KR20140145962A - 피부 반응의 감소를 위한 신규의 안정한 마취 조성물 - Google Patents

피부 반응의 감소를 위한 신규의 안정한 마취 조성물 Download PDF

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KR20140145962A
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Abstract

오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물로서, 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물인 조성물, 및 사용 방법.

Description

피부 반응의 감소를 위한 신규의 안정한 마취 조성물 {A NEW STABLE ANESTHETIC COMPOSITION FOR REDUCING SKIN REACTIONS}
본 발명은 피부과학 영역 내에 있다.
본 발명은 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는, 조성물 성분의 열화율을 감소시키고/시키거나 안정성을 개선하고, 피부 반응을 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸시킬 수 있는 조성물로서, 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 (eutectic) 혼합물인 것을 제공한다. 본 발명은 또한 폴리비닐 알코올을 추가로 포함하는 상기 조성물 및 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 상기 조성물을 다룬다.
피부의 임의 공격이 적어도 불편하지만, 때로는 고통받는 사람에게는 괴로운 피부 반응을 유도하는 것으로 익히 알려져 있다. 상기는 미용 수술 분야에서 특히 사실이다. 표면적 타박상 및 보다 적게는 출혈은 피부 필러, 보툴리눔 (Botulinum) 독소의 주사 및 레이저 박피를 포함하는, 수많은 미용 절차의 드문 결과는 아니다 (보고된 바로, 평균적으로는 당시의 약 1/3).
더 유효한 타박상은 지방흡입술, 유방 확대/리프트(lift), 페이스 리프트 및 복부 지방 절제술과 같은 수술 절차로 발생한다.
반상출혈, 타박상, 염증시 직접 작용을 갖는 혈액 성분의 유출, 홍조 및 부종을 유도하는 혈관 손상 또는 혈관 파열 벽을 갖는, 특히 필러의 피하 또는 피내 주사로 인한 이차적 직접 반응의 관리가 특히 중요하다.
타박상 및 출혈, 뿐만 아니라 홍조 및 홍반이 일반적으로 큰 문제로 간주되지 않지만, 대부분의 내과의들은 절차 이전에 상기에 대해 경고함으로써 그들 환자에게 그 가능성에 대해 준비시킨다. 특히, 내과의들은 때로는 절차 전후의 아스피린 또는 기타 항응고 약물의 사용에 대해 경고하고, 광범위하게는 절차 직후에 아이스 팩을 사용하고, 아주 통상적으로는 아르니카 (Arnica), 치유 촉진에 사용되는 허브를 권고한다. 상기 종류의 단점은 특히 미용 절차에 있어서 일부 환자들을 좌절시킬 수 있다. 특히, 타박상/출혈의 결과에 있어서, 내과의들은, 환자들의 가장 중요 관심사들 중 하나가 "다운시간(downtime)" 의 양이고, 타박상 발생시 환자들은 직장 및 사회활동에 되돌아가기보다는 집에 머물기를 선호하는 것으로 보고한다.
또한, 주사 또는 레이저 박피 또는 수술, 특히 피부 수술, 또는 괴사조직 제거술 (때로는, 만성 궤양 표면, 딱지 및 죽은 조직을 갖는 표면 (즉, 화상 상처의 회복) 의 제거) 와 같은 미용 절차가 타박상, 출혈, 반상출혈, 홍반, 부종, 괴사, 궤양, 부기 및/또는 염증 및/또는 심한 통증과 같은 피부 반응을 유도할 수 있는 것으로 익히 알려져 있다.
비침습적으로 주사, 관삽입, 피부 이식, 조직검사, 작은 표면 수술 등과 같은 일부 괴로운 의학 절차 이전에 피부를 마취시키는 것이 요망된다.
