BRPI0609571A2 - formulações farmacêuticas, método para a sua produção e uso de agentes bloqueadores gangliÈnicos para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças epiteliais - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES FARMACêUTICAS, MéTODO PARA A SUA PRODUçAO E USO DE AGENTES BLOQUEADORES GANGLIÈNICOS PARA A PREPARAçãO DE MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS EPITELIAIS. Composições e métodos de produção e uso de uma composição que contém um agente bloqueador gangliónico e água proporcionam maior penetração do agente bloqueador ganglíónico em e através das superfícies epiteliais, tais como a pele e superfícies mucosas; proporcionam maior liberação a partir das formulações que contêm os referidos agentes bloqueadores gangílónicos, e proporcionam maior eficácia antiviral em comparação às composições que contêm os agentes bloqueadores gangliónicos e desprovidas de água.

Description

"AGENTES BLOQUEADORES GANGLIÔNICOS PARA OTRATAMENTO DE DOENÇAS EPITELIAIS"

Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao campo de terapiastópicas para o tratamento de doenças epiteliais, tais comoas doenças da pele e das superfícies mucosas tais como a mu-cosa oral ou vaginal. Em particular a presente invenção per-tence ao campo de aplicação tópica de um agente bloqueadorgangliônico para o tratamento das referidas doenças, tal co-mo as doenças provocadas por virus tais como herpes, cutâneoe verrugas cutâneas e verrugas vaginais.

Antecedentes da Invenção

As verrugas são desordens de pele ocasionadas nosseres humanos pelo virus papiloma humano (HPV), do qual pelomenos 100 tipos diferentes foram identificados- As verrugassão crescimentos epiteliais benignos caracterizados por umaepiderme grandemente espessada e freqüentemente hiperquera-tinizada. As verrugas tipicamente se apresentam como lesõesdistintas, de pele colorida, elevada e áspera na superfícieda pele. As verrugas podem também ser planas, tal como é tí-pico no caso quando as verrugas são localizadas na sola dospés, onde as mesmas são referidas como verrugas plantares.As estimativas de prevalência das verrugas variam entre0,78% e 22% da população. Assim, nos Estados Unidos, entrecerca de 2,5 milhões a 66 milhões de pessoas sofrem de verrugas .

Muitas verrugas, em especial em crianças e adoles-centes , são auto-limitantes e desaparecem sem tratamento emum período de meses. Em adultos, entretanto, as verrugas ti-picamente não desaparecem. A maior parte das verrugas é dei-xada sem tratamento, a não ser que as verrugas sejam desa-gradáveis ao olhar ou dolorosas.

0 tratamento das verrugas é complicado pelo tecidoespesso, hiperplásico e hiperqueratinizado que apresenta umabarreira formidável à penetração dos agentes farmacêuticosativos. As modalidades de tratamento atuais incluem a remo-ção das verrugas por via cirúrgica, criocirúrgica (congela-mento), ou a laser, a aplicação de compostos químicos taiscomo cantaridina que faz com que a pele sob a verruga se in-che facilitando assim a remoção da mesma, e a aplicação dequímicos cáusticos, tal como ácido salicílico, à superfícieda verruga. Os químicos cáusticos exercem o seu efeito bené-fico por uma atividade ceratolítica que lentamente destrói aepiderme infectada por vírus.

O ácido salicílico é oferecido como uma medicaçãode venda no balcão para o tratamento de verrugas. A aplica-ção de ácido salicílico provoca uma irritação suave e podeestimular uma resposta imune que ajuda na remoção da verru-ga. Foi observado que o ácido salicílico produziu a cura dasverrugas em 67% dos pacientes com verrugas nas mãos. Ster-ling, et al., British Journal of Dermatology, 144:4-11(2001) . Nenhuma terapia atualmente oferecida para verrugasapresenta um alto coeficiente de sucesso. O ácido salicíli-co, embora seja eficaz na cura de verrugas em apenas doisterços dos pacientes, foi determinado ser o método mais efi-caz para o tratamento de verrugas; ainda mais eficaz do quea técnica cirúrgica tal como a criocirurgia. Gibbs, et al.,British Medicai Journal (BMJ), 325: 461 - 464 (2002).

Existe uma necessidade clinica para um medicamentoterapêutico que pode ser aplicado como uma terapia para su-perfície da lesão induzida a virus tal como uma verruga, cu-ja terapia seja eficaz, menos irritativa ou preferivelmentenão irritativa, e que resulte em uma cura das referidas le-sões em um tempo que seja menor do que a duração atualmenterecomendada de 12 semanas de terapia com ácido salicilico.

Baldone, nas patentes U.S. Nos. 5.686.448;4.902.720; e 5.158.980 descreve que os agentes bloqueadoresgangliônicos (GBA) tais como os compostos de amônia quater-nária são eficazes no tratamento de infecções virais. OsGBAs são drogas que bloqueiam a transmissão no gânglio auto-nômico sem produzir qualquer mudança precedente ou concomi-tante na membrana potencial das células ganglionares. OsGBAs produzem bloqueio gangliônico ao ocupar os campos re-ceptores nas células ganglionares e estabilizam as membranaspós-sináptica contra as ações da acetilcolina liberada apartir das terminações do nervo pré-sináptico. Baldone des-creve que os agentes de bloqueio gangliônico de amônia qua-ternária, tais como cloreto de tetraetilamônia (TEAC), podemser usados para tratar as infecções em virtude de virus deuma variedade de famílias, incluindo papovavirus.

Baldone descreve que a atividade antiviral de TEACé compartilhada por todos os agentes bloqueadores gangliôni-cos e que a atividade antiviral ou os agentes bloqueadoresgangliônicos é eficaz contra vírus no geral e não apenascontra o virus da herpes simples (HSV) , o virus que é exem-plificado nas patentes de Baldone. Nos referidos exemplos,Baldone descreve a terapia sistemática em pacientes que so-frem de lesões de HSV. Ademais, Baldone descreve o tratamen-to tópico eficaz da lesão de HSV labialis cutânea quandotratada por cinco dias com um ungüento contendo 1% de TEACem uma base de ungüento hidrófila.

Cada uma das patentes de Baldone aqui citadas seencontra incorporada por referência na presente especifica-ção.

Embora TEAC e outros agentes bloqueadores gangliô-nicos tenham sido mostrados ser relativamente não tóxicos eeficazes no tratamento de doenças virais, os referidos agen-tes não obtiveram aceitação para o tratamento de verrugas ououtras doenças virais cutâneas- Em uma prova de teste clini-co de principio foi observado que um ungüento a 5% de TEACem uma base de ungüento hidrófila é seguro e eficaz no tra-tamento de verrugas. Entretanto, embora os resultados posi-tivos tivessem sido estatisticamente significativos, os re-sultados clínicos gerais apresentaram um baixo nivel de curade verrugas.

Existe uma necessidade significativa para uma for-mulação que contém um ou mais agentes bloqueadores gangliô-nicos que seja mais eficaz contra doenças epiteliais taiscomo verrugas do que as formulações conhecidas atualmenteapresentadas.

Descrição da Invenção

Foi surpreendentemente descoberto que a combinaçãode um agente bloqueador gangliônico em uma composição comexcipientes conhecidos por aumentar a penetração de agentesterapêuticos através da pele ou superfícies mucosas, tal co-mo propileno glicol, lauril sulfato de sódio, ácido glicóli-co, ácido olêico, álcool de oleila, ou uréia, não aumentasignificativamente a penetração do agente bloqueador gangli-ônico através da pele. Em vez disto, foi surpreendentementedescoberto que a combinação de um agente bloqueador gangliô-nico em uma composição com água resulta em uma maior penetração do agente bloqueador gangliônico através da pele.

