KR20140146181A - 특정 치환체 분포를 갖는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 - Google Patents

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로베르트 엘. 샘러
마이놀프 브락하겐
올리버 페터만
롤란트 아덴
니콜라스 에스. 그라스만
스티븐 제이. 기요되
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Abstract

에스테르화된 셀룰로즈 에테르는,
(i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다) 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하며,
상기 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코스 단위들을 갖고 또한 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들은,
[s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
(여기서, s23은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이다)
이 0.36 이하이도록, 메틸 그룹들로 치환되게 된다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 수난용성 약물용 부형제로서 유용하다.

Description

특정 치환체 분포를 갖는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르{ESTERIFIED CELLULOSE ETHERS HAVING A SPECIFIC SUBSTITUENT DISTRIBUTION}
본 발명은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 이의 제조방법, 유기 희석제와 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 액체 조성물, 상기 액체 조성물을 사용하여 용량형(dosage form)을 피복시키는 방법 및 캡슐을 제조하는 방법, 및 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 활성 성분의 고체 분산물에 관한 것이다.
셀룰로즈 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 셀룰로즈 에테르-에스테르의 제조방법 중의 하나가 미국 특허 제3,435,027호에 기재되어 있다.
미국 특허 제4,365,060호는 가소제를 첨가하지 않도록 탁월한 장용해능(enterosolubility) 거동 뿐만 아니라 충분한 유연성(pliability)을 갖는다고 하는 장용해성 캡슐을 기재하고 있다.
현재 알려진 약물 중의 다수는 수중 용해도가 낮아, 용량형을 제조하는데 복잡한 기술이 요구된다. 한가지 공지된 방법은 이러한 약물을 임의로 물과 블렌딩된 유기 용매에 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체와 함께 용해시키고, 용액을 분무-건조시킴을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체는, 약물의 결정도를 감소시켜 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화시킬 뿐만 아니라 약물 분자를 둘러싸고 있는 친수성 조건을 확립하여 약물 자체의 용해도를 개선시킴으로써, 이의 생체이용률, 즉, 소화시 개인에 의한 생체내 흡수를 증가시키는 것을 목표로 한다.
국제 특허 출원 제WO 2005/115330호는 치환도(substitution level)의 특정한 조합을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트(HPMCA) 중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 중합체를 기재하고 있다. HPMCA 중합체는 적어도 0.15의 아세틸 그룹의 치환도(DOSAc)를 갖는다. HPMCAS 중합체는 적어도 0.02의 석시노일 그룹의 치환도(DOSS), 적어도 0.65의 DOSAc 및 적어도 0.85의 DOSAc와 DOSS의 합계를 갖는다. 제WO 2005/115330호는 이러한 HPMCAS와 HPMCA 중합체가 소수성 약물의 고체 무정형 분산물을 형성하는데 유용하다고 기재하고 있으며, 이들 HPMCAS 및 HPMCA 중합체가 과포화된 수용액으로부터 신속하게 결정화되는 경향이 있는 약물과 함께 사용되는 경우, HPMCAS 및 HPMCA 중합체가 높은 약물 농도를 유지시키는데 특히 효과적이고, 이에 의해, 약물의 생체내 흡수를 증진시킴을 시사하고 있다. 제WO 2005/115330호에는 증가된 아세테이트 치환은 분무-건조된 용액에서 활성제의 용해도를 증가시킬 수 있는 반면, 증가된 석시네이트 치환은 수용액에서 중합체의 용해도를 증가시킨다고 기재되고 있다.
국제 특허 출원 제WO 2011/159626호는 메톡시 그룹의 치환도(DSM)가 ≤ 1.45이고, 아세틸 그룹(DSAc)과 석시노일 그룹(DSs)의 조합된 치환도(DSAc + DSs)가 ≥1.25인 HPMC-AS 및 활성 성분을 기재하고 있다.
그러나, 약물의 여러 다양성 측면에서, HPMCAS 및 HPMCA와 같은 제한된 각종 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로는 모든 요구를 충족시킬 수 없다는 것이 자명하다. 따라서, 본 발명의 목적은 수난용성 약물의 부형제로서 유용한 각종 중합체를 풍부하게 하는 신규한 등급의 HPMCAS 및 HPMCA와 같은 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 찾아내는 것이다. 본 발명의 바람직한 목적은, 아세테이트 치환을 증가시키는 것과는 또 다른 방식으로 분무-건조된 용액에서의 활성제의 용해도를 증가시키는 신규한 등급의 HPMCAS 및 HPMCA와 같은 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 찾아내는 것이다. 예를 들면, 아세테이트/석시네이트 치환비가 높은 HPMCAS의 사용은, HPMCAS가 수용액에서 용해될 수 있는 pH를 증가시키며, 이것은 특정 생물학적 시스템, 예를 들면, 인체의 장의 상부에서의 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 이들의 유용성을 감소시킨다. 대개 아세테이트/석시네이트 치환비가 높은 HPMCAS의 용해는 인체의 장의 하부에서만 발생하여, 장에서의 흡수 시간 및 이에 따라 생체이용률을 감소시킨다.
본 발명의 하나의 측면은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로서,
상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는,
(i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다) 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하고,
상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합(linkage)에 의해 연결된 무수글루코스 단위들을 갖고 또한 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들은,
[s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
(여기서, s23은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이다)이
0.36 이하이도록, 메틸 그룹들로 치환되게 되는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 제조방법으로서, 셀룰로즈 에테르와, (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물을 반응시키는 단계를 포함하고,
상기 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코스 단위들을 갖고 또한 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
상기 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들은,
[s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
(여기서, s23은 상기 무수글루코스 단위들의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코스 단위들의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이다)이
0.31 이하이도록, 메틸 그룹들로 치환되게 되는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 유기 희석제와 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 액체 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 수성 희석제와 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 액체 조성물이다. 본 발명의 또 다른 측면은, 상기한 액체 조성물을 용량형과 접촉시키는 단계를 포함하는 용량형의 피복방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기한 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)과 접촉시키는 단계를 포함하는 캡슐의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물이다.
도 1은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 비교용의 공지된 필적하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 콜로이드 직경을 도시한다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르는 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코스 단위를 가지며, 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 갖는다. 상기 하이드록시알킬 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 1 또는 2종류의 하이드록시알킬 그룹, 보다 바람직하게는 한 종류 이상의 하이드록시-C1-3-알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시프로필 및/또는 하이드록시에틸을 포함한다. 유용한 임의의 알킬 그룹은, 예를 들면, 에틸 또는 프로필이며, 에틸이 바람직하다. 바람직한 3급 셀룰로즈 에테르는 에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 에틸 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈이다. 바람직한 셀룰로즈 에테르는 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈, 특히 하이드록시-C1-3-알킬 메틸 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈이다.
아래에 기재된 바와 같은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르의 본질적인 특징은, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]로서 표현되는, 무수글루코스 단위에서의 메틸 그룹의 독특한 분포이다. 본원에서 사용되는 부호 "*"는 승산 연산자(multiplication operator)를 나타낸다. [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]를 구하는 방법들은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)에 대한 실시예에 보다 상세하게 기재된다. 실시예에 기재된 방법에 기초하여, 숙련가들은 다른 셀룰로즈 에테르 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 어떻게 구하는지를 안다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]은 0.36 이하, 바람직하게는 0.33 이하이다. 본 발명의 보다 더 바람직한 양태에서, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 0.31 이하, 바람직하게는 0.30 이하, 보다 바람직하게는 0.27 이하, 가장 바람직하게는 0.25 이하, 특히 0.23 이하, 또는 0.21 이하, 또는 심지어 0.19 이하의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 갖는다.
출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르에서, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]은 일반적으로 0.31 이하, 바람직하게는 0.30 이하, 보다 바람직하게는 0.27 이하, 가장 바람직하게는 0.25 이하, 특히 0.23 이하, 또는 0.21 이하, 또는 심지어 0.19 이하이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 그리고 출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르에서, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]은 전형적으로 0.07 이상, 보다 전형적으로 0.10 이상, 가장 전형적으로 0.13 이상이다.