일반적 무통제, 정맥내 마약성 진통제, 주사에 의한 국부 신경 차단제 및 경막외 마취제가 주사 또는 레이저 박피 또는 수술, 특히 피부 수술, 또는 괴사조직 제거술과 같은 미용 절차와 관련된 통증, 타박상, 출혈, 반상출혈, 홍반, 부종, 괴사, 궤양, 부기 및/또는 염증과 같은 피부 반응, 및/또는 주사, 관삽입, 피부 이식, 조직검사, 작은 표면 수술 등과 같은 일부 괴로운 의학 절차에 의해 유도되는 것들과 같은 심한 통증의 조절에 사용될 수 있다.
그러나, 일반적 진통제, 주사에 의한 국부 신경 차단제, 경막외 또는 정맥내 진통제의 전달은 전형적으로 특별히 훈련받은 의료인 및/또는 투여를 위한 특별한 의료기기를 요구한다.
절차는 또한 환자를 상당한 위험에 노출시키고, 수발자를 상당한 책임에 노출시킨다.
대부분의 활성 약물이 각질층 결핍 피부 상에 용해되는 진통제 제형물을 적용하는 것은 약물의 위험할 정도로 빠른 흡수 및 효과의 짧은 지속기간을 유도할 수 있다. 표면 하의 조직 및 인체 표면에 무통제를 제공하거나, 또는 비침습적으로 마취시키는데 선행기술 제형물에서 사용되는 일부 국부 마취제는 상당한 제한을 갖는다. 일부 통상적으로 사용되는 국부 마취제, 예컨대 리도카인은 비교적 제한된 침투를 갖고, 비교적 짧은 기간 동안 진통 효과를 지속시킨다.
임의의 향후의 처치로 피부 상의 불편 및/또는 통증을 예방하기 위해 피부를 마취시키고, 동시에 상기 기재된 바와 같은 것들, 특히 타박상, 출혈, 홍반 또는 부종과 같은 처치로부터 유도되는 임의의 부정적 피부 반응을 예방 또는 치료하기 위해 피부를 준비시키는 비침습적이고 편의적인 방식을 위한 제형물 및 방법의 개발이 특히 중요할 것이다. 또한, 경피적으로 및 동시에 마취체 및 상기 처치에 대한 모든 연속 반응을 경감 또는 감소 또는 심지어는 전멸시킬 수 있는 제제를 신속하게 전달할 수 있는 조성물의 개발이 유리할 것이며, 상기 조성물은 쉽게 제거되는 특성을 갖는다.
따라서, 인체 표면에의 적용 이전에 제형물이 페이스트, 겔, 연고, 크림 또는 용액과 같은 고체 미만 형태이고, 이후 제형물이 제거의 촉진을 위해 적용 동안 특정한 메커니즘에 의해 응집성 고형화 겔로 전환될 수 있는 방법의 개발이 유리할 것이다.
여기서 및 이후에서, "고체 미만 상" 은 달리 구체적으로 기재되지 않는 한 고형화 겔 만큼 단단하고 응집성있지 않은 형태로 기재된다. 상기 "고체 미만" 물질의 예는 치약, 크림, 연고 등을 포함한다. 이들 "고체 미만" 물질의 하나의 통상적 특성은, 물질이 강한 응집성이 없거나, 또는 다시 말해 물질이 액체 또는 고점성 유체인 것이다. 실제 용어로, "고체 미만" 물질은 응집성 전부로서 움켜잡고 리프팅할 수 없는 물질이다.
본 발명은 상기 조성물을 제공하는 것을 의도한다.
이제, 출원인은 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는 조성물이, 특히 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물인 경우에, 안정할 수 있고, 그 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 허용할 수 있고, 피부 반응을 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸시킬 수 있음을 나타냈다.
따라서, 본 발명은 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물로서, 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트를 포함하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 상기 오일상은 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따라, 공융 조성물은 임의의 기타 조성물보다 낮은 온도에서 고화되는 화학적 화합물 또는 요소의 단일 혼합물이다. 온도는 공융 온도로서 알려져 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물에 관한 것이다:
a. 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트를 포함하는, 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전, 및
b. 폴리비닐 알코올.
본 발명에 따른 상기 구현예의 특정 구현예에서, 상기 오일상은 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물일 수 있다.
폴리비닐 알코올은 제형물 중에 충분한 물이 증발된 후에 크림이 고체로 전환될 수 있는 중합체이다.