Assim, foi descoberto que combinar água com um a-gente bloqueador gangliônico na composição proporciona deforma surpreendente uma melhor penetração na pele do agentebloqueador gangliônico, proporcionando assim maior eficáciano tratamento de condições que afetam o epitélio ou tecidossituados em baixo do epitélio. Por exemplo, a composição dapresente invenção proporciona maior eficácia antiviral e au-menta a eficácia no tratamento de doenças de pele e mucosasinduzidas viralmente. Ademais, a utilidade da composição a-quosa contendo o agente bloqueador gangliônico pode ser adi-cionalmente aprimorada pela inclusão de um agente gelifican-te na composição. Adicionalmente, a utilidade das referidascomposições aquosas pode ser aprimorada pela inclusão de ál-cool na composição para determinadas aplicações da invenção.As composições aquosas da presente invenção podem ser quais-quer umas de uma variedade de formas de dosagem, incluindomas não são limitados a, líquidos, incluindo soluções e sus-pensões, espumas, e diversas loções semi-sóiidas, cremes egéis, incluindo hidrogéis e géis hidro-alcoólicos. A compo-sição aquosa da invenção pode ser incorporada como um cura-tivo para aplicação transdérmica ou local tal como um cura-tivo de hidrogel. Aqueles versados na técnica entenderão co-mo produzir e usar a composição da presente invenção nas re-feridas formas de dosagem aquosas.

Em uma modalidade, a invenção é uma formulaçãofarmacêutica aquosa para a administração tópica, cuja formu-lação contém água e um agente bloqueador gangliônico em umaconcentração eficaz para reduzir o número e/ou o tamanho daslesões induzidas a virus, tal como verrugas ou herpes na pe-le ou superfície mucosa de um sujeito que sofre das referi-das lesões. De forma preferida, a composição farmacêuticacontém um gelificante ou agente espessante. Se desej ado, acomposição farmacêutica contém um álcool. A concentração deágua na composição é de pelo menos aquela que irá proporcio-nar aumento da penetração epitelial, tal como penetração napele ou superfície mucosa, em comparação à composição compa-rável que é substancialmente livre de água. Se desejado, a-gentes de aumento de penetração conhecidos tais como propi-leno glicol, lauril sulfato de sódio, ácido glicólico, ácidoolêico, álcool de oleila ou uréia podem opcionalmente serincluídos na composição.

Em uma modalidade preferida, a formulação é umfluido dotado de uma viscosidade maior do que aquela da á-gua, tal como um liquido espessado ou um semi-sóiido. A for-mulação liquida da invenção pode apresentar uma viscosidade,por exemplo, daquela da água a cerca de 10 centipoise (cP) .A viscosidade da referida formulação liquida pode ser supe-rior, se desejado. Uma viscosidade preferida é de 1000 cP oumaior, e uma viscosidade de cerca de 10,000 cP é mais prefe-rida para a formulação liquida espessa da invenção. Uma for-mulação semi-sóiida da invenção tipicamente apresenta umaviscosidade de 10.000 cP a 300.000 cP ou maior. De formapreferida, a formulação semi-sóiida da invenção apresentauma viscosidade entre 20,000 cP e 200,000 cP e de forma maispreferida entre 25.000 cP e 150,000 cP. A medição da visco-sidade pode ser realizada a 25°C com qualquer viscosimetroou reômetro adequado tal como os viscosimetros Brookfieldrotacional (Brookfield Engineering, Middleboro, MA) , e usan-do fluidos de viscosidade padrão certificados por métodostraçados pelo United States Institute of Standards and Tech-nology, tais como aqueles oferecidos pela Brookfield Engine-ering, como a referencia de viscosidade a corresponder.

Em uma outra modalidade, a invenção é um métodopara produzir uma composição farmacêutica para administraçãotópica, cujo método inclui combinar água e um agente bloque-ador gangliônico, onde a concentração do agente bloqueadorgangliônico que está presente na composição está a um nivelque é eficaz para reduzir o número ou o tamanho das lesõesinduzidas a virus tais como verrugas ou herpes na superfícieda pele ou mucosa de um sujeito que sofre das referidas le-sões, e onde a concentração de água que está presente nacomposição é aquela que é suficiente para proporcionar umaumento da penetração na pele ou mucosa em comparação à com-posição comparável que é substancialmente livre de água. Deforma preferida, um agente gelificante é adicionalmente com-binado com a água e o agente bloqueador gangliônico paraformar a modalidade semi-sólida preferida da invenção comoum gel. Uma modalidade de creme ou loção da invenção podeser produzida com ou sem o referido agente gelificante. Sedesejado, um álcool é adicionalmente combinado com água e oagente bloqueador gangliônico e com o agente gelificante sepresente. Se desejado, agentes de aumento de penetração co-nhecidos , tais como propileno glicol, lauril sulfato de só-dio, ácido glicólico, ácido olêico, álcool de oleila ou u-réia, podem ser opcionalmente combinados para produzir acomposição.

Em uma outra modalidade, a invenção é um métodopara o tratamento de uma lesão viral, tal como verrugas cu-tâneas ou genitais, herpes genital, ou herpes simples. Deacordo com a presente modalidade, uma quantidade eficaz deuma composição farmacêutica contendo água e agente bloquea-dor gangliônico é aplicada à superfície de uma lesão em umindividuo que sofre da referida lesão em uma quantidade epor um periodo de tempo eficaz para reduzir o tamanho e/ou onúmero de lesões no individuo. A concentração do agente blo-queador gangliônico na composição é aquela que é eficaz parareduzir o número e/ou o tamanho das referidas lesões na su-perfície da pele ou mucosa de um individuo que sofre dasmesmas. De forma preferida, a composição é uma composiçãoaquosa semi-sólida. De forma preferida, a composição farma-cêutica contém um agente gelificante. Se desejado, a compo-sição farmacêutica contém um álcool. Se desejado, agentes deaumento de penetração conhecidos tais como propileno glicol,lauril sulfato de sódio, ácido glicólico, ácido olêico, ál-cool de oleila ou uréia, podem ser opcionalmente incluídosna composição. A concentração de água na composição é pelomenos aquela que irá proporcionar aumento da penetração epi-telial, tal como penetração na pele ou superfície mucosa, emcomparação à composição comparável que é substancialmentelivre de água.

Qualquer um ou mais agentes bloqueadores gangliô-nicos que apresentem atividade antiviral são adequados paraa presente invenção. Os agentes bloqueadores gangliônicossão bem conhecidos na técnica e a atividade antiviral dosreferidos agentes pode ser determinada por qualquer métodoconhecido na técnica para testar a atividade antiviral oupor métodos descritos nos exemplos que se seguem.

Assim, o agente bloqueador gangliônico pode ser umcomposto de amônia quaternária, tal como aqueles descritosem Baldone, patente U.S. No. 5.686.448. Nem todos os compos-tos de amônia quaternária são agentes bloqueadores gangliô-nicos . Por exemplo, cloreto de benzalcônio e cloreto de di-metil distearil amônia são agentes antissépticos tópicos co-nhecidos ou condicionadores de pele e cabelos usados em di-versas superfícies epiteliais. A presente invenção pertencea agentes bloqueadores gangliônicos e inclui um pequeno sub-conjunto de compostos de amônia quaternária que apresentamatividade de bloqueio gangliônico.