비 s23/s26에서, s23은 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위의 몰 분율이고, s26은 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위의 몰 분율이다. s23을 구하기 위해, 용어 "무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위의 몰 분율"은 6-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실 그룹일 수 있거나, 이들은 하이드록시알킬 그룹, 메틸화된 하이드록시알킬 그룹, 메틸과는 상이한 알킬 그룹 또는 알킬화된 하이드록시알킬 그룹 또는 아실 그룹으로 치환될 수 있다. s26을 구하기 위해, 용어 "무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위의 몰 분율"은 3-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실 그룹일 수 있거나, 이들은 하이드록시알킬 그룹, 메틸화된 하이드록시알킬 그룹, 메틸과는 상이한 알킬 그룹 또는 알킬화된 하이드록시알킬 그룹 또는 아실 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸, 하이드록시알킬, 알킬 또는 아실 그룹으로 치환된 하이드록실 그룹"은 하이드록실 그룹 상의 수소원자가 메틸, 하이드록시알킬, 알킬 또는 아실 그룹으로 대체됨을 의미한다.
R1이 H, 알킬 또는 아실인 아래 화학식 I은 무수글루코스 단위들(AGU)에서의 하이드록실 그룹들의 번호매김을 예시한다. 화학식 I은 단지 예시적인 목적으로 사용되고, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 나타내지는 않으며; 하이드록시알킬 그룹으로의 치환은 화학식 I에 나타나 있지 않다.
[화학식 I]
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본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05의 DS(메틸)를 갖는다. 셀룰로즈 에테르 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 메틸 치환도, DS(메틸)는 무수글루코스 단위당 메틸 그룹들로 치환되는 OH 그룹들의 평균 수이다. DS(메틸)를 구하기 위해, 용어 "메틸 그룹들로 치환되는 OH 그룹들"은 셀룰로즈 주쇄의 탄소원자에 직접 결합된 메틸화된 OH 그룹들 뿐만 아니라 하이드록시알킬화 후 형성된 메틸화된 OH 그룹들도 포함한다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 출발 물질로서 사용되는 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50의 MS(하이드록시알킬)를 갖는다. 하이드록시알킬 치환도는 MS(몰 치환도)로 기재된다. MS(하이드록시알킬)는 무수글루코스 단위 몰당 에테르 결합에 의해 결합되는 하이드록시알킬 그룹들의 평균 수이다. 하이드록시알킬화 동안, 다중 치환으로 인해 측쇄가 야기될 수 있다.
MS(하이드록시알킬)과 DS(메틸)의 합계는 바람직하게는 적어도 1.5, 보다 바람직하게는 적어도 1.9, 바람직하게는 2.7 이하, 보다 바람직하게는 2.5 이하이다.
에스테르화된 HPMC를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)에서 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실의 측정은 미국 약전(USP 35)에 따라 수행한다. 에스테르화된 HPMC의 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실은 "하이프로멜로즈", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 측정한다. 그 후, % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실로서 수득되는 값을 메틸 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 변환시킨다. 염의 잔류량을 변환시 계산에 넣는다. 이러한 방법에 기초하여, 숙련가들은 다른 셀룰로즈 에테르 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에 대한 MS(하이드록시알킬) 및 DS(메틸)를 어떻게 구하는지 안다.
상기한 셀룰로즈 에테르의 제조방법은 실시예에 상세하게 기재되어 있다. 셀룰로즈 에테르의 제조방법의 몇몇 측면들이 아래에 보다 일반적인 측면에서 기재되어 있다.
상기한 셀룰로즈 에테르는,
i. 셀룰로즈 펄프를 제1 양의 알칼리화제로 처리하고,
ii. 적어도 하나의 메틸화제를 상기 셀룰로즈 펄프에 가한 다음, 반응 혼합물을 70℃ 이상의 반응 온도로 가열함을 포함하는 제1 스테이지 및 그 후
iii. 추가량의 알칼리화제를 분당 무수글루코스 단위 몰당 알칼리화제 0.055몰 당량 미만의 속도로 상기 반응 혼합물에 가하고, 임의로 각각의 개별 부가 스테이지를 위해,
iv. 추가량의 적어도 하나의 메틸화제를 상기 반응 혼합물에 가함을 포함하는 적어도 하나의 부가 스테이지
[여기서, 상기 제1 스테이지에서 알칼리화제를 가하기 전 또는 가한 후 또는 가함과 동시에, 적어도 하나의 하이드록시알킬화제, 및 임의로 메틸화제와는 상이한 적어도 하나의 알킬화제를 상기 셀룰로즈 펄프에 가하거나, 상기 셀룰로즈 펄프의 에테르화가 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 가한다]를 포함하는 다중스테이지 에테르화 공정에 의해 수득할 수 있다.
셀룰로즈 에테르를 제조하기 위한 셀룰로즈 원료는 전형적으로 면화 또는 목재로부터 수득되는 셀룰로즈 펄프, 바람직하게는 목재 펄프이다. 이것은 전형적으로 분말 또는 칩 형태로 제공된다.
상기한 공정에서, 셀룰로즈 펄프 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프를, 2개 이상의 단계에서, 바람직하게는 2개 또는 3개의 스테이지에서, 하나 이상의 반응기들에서 알칼리화제로 알칼리화시킨다. 알칼리화제는 수용액으로서 사용되는 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨, 가성 소다 또는 석회와 같은 임의의 염기 또는 이러한 강염기 중의 하나 이상의 혼합물일 수 있다. 통상적으로 알칼리 금속 수산화물의 수용액의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 30 내지 70%, 보다 바람직하게는 35 내지 60%, 가장 바람직하게는 48 내지 52%의 알칼리 금속 수산화물 함량을 갖는 알칼리 금속 수산화물의 수용액이 사용된다.
하나의 양태에서, 디메틸 에테르와 같은 유기 용매를 희석제 및 냉각제로서 반응기에 가한다. 마찬가지로, 반응기의 헤드스페이스를 임의로 불활성 가스(예를 들면, 질소)로 퍼징시켜 셀룰로즈 에테르 생성물의 산소-촉매된 해중합(depolymerization)을 조절한다.
공정의 제1 스테이지에서, 셀룰로즈 펄프를 제1 양의 알칼리화제, 전형적으로 셀룰로즈 중의 무수글루코스 단위 몰당 알칼리화제 1.2 내지 3.5몰 당량으로 처리한다. 처리는 당업계에 공지된 어떠한 수단으로도, 예를 들면, 욕 또는 교반 탱크에서 침적(steeping)시키거나 분무함으로써 수행할 수 있다. 펄프에서의 알칼리화제의 균일한 팽윤 및 분포는 혼합 및 교반에 의해 달성될 수 있다. 제1 스테이지에서, 셀룰로즈 펄프로의 알칼리화제의 수용액의 첨가 속도는 중요하지 않다. 이것은 몇개의 분획으로, 예를 들면, 2 내지 4개의 분획으로 나누어 가하거나, 연속적으로 가할 수 있다. 통상적으로 15 내지 60분간 지속되는 제1 스테이지 알칼리화 동안, 온도는 전형적으로 45℃ 이하에서 유지된다.
더욱이, 메틸 클로라이드 또는 디메틸 설페이트와 같은 메틸화제는 공정의 제1 스테이지 내에서, 제1 양의 알칼리화제를 가하기 전, 가한 후 또는 가함과 동시에, 바람직하게는 알칼리화제를 가한 후 셀룰로즈 펄프에 가한다. 메틸화제는 단일 스테이지로 셀룰로즈에 가할 수 있거나, 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 셀룰로즈 펄프의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 가할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 2개 이상의 스테이지, 보다 바람직하게는 2개 또는 3개의 스테이지, 가장 바람직하게는 2개의 스테이지로 가한다.