본 발명에 따라, 상기 폴리비닐 알코올은 조성물이 고체 미만 상태이도록 조성물의 초기 농도를 가질 수 있으며, 사용시에 폴리비닐 알코올은 조성물을 응집성의 박리가능한 고체 상태로 전환시킨다.
본 발명에 따라, 폴리비닐 알코올은 조성물 중에 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 4 중량% 로 존재할 수 있다.
본 발명의 구현예에 상관없이, 상기 마취 화합물은 하나 이상의 국부 마취제, 또는 유리하게는 리도카인, 테트라카인, 프릴로카인, 벤조카인, 부피바카인, 메피바카인, 디부카인, 에티도카인, 부타카인, 시클로메티카인, 헥실카인, 프로파라카인 및 로피바카인의 군으로부터 선택되는 2 개 이상의 국부 마취제의 공융 혼합물 그 자체, 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 혼합물, 더 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 공융물일 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 마취제는 조성물의 5 중량% 이상, 유리하게는 조성물의 10 중량%, 바람직하게는 14 중량% 를 나타낼 수 있다.
청구되는 조성물의 제 2 성분은 아드레날린 수용체 아고니스트이다. 아드레날린 수용체 아고니스트는 아드레날린 수용체를 결합하고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 아드레날린성 수용체 (adrenergic receptor) (또는 아드레날린수용체 (adrenoceptor)) 는 카테콜아민, 특히 노르아드레날린 (노르에피네프린) 및 아드레날린 (에피네프린) 의 표적인 대사성 G 단백질-커플링된 수용체 부류이다. 도파민이 카테콜아민이지만, 그 수용체는 상이한 카테고리 내에 있다. 수개의 하위유형과 함께 아드레날린 수용체의 2 개의 주요 군, α 및 β 가 존재한다.
·α 수용체는 하위유형 α1 (Gq 커플링 수용체) 및 α2 (Gi 커플링 수용체) 를 갖는다. 페닐에프린은 α 수용체의 선택적 아고니스트이다.
·β 수용체는 하위유형 β1, β2 및 β3 을 갖는다. 3 개 모두는 Gs 단백질에 연결되며 (β2 가 또한 Gi 에 커플링되지만)[1], 이는 결국 아데닐레이트 시클라아제에 연결된다. 따라서, 아고니스트 결합은 제 2 메신저 cAMP 의 세포내 농도의 상승을 유도한다. cAMP 의 다운스트림 (downstream) 효과기는 cAMP-의존형 단백질 키나아제 (PKA) 를 포함하며, 이는 호르몬 결합이 뒤따르는 일부 세포내 사례를 중재한다. 이소프레날린은 선택적 아고니스트이다.
당업계에 익히 공지된 바와 같이, 아드레날린 수용체는 α 및 β 수용체 둘 모두를 포함한다. α 아드레날린수용체 중에서, α1 및 α2 수용체는 1970 년대에 구별되었다. 동일한 10 년 동안, α2 수용체는 혈관 평활근에서 발생하고, 혈관수축 반응의 중재를 나타내는 것으로 밝혀졌다 ("Subtypes of functional α1- and α2-adrenoceptors" JR Docherty; European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1 -15). 따라서, α 아드레날린 아고니즘을 나타내는 분자, 유리하게는 α2 아드레날린 아고니즘은 말초 혈관수축 활성을 갖는다.
청구되는 조성물에 사용되는 아고니스트는 α 및/또는 β 수용체에 관한 것일 수 있다. 그러나, 그 가능한 부작용 때문에, β 아드레날린 아고니즘을 나타내는 분자는 유리하게는 비청구된다. 출원의 나머지에서, β 아드레날린 수용체에 대한 친화성을 갖지 않는 분자는 "α-아드레날린 수용체 아고니스트" 로 칭할 것이다.
