼 뇌척수염(canine distemper encephalomyelitis), 개과 엘리히증, 개과 헤르페스 바이러스 뇌척수염, 진주종(cholesteatoma), 만성(육아종성) 질환, 만성 염증성 피부병, 만성 재발성 뇌척수염, 만성 화농성 중이염, 반흔성 유천포창(cicatricial pemphigoid), 콕시디오이데스진균증(coccidiomycosis), 콕시디오이데스 진균증, 보편적인 상부 호흡기 감염, 접촉성 궤양 및 육아종, 크론병, 효모균증, 낭충증, 피부근염, 디프테리아, 원판상 홍반성 낭창, 약물-유도성 맥관염, 약물 또는 과민 반응, 뇌염유발인수공통감염증(encephalitozoonosis), 호산성 수막뇌염(eosinophilic meningoencephalitis), 다형 홍반(erythemal multiforme)(EM 마이너), 고양이과 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이과 감염성 복막염, 고양이과 뇌척추 회백질염(polioencephalomyelitis), 고양이과 해면양뇌증(feline spongiform encephalopathy), 섬유근염, 폭스 홍채이색모야체염(Fuch's heterochromic cyclitis), 위식도(인후두) 역류 질환, 거대 세포 동맥염, 저병(glanders), 녹내장모양체발증(glaucomatocyclitic crisis), 임질 과립성 고막염(granular myringitis), 육아종성 뇌수막척수염(meningoencephalomyelitis), 단순 포진, 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 특발성 질환, 특발성 염증 장애, 면역 및 특발성 장애, 면역저하 숙주의 감염, 감염성 개과 간염, 흡입성 후두염, 간질성 신염(interstitial nephritis), 자극성 접촉 피부염, 청소년 류마티스 관절염, 가와사키병(Kawasaki's disease), 라 크로세(La Crosse) 바이러스 뇌염, 후두 농양, 후두기관염(laryngotracheitis)(크루우프(croup)), 리슈마니어증, 렌즈-유도성 포도막염, 나병, 렙토스피라병(leptospirosis), 백혈병, 편평태선(lichen planus), 루푸스, 라임 질환, 림프종, 수막염, 그레이하운드(greyhound) 수막뇌염, 여러 가지 수막염 / 수막뇌염, 현미경적 다발성혈관염(microscopic polyangiitis), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 성숙 동물에서의 다소성 디스템퍼 뇌척수염(multifocal distemper encephalomyelitis), 다발성 경화증, 근긴장성 발성장애(muscle tension dysphonias), 진균성(mycotic)(곰팡이) 질환, CNS의 진균성(mycotic) 질환, 괴사성 뇌염, 네오스포라증(neosporosis), 노령 개(old dog) 뇌염, 사상충증, 기생충 뇌척수염, 기생충 감염, 편평부염(pars planitis), 파보바이러스 뇌염, 소아성 후두염(pediatric laryngitis), 오염 및 흡입성 알레르기, 다발성근염, 백신-후 개과 디스템퍼 뇌염, 백신-후 광견병, 프리온 단백질 유도성 질환, 프로토테카증, 원생동물성 뇌염-뇌척수염, 건선, 건선성 관절염, 퍼그 개(pug dog) 뇌염, 파이오육아종성 뇌수막척수염(pyogranulomatous meningoencephalomyelitis), 광견병, 방사선 조사 상해, 방사선 후두염, 방사선괴사, 재발성 다발연골염, 라이터 증후군(Reiters's syndrome), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 망막아종, 류마티스 관절염, 리케차병(rickettsial disorder), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 연어 중독증(salmon poisoning), 사르코시스트증(sarcocystosis), 유육종증(sarcoidosis), 주혈 흡충증, 경피증, 경종증(scleroma), 포행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 쉐이커 독(shaker dog) 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 가성 크루우프(spasmodic croup), 스피로헤타성(spirochetal)(매독) 질환, 해면화 피부염(spongiotic dermatitis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 스테로이드 반응성 수막염-동맥염, 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)(SJS, EM 메이저), 성문상부염(supraglottitis)(후두개염), 교감성 안결막염(sympathetic ophthalmia), 신가무스 라린제우스(syngamus laryngeus), 매독, 전신 홍반성 낭창, 유육종증(sarcoidosis)에서의 전신성 맥관염, 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 건염(tendonitis), 폐색성 혈전혈관염(thromboangiitis obliterans)(Buerger's disease), 개에서의 진드기-매개(tick-borne) 뇌염, 중독성 표피 박리(toxic epidermal necrolysis)(TEN), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소플라즈마증, 외상, 외상성 후두염, 선모충병(trichinosis), 트리파노소마증(trypanosomiasis), 결핵, 야토병(tularemia), 궤양성 대장염, 심마진(두드러기), 맥관염, 맥관염 및 악성, 맥관염 및 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창에서의 맥관염, 특발성 염증 근질환에서의 맥관염, 중추신경계 맥관염, 박테리아, 곰팡이, 및 기생충 감염에 이차적인 맥관염, 바이러스 장애, 바이러스 후두염, 백반(vitiligo), 음성 남용(vocal abuse), 보칼-코드 출혈(vocal-cord hemorrhage), 복트 고야나기 하라다증(Vogt Koyanagi Harada syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 휘플씨병(Whipple's disease).
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께,제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 약학 성분으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
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