0 agente de bloqueio gangliônico de amônia quaternária pode ser um composto de amônia mono-quaternário. Exem-pios dos referidos compostos incluem, halogenetos de tetrae-tilamônio, tais como cloreto de tetraetilamônio ("TEAC"), io-deto de trietil- ((3-4-stilbeno oxietil) -amônio, brometo de2, 6-Dimetil-l,1-dietilpeperidinio, 2 (p-Butoxifenil)-2-(metileno-N-morfolina)-dioxolan-(1,3)-metilbrometo, cloretode N-Fenacil-O-kl-mandelil-tropinio, e sulfonato de d-3,4(1' 3' -Dibenzil-2'-cetoimidazolidino)-1,2-trimetileno-tiofano d-camfor. O agente bloqueador gangliônico de amôniaquaternária pode ser um composto de amônia bis quaternário.Exemplos dos referidos compostos incluem hexano-1,6-bis-(trimetilamônio halogeneto), tal como hexano-1,6-bis-(trimetilamônio brometo) ("brometo de hexametônio") , hexano-1, 6-bis-(etildimetilamônio brometo) , pentano-1,5-bis-(trimetilamônio halogeneto), halogeneto de N,N,N1,N,3-Pentametil-N' N' -dietil-3-azapentano-l, 5-diamônio, dimetilio-deto de bis-(3-dietilaminoetil etila, dietiliodeto de bis-((3-dimetilaminoetil)-tioéter, e pentametileno-1,5-bis- (N-metilpirrolidinio tartrato). O agente bloqueador gangliônicode amônia quaternária pode ser assimétrico. Exemplos dos re-feridos compostos incluem f eniletano-p-có-bis- (trimetilamônioiodeto), éter bis-etiltartrato de N,N-Dietil-N',N'-dimetil-bis-aminoetila, bis-metiodeto de 1- [(5- ((3' -Dietilaminoetoxi) -etil] -pirrolidina, éster dietilaminoetilico de ácido bis-metiodetode 1,6-dimetilpipecólico, éster dietilaminoetilico de ácidobis metiodeto de 1-azabiciclo- [2,2,3]-octano-2-carboxílico,dicloreto de 4,5,6,7-tetraclor-2-metil-2 (bis-trimetilamônioetil) -isoindolinio, N- (y-Trimetilamônio propil) -N-metilcanfidinio bis-metilsulfato, e dicloreto ou metilsulfa-to de N, N,N' -Trimetil-N- (5-cian-5-5-difenilpentil) -etileno-1-antimônio-2-morfolinio.

0 agente bloqueador gangliônico da presente inven-ção pode ser um composto quimico diferente do composto de a-mônia quaternária. Exemplos dos referidos compostos adequadosque não são os compostos de amônia quaternária incluem as a-minas terciárias, tais como hidrobrometo de 2,3,3-trimetil-2-dimetilaminobutano, tartrato de 1,2,2,6,6-pentametilpeperidinio, hidrobrometo ou hidrocloreto deN,N,1,2,2-pentametilcicloexilamina, hidrobrometo ou hidroclo-reto de 3-Dimetilaminoisocanfano, triidrocloreto de Tri-(p-dietilaminoetil)-amina, e hidroiodeto de d-sparteina, e ami-nas secundárias tais como hidrocloreto de 3-metilaminoisocanfano e hidrocloreto de 2,6-dimetilpiperidina.Outros agentes bloqueadores gangliônicos incluem hexametônio,tetraetilamônio, mecamilamina, emeprônio, pentolinio, trime-tidinio, clorisondamina, trimetafan, e pempidina.

Um agente bloqueador gangliônico preferido para ainvenção é o composto de amônia quaternária hexametônio, talcomo na forma de um halogeneto, preferivelmente brometo dehexametônio, referido aqui como HMB, ou cloreto de hexametô-nio, referido daqui adiante como HMC. Um agente bloqueadorgangliônico mais preferido para a invenção é um halogenetode tetraetilamônio, preferivelmente cloreto de tetraetilamô-nio, referido daqui adiante como TEAC. A invenção é descritausando os referidos dois agentes bloqueadores gangliônicoscomo ilustrações representativas, e em particular com rela-ção ao TEAC. É entendido, entretanto, que a referida descri-ção não é restrita aos referidos dois agentes mas é aplicá-vel a qualquer agente bloqueador ganglionico dotado de umaatividade antiviral. Uma combinação de dois ou mais agentesbloqueadores gangliônicos ou uma combinação de um ou maisdos agentes bloqueadores gangliônicos com uma substância dedroga a partir de diferentes classes farmacológicas repre-senta uma outra modalidade da invenção.

A concentração do agente bloqueador ganglionico nacomposição da invenção é aquela que é eficaz para promoveruma redução na quantidade e/ou no tamanho das lesões da pe-le, tais como as verrugas como lesões induzidas a virus, emum sujeito que sofre das referidas lesões. A concentraçãoeficaz pode variar dependendo dos diversos parâmetros, in-cluindo a indicação para a qual o agente bloqueador ganglio-nico é usado e a identidade do agente bloqueador ganglionicoque está na composição. Para TEAC, a concentração do agentebloqueador ganglionico é tipicamente de cerca de 1% peso empeso ou maior e é preferivelmente 5% peso em peso ou maior.A concentração mais preferida é de 7% ou maior tal como pelomenos cerca de 10%. Ainda mais preferida é uma concentraçãoentre 10% e 4 0%, com uma concentração de cerca de 10% a 20%sendo a mais preferida. Concentrações superiores a 40% podemser usadas na composição, se desejado. Todas as concentra-ções aqui mencionadas são percentuais em peso (% peso em pe-so), a não ser que indicado o contrário.

A composição da presente invenção é aquosa, prefe-rivelmente um semi-sói ido, tal como um gel, creme ou loção.O creme ou loção pode ser do tipo de emulsão de óleo em águaou de água em óleo. Os referidos cremes ou loções preferi-velmente contêm um agente espessante que pode, por exemplo,ser um agente gelificante ou pode ser um agente espessanteceroso tal como álcool cetilico, álcool estearila, cerabranca ou monoestearato de glicerila.

A concentração da água na composição da invenção éaquela que é eficaz para proporcionar um aumento na penetração da pele do agente bloqueador ganglionico. Assim, a con-centração da água na composição da invenção é concebida serentre 1,5% e 99,5% peso em peso. De forma preferida, a con-centração de água na composição é de cerca de 5% a 95%, deforma mais preferida de cerca de 10% ou superior. Assim, aconcentração pode ser, por exemplo, 1,5%, 5%, 10%, 15%, 20%,25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%,85%, 90%, 95%, 99.5%, ou qualquer concentração entre 1,5% e99,5%. A concentração de água pode ser variada dependendo daidentidade e da concentração do agente bloqueador ganglionicoe da presença e da concentração de excipientes adicionais nacomposição, como será entendido por aqueles versados na téc-nica .

Em uma modalidade preferida, a composição da inven-ção é semi-sólida e a modalidade mais preferida é um gel, quecontém um agente gelificante, que é preferivelmente um agentegelificante polimérico. Qualquer agente gelificante que édispersivel em água, é adequado para uso no tecido epitelial,é compatível com o agente bloqueador ganglionico particularna composição, e forma um gel aquoso de uma consistência ge-ralmente uniforme, é adequado para uso na composição da in-venção. Um agente gelificante preferido é a hidróxipropil ce-lulose, tal como aquela vendida com o nome registrado KLUCEL®(Hercules Incorporated, Wilmington, DE, USA). Outro agentegelificante preferido é a hidróxietil celulose, tal como a-quela vendida com o nome registrado NATROSOL® (Hercules In-corporated) . Outros agentes gelificantes adequados incluem ospolímeros carbóxivninil, tais como os CARBOPOL® 934, 940 e941 (B. F. Goodrich Co. , Akron, OH, USA) , ETC 2020™, eULTREZ® (Noveon, Inc., Cleveland, OH, USA). Agentes gelifi-cantes adequados adicionais são álcool polivinilico, óxidosde polietileno, alginatos de propileno glicol, metil celulo-se, hidróxipropil metil celulose e gomas poliméricas naturaistais como xantano e carragena. A concentração do agente geli-ficante na composição pode ser variada dependendo de diversosfatores, incluindo a viscosidade desej ada da composição degel. Uma grande variedade de viscosidades é contemplada comrelação aos semi-sóiidos da invenção, variando de consistên-cia similar a água a uma consistência similar a pasta. Em umamodalidade preferida, o gel aquoso da invenção contém hidró-xipropil celulose a uma concentração entre cerca de 0,2% a 10% peso em peso.