α 수용체 중에서, 아고니스트는 α1 및 α2 수용체 둘 모두의 아고니스트일 수 있거나, 또는 α1 또는 α2 에 대해 특이적일 수 있다. 바람직하게는, 선택된 분자는 α1 수용체보다 α2 에 대해 더 큰 친화성을 나타내고, 일반적으로 출원의 나머지에서 "α2 아드레날린 수용체 아고니스트" 로 칭할 것이다.
바람직한 구현예에서, 아드레날린 수용체 아고니스트는 아드레날린 수용체 아고니스트 α2, 바람직하게는 브리모니딘이다.
α2 아드레날린수용체의 아고니스트는 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 경직, 녹내장, 설사를 포함하는 수많은 병태, 및 아편성 금단 증상의 억제를 위해 치료적으로 사용되었다 (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991).
클로니딘과 같은 아드레날린수용체 아고니스트가 주로 경구적으로 사용되었지만, 패치 제형물이 알려져 있다. α2 아고니스트는 환자의 코어 (core) 및 말초 둘 모두의 혈관수축을 중재하는 것으로 알려져 있다. 특히, 추위 또는 스트레스로 인한 자극에 반응해 α2 아드레날린수용체 아고니스트는 말초 동맥의 혈관수축을 유도하는 것으로 알려져 있다.
수많은 특허는 안과적 병태 및 안질환의 치료를 위한 브리모니딘의 사용을 기재한다. 캐나다 특허 번호 CA2326690 에서, 안질환을 치료하기 위해, 단지 눈에만 사용되는 국부적 안과 제제의 사용이 기재되어 있다.
상기에서 이미 언급되었듯, 본 발명의 맥락상 가장 바람직한 화합물은 (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 (통상적으로, 브리모니딘으로 칭함) 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 특히 타르트레이트 염이다.
α2 아드레날린수용체 아고니스트로 알려져 있고, 본 발명의 틀에서 사용될 수 있는 기타 화합물은 하기이다: 클로니딘, 에포클로니딘.
더 일반적으로는, α 아드레날린수용체 아고니스트인 기타 화합물은 하기이다: 시네프린, 옥토드린, 바소프레신 및 동족체, 오르니프레신, 미도드린, 페닐에프린, 자일로메타졸린, 옥시메타졸린, 노르에피네프린, 메톡사민.
또한, β 수용체에 대한 친화성을 갖지만, 특정 병태에 사용될 수 있는 화합물은 하기이다: 에피네프린, 에페드린, 에틸레프린.
물론, 모든 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따라, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 염 (들)" 은 포유류에서의 국부적 사용에 안정하고 유효하고, 목적하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 이들 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물 중에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 각종 아미노산을 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염의 리뷰를 위해서는, [BERGE ET AL, 66 J. PHARM. Sci. 1-19 (1977)] 를 참조하라.
본 발명에 따라, 상기 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘은 조성물의 0.01 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 조성물의 0.02 내지 1 중량%, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량% 를 나타낸다.
본 발명에 따라, 상기 에멀전이 실질적으로 주위 온도에서 비유동성이고, 응집성이도록 증점화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 pH 조절제(들), 착색제(들), 침투 향상제(들), 에멀전화제, 겔화제, 증점제 또는 그 조합인 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물 중에 언급되는 상기 에멀전은 겔화된다. 상기는, 상기 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 초과로 가열시 급격히 용융되거나, 또는 크게 연화되는 것, 및 상기 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 로 가열시 용융되지 않거나, 또는 크게 연화되지 않는 것을 의미한다.
물 손실 및 보유의 조절은 본 발명의 중요한 부분이다. 단지 제형물의 수중에 용해시킨 약물 분자가 유효하게 피부를 침투할 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명에 따라, 적당한 시간 내에 충분량의 약물이 피부 내에 전달되도록 하지만, 동시에 제형물이 무감각 효과가 달성된 후에 피부에서 용이하게 박리될 수 있는 연질 고체가 되도록 증발에 의해 충분한 물이 손실될 수 있도록 하기에 충분히 길게 물은 보유되어야 한다.
물 보유 능력은 Water Lock™ 및 글리세롤에 의해 제공될 수 있다. Water Lock™ 은 또한 피부 상에서의 제형물의 점도에 기여한다.