메틸화제가 단일 스테이지로 첨가되는 경우, 이것은 일반적으로 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 3.5 내지 6.0몰의 양으로 첨가되며, 어쨌거나 이것은 반응 혼합물을 가열하기 전에, 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제와 비교하여, 적어도 등몰량으로 첨가된다. 메틸화제가 단일 스테이지로 첨가되는 경우, 이것은 바람직하게는 분당 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 1.0몰 당량의 속도로 첨가된다. 제1 스테이지에서 사용되는 메틸화제는 임의의 통상의 현탁제와 예비-혼합할 수 있다. 이 경우에, 현탁제와 적어도 하나의 메틸화제의 총 중량을 기준으로 하여, 20 내지 50%, 보다 바람직하게는 30 내지 50%의 현탁제를 포함하는 혼합물이 바람직하게 사용된다.
일단 셀룰로즈가 제1 양의 알칼리화제로 처리되고, 바람직하게는 45℃ 이하의 온도에서도 수행되는 메틸화제 및 제1 스테이지의 가능한 추가의 성분의 첨가가 달성되면, 반응 혼합물을 전형적으로 30 내지 80분 내에 적어도 70℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위, 보다 바람직하게는 70 내지 80℃의 범위의 반응 온도로 가열한다. 통상적으로, 그 후 반응을 이 반응 온도에서 10 내지 30분 동안 진행되도록 한다.
후속적으로, 공정은 추가량의 알칼리화제의 첨가 및, 임의로 각각의 개별 부가 스테이지에 대해, 반응 혼합물로의 추가량의 메틸화제의 첨가를 포함하는 적어도 하나의 부가 스테이지를 포함한다. 적어도 하나의 부가 스테이지 내에서 수용액으로서 첨가되는 추가의 알칼리화제의 총량은 전형적으로 무수글루코스 단위 몰당 알칼리화제 1.0 내지 2.9몰 당량의 범위에 이른다. 바람직하게는, 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제의 양과 적어도 하나의 부가 스테이지에서 통틀어 첨가되는 알칼리화제의 양 사이의 몰 당량 비는 0.6:1 내지 3.5:1이다. 알칼리화제를 적어도 하나의 부가 스테이지에서 반응 혼합물에 서서히, 즉, 분당 무수글루코스 단위 몰당 알칼리화제 0.055몰 당량 미만, 바람직하게는 0.050몰 당량 미만, 보다 바람직하게는 0.045몰 당량 미만의 속도로 가하는 것이 중요하다. 제2 스테이지의 알칼리화제는 일반적으로 50 내지 80℃, 바람직하게는 65 내지 80℃의 온도에서 첨가된다.
전형적으로, 메틸화제는 무수글루코스 단위 몰당 2 내지 6몰 범위의 총량으로 사용된다. 메틸화제가 제1 스테이지에서 뿐만 아니라 적어도 하나의 부가의 후속적인 스테이지에서, 바람직하게는 하나의 부가 스테이지에서 첨가되면, 이것은 전형적으로 제1 스테이지에서는 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 2.0 내지 4.0몰의 양으로 그리고 적어도 하나의 부가 스테이지에서는 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 1.5 내지 3.4몰의 총량으로 첨가된다. 어쨌거나, 메틸화제는 반응 혼합물에 존재하는 알칼리화제에 비해 적어도 등몰량으로 첨가된다. 따라서, 제2 스테이지의 메틸화제는, 만약 존재한다면, 제2 스테이지 및 임의로, 셀룰로즈 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프가 알칼리화제와 비교하여 적어도 등몰 당량의 메틸화제와 연속적으로 접촉하도록 하는 방식으로 알칼리화제를 첨가하는 제3 스테이지 전 또는 동안에 반응 혼합물에 첨가된다.
메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제1 스테이지의 메틸화제는 바람직하게는 분당 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 0.5몰 당량의 속도로 첨가된다. 단일 스테이지 또는 제1 스테이지의 메틸화제는 현탁제와 예비혼합될 수 있다. 이 경우 현탁제와 메틸화제와의 혼합물은, 메틸화제와 현탁제의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 50중량%의 현탁제를 포함한다.
메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제2 스테이지의 메틸화제는 일반적으로 반응 혼합물을 약 70 내지 90℃의 온도로 10 내지 30분 동안 가열한 후 반응 혼합물에 첨가된다. 제2 스테이지의 메틸화제는 바람직하게는 분당 무수글루코스 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 0.5몰 당량의 속도로 첨가된다. 메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제1 스테이지의 메틸화제와 제2 스테이지의 메틸화제 간의 몰 비는 일반적으로 0.68:1 내지 1.33:1이다. 적어도 하나의 부가 스테이지 각각에서의 메틸화제는, 여기서 사용된다면, 셀룰로즈가 알칼리화제와 비교하여 적어도 등몰 당량의 적어도 하나의 메틸화제와 연속적으로 접촉하도록 하는 방식으로 해당 스테이지의 추가량의 알칼리화제를 첨가하기 전 또는 첨가하는 동안 반응 혼합물에 첨가되어야 한다.
메틸화제와 알칼리화제 각각이 2개의 스테이지로 첨가되는 상기한 과정에 대한 대안으로서, 제2 스테이지의 알칼리화제의 일부를 가한 후 제2 스테이지의 메틸화제를 반응 혼합물에 가하고, 그 후 후속적으로 알칼리화제를 가할 수 있으며; 즉, 메틸화제를 제2 스테이지에서 가한 다음, 제3 스테이지의 알칼리화제를 가한다. 본 발명의 방법의 이러한 양태에서, 제2 및 제3 스테이지에서 첨가되는 무수글루코스의 몰당 알칼리화제의 총량은 일반적으로 무수글루코스 단위 몰당 1.0 내지 2.9몰이며, 이 중에서 바람직하게는 40 내지 60%는 제2 스테이지에서 첨가되고, 60 내지 40%는 제3 스테이지에서 첨가된다. 바람직하게는, 제3 스테이지에서 사용되는 알칼리화제는 서서히, 즉 분당 무수글루코스 단위 몰당 알칼리화제 0.055몰 당량 미만의 속도로, 전형적으로 0.045몰 당량 미만의 속도로 첨가된다. 제3 스테이지의 메틸화제 및 알칼리화제는 일반적으로 50 내지 80℃, 바람직하게는 65 내지 80℃의 온도에서 첨가된다.
하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록시알킬화제, 예를 들면, 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드가 또한, 제1 스테이지에서 첨가된 알칼리화제 전에, 후에 또는 동시에, 셀룰로즈 펄프, 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 첨가된다. 단일 하이드록시알킬화제 또는 하나 이상, 바람직하게는 단지 하나의 하이드록시알킬화제가 사용될 수 있다. 하이드록시알킬화제는 일반적으로 무수글루코스 단위 몰당 하이드록시알킬화제 0.2 내지 2.0몰의 양으로 첨가된다. 하이드록시알킬화제는 유리하게는 반응 혼합물을 반응 온도, 즉 20 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도로 가열하기 전에 첨가된다.
메틸화제와는 상이한 추가의 알킬화제가 또한 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제 전에, 후에 또는 동시에 셀룰로즈 펄프에 첨가될 수 있다. 비제한적인 예는 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 또는 에틸 요오다이드, 디에틸 설페이트 및/또는 프로필 클로라이드를 포함한다. 추가의 알킬화제는 일반적으로 무수글루코스 단위 몰당 알킬화제 0.5 내지 6몰의 양으로 첨가된다. 알킬화제는 유리하게는 반응 혼합물을 반응 온도, 즉 20 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도로 가열하기 전에 첨가된다.
상기한 다중스테이지 에테르화의 달성 후, 수득된 셀룰로즈 에테르를 전형적으로, 추가로 정제, 건조 및/또는 밀링한다. 통상적으로 셀룰로즈 에테르를 세척하여 염 및 기타의 반응 부산물을 제거한다. 에테르화 반응의 부산물로서 형성된 염을 용해시킬 수 있는 어떠한 용매라도 사용될 수 있지만, 물이 통상적으로 사용된다.