A inclusão opcional de álcool nas composições degel da invenção proporciona um tempo de secagem desejado, es-pessura reduzida e uma elegância cosmética potencialmente a-primorada. De forma preferida, o álcool é um álcool de alqui-la. Álcoois de alquila preferidos incluem álcool de etila(também conhecido como EtOH, etanol, e álcool USP) e álcoolisopropilico. Em virtude do potencial dos mesmos de serem ir-ritantes, os álcoois de alquila tipicamente não são preferi-dos para o tratamento das condições da pele com rachaduras efissuras ou das condições que tenham o envolvimento da membrana mucosa.

A concentração de álcool nas composições de gel dapresente invenção pode ser variada, dependendo, por exemplo,da identidade do álcool incluido na composição. Para as com-posições da invenção diferentes de géis, tais como cremes ouloções, a concentração do álcool é tipicamente de 10% ou me-nos. De forma preferida, a concentração do álcool se encontraa nivel ou acima daquela que proporciona as propriedades de-sejáveis de sensação de pele. Em um gel contendo álcool, aconcentração do álcool na composição é preferivelmente cercade 5% peso em peso ou mais e de forma ainda mais preferida10% peso em peso ou mais. Se de se j ado, a concentração do ál-cool pode ser tão alta quanto 35%, 50% ou mesmo 75% ou mais.

Se desejado, a composição da invenção pode conterexcipientes além dos acima discutidos. Os referidos excipien-tes podem incluir, por exemplo, fragrâncias, corantes e pig-mentos, conservantes, umectantes, estabilizantes tais comoantioxidantes, agentes ceratoliticos, emolientes, espessan-tes, agentes quelantes, e solventes adicionais tais como pro-pileno glicol ou polietileno glicol 400. Se presentes, a con-centração dos referidos excipientes é preferivelmente pelomenos aquela que não reduza indevidamente a penetração na pele do agente bloqueador gangliônico.

As composições da invenção podem ser produzidas pormétodos que são bem conhecidos da técnica de formulação paracombinar ingredientes para obter a composição farmacêutica.Assim, as composições da invenção podem ser produzidas ao secombinar, tal como por mistura, água e um ou mais agentesbloqueadores gangliônicos e quaisquer excipientes, mais oumenos álcool. Por exemplo, uma composição de gel da invençãopode ser produzida ao se obter água, aquecer ou resfriar aágua a uma temperatura apropriada dependendo da natureza doagente gelificante a ser usado, adicionar o agente gelifican-te à água, adicionar o agente bloqueador ganglionico tal comoTEAC antes ou após a adição do agente gelificante, e adicio-nar outros excipientes se desej ado, preferivelmente adiciona-do e misturado um de cada vez. O agente gelificante e o agen-te bloqueador ganglionico podem ser completamente misturadosaté a homogeneidade na mistura. A mistura completa de todosos ingredientes é preferida. Álcool pode ser adicionado, sejaantes ou após o agente gelificante ser adicionado, de modo aproduzir um gel hidro-alcoólico.

As composições da invenção podem ser usadas para otratamento tópico das lesões da pele ou mucosa, tais como aslesões ocasionadas por virus. É concebido que as composiçõesda invenção são úteis para o tratamento de lesões e de desor-dens ocasionadas por uma variedade de virus.

Assim, as composições da invenção podem ser usadaspara o tratamento de lesões e de desordens ocasionadas por(1) virus dsDNA, tais como adenoviridae, herpesviridae taiscomo simplexvirus e varicelovirus, papovaviridae tais comopoliomavirus e papilomavirus, e poxviridae; (2) virus ssDNA,tais como circoviridae, e parvoviridae; (3) virus dsRNA,tais como birnaviridae e reoviridae; (4) virus ssRNA, taiscomo astroviridae, caliciviridae, coronaviridae, flavivirida-e, picornaviridae, e togaviridae; (5) virus de RNA de sentido(-) , tais como filoviridae, paramixoviridae, pneumoviridae,rabdoviridae, arenaviridae, buniaviridae, e ortomixoviridae;(6) virus de transcrição reversa de RNA tais como retroviri-dae; (7) e de transcrição reversa de DNA tais como hepadnaviridae.

Uma indicação para a composição da invenção é a ver-ruga cutânea. Outras indicações incluem as verrugas genitais,herpes genital, e herpes simples. Outra indicação para a com-posição da invenção é de administrar um agente bloqueador gan-gliônico à mucosa cervical para tratar infecções por HPV (pa-pilomavirus humano) que são a causa de displasia cervical, umacondição pré—cancerosa comum em mulheres. Para as referidasindicações onde a lesão a ser tratada está na superfície muco-sa ou próxima da mesma, em virtude do potencial de irritaçãodas superfícies mucosas, é preferido que a composição apresen-te um teor mais elevado de água e que contenha pouco ou nenhumálcool. Para as referidas áreas, uma preparação semi-sólidatal como um gel viscoso ou creme é preferido. No caso de umgel, a formulação é preferivelmente livre de álcool, e no casode um creme, a formulação preferivelmente apresenta um teor deágua mais elevado, tal como superior a 40%. Para aplicação va-ginal, o pH das referidas formulações pode ser beneficamenteajustado a um pH em ou próximo da acidez fisiológica vaginal.

De acordo com o método de tratamento da presente in-venção, a composição aquosa da invenção contendo o agente blo-queador gangliônico é topicamente aplicada à superfície daverruga ou de outra lesão na superfície da pele ou de membranamucosa de um sujeito me necessidade da mesma. A quantidade e afreqüência da aplicação da composição são aquelas que são efi-cazes para reduzir o tamanho e/ou o número de lesões em um su-jeito que sofre das referidas lesões e pode variar dependendoda gravidade da condição em um sujeito particular e da identi-dade e da concentração do agente bloqueador gangliônico nacomposição.

0 sujeito pode ser qualquer mamífero que esteja so-frendo de uma desordem de pele ou de mucosa que seja passívelde tratamento com um agente bloqueador gangliônico, tal comouma doença viral como verrugas. Assim, o sujeito pode ser umser humano ou um animal inferior, tal como um animal domesti-cado tal como um cão, um gato ou um cavalo.

Em uma outra modalidade da invenção, um kit é pro-porcionado para o tratamento tópico de uma desordem epitelialinduzida a vírus, tal como uma desordem de pele ou de mucosa.0 kit contém uma jarra, tubo, frasco de pressionar, ou outrorecipiente que contém uma composição contendo água e um agentebloqueador gangliônico. A composição é preferivelmente um gel,tal como um gel alcoólico, como aqui descrito. De forma prefe-rida, o kit adicionalmente contém instruções para aplicar acomposição topicamente para afetar áreas da pele ou da super-fície mucosa para melhorar os sintomas da desordem. De formapreferida, o agente bloqueador gangliônico é TEAC e preferi-velmente, a composição aquosa é um gel, tal como um gel hidro-alcoólico. A jarra, tubo, frasco de pressionar ou outro reci-piente é preferivelmente embalado dentro de uma caixa com aqual informação adicional, tal como instruções, podem ser es-critas .

A invenção é adicionalmente descrita nos exemplosnão limitantes a seguir. Nos exemplos, a invenção é ilustradacom relação ao tratamento de verrugas. Será entendido, entre-tanto, que a invenção é aplicável ao tratamento de outras de-sordens da pele ou de mucosa que sejam ocasionadas ou exacer-badas por virus.