글리세롤은 물의 증발 후에 제형물이 강직성 고체보다는 연질의 유연성 고체가 되도록 하는 가소제로서 기여한다. 글리세롤은 또한 물을 보유하는 경향을 갖는다.
Water Lock 은 제형물이 최소의 유동 능력을 갖도록 물을 보유할 뿐만 아니라 점도를 증가시키는데 사용된다.
피부 상의 제형물의 두께는 본 발명의 중요한 인자일 수 있다. 피부 상의 제형물 층이 너무 얇은 경우, 제형물은 충분량의 약물이 전달되기 전에 건조될 것이다. 층이 너무 두꺼운 경우, 피부와의 접촉 부분은 크림으로 남아있을 것이지만, 공기에 노출된 외부 층은 고화될 수 있다. 층 두께는 제시된 제형물 및 제시된 치료 필요성에 따른 적절한 물 손실 및 물 보유 요구사항에 상응하도록 조정되어야 한다. 예를 들어, 제형물의 보다 두꺼운 층은 매우 깊이가 있는 마취를 달성하는데 사용되어야 한다. 상기는 피부와 접촉된 제형물이 장시간 동안 물을 보유할 수 있기 때문이고, 따라서 층이 두꺼울수록 장시간 동안 약물이 전달된다.
예를 들어, 국부 마취제를 포함하는 조성물의 경우에, 최적 두께는 특정 피부를 마취시키는데 걸리는 시간 길이 및 주위 공기가 얼마나 건조한지에 따라 어느 곳에서나 0.5-3 mm, 더 유사하게는 1-2 mm 이어야 한다.
본 발명의 이점 중 하나는, 피부의 대규모 세정 또는 클렌징에 의한 피부로부터의 크림의 제거에 대한 요구를 배제한다는 점이다.
피부의 세정 및 클렌징은 추가적 노력 및 시간을 요한다. 또한, 피부 및 피부의 위태로운 체표면을 자극할 수 있다. 본 발명에 따른 물 보유율의 조절은 약물의 적절한 전달을 허용하면서 약물 제형물의 클린-업 (clean-up) 에 소모되는 시간에 대한 요구를 배제한다.
약물의 전달을 위해, 약물 제형물은 목적하는 전달 위치의 피부에 적용될 수 있다. 약물 제형물은 실질적으로 일정한 두께를 갖는 층으로 적용될 수 있다. 피부 침투를 위한 비히클로서 물을 사용하는 약물 제형물의 경우에는, 약물은 대부분의 물이 증발되고 제형물이 연질의 박리가능한 고체가 될 때까지 물이 증발됨으로써 지속적으로 전달될 수 있다. 목적하는 마취 효과가 달성되는 경우, 고체 겔은 사실상 피부 상에 잔류 메스 (mess) 를 남기지 않으면서 피부 영역에서 박리된다. 피부 영역을 마취시키고, 목적한다면 의학적 치료 또는 절차로 처리할 수 있다. 우선, 수중에 용해될 필요가 없으면서 피부를 침투할 수 있는 약물의 경우에는, 약물 전달은 물이 증발된 후에도 지속될 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 또한 (오일상 및 수성상을 갖는 에멀전으로서, 궁극적으로는 상기 오일상이 폴리비닐 알코올의 유무 하에 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물인 것 포함) 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 상기 기재된 바와 같은 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 상기 활성제는 항바이러스제 (예를 들어, 아시클로비르); 항생제 (예를 들어, 바시트라신, 클로람페니콜, 클린다미신, 에리트로미신, 겐타미신, 무피로신, 네오미신, 테트라실신); 항진균제 (예를 들어, 암포테리신 B, 벤조산, 살리실산, 부타코나졸, 시클로피록스, 클리오퀴놀, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 할로프로긴, 케토코나졸, 미크로나졸, 나프티핀, 니스타틴, 옥시코나졸, 나트륨 티오술페이트, 테르코나졸, 트리아세틴, 운데시클렌산 및 운데실레네이트 염); 기타 소독제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 헥사클로로펜, 요오드, 마페니드, 메트로니다졸, 