셀룰로즈 에테르를 임의로 부분 해중합 공정에 적용한다. 부분 해중합 공정은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 출원 제EP 1,141,029호; 제EP 210,917호; 제EP 1,423,433호; 및 미국 특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 또는, 부분 해중합은 셀룰로즈 에테르의 제조 동안, 예를 들면, 산소 또는 산화제의 존재에 의해 달성될 수 있다. 이러한 부분 해중합 공정에서, ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액에서 측정하여 2.4 내지 200mPa·s, 바람직하게는 2.4 내지 100mPa·s, 보다 바람직하게는 2.5 내지 50mPa·s, 가장 바람직하게는 3 내지 30mPa·s의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르가 수득될 수 있다.
상기한 셀룰로즈 에테르는 (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다) 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물로 에스테르화될 수 있는 유리 하이드록실 그룹을 갖는다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 염 또는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 보다 바람직하게는 나트륨 염이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴, 예를 들면, n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹은 화학식 -C(O)-CH2-CH2-COOA, 예를 들면, -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+, -C(O)-CH=CH-COOA, 예를 들면, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+ 또는 -C(O)-C6H4-COOA, 예를 들면, -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+의 그룹이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA, 예를 들면, -C(O)-C6H4-COOH의 그룹에서, 카보닐 그룹 및 카복실산 그룹은 바람직하게는 오르토-위치로 배열된다. 바람직한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는
i) HPMCXY 및 HPMCX[여기서, HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈이고, X는 A(아세테이트)이거나, X는 B(부티레이트)이거나, X는 Pr(프로피오네이트)이고, Y는 S(석시네이트)이거나, Y는 P(프탈레이트)이거나, Y는 M(말레에이트)이다], 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트(HPMCA); 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로즈 프로피오네이트 석시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로즈 프로피오네이트 석시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(MCAS)이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 20℃에서 0.43wt% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정하여, 일반적으로 2.4 내지 200mPa·s, 바람직하게는 2.4 내지 100mPa·s, 보다 바람직하게는 2.5 내지 50mPa·s, 가장 바람직하게는 3 내지 30mPa·s의 점도를 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 위에 추가로 나타낸 바와 같은 DS(메틸) 및 MS(하이드록시알킬)를 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 0 내지 2.0, 바람직하게는 0.05 내지 1.75, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.50, 가장 바람직하게는 0.15 내지 1.25, 특히 0.20 내지 1.00 또는 심지어 0.20 내지 0.65의 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹과 같은 1가 아실 그룹의 치환도를 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 0 내지 2.0, 바람직하게는 0 내지 1.6, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 가장 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 특히 0.10 내지 0.70 또는 심지어 0.10 내지 0.60의 석시노일과 같은 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 치환도를 갖는다.
i) 1가 아실 그룹의 치환도와 ii) 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 치환도의 합계는 0보다 크다. 이것은 일반적으로 0.05 내지 2, 바람직하게는 0.1 내지 1.9, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.7, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.55, 특히 0.4 내지 1.4 또는 0.4 내지 1.15 또는 심지어 0.4 내지 1.00이다.
1가 아실 그룹의 치환도/화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 치환도의 비, 예를 들면, 아세틸 그룹의 치환도/석시노일 그룹의 치환도의 비(DOSAc / DOSS)는 일반적으로 6.0 / 1.0 이하, 바람직하게는 3.0 / 1.0 이하, 보다 바람직하게는 2.7 / 1.0 이하, 가장 바람직하게는 2.2 / 1.0 이하이다. 이러한 비는 전형적으로 0.6 / 1.0 이상이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 측정된다. 기록된 값은 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 감량" 부분에 기재된 바와 같이 측정됨)에 대해 보정한다. 당해 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 기타의 에스테르 그룹의 함량을 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 에테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로즈", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 측정된다.
상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르 그룹의 함량은 아래 수학식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 변환시킨다. 수학식은 다른 셀룰로즈 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 구하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00002
관례상, 중량%는 모든 치환체를 포함한 셀룰로즈 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량%이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, O-알킬렌-OH); 예를 들면, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 지방족 1가 아실 그룹의 함량은 -C(O)-R1(여기서, R1은 1가 지방족 그룹이다), 예를 들면, 아세틸(-C(O)-CH3)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 함량은 이 그룹의 질량, 예를 들면, 석시노일 그룹(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량을 기준으로 한다.
놀랍게도, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]이 0.36 또는 0.33 또는 0.31 또는 0.30 또는 0.27 또는 0.25 또는 0.23 또는 0.21 또는 심지어 0.19 이하(낮은 s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)이 매우 바람직하다)인 상기한 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]이 상기 열거된 값보다 높은, 구체적으로는 0.36 이상인 공지된 필적하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르보다 수용액에서 증가된 응집 경향을 갖고 수용액에서 보다 큰 콜로이드를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 출원인은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 수용액에서 응집되고 콜로이드를 형성하는 능력이 수용액에서의 약물의 용해도 및 생체이용률, 즉, 섭취시 개인에 의한 생체내 흡수에 영향을 미치고, 약물에 따라, 수용액에서의 약물의 용해도를 개선시키고 생체이용률을 증가시킨다고 믿는다. 파라미터 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]의 영향이 도 1에 도시되어 있으며, 도 1은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 비교용의 공지된 필적하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 콜로이드 직경을 예시하고 있다.
상기한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 상기한 셀룰로즈 에테르와, (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물이 단독으로 사용될 수 있거나; 또는 바람직한 디카복실산 무수물이 단독으로 사용될 수 있거나; 또는 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물이 바람직한 디카복실산 무수물과 조합하여 사용될 수 있다.
셀룰로즈 에테르의 에스테르화는 공지된 방식으로, 예를 들면, 미국 특허 제3,435,027호 및 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 219 426호에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하는 방법의 제1 양태에 따르면, 셀룰로즈 에테르의 에스테르화는 (c) 반응 매질로서의 지방족 카복실산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 중에서 수행된다. 반응 매질은 실온에서 액체이고 셀룰로즈 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매 또는 희석제, 예를 들면, 할로겐화 C1-C3 유도체, 예를 들면, 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르를 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은, 반응 매질의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 50% 이상, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 90%이어야 한다. 가장 바람직하게는, 반응 매질은 지방족 카복실산으로 이루어진다. 에스테르화 반응은 일반적으로 셀룰로즈 에테르 100중량부당 반응 매질로서의 지방족 카복실산 100 내지 2,000중량부의 존재하에서 수행된다. 에스테르화 반응은 일반적으로 (d) 에스테르화 촉매의 존재하에서, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 존재하에서 수행된다. 알칼리 금속 카복실레이트의 양은 바람직하게는 셀룰로즈 에테르 100중량부당 알칼리 금속 카복실레이트 20 내지 200중량부이다. 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물이 셀룰로즈 에테르를 에스테르화시키는 데 사용되는 경우, 두 가지 무수물은 동시에 또는 별도로 교대로 반응 용기에 도입될 수 있다. 반응 용기 내로 도입되는 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득하고자 하는 에스테르화의 목적하는 정도에 따라 결정되며, 통상적으로 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위의 목적하는 몰 치환도의 화학양론량의 1 내지 10배이다. 혼합물은 일반적으로 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 반응을 완료하기에 충분한 기간 동안, 즉, 전형적으로 2 내지 25시간, 보다 전형적으로 2 내지 8시간 동안 가열한다.