0 Exemplo 1 - Preparação das Formulações de Teste

As 6 formulações a seguir contendo 5% de TEAC foramproduzidas ao se combinar os ingredientes indicados na tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

As formulas 1 a 6 são composições que contêm 5% deTEAC. A fórmula 1 é um ungüento hidrófilo anidrico oclusivo datécnica anterior (com base em Aquaphor) . A fórmula 2 é um un-güento hidrófilo anidrico oclusivo contendo propileno glicol euréia. As formulas 3 a 6 são composições aquosas da invenção.As fórmulas 3, 5 e 6, são composições de gel hidro-alcoólicase a fórmula 4 é uma composição de creme.

Exemplo 2 - Eficácia da Composição da Técnica Anterior

A composição de 5% de TEAC da fórmula 1 do exemplo 1foi testada em um estudo controlado de placebo duplo cego paraa eficácia no tratamento de verrugas. Quarenta e cinco (45)pacientes com verrugas foram avaliados no estudo. Trinta ecinco pacientes estiveram no grupo ativo tratado com a fórmula1 e luinze pacientes estiveram no grupo de veiculo tratado como mesmo ungüento veiculo mas sem TEAC.

As verrugas presentes no dia 1 foram denominadasverrugas de linha basal. As referidas verrugas foram a basedas determinações primárias da eficácia. A cura das verrugasfoi definida como a resolução da verruga com a cura completado campo de tratamento. A resposta completa foi definida comoa resolução de todas as verrugas de linha basal. A respostaparcial foi resolução de algumas mas não de todas as verrugasde linha basal. Sem resposta foi definido como todas as verru-gas de linha basal ainda presentes.

Houveram 212 verrugas no grupo ativo e 90 verrugasno grupo veiculo para um total de 302 verrugas de linha basal.Partindo na semana 4 e continuando através do estudo, a eficá-cia (% de verrugas depuradas) foi estatisticamente maior (p <0,02, Teste Exato de Fisher) no grupo ativo tratado com place-bo. Na semana 12, após a última dose, 29% das verrugas depura-das no grupo ativo (151 de 212 verrugas permaneceram) em com-paração a 9% das verrugas depuradas (82 de 90 verrugas perma-neceram) no grupo veiculo.

Doze de trinta pacientes compreendendo o grupo ativoe 5 de 15 pacientes no grupo de veiculo responderam ao trata-mento com alguma redução no número total de verrugas na semana12 em comparação à linha basal. Treze por cento (13%) dos pa-cientes no grupo ativo (4) em comparação a 7% dos pacientes nogrupo de veiculo (1) experimentaram cura completa de todas asverrugas na semana 12. Nenhum paciente no estudo experimentouum aumento no número de verrugas a partir do nivel de linhabasal dos mesmos. Os resultados do referido estudo estão resu-midos na tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Como mostrado na tabela 2 e como acima descrito, oungüento contendo 5% de TEAC foi eficaz no tratamento de ver-rugas em comparação ao veiculo sem TEAC. Vinte e nove (29) porcento de verrugas tratadas com o ungüento com 5% de TEAC foramcurados e 13% dos pacientes com verrugas foram curados dasverrugas. O referido resultado foi observado ser estatistica-mente significativo (p < 0,02) em comparação aos resultadosobtidos com o veiculo isoladamente, nos quais apenas 9% dasverrugas foram curadas e 7% dos pacientes foram curados de su-as verrugas.

Embora o ungüento com 5% de TEAC da técnica anteriortenha mostrado ser estatisticamente eficaz no tratamento deverrugas, a falha do ungüento de curar 71% das verrugas nogrupo ativo indicou que o ungüento da técnica anterior apre-senta um nivel clinicamente baixo de cura de verrugas.

Exemplo 3 - Estudos de Penetração da PeleTodas as 6 composições contendo TEAC (fórmulas 1 a6) do exemplo 1 foram produzidas com niveis de traçado (~1uCi/dose) de TEAc marcado com C14. Uma única dose clinicamenterelevante (formulação de 4 mg/cm2) foi aplicada a uma pele deser humano obtida a partir de cirurgia eletiva. Cada estudousou pele abdominal a partir de um único doador humano. Cincoamostras foram testadas para cada uma das formulas. A absorçãopercutânea foi avaliada usando a pele montada em células dedifusão para avaliar a quantidade de TEAC enviada à epiderme.0 fluido receptor consistiu de salina tamponada a fosfato con-tendo 0,1% de azeda de sódio e 1,5% de Oleth 20. Em seguida deexposição de 24 horas, a formulação que se encontra na super-fície da pele foi removida por limpeza com dois chumaços de- algodão seco. As camadas superiores do stratum corneum foramremovidas a partir da epiderme com uma única tira de celofane.A epiderme restante foi então fisicamente separada a partir daderme. A quantidade de radioatividade nas amostras de tira a-desiva, epiderme e epiderme total (uma única tira adesiva maisepiderme) foi determinada usando técnicas de contagem de cin-tilação liquida.

Os dados são apresentados na tabela 3. Os dados sãouma média de cinco amostras de pele nas células de difusão se-paradas para cada fórmula. Os valores da tabela 3 são em per-centual de dose aplicada.

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

Os dados na tabela 3 mostram que a penetração na pe-le humana in vitro de TEAC na epiderme a partir de cada umadas composições aquosas de formulas 3, 4 e 6 foi de 4 a 6,5vezes tão alta quanto aquela da composição da técnica anteriorde fórmula 1. A penetração na pele da fórmula 5, que contém umalto nivel de uréia que foi mostrada reduzir a penetração (verexemplo 4) , foi de 1,75 vezes mais alta do que aquela da com-posição de fórmula 1. A penetração na pele foi de 2,75 a 4,5vezes tão alta a partir das composições de formulas 3, 4 e 6 apartir da fórmula 2, que é um ungüento hidrófilo contendo u-réia e propileno glicol. A fórmula 5, que é uma composição a-quosa, mostrou uma penetração epidérmica de cerca de 1,25 ve-zes maior do que a fórmula 2, ainda que ambas as referidasformulações continham uma alta concentração de uréia. Os dadosna tabela 3 mostram adicionalmente que os niveis epidérmicosde TEAC a partir de cada uma das composições aquosas de formu-las 3 a 6 foram superiores àqueles para cada uma das composi-ções anidricas de fórmula 1 ou 2.

Exemplo 4 - Efeito dos Excipientes Adicionais

Um estudo foi conduzido como descrito no Exemplo 3para determinar o potencial de aumento do efeito de penetraçãona pele dos intensificadores de penetração putativos de propi-leno glicol, lauril sulfato de sódio, ácido glieólico, e uréiaque são incluídos nas composições de formulas 3 a 6 do exemplo1. De modo a determinar o efeito na penetração na pele dos re-feridos excipientes, isolados ou em combinação, nove diferen-tes formulações de gel hidro-alcoólicas de TEAC diferentes,denotadas Formulações de A a J, foram produzidas contendo ni-veis variáveis dos referidos excipientes de acordo com umaconfiguração estatística, e cada formulação foi testada para apenetração na pele. As formulações testadas são mostradas natabela 4. Todos os valores da Tabela 4 são percentuais em peso(% peso em peso).

Tabela 4

<table>table see original document page 27</column></row><table>Formulações TEAC contendo concentrações variáveis deexcipientes

Os dados do estudo estabeleceram o seguinte com re-lação à composição de gel hidro-alcoólico da invenção. A uréiareduz os níveis de fluido epidérmico, dérmico ou receptor (pe-netração na pele) (p < 0,5, t-teste não pareado). Lauril sul-fato de sódio pode aumentar o nivel de droga epidérmica em al-tas concentrações de propileno glicol (20%) (p < 0,05). Ao seaumentar as concentrações de propileno glicol se reduz os ní-veis de fluido epidérmico, dérmico, e de fluido receptor (pe-netração na pele) (p < 0,05). O Ácido glicólico reduz os ní-veis de fluido dérmico e receptor (penetração na pele) (p <0,05).