니트로푸라존, 셀레늄 술피드, 은 술파디아진); 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드); 항소양제; 세포 자극제 및 증식제 (예를 들어, 좌창 치료를 위한 트레티노인); 완화제 (예를 들어, 비타민 A, D); 네크롤릭 (Necrolic) 조직 및 피부 궤양의 치료, 또는 괴사조직 제거술에 사용되는 제제 (예를 들어, 콜라게나아제, 피브리놀리신, 데속스리보누클레아제, 수틸라인); 항피부암제, 항-케파토시스 아게르. ts (Anti-Kefatosis Ager. ts) (예를 들어, 플루오론라실); 상처 클렌징제 (예를 들어, 덱스트라노메르); 모발 성장 촉진을 위한 제제 (예를 들어, 미녹시딜); 탈색소제 (예를 들어, 히드로퀸신, 모노벤즈크네); 자외선차단제 및 코에미칼 (Coemical) 자외선차단제 (예를 들어, 아미노벤조산 유도체, 예컨대 아미노벤조산 및 멘틸 암브라닐레이트; 벤조페논 유도체, 예컨대 디옥시벤존 및 옥시벤존; 살리실레이트 유도체; 신남산 유도체; 기갈로이 몰레에이트) 및 불투명 물리적 자외선차단제 (예를 들어, 적색 바셀린, 이산화티탄, 산화아연); 기타 피부과학 및 약학제, 예컨대 건선 약물 (예를 들어, 안트랄린, 칼시포트리엔), 상처 치유 촉진을 위한 약물, 사마귀 또는 몰 (mole) 의 치료를 위한 약물, 궤양성 피부 표면의 치료를 위한 약물, 패치 형태로 전달될 필요가 있는 신생아에 사용되는 약물 (패치의 접착제는 신생아 피부에 매우 공격적일 수 있음); 점막에 적용되는 약물 (예를 들어, 알프로스타딜 및 (음경 끝 및/또는 요도 내) 남성 발기 부전의 치료를 위한 기타 약물), 및 점막성 사마귀의 치료를 위한 약물 (예를 들어, 이미퀴모드) 로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트를 포함하는, 본원에서 상기 기재된 바와 같은 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는 조성물을 필요로 하는 개체에 적용하는, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 상기 오일상은 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 피부 반응은, 예를 들어 하기로부터 선택될 수 있다: 타박상, 출혈, 반상출혈, 홍반, 부종, 홍조, 괴사, 궤양, 부기 및/또는 염증 및/또는 심한 통증, 염증시 직접 작용을 갖는 혈액 성분의 유출, 반상출혈을 유도하는 혈관 손상 또는 혈관 파열 벽.
유일한 것은 아니지만, 본 발명의 주요 목적 중 하나는 바람직하게는 하나 이상의 필러, 또는 예를 들어 보툴리눔 독소와 같은 독소의 주사 이전의 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법이다.
필러는 일반적으로 한정되고, 본 발명에 따라 피부 조직을 충전할 수 있는 생물질로서 여겨져야 한다. 본 맥락상, 폴리아크릴아미드 겔, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) 입자 또는 실리콘과 같은 동일 화합물이 사용될 수 있다. 가장 바람직한 화합물은 히알루론산, 콜라겐, 알기네이트, 덱스트란, 엘라스틴 또는 폴리우레탄 겔과 같은 재흡수성 분자이다. 따라서 및 유리하게는, 필러는 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 특히 나트륨 또는 칼륨 염이다. 히알루론산은 상이한 형태 하에 사용될 수 있다: 그 염, 그 유도체, 예컨대 에스테르 또는 아미드 (선형 형태 또는 가교 형태). 특히, 분자량 (전형적으로는, 500 kDa 내지 5 000 kDa 포함) 및 가교도는 적용에 따라, 특히 충전되는 주름의 깊이에 따라 다르다.