방법의 제2 양태에 따르면, 셀룰로즈 에테르의 에스테르화는 유기 용매, 예를 들면, 아세톤 또는 디메틸포름아미드 중에서, 염기성 촉매, 예를 들면, 피리딘 또는 알파-피콜린의 존재하에 수행된다. 유기 용매의 양은 바람직하게는 셀룰로즈 에테르 100중량부당 50 내지 1,000중량부이다. 염기성 촉매의 양은 일반적으로 적어도 반응시키고자 하는 산 무수물(들)에 상응한다. 셀룰로즈 에테르를 에스테르화시키는 데 사용되는 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득하고자 하는 목적하는 에스테르화 정도에 따라 결정되며, 통상적으로 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위의 목적하는 몰 치환도의 화학양론량의 1 내지 10배이다. 혼합물은 일반적으로 40℃ 내지 120℃에서, 반응을 완료하기에 충분한 기간 동안, 즉, 전형적으로 2 내지 120시간 동안 가열한다.
출발 물질로서의 셀룰로즈 에테르는 항상 반응 매질에 가용성이지는 않지만, 단지 반응 매질 중에 분산되거나 반응 매질에 의해 팽윤될 수 있다. 에스테르화 반응은 심지어 이러한 분산되거나 팽윤된 셀룰로즈 에테르를 사용하여 발생할 수 있으며, 에스테르화 반응이 진행됨에 따라, 반응 하의 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 반응 매질에 용해되어, 최종적으로 균일한 용액을 제공한다. 에스테르화 반응의 완료 후, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 219 426호에 기재된 바와 같이, 반응 생성물 혼합물을 다량의 물과 접촉시킴으로써 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 침전시킬 수 있다. 그 후, 침전된 에스테르화 셀룰로즈 에테르를 물로 철저히 세척하여 불순물을 제거하고 건조시켜 에스테르화된 분말 또는 과립 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 유기 희석제 및 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르와 임의로 활성 성분 및/또는 보조제를 포함하는 액체 조성물이다. 본원에서 사용되는 용어 "액체"는 25℃, 대기압에서 액체임을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "유기 희석제"는 유기 용매 또는 둘 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소, 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 보다 바람직한 유기 희석제는 알콜, 가장 바람직하게는 다관능성 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 또는 일관능성 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴이다. 보다 바람직하게는, 유기 희석제는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다. 본 발명의 액체 조성물은 추가로 물을 포함할 수 있다; 그러나, 액체 조성물은, 유기 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 65중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 유기 희석제와 50중량% 미만, 보다 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 물을 포함해야 한다. 소량의 물과 임의로 혼합된 바람직한 유기 희석제의 구체적인 예는 메탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 80 내지 95중량%의 메탄올과 20 내지 5중량%의 물과의 블렌드, 80 내지 95중량%의 테트라하이드로푸란과 20 내지 5중량%의 물과의 블렌드, 55 내지 85중량%의 아세톤과 45 내지 15중량%의 물과의 블렌드, 15 내지 85중량%의 아세톤과 85 내지 15중량%의 메탄올과의 블렌드, 15 내지 85중량%의 메틸 에틸 케톤과 85 내지 15중량%의 메탄올과의 블렌드, 30 내지 50중량%의 아세토니트릴과 70 내지 50중량%의 C1-4-모노알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 n-프로판올과의 블렌드; 30 내지 50중량%의 메탄올과 70 내지 50중량%의 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트와의 블렌드, 또는 70 내지 90중량%의 에탄올과 10 내지 30중량%의 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트와의 블렌드이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 물 단독 또는 상기한 바와 같은 소량의 유기 액체 희석제와 혼합된 물을 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 50중량%, 보다 바람직하게는 적어도 65중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 물과 바람직하게는 50중량% 이하, 보다 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 유기 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하는데 특히 유용하다. 수용액을 제조하는 경우, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 적어도 일부가 염 형태인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물이다. 본원에서 사용되는 "고체 분산물"은 약물의 적어도 일부가 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에 분산됨을 의미한다. 바람직하게는 고체 분산물은, 적어도 대부분, 보다 바람직하게는 적어도 90wt%, 가장 바람직하게는 100%의 활성 성분이 무정형 형태이고 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에 분산되어 있는 고체 무정형 분산물이다. 본원에서 사용되는 용어 "무정형"은 활성 성분이 장범위 3차원 병진운동 규칙성(long-range three-dimentional translational order)을 갖지 않음을 의미한다.
본 발명의 액체 조성물 및 본 발명의 고체 분산물에 포함된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 수용액 중의 수난용성 활성 성분, 예를 들면, 수난용성 약물의 농도를 과포화 수준으로 유지시킬 수 있다. 상기한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 부재하에서보다 수용액 중의 수난용성 활성 성분의 상당히 높은 농도가 유지될 수 있다. 수용액 중의 수난용성 활성 성분의 과포화도는 주어진 활성 성분의 물리적 안정성 및 용해율과 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다. 문헌[참조: Dwayne T. Friesen et al. in MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 1003-1019, 2008]은 구조적으로 다양한 범위의 물리화학적 성질들을 갖는 화합물을 물리적 성질 맵(physical property map) Tm/Tg 비 대 log P에 대해 분류하였다.
log P 값은 화합물의 친유성의 표준 척도이다. 두 개의 상(phase)들이 서로 평형 상태인 경우 (2) 물 상에서의 약물 농도에 대한 (1) 옥탄올 상에서의 약물 농도의 비의 밑수가 10인 로그(base 10 logarithm)로서 정의되는 Log P가, 널리 받아들여지는 소수성의 척도이다. Log P는 실험적으로 측정하거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 계산할 수 있다. Log P에 대해 계산된 값을 사용하는 경우, Log P를 계산하기 위해 임의로 일반적으로 받아들여지는 방법을 사용하여 계산된 최고 값이 사용된다. Clog P, Alog P 및 Mlog P와 같은 계산된 Log P 값을 종종 계산법에 의한 값이라고 한다. Log P는 또한 단편화 방법(fragmentation method), 예를 들면, Crippen의 단편화 방법(문헌 참조: 27 J.Chem.lnf.Comput.Sci. 2 1 (1987)); Viswanadhan의 단편화 방법(문헌 참조: 29 J.Chem.lnf.Comput.Sci. 163 (1989)); 또는 Broto의 단편화 방법(문헌 참조: 19 Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor. 7 1 (1984))을 사용하여 추정할 수 있다.
Figure pct00003
높은 log P 값을 갖는 화합물은 매우 소수성이며, 극히 낮은 수용해도(융점이 약 100℃ 초과인 경우 종종 1㎍/mL 미만)를 갖는 경향이 있고 물에 넣는 경우 습윤되는 경향이 낮다.
Tm은 용융 온도이고, Tg는 대기압에서의 화합물의 유리 전이 온도이다. Dwayne T. Friesen 등은 이러한 물리적 성질 맵 Tm/Tg 비 대 log P에 대한 이들의 위치를 기초로 하여 화합물을 4개의 그룹으로 나누었다[문헌(참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 2008)의 제1018면의 도 14]. 제1 그룹인 그룹 1은 비교적 낮은 Tm/Tg 비(<1.25 K/K)와 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는 화합물로 이루어지고; 그룹 2의 화합물은 약간 더 높은 Tm/Tg 비(1.25 내지 1.4)와 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는다. 그룹 3의 화합물은 훨씬 더 높은 Tm/Tg 값(1.4 초과)과 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는다. 마지막으로, 그룹 4 화합물은 높은 log P 값(적어도 약 6)을 갖는다.
놀랍게도, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]이 0.36 또는 0.33 또는 0.31 또는 0.30 또는 0.27 또는 0.25 또는 0.23 또는 0.21 이하이거나 심지어 0.19 이하인(낮은 s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)이 매우 바람직하다) 상기한 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 일부는 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]이 상기 열거한 값보다 더 높은, 구체적으로 0.36 이상인 공지된 필적하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르보다 수용액에서 일부 활성 성분을 과포화 수준으로 유지시킬 수 있는 더 높은 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 8.54mg/l의 매우 낮은 수용해도를 갖고 맵 Tm/Tg 비 대 log P에 대해 그룹 2에 속하는 약물 그리세오풀빈(Griseofulvin)[문헌(참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 2008)의 제1018면의 도 14]은, 공지된 필적하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 존재하에서보다 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 일부의 존재하에서 더 높은 농도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 바람직한 측면은, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 추가로 1.0 이상 1.8 이하, 바람직하게는 1.1 이상 1.6 이하, 보다 바람직하게는 1.15 이상 1.5 이하, 가장 바람직하게는 1.25 이상 1.40 이하의 Tm/Tg 비를 갖는 적어도 하나의 활성 성분(여기서, 용융 온도 Tm 및 유리 전이 온도 Tg는 각각 켈빈(Kelvin) 온도 기준이다)을 포함하는 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물이다. 활성 성분은 바람직하게는 1 이상 11 이하, 바람직하게는 2 이상 10 이하, 가장 바람직하게는 2.5 이상 8 이하의 log P를 갖는다.