A partir do referido estudo, é concluído que a adi-ção de uréia ou de ácido glicólico não aumenta a deposição napele ou a penetração de TEAC a partir das composições de gel.Ademais, ao se aumentar a concentração de propileno glicol e aadição de lauril sulfato de sódio não se aprimora de formasignificativa o envio de TEAC com relação à formulação quecontém uma baixa concentração de propileno glicol, nenhum lau-ril sulfato de sódio e nenhum ácido glicólico.

Exemplo 5 - Efeito na Penetração dos Níveis Crescen-tes de Álcool e de agente bloqueador gangliônico

Os efeitos da variação no álcool etílico e nas con-centrações de TEAC no protótipo de formulações de gel hidro-alcoólico da invenção foram avaliados em uma absorção percutâ-nea in vitro de TEAC marcado com C14 a seguir de uma exposiçãode 24 horas usando pele humana cortada como descrito no exemplo 3. Os resultados são resumidos na tabela 5.

Como mostrado na tabela 5, concentração variável deetanol produzida comparável à deposição de TEAC e penetração.

Tabela 5

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Os valores são em percentual de dose aplicadaN = 5 a 6 células por formulação

Exemplo 6 - comparação de Penetração na pele GBA apartir de formulações da invenção e a partir de formulações datécnica anterior

Um estudo de penetração percutanea foi conduzido noqual duas formulações contendo 5% de ingrediente ativo (TEAC)e uma formulação contendo 1% de TEAC foram comparadas. Uma dasformulações a 5% da formulação da técnica anterior contendoTEAC em um ungüento hidrófilo com base em Aquaphor (como des-crito em Baldone) que não continham água adicionada. As formu-lações da invenção foram um gel hidro-alcoólico contendo hi-dróxipropil celulose 1,8%, propileno glicol 5%, lauril sulfatode sódio 5%, e água purificada 37,95% a 41,95%. Os resultadosresumidos na tabela 5A são as médias de 6 amostras e as quan-tidades são apresentadas como a massa de droga total absorvidapor centímetro quadrado de pele em 24 horas a 32°C. A penetra-ção na pele foi determinada como descrito no Exemplo 3. Os da-dos são mostrados na tabela 5A.

Tabela 5a

<table>table see original document page 30</column></row><table>Os dados da tabela 5A mostram que a penetração doingrediente ativo (TEAC) a partir do gel hidro-alcoólico dainvenção é 27 vezes mais do que aquele do ungüento da técnicaanterior na mesma concentração. Mesmo em um quinto da concen-tração do ingrediente ativo, a formulação de gel da invençãoenvia mais de 4 vezes a quantidade de droga para dentro da pe-le do que faz a formulação da técnica anterior. Assim, em con-traste com a técnica anterior, a formulação da presente inven-ção é capaz de proporcionar transporte à pele humana total (e-piderme, derme e receptor) de 10 microgramas ou mais do ingre-diente ativo por centímetro quadrado por um período de vinte equatro horas.

Exemplo 7 - Estudos de liberação in vitro

Sete (7) formulações designadas 6A a 6G, cada umadas quais contendo cerca de 1% de agente bloqueador gangliôni-co (GBA), foram produzidas ao se combinar os ingredientes in-dicados na tabela 6. Os ingredientes na tabela 6 são o percen-tual em peso (% peso em peso) . As formulações 6A a 6C contêmTEAC. As formulações 6F e 6G contêm pempidina, uma amônia nãoquaternária GBA. As formulações 6C, 6E e 6G não são composi-ções aquosas de acordo com a invenção.

Tabela 6

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

As formulações mostradas na tabela 6 foram estudadaspara demonstrar a liberação in vitro de GBA a partir das for-mulações contendo água da presente invenção em comparação àsformulações não contendo água. As células de difusão estáticasde Franz (15 mm de diâmetro de orifício, junta de anel em O,Crown Bio Scientific, Clinton, NJ, USA) foram montadas em tu-bos de 9 células e mantidas em uma temperatura constante de32°C pelo uso de banhos de água recirculante. As referidas cé-lulas apresentam uma abertura com uma área nominal de 1,7 67cm2 e um compartimento receptor com um volume que varia de 12mL a 13 mL. Cada célula de difusão foi montada ao se substitu-ir uma membrana de suporte (filtro de membrana TUFFRYN®, HT-450, 25 mm de diâmetro, 0,45 um de tamanho de poro, GelmanSciences Inc., Ann Arbor, MI, USA) e então um anel em O deTEFLON® (E. I. DuPont de Nemours e Co., Wilmington, DE, USA),que permaneceu em uma ranhura do lado receptor, a metade defundo, da célula de difusão. O lado doador, a metade de cima,da célula de difusão foi então disposta em cima da membrana desuporte e mantida no lugar pelo uso de um grampo. A junta en-tre os lados doador e receptor de cada célula foi envolta comPARAFILM® (American Can Co., Greenwich, CT, USA) para evitar aevaporação da solução receptora dentro da célula. Cada célulafoi então preenchida com uma solução receptora contendo etanola 50% desgaseifiçado em água deionizada, tomando a precauçãode se dissipar quaisquer bolhas de ar de baixo da membrana. Ofluido receptor foi continuamente agitado usando uma barra deagitação magnética de TEFLON® e um corte de alça de inoculaçaoa 6,0 cm a partir do topo da alça.

A membrana foi permitida impregnar com um fluido re-ceptor por 1 hora antes da aplicação de uma das formulações deteste 6A a 6G. Uma dose infinita (cerca de 1,5 mL) de cadaformulação foi aplicada sobre a membrana usando uma seringa.Cada formulação foi aplicada de forma alternativa a 4 célulasde difusão. O compartimento doador de célula de difusão e oorifício de amostra foram selados com PARAFILM® para evitar aevaporação. Em 2, 4, e 6 horas após a aplicação, toda a solu-ção receptora foi coletada através de um orifício de amostrausando uma seringa equipada com um tubo de TEFLON® na agulha.O compartimento receptor foi então re-preenchido com uma solu-ção receptora fresca mantida a 32°C. As amostras de fluido re-ceptor coletadas foram então analisadas quanto a presença e àconcentração de TEAC, cloreto de hexametônio, ou pempidina,como apropriado, por meio de cromatografia de pareamento deion.

A quantidade cumulativa média de TEAC, cloreto dehexametônio, e pempidina, liberada no fluido receptor a partirdas quatro amostras de cada formulação é mostrada na tabela 7.Das sete amostras, o coeficiente mais alto de liberação de GBAfoi observado com cloreto de hexametônio em gel com base emágua, formulação 6D, a 3595 ug/hr1/2. 0 TE AC com gel baseado emágua, formulação 6A, foi apenas relativamente mais baixo. 0coeficiente de liberação de TEAC a partir do gel com base emágua, formulação 6A, foi 3472 ug/hr1/2, e de TEAC a partir deum gel alcoólico, formulação 6B, foi de 2921 ug/hr1/2. TantoTEAC e cloreto de hexametônio liberados das formulações de un-güento não aquoso 6C e 6E estiveram abaixo do limite de detec-ção. 0 coeficiente de liberação de pempidina a partir do gelalcoólico e do ungüento não aquoso, formulações 6F e 6G, foram2532 ug/hr1/2 e 304 ug/hr1/2, respectivamente.

Tabela 7

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>

Os resultados do presente estudo demonstram que ocoeficiente de liberação de GBA a partir das formulações con-tendo água foi significativamente maior (p < 0,05) do que apartir das formulações de ungüento anidrico. O coeficiente deliberação mais elevado foi obtido com os géis não alcoólicoscom base em água seguido de géis alcoólicos com base em água.O coeficiente de liberação para cada um dos géis com base emágua para cada GBA testado foi de pelo menos 15 vezes mais al-to do que o coeficiente de liberação mais elevado observado apartir de qualquer uma das formulações anidricas testadas. Osreferidos resultados vantajosos e surpreendentes foram obtidoscom os agentes bloqueadores gangliônicos que são compostos deamônia quaternária, tais como TEAC e cloreto de hexametônio,assim como pempidina, que é um agente bloqueador gangliôniconão de amônia quaternária e não carregado.