본 발명은 또한 특히 주사 및 레이저 박피를 포함하는 미용 절차에서의, 이를 필요로 하는 개체에 제공함으로써 타박상 및 보다 적게는 출혈의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법으로, 조성물이 본원에 상기 기재된 바와 같이 그 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 것에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 상관없이, 마취 화합물 및 아드레날린 수용체 아고니스트는 본 발명에 따른 단일 조성물로의 동시 적용을 위해 제형화된다.
경피 약물 전달 속도 및 투여량은 주로 약물 제형물과 접촉될 수 있는 체표면의 차원적 표면적에 의해 결정될 수 있다. 제형물로 덮히는 표면적을 조절하는 능력을 제공하지 않는 약물 전달 시스템은 약물 전달의 속도 또는 투여량의 조절을 곤란하게 한다. 조절된 방식으로 표면적이 다양화되지 않도록 하는 약물 전달 시스템은 가벽적 환경에 따라 투여량 및 속도의 다양화를 곤란하게 한다.
본 발명은 제형물과 접촉되는 표면적을 조절하고, 다양화하는 능력을 제공한다. 고체 미만 제형물로서 적용 후에 고체로 전환되는 제형물을 제공함으로써, 본 발명은 상이한 적용에 맞도록 표면적이 다양화되게끔 하지만, 제형물 전환시에는 제형물이 목적하는 표면을 유지하도록 한다. 일단 고화되면, 약물은 다른 곳에서 흡수되도록 투여로부터 흘러가지 않고, 이로써 전체 투여량 및 전달 속도를 변경시킨다. 사용자가 상이한 표면적을 갖는 각종 패치로부터 선택하고, 고체로 전환될 것인 약물 제형물로 패치를 충전하게 하는 것은 유사한 유익함을 제공한다.
상기 이외에, 하기 실시예는 특정 구현예를 예시하고, 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 제공된다.
실시예 1
Figure pct00001
실시예 2
Figure pct00002
실시예 3
Figure pct00003

Claims (54)

  1. 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물로서, 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 (eutectic) 혼합물인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 마취 화합물이 하나 이상의 국부 마취제인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 마취 화합물이 2 개 이상의 국부 마취제의 공융 혼합물 그 자체인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 마취제가 리도카인, 테트라카인, 프릴로카인, 벤조카인, 부피바카인, 메피바카인, 디부카인, 에티도카인, 부타카인, 시클로메티카인, 헥실카인, 프로파라카인 및 로피바카인의 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 마취제가 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 혼합물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 마취제가 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 공융 혼합물인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 마취제가 조성물의 5 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 마취제가 조성물의 10 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 마취제가 조성물의 14 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 아드레날린 수용체 아고니스트 α-1 또는 α-2 인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 브리모니딘, 클로니딘, 에포클로니딘, 시네프린, 옥토드린, 바소프레신 및 동족체, 오르니프레신, 미도드린, 페닐에프린, 자일로메타졸린, 옥시메타졸린, 노르에피네프린, 메톡사민의 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 브리모니딘인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.01 중량% 내지 5 중량% 를 나타내는 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.02 내지 1 중량% 를 나타내는 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.05 내지 0.5 중량% 를 나타내는 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 에멀전이 주위 온도에서 실질적으로 비유동성이고 응집성이도록 증점화되는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, pH 조절제(들), 착색제(들), 침투 향상제(들) 또는 그 조합을 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 에멀전화제, 겔화제 또는 증점제인 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 에멀전이 겔화되는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 초과로 가열시 급격히 용융되거나, 또는 크게 연화되는 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 로 가열시 용융되지 않거나, 또는 크게 연화되지 않는 조성물.
  23. 하기를 포함하는, 조성물 성분의 열화율 감소 및/또는 안정성 개선을 갖고, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸을 위한 조성물:
    a. 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전으로서, 상기 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물인 것, 및
    b. 폴리비닐 알코올.
  24. 제 23 항에 있어서, 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트의 공융 혼합물인 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 마취 화합물이 하나 이상의 국부 마취제인 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 마취 화합물이 2 개 이상의 국부 마취제의 공융 혼합물 그 자체인 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서, 마취제가 리도카인, 테트라카인, 프릴로카인, 벤조카인, 부피바카인, 메피바카인, 디부카인, 에티도카인, 부타카인, 시클로메티카인, 헥실카인, 프로파라카인 및 로피바카인의 군으로부터 선택되는 조성물.