활성 성분이 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없지만, 저-용해도 활성 성분이 본 발명에 사용하기에 바람직한 종류를 나타낸다. 목적하는 사용 환경에서 뚜렷한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 내지 2mg/mL 이하, 또는 심지어 20 내지 40mg/mL 정도로 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제17면 내지 제22면에 열거되어 있다.
본 발명의 액체 조성물은, 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.2 내지 40중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 25중량%, 특히 5 내지 20%의 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 40 내지 99.8중량%, 보다 바람직하게는 54.9 내지 99.4중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 96.5중량%, 특히 70 내지 94%의 유기 또는 수성 희석제, 및 0 내지 40%, 바람직하게는 0.1 내지 40%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25%, 특히 1 내지 15%의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에서, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 본 발명의 액체 조성물은 액체 형태로, 예를 들면, 현탁액, 분무가능한 조성물 또는 시럽의 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들면, 경구, 안구, 국소, 직장 또는 비강 투여에 유용하다. 상기한 바와 같은 소량의 물과 임의로 혼합된 에탄올 또는 글리세롤과 같은 액체 희석제는 일반적으로 약제학적으로 허용되어야 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르와 임의로 하나 이상의 보조제 중의 상기 추가로 기재된 약물과 같은 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물을 제조하는데 사용된다. 고체 분산물은 상기한 액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 한 가지 방법은 액체 조성물을 필름 또는 캡슐로 되도록 캐스팅하거나, 상기 액체 조성물을 활성 성분을 포함할 수 있는 고체 담체에 피복하는 것이다. 고체 분산물을 제조하는 바람직한 방법은 분무-건조이다. 용어 "분무-건조"는 액체 혼합물을 소 액적으로 부수고(분무화), 강한 구동력으로 액적으로부터 용매를 증발시키는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함하는 공정을 나타낸다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치는 일반적으로 문헌[참조: Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[참조: Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에 검토되어 있다. 유용한 분무-건조 공정이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제34면, 제7행 내지 제35면, 제25행에 기재되어 있다. 본 발명의 고체 분산물은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 99.9%, 보다 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 50 내지 95%의 상기한 바와 같은 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a) 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 보다 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 50%의 활성 성분 b)를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)를 합한 양은, 고체 분산물액의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 일단 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물이 형성되면, 분산물의 용량형으로의 혼입을 촉진시키기 위해 몇 가지 가공 작업들이 사용될 수 있다. 이러한 가공 작업들은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다. 고체 분산물 중에 임의의 보조제를 포함시키는 것은, 조성물을 용량형, 예를 들면, 정제, 환제, 과립제, 펠릿제, 캐플릿제, 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물로 또는 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제로 제형화하기 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 액체 조성물은, 용량형, 예를 들면, 정제, 과립제, 펠릿제, 캐플릿제, 로젠지제, 좌제, 페서리제 또는 이식가능한 용량형을 피복시켜, 피복된 조성물을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 액체 조성물이 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 경우, 약물 적층화(drug layering)가 달성될 수 있으며, 즉, 용량형과 코팅이 상이한 최종-용도 및/또는 상이한 방출 동력학을 갖는 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 액체 조성물은 액체 조성물을 딥핑 핀과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정으로 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물은 임의의 첨가제, 예를 들면, 착색제, 안료, 불투명화제, 풍미 및 맛 증진제, 산화방지제 및 이들의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 임의의 보조제의 유용한 양 및 유형은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물의 의도된 최종-용도에 따라 좌우된다.
하기 실시예들은 단지 예시 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 %는 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다.
실시예
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세틸 석시네이트(HPMCAS)의 점도는 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 20℃에서 0.43wt% 수성 NaOH 중의 HPMCAS의 2.0중량% 용액으로서 측정한다. HPMCAS를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)의 점도는 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정한다.
HPMCAS를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 HPMC 중의 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실의 측정은 미국 약전(USP 35)에 따라 수행한다. HPMCAS의 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실은 "하이프로멜로즈", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 측정한다. 그 후, % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실로서 수득된 값을 메틸 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 변환시킨다. 염의 잔류량을 변환에 고려해 넣는다.
HPMCAS 중의 % 석시노일 및 % 아세틸의 측정은 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 30, pp 1824-1826"에 따라 수행한다. 기록된 값을 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 감량" 부분에 기재된 바와 같이 측정됨)에 대해 보정한다.
HPMC의 s23/s26의 측정
셀룰로즈 에테르 내의 에테르 치환체의 측정은 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE by Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, and Olle Stenberg]에 기재되어 있다.
구체적으로, s23/s26의 측정은 다음과 같이 수행한다:
셀룰로즈 에테르 10 내지 12mg을 약 90℃에서 교반하에 무수 분석 등급 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Merck, Darmstadt, Germany, 0.3nm 분자체 비드 상에서 저장) 4.0mL 중에 용해시킨 다음, 다시 실온 아래로 냉각시킨다. 용액을 실온에서 밤새 정치시켜 완전 가용화를 보장한다. 셀룰로즈 에테르의 가용화를 포함한 전체 반응은 4mL 스크류 캡 바이알 속에서 무수 질소 대기를 사용하여 수행한다. 가용화 후, 용해된 셀룰로즈 에테르를 22mL 스크류 캡 바이알로 옮긴다. 무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹당 30배 몰 과량의 시약 수산화나트륨 및 에틸 요오다이드 중의 분말상 수산화나트륨(새로 막자로 분쇄함, 분석 등급, Merck, Darmstadt, Germany) 및 에틸 요오다이드(합성용, 은으로 안정화시킴, Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Germany)를 가하고, 용액을 암흑에서 3일 동안 주위 온도에서 질소하에 격렬하게 교반한다. 1차 시약 첨가와 비교하여 3배 양의 시약 수산화나트륨 및 에틸 요오다이드를 첨가하고 실온에서 추가로 2일 동안 추가로 교반하여 과에틸화를 반복한다. 임의로 반응 혼합물을 1.5mL 이하의 DMSO로 희석시켜 반응 과정 동안 우수한 혼합을 보장할 수 있다. 5mL의 5% 티오황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 부은 다음, 수득된 용액을 디클로로메탄 4mL로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물 2mL로 3회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨(약 1g)으로 건조시킨다. 여과 후, 용매를 부드러운 질소 스트림 중에서 제거하고, 샘플을 추가의 샘플을 제조할 때까지 4℃에서 저장한다.
약 5mg의 과에틸화된 샘플의 가수분해는 100℃에서 1시간 동안 교반하에 90% 수성 포름산 1mL를 갖는 2mL 스크류 캡 바이알 속에서 질소하에 수행한다. 산을 질소 스트림 중에서 35 내지 40℃에서 제거하고, 120℃에서 불활성 질소 대기에서 교반하에 3시간 동안 2M 수성 트리플루오로아세트산 1mL로 가수분해를 반복한다. 완료 후, 공-증류를 위해 톨루엔 약 1mL를 사용하여 주위 온도에서 질소 스트림 중에서 건조될 때까지 산을 제거한다.