Exemplo 8 - Eficácia antiviral in vivo

Um estudo foi realizado para demonstrar a maior a-tividade antiviral de uma composição aquosa da invenção con-tendo o agente bloqueador gangliônico comparado à composiçãonão aquosa da técnica anterior. As composições foram tambémcomparadas ao tratamento com placebo e ao não tratamento. Adi-cionalmente, uma curva de resposta de dose para as composiçõesaquosas da invenção foi gerada ao se comparar a atividade an-tiviral para as concentrações variáveis das composições aquo-sas da invenção. Os ingredientes em cada uma das formulaçõesque foi estudada estão relacionados na tabela 8.

Tabela 8

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

Trinta coelhos brancos Nova Zelândia de ambos os gê-neros foram adquiridos da Covance Research Products, Inc.(Denver, PA, USA). Os coelhos pesavam entre 2,0 kg e 2,5 kgquando comprados e se desenvolveram pesando entre 4 kg e 5 kgpelo final do estudo. Durante a parte de tratamento do estudo,os coelhos pesaram entre 2,5 kg e 3,5 kg.

Os coelhos foram divididos em 6 grupos de 5 coelhos.Quatro campos de tratamento de 1 cm2 nas costas de cada coelhocom dois campos no lado direito das costas e 2 campos do ladoesquerdo das costas, foram inoculados com uma dose de estoquede papilomavirus de coelho cottontail (CRPV) conhecido por sero suficiente para induzir a formação de papilomas. O modelo deCRPV, primeiro descrito em Shope e Hurst, J. Exp. Méd., 58:607 - 624 (1993) , foi amplamente utilizado para testar a efi-cácia antiviral dos compostos químicos e foi aceito como o mo-delo animal para a doença relacionada ao papilomavirus humano(HPV).

0 tratamento iniciou no dia 5 em seguida da infecçãocom CRPV e consistiu de uma aplicação tópica uma vez ao dia de100 uL de uma formulação de teste em cada campo por 5 dias porsemana por 8 semanas. Os grupos de tratamento foram dosadoscomo mostrado na tabela 9. Cada coelho recebeu tratamento i-dêntico em cada um dos dois campos do mesmo lado de suas costas.

Tabela 9

<table>table see original document page 38</column></row><table>

A capacidade de cada uma das formulações de teste deGBA em inibir o desenvolvimento de papilomas em seguida de in-fecção foi visualmente avaliada por 7 semanas iniciando no dia12 em seguida da inoculação com papiloma virus. A atividadeantiviral associada a cada uma das formulações de GBA e grupode tratamento está resumida na tabela 10. Os resultados indi-cam a presença ou a ausência dos papilomas em cada campo.

Tabela 10

<table>table see original document page 39</column></row><table>Os dados na tabela 10 mostram o seguinte. O gel deplacebo não expressou atividade antiviral significativa comrelação aos campos de inoculação não tratados. O ungüento deTEAC a 5% (não aquoso) não expressou atividade antiviral. 0desenvolvimento do papiloma em seguida da aplicação do ungüen-to foi comparável ao gel de placebo e aos campos inoculadosnão tratados. De forma diferente, o gel aquoso a 5% de TEACexpressou atividade antiviral quase completa significativa efoi significativamente melhor (p < 0,05) do que o gel de pla-cebo e o ungüento de TEAC a 5% em cada ponto de observação.Mesmo a 1%, o gel aquoso de TEAC expressou atividade antivi-ral. A atividade antiviral significativa dos géis aquosos deTEAc a 15% e a 30% não está relacionada à concentração de ál-cool nos géis. O gel aquoso de hexametônio a 15% expressou atividade antiviral significativa com relação ao gel de placeboe ao ungüento de TEAC.

Os resultados estabelecem que as formulações de gelaquosas contendo um agente bloqueador gangliônico apresentamatividade antiviral significativamente melhor in vivo do quenas formulações não aquosas similares e que, para TEAC, existeuma curva de resposta de dose clássica com um máximo de eficá-cia obtido com uma concentração de 15% de TEAC.

O regime de dosagem de campo em oposição ao emprega-do no estudo evitou a atividade antiviral observada em funçãoda absorção sistêmica do GBA. No grupo A, os dois campos detratamento no lado esquerdo dos coelhos foram dosados com gelde placebo e os campos de tratamento do lado direito foram do-sados com a concentração mais alta de gel de TEAC, 30%. Os co-elhos do grupo A receberam a maior sobrecarga corporal deTEAC, 21,6 mg TEAC/kg/dia. Entretanto, os campos tratados comgel de placebo no grupo A apresentaram efeitos comparáveis dedesenvolvimento de papiloma com relação aos campos não trata-dos nos Grupos E e F. Os coelhos do grupo E não foram dosadoscom formulações de TEAC e o grupo F recebeu a sobrecarga menorcorporal de TEAC, 3,6 mg TEAC/kg/dia. Ainda, os campos de tra-tamento em oposição ao gel de placebo e aos campos não trata-dos dosados com géis de TEAC expressaram atividade antiviraldramática e estatisticamente significativa. É especialmentenotável que os campos de tratamento em oposição ao ungüento deTEAC a 5% dosados com gel de TEAC a 15% expressaram atividadeantiviral dramática e estatisticamente significativa enquantoque o ungüento de TEAC a 5% não expressou atividade antiviralneste modelo de animal.

Exemplo 9

A composição da presente invenção inclui formas dedosagem semi-sólidas preferidas tais como cremes e loções. Oscremes e loções da presente invenção podem ser composições do-tadas de uma fase de água dispersa em uma fase de óleo. Alter-nativamente, as mesmas podem ser uma fase de óleo dispersas emuma fase aquosa. A dispersão de uma fase na outra é auxiliadapor qualquer um dos emulsificantes bem conhecidos na técnicade emulsões. A fase de óleo pode ser uma mistura de qualquerum dos numerosos componentes imisciveis em água tais como óleomineral, miristato de isopropila, adipato de diisopropila, si-licones, cera emulsificante, álcool cetilico, álcool de estea-rila. As emulsões podem ser preparadas ao se misturar em sepa-rado os componentes de fase aquosa juntos e os componentes defase de óleo juntos e então emulsificar as duas misturas ao semisturar em temperaturas elevadas.

Exemplos não limitantes de uma local e de um cremede acordo com a invenção são mostrados nas tabelas 11 e 12.

Exemplo de formulação de local preferida

Tabela 11

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Exemplo de formulação de creme preferida

Tabela 12

<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

Exemplo 10 Um exemplo não limitante de uma formulação de solução de acordo com a presente invenção é mostrado na tabela 13. Exemplo de uma formulação de solução preferida Tabela 13 <table>table see original document page 43</column></row><table>

Se desejado, um nivel baixo de um agente espessante,tal como 0,1% a 0,3% de hidróxietil celulose, hidróxipropilmetil celulose, ou álcool polivinílico pode ser adicionado àformulação da tabela 13.

Exemplo 11

Um exemplo não limitante de uma formulação de gel deacordo com a presente invenção é mostrado na tabela 14.Exemplo de formulação de gel preferido

Tabela 14

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo 12

0 Um exemplo não limitante de uma formulação de gel dehidrocloreto de mecamilamina de acordo com a presente invençãoé mostrado na tabela 15.