  28. 제 23 항에 있어서, 마취제가 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 혼합물인 조성물.
  29. 제 23 항에 있어서, 마취제가 바람직하게는 리도카인 및 테트라카인의 공융 혼합물인 조성물.
  30. 제 23 항에 있어서, 마취제가 조성물의 5 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  31. 제 23 항에 있어서, 마취제가 조성물의 10 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  32. 제 23 항에 있어서, 마취제가 조성물의 14 중량% 이상을 나타내는 조성물.
  33. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 아드레날린 수용체 아고니스트 α-1 또는 α-2 인 조성물.
  34. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 브리모니딘, 클로니딘, 에포클로니딘, 시네프린, 옥토드린, 바소프레신 및 동족체, 오르니프레신, 미도드린, 페닐에프린, 자일로메타졸린, 옥시메타졸린, 노르에피네프린, 메톡사민의 군으로부터 선택되는 조성물.
  35. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트가 브리모니딘인 조성물.
  36. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.01 중량% 내지 5 중량% 를 나타내는 조성물.
  37. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.02 내지 1 중량% 를 나타내는 조성물.
  38. 제 23 항에 있어서, 아드레날린 수용체 아고니스트, 바람직하게는 브리모니딘이 조성물의 0.05 내지 0.5 중량% 를 나타내는 조성물.
  39. 제 23 항에 있어서, 하나 이상의 필러 또는 보툴리눔 (Botulinum) 독소와 같은 하나 이상의 독소를 추가로 포함하는 조성물.
  40. 제 23 항에 있어서, 필러가 폴리아크릴아미드 겔, 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) 입자, 실리콘, 히알루론산, 콜라겐, 알기네이트, 덱스트란, 엘라스틴 또는 폴리우레탄 겔의 군으로부터 선택되는 조성물.
  41. 제 23 항에 있어서, 필러가 히알루론산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체인 조성물.
  42. 제 23 항에 있어서, 필러가 약학적으로 허용가능한 히알루론산 나트륨 또는 칼륨 염인 조성물.
  43. 제 23 항에 있어서, 에멀전이 주위 온도에서 실질적으로 비유동성이고, 응집성이도록 증점화되는 조성물.
  44. 제 23 항에 있어서, pH 조절제(들), 착색제(들), 침투 향상제(들) 또는 그 조합을 추가로 포함하는 조성물.
  45. 제 23 항에 있어서, 에멀전화제, 겔화제 또는 증점제인 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  46. 제 23 항에 있어서, 에멀전이 겔화되는 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 초과로 가열시 급격히 용융되거나, 또는 크게 연화되는 조성물.
  48. 제 46 항에 있어서, 겔화 에멀전이 약 30 ℃ 로 가열시 용융되지 않거나, 또는 크게 연화되지 않는 조성물.
  49. 오일상이 하나 이상의 마취 화합물 및 하나 이상의 아드레날린 수용체 아고니스트를 포함하는, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 오일상 및 수성상을 갖는 에멀전을 포함하는 조성물을 필요로 하는 개체에 적용하는, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 피부 반응이 미용 절차로 인한 것이거나, 또는 미용 절차로 인해 있을 예정인 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 미용 절차가 주사 또는 레이저 박피인 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, 피부 반응이 하기로부터 선택되는 방법:
    타박상, 출혈, 반상출혈, 홍반, 부종, 홍조, 괴사, 궤양, 부기 및/또는 염증 및/또는 심한 통증, 염증시 직접 작용을 갖는 혈액 성분의 유출, 반상출혈을 유도하는 혈관 손상 또는 혈관 파열 벽.
  53. 하나 이상의 필러 또는 보툴리눔 독소와 같은 독소의 주사로 인한 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 필러 또는 보툴리눔 독소와 같은 독소의 주사 이전에 적용되는, 피부 반응의 감소 또는 경감 또는 심지어는 전멸 방법.
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