가수분해의 잔류물을 3시간 동안 실온에서 교반하에 2N 수성 암모니아 용액(신선하게 제조됨) 중의 0.5M 중수소화붕소나트륨 0.5mL로 환원시킨다. 진한 아세트산 약 200㎕를 적가함으로써 과량의 시약을 분해한다. 생성된 용액을 질소 스트림 중에서 약 35 내지 40℃에서 건조될 때까지 증발시킨 다음, 실온에서 15분 동안 진공에서 건조시킨다. 점성 잔류물을 메탄올 중의 15% 아세트산 0.5mL 중에 용해시키고, 실온에서 건조될 때까지 증발시킨다. 이를 5회 수행하고, 순수 메탄올로 4회 반복한다. 최종 증발 후, 샘플을 진공에서 실온에서 밤새 건조시킨다.
환원의 잔류물을 아세트산 무수물 600㎕ 및 피리딘 150㎕로 90℃에서 3시간 동안 아세틸화시킨다. 냉각 후, 샘플 바이알을 톨루엔으로 충전하고, 질소 스트림 중에서 실온에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 4mL 중에 용해시키고, 물 2mL에 붓고, 디클로로메탄 2mL로 추출한다. 추출을 3회 반복한다. 합한 추출물을 물 4mL로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 건조된 디클로로메탄 추출물을 GC 분석에 적용하였다. GC 시스템의 감도에 따라, 추출물의 추가 희석이 필요할 수 있다.
가스-액체(GLC) 크로마토그래피 분석은 1.5bar 헬륨 캐리어 가스로 작동되는 J&W 모세관 컬럼 DB5, 30m, 0.25mm ID, 0.25㎛ 상(phase) 층 두께가 장착된 Hewlett Packard 5890A 및 5890A Series II 타입의 가스 크로마토그래프로 수행한다. 가스 크로마토그래프는 60℃에서 1분 동안 일정하게 유지되고, 20℃/min의 속도로 200℃까지 가열되고, 4℃/min의 속도로 250℃까지 더욱 가열되고, 20℃/min의 속도로 310℃까지 더욱 가열되고, 여기서 또 다른 10분 동안 일정하게 유지되는 온도 프로필로 프로그래밍된다. 주입기 온도는 280℃로 설정되고, 불꽃 이온화 검출기(FID)의 온도는 300℃로 설정된다. 샘플 1㎕를 0.5분 밸브 시간에서 비분할 모드(splitless mode)로 주입한다. 데이터를 획득하고, LabSystems Atlas 워크 스테이션(work station)으로 프로세싱한다.
정량적 단량체 조성 데이터가 GLC와 FID 검출에 의해 측정된 피크 면적으로부터 수득된다. 단량체의 몰 반응은 유효 탄소 계수(effective carbon number: ECN) 개념으로 인 라인(in line)으로 계산되지만, 아래 표에 기재된 바와 같이 수정된다. 유효 탄소 계수(ECN) 개념은 애크만(Ackman)(문헌 참조: R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 and R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138)에 의해 기재된 바 있으며, 스위트(Sweet) 등(문헌 참조: D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225)에 의해 부분 알킬화된 알디톨 아세테이트의 정량적 분석에 적용되었다.
ECN 계산에 사용되는 ECN 증분:
Figure pct00004
단량체의 상이한 몰 반응을 보정하기 위해, 피크 면적을 2,3,6-Me 단량체를 기준으로 한 반응으로서 정의되는 몰 반응 계수 MRF단량체와 곱한다. 2,3,6-Me 단량체는 s23/s26의 계산시 분석되는 모든 샘플에서 존재하기 때문에 기준으로서 선택된다.
MRF단량체 = ECN2,3,6-Me / ECN단량체
단량체의 몰 분율은 하기 수학식에 따라 보정된 피크 면적을 총 보정된 피크 면적으로 나누어 계산한다:
s23 = [(23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23-Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA]; 및
s26 = [(26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26-Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA], 여기서,
s23은 다음의 조건을 만족시키는 무수글루코스 단위의 몰 분율의 합이다:
a) 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 치환되지 않으며(= 23-Me);
b) 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 메틸화 하이드록시알킬로 치환되거나(= 23-Me-6-HAMe) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 메틸화 측쇄로 치환되고(= 23-Me-6-HAHAMe);
c) 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 하이드록시알킬로 치환되거나(= 23-Me-6-HA) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 측쇄로 치환된다(= 23-Me-6-HAHA).
s26은 다음의 조건을 만족시키는 무수글루코스 단위의 몰 분율의 합이다:
a) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 치환되지 않으며(= 26-Me);
b) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 메틸화 하이드록시알킬로 치환되거나(= 26-Me-3-HAMe) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 메틸화 측쇄로 치환되며(= 26-Me-3-HAHAMe);
c) 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 하이드록시알킬로 치환되거나(= 26-Me-3-HA) 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 측쇄로 치환된다(= 26-Me-3-HAHA).
HAMC에서 치환체의 측정 결과는 아래 표 1 및 표 2에 열거되어 있다. HPMC의 경우에, 하이드록시알킬(HA)은 하이드록시프로필(HP)이고, 메틸화 하이드록시알킬(HAMe)은 메틸화 하이드록시프로필(HPMe)이다.
HPMCAS의 s23/s26의 측정
제1 스테이지에서, HPMCAS를 탈아실화, 구체적으로는 아세틸 및 석시노일 그룹을 정량적으로 제거한다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 탈아실화는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 과정에서, 10 내지 12mg의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 약 90℃에서 교반하에 약 2시간 동안 4.0mL의 무수 분석 등급 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Merck, Darmstadt, Germany, 0.3nm 분자체 비드에서 저장)에 용해시킨 다음, 다시 실온 아래로 냉각시킨다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 가용화를 포함하는 전체 과정은 4mL 스크류 캡 바이알 속에서 무수 질소 대기를 사용하여 수행한다. 가용화 후, 용해된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 22mL 스크류 캡 바이알로 옮긴다. 200mg의 분말상 수산화나트륨(새로 막자로 분쇄함, 분석 등급, Merck, Darmstadt, Germany)을 가하고, 혼합물을 질소하에 45분 동안 교반한다. 그 후, 500㎕의 물을 혼합물에 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 추가로 2.5mL의 물을 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 용액 형태의 혼합물을 주위 온도 아래로 냉각시킨 후, 이를 정화(clean-up)를 위해 투석 관(Spectra/Por 투석 막, 분자량 컷 오프 3,500, Spectrum Laboratories, Inc., Rancho Dominguez, CA 90220, USA)으로 옮긴다. 2일간의 투석 동안 물을 주기적인 간격으로 교체하였다. 투석 관의 내용물을 동결-건조시켜 고체 HPMC를 수득하였다. HPMC를 상기한 바와 같이 분석한다.
실시예 1
1A) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)의 제조
미분된 목재 셀룰로즈 펄프를 재킷형 교반 반응기에 부하하였다. 상기 반응기를 진공처리하고 질소로 퍼징시켜 산소를 제거한 다음, 다시 진공처리하였다. 반응은 2개의 스테이지로 수행하였다. 제1 스테이지에서, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 셀룰로즈 중의 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 2.0몰의 양으로 셀룰로즈 상에 분무하고, 온도를 40℃로 조절하였다. 수성 수산화나트륨 용액과 셀룰로즈와의 혼합물을 40℃에서 약 20분 동안 교반한 후, 무수글루코스 단위 몰당 디메틸 에테르 1.5몰, 메틸 클로라이드 2.5몰 및 프로필렌 옥사이드 0.44몰을 반응기에 가하였다. 그 후, 반응기의 내용물을 60분 내에 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후, 제1 스테이지 반응을 5분 동안 진행시켰다.
그 후, 반응물을 20분 내에 50℃ 아래로 냉각시켰다. 반응의 제2 스테이지는 메틸 클로라이드를 무수글루코스 단위 몰당 메틸 클로라이드 2.5몰 당량의 양으로 첨가함으로써 개시하였다. 메틸 클로라이드의 첨가 시간은 10분이었다. 그 후, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 2.0몰의 양으로 45분의 기간에 걸쳐 가하였다. 첨가 속도는 분당 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 0.044몰이었다. 제2 스테이지 첨가를 완료한 후, 반응기의 내용물을 30분 내에 80℃까지 가열한 다음, 80℃의 온도에서 120분 동안 유지시켰다.