Exemplo de formulação de gel preferido

Tabela 15

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

O referido gel é produzido ao se misturar álcool e-tilico, hexileno glicol, e água em um frasco adequado usandomisturador propulsor para se produzir a solução aquosa, adi-cionar o álcool benzilico à solução aquosa e dissolver a mesmapor mistura propulsão continuada, lentamente adicionar hidro-cloreto de mecamilamina com mistura até que esteja dissolvido,e então adicionar, tal como por pulverização, o agente gelifi-cante hidróxipropil celulose na solução aquosa sob mistura como misturador propulsor. O coeficiente de adição da hidróxipro-pil celulose e a velocidade de mistura são ajustados para seobter uma dispersão suave do agente gelificante. A mistura écontinuada até que um gel liso e livre de bolhas seja formado,o que pode necessitar cerca de 2 horas ou mais, dependendo dotamanho do lote.

Exemplo 13

Uma formulação de creme não limitante de mecamilami-na (base livre) de acordo com a presente invenção é mostradana tabela 16.

Exemplo de uma formulação de creme preferida

Tabela 16<table>table see original document page 46</column></row><table>

A fase oleosa do referido creme é produzida por a-quecimento da fase oleosa contendo palmitato de isopropila,óleo mineral leve, álcool cetilico e monoestearato de gliceri-la a cerca de 70°C. a fase aquosa é produzida ao aquecer acerca de 70°C e dissolver o metilparabeno e o propilparabenocom misturador propulsor. Em seguida, o Polimero reticulado deAcrilatos/acrilato de alquila C10-C30 é adicionado lentamenteà água quente com mistura propulsão até que esteja uniforme-mente disperso. A fase aquosa é completada ao se adicionar es-teareth 21 e dispersar lentamente com mistura. Uma emulsão éformada ao se combinar a fase oleosa quente à fase aquosa man-tendo mistura vigorosa com o misturador de rotor-estator oupropulsor. Após mistura suficiente para formar uma emulsão fi-namente dispersa, a emulsão é resfriada a cerca de 40°C em cu-jo tempo a mecamilamina é adicionada com mistura rápida paradispersar o agente bloqueador gangliônico uniformemente. Emseguida, trometamina, preferivelmente dissolvida em cerca de20 vezes o seu peso de água purificada, é adicionada em por-ções para se alcançar o pH desejado entre 7 e 8. O resfriamen-to é prosseguido junto com mistura contra corrente e varreduralateral até que o creme alcance aproximadamente temperaturaambiente.

A técnica anterior mostrou que os agentes bloqueado-res gangliônicos tais como TEAC, são ativos em seres humanospara tratar doenças virais e lesões, tais como verrugas emfunção de virus papiloma humano e doenças em virtude do virusda herpes simples. Como mostrado aqui, a capacidade dos GBAsde penetrar na pele é aumentada ao se combinar um GBA em umacomposição contendo água. Como mostrado aqui, o coeficiente deliberação de um GBA a partir da composição farmacêutica é au-mentado quando a composição contém água. Ademais, como mostra-do aqui, a eficácia antiviral do GBA em uma composição aquosaé dramaticamente aumentada em comparação àquela de GBA em umacomposição não aquosa. Os referidos aprimoramentos significa-tivos com relação à técnica anterior dependem da presença nacomposição de ingredientes diferentes de água, tais como álco-ol. A presente invenção representa um grande avanço no desen-volvimento de formulações terapêuticas para o tratamento tópi-co de lesões ou de doenças em virtude de infecção viral.

Modificações adicionais, usos e aplicações da inven-ção aqui descrita serão aparentes para aqueles versados natécnica. É pretendido que as referidas modificações sejam en-globadas nas reivindicações a seguir.

Claims (37)

1. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de ser para a administração tópica compreendendo um agen-te bloqueador gangliônico a uma concentração eficaz para re-duzir o número ou o tamanho das lesões induzidas por virusna pele ou na superfície da mucosa de um individuo que sofredas mesmas e água a uma concentração suficiente para aumen-tar a penetração na pele do agente bloqueador gangliônico apartir da formulação comparada àquela de uma formulação si-milar desprovida de água, e opcionalmente contendo um agentegelificante, onde a formulação é livre de agentes gelifican-tes catiônicos.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a viscosidadeda formulação é de 1000 centipoise ou superior.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmentecompreende um agente gelificante não catiônico.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente geli-ficante não catiônico é um polímero.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmentecompreende um álcool.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente blo-queador gangliônico é um composto de amônia quaternária.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto deamônia quaternária é selecionado a partir do grupo que con-siste em um composto de amônia mono-quaternária, composto deamônia bis-quaternária, e composto de amônia quaternária as- simétrica.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto deamônia quaternária é um composto de hexametônio ou de tetra-etilamônia.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente blo-queador gangliônico é um composto quimico diferente do com-posto de amônia quaternária.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente blo-queador gangliônico é selecionado a partir do grupo que con-siste em uma amina terciaria, uma amina secundária, hexame-tônio, tetraetilamônia, mecamilamina, emeprônio, pentolinio,trimetidinio, cloroisondamina, trimetafan, e pempidina.

11.Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que - o agente blo-queador gangliônico é cloreto de tetraetilamônia.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentraçãode cloreto de tetraetilamônia é de 5% peso/peso ou superior.

13. Método para a produção de uma formulação far-macêutica para administração tópica, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende combinar o agente bloqueador gangliônico auma concentração eficaz para reduzir o número ou o tamanhodas lesões induzidas por virus na pele ou na superfície damucosa de um individuo que sofre das mesmas e água a umaconcentração suficiente para aumentar a penetração na peledo agente bloqueador gangliônico a partir da formulação com-parada àquela de uma formulação similar desprovida de água,e opcionalmente combinar o agente gelificante com o agentebloqueador gangliônico e água, onde nenhum agente gelifican-te é combinado com o agente bloqueador gangliônico e água naformulação.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente gelificante não ca-tiônico é combinado com o agente bloqueador gangliônico eágua.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração do agente ge-lificante não catiônico que é combinado é suficiente para seobter uma viscosidade da formulação de 1000 centipoise ousuperior.

16. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreendecombinar álcool com o agente bloqueador gangliônico, água eo agente gelificante.

17. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é um composto de amônia quaternária.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de amônia quater-nária é selecionado a partir do grupo que consiste em umcomposto de amônia mono-quaternária, composto de amônia bis-quaternária, e composto de amônia quaternária assimétrica -

19. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de amônia quater-nária é um composto de hexametonio ou de tetraetilamônia.

20. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é um composto quimico diferente do composto de amôniaquaternária.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é selecionado a partir do grupo que consiste em uma a-mina terciaria, uma amina secundária, hexametonio, tetraeti-lamônia, mecamilamina, emeprônio, pentolinio, trimetidinio,cloroisondamina, trimetafan, e pempidina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é cloreto de tetraetilamônia.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de cloreto detetraetilamônia é de 5% peso/peso ou superior.

24. Uso de uma formulação, conforme definida nareivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser na prepara-ção de um medicamento para o tratamento de uma desordem emum sujeito mamífero.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a viscosidade da composição éde 1.000 centipoise ou superior.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende umagente espessante não catiônico.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem é uma doença viralou lesão.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença viral ou lesão é emvirtude de infecção com um virus papiloma.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença viral ou lesão éverruga cutânea.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição adicionalmentecontém um álcool.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é um composto de amônia quaternária.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 31,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de amônia quater-nária é selecionado a partir do grupo que consiste em umcomposto de amônia mono-quaternária, composto de amônia bis-quaternária, e composto de amônia quaternária assimétrica.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de amônia quater-nária é um composto de hexametônio ou de tetraetilamônia.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente bloqueador gânglio-nico é um composto químico diferente do composto de amôniaquaternária.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente bloqueador gangliô-nico é selecionado a partir do grupo que consiste em uma a-mina terciaria, uma amina secundária, hexametônio, tetraeti-lamônia, mecamilamina, emeprônio, pentolinio, trimetidinio,cloroisondamina, trimetafan, e pempidina.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente bloqueador gânglio-nico é cloreto de tetraetilamônia.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de cloreto detetraetilamônia é de 5% peso/peso ou superior.