반응 후, 반응기를 배기시키고, 약 50℃ 아래로 냉각시켰다. 반응기의 내용물을 꺼내어, 열수(hot water)를 담고 있는 탱크로 옮겼다. 그 후, 조 HPMC를 포름산을 사용하여 중화시키고, 열수를 사용하여 염화물을 함유하지 않도록 세척하고(AgNO3 응결(flocculation) 시험에 의해 평가함), 실온으로 냉각시키고, 에어-스웹트 건조기(air-swept drier)에서 55℃에서 건조시켰다. 그 후, 물질을 0.5mm 스크린을 사용하는 Alpine UPZ 밀을 사용하여 밀링하였다.
수득된 분말을 목적하는 점도가 달성될 때까지 최대 85℃의 온도에서 분말 kg당 기상 염화수소 3.0g 이하이도록 분말상 샘플을 가열함으로써 공지된 방식으로 부분 해중합시켰다. 부분 해중합된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다. 제조된 저점도 HPMC는 2.00의 DS(메틸), 0.18의 MS(하이드록시프로필), 0.32의 s23/s26, 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정하여 4.7mPa·s의 점도 및 0.28의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시프로필) ]을 가졌다.
1B) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 제조
빙초산 680.0g, 아세트산 무수물 243.8g, 상기 1A) 하에 제조된 저점도 HPMC 190.7g(건조 함량 98.3%), 석신산 무수물 52.5g 및 아세트산나트륨(물 비함유) 187.5g을 온도계 및 MIGTM 교반기(2개 블레이드 축류(axial flow) 임펠러, company EKATO, Schopfheim, Germany)가 장착된 재킷형 반응기에 도입하였다. 혼합물을 40분간의 시간 동안 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 교반하면서 이 온도에서 3시간 동안 유지시켜 에스테르화를 수행하였다. 이어서, 22℃ 온도의 증류수를 침전된 HPMCAS에 가하였다. 상청액을 제거하였다. 고체 물질을 Ultra-Turrax 교반기를 사용하여 교반하면서 물 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 여과시켰다. 미세 입자를 물로 세척하였다. HPMCAS를 50 내지 55℃에서 밤새 건조시킨 다음, 그라이딩(grinding)하였다.
실시예 2
HPMC는, 80℃에서 5분 동안 진행시켜 제1 스테이지 반응을 마친 후 반응물을 20분 내에 50℃ 아래로 냉각시키는 것을 제외하고는, 실시예 1A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응의 제2 스테이지는 메틸 클로라이드를 무수글루코스 단위 몰당 메틸 클로라이드 2.5몰 당량의 양으로 첨가함으로써 개시하였다. 메틸 클로라이드의 첨가 시간은 10분이었다. 그 후, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 2.0몰의 양으로 90분간의 기간에 걸쳐 가하였다. 첨가 속도는 분당 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 0.022몰이었다.
제조된 HPMC를 실시예 1A에 기재된 바와 같이 부분 해중합시켰다. 저점도 HPMC는 1.97의 DS(메틸), 0.17의 MS(하이드록시프로필), 0.29의 s23/s26, 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정하여 4.9mPa·s의 점도 및 0.26의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시프로필) ]을 가졌다.
HPMCAS는 빙초산 700.0g, 아세트산 무수물 243.8g, 저점도 HPMC 190.9g(건조 함량 98.2%), 석신산 무수물 52.5g 및 아세트산나트륨(물 비함유) 187.5g을 사용하여 실시예 1B에서와 같이 제조한다.
실시예 3
미분된 목재 셀룰로즈 펄프를 재킷형 교반 반응기에 부하하였다. 상기 반응기를 진공처리하고 질소로 퍼징시켜 산소를 제거한 다음, 다시 진공처리하였다. 반응은 2개의 스테이지로 수행하였다. 제1 스테이지에서, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 셀룰로즈 중의 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 2.0몰의 양으로 셀룰로즈 상에 분무하고, 온도를 40℃로 조절하였다. 수성 수산화나트륨 용액과 셀룰로즈와의 혼합물을 40℃에서 약 20분 동안 교반한 후, 무수글루코스 단위 몰당 디메틸 에테르 1.5몰, 메틸 클로라이드 2.5몰 및 프로필렌 옥사이드 0.8몰을 반응기에 가하였다. 그 후, 반응기의 내용물을 60분 내에 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후, 제1 스테이지 반응을 30분 동안 진행시켰다.
반응의 제2 스테이지는 메틸 클로라이드를 무수글루코스 단위 몰당 메틸 클로라이드 2.8몰 당량의 양으로 첨가함으로써 개시하였다. 메틸 클로라이드의 첨가 시간은 10분이었다. 그 후, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 2.3몰의 양으로 90분의 기간에 걸쳐 가하였다. 첨가 속도는 분당 무수글루코스 단위 몰당 수산화나트륨 0.026몰이었다. 제2 스테이지 첨가를 완료한 후, 반응기의 내용물을 80℃의 온도에서 120분 동안 유지시켰다.
반응 후, 반응기를 배기시키고, 약 50℃ 아래로 냉각시켰다. 반응기의 내용물을 꺼내어, 추가로 가공한 다음, 실시예 1A에 기재된 바와 같이 부분 해중합시켰다. 제조된 저점도 HPMC는 1.83의 DS(메틸), 0.28의 MS(하이드록시프로필), 0.22의 s23/s26, 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정하여 4.9mPa·s의 점도 및 0.16의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 가졌다.
HPMCAS는 빙초산 143.3g, 아세트산 무수물 65.0g, 저점도 HPMC 52.03g(건조 함량 96.1%), 석신산 무수물 14.0g 및 아세트산나트륨(물 미함유) 50.0g을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 3.5시간 동안 반응시킨 후, 물을 가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 Ultra-Turrax 교반기를 사용하여 교반하면서 물 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 물 중에 2회 재현탁시키고, 여과하여 생성물을 세척하였다. HPMCAS를 50 내지 55℃에서 밤새 건조시킨 다음, 그라이딩하였다.
비교실시예 A
30.1%의 메톡실 함량, 9.9%의 하이드록시프로폭실 함량 및 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정하여 약 4000mPa·s의 점도를 갖는 시판 HPMC를 실시예 1A에 기재된 바와 같이 부분 해중합시켰다. 저점도 HPMC는 20℃에서 물 중의 2중량% 용액으로서 측정하여 4.5mPa·s의 점도 및 0.39의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 가졌다.
빙초산 500.0g, 아세트산 무수물 243.8g, 저점도 HPMC 192.3g(건조 함량 97.53%), 석신산 무수물 52.5g 및 아세트산나트륨(물 미함유) 187.5g을 온도계 및 MIGTM 교반기(2개 블레이드 축류 임펠러, company EKATO, Schopfheim, Germany)가 장착된 3L 재킷형 반응기에 도입하였다. 혼합물을 40분간의 기간 동안 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 교반하면서 이 온도에서 3시간 동안 유지시켜 에스테르화를 수행하였다. 이어서, 22℃ 온도의 증류수를 침전된 HPMCAS에 가하였다. 상청액을 제거하였다. 고체 물질을 Ultra-Turrax 교반기를 사용하여 교반하면서 물 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 여과시켰다. 미세 입자를 물로 세척하였다. HPMCAS를 50 내지 55℃에서 밤새 건조시킨 다음, 그라인딩하였다.
비교실시예 B 및 C
비교실시예 B 및 C는 Aqoat L 등급 및 M 등급으로서 Shin-Etsu Chemical로부터 시판되고 있는 두 가지 등급의 HPMCAS이었다. 비교실시예 B는 L 등급이고, 실시예 1 내지 3보다 더 낮은 아세테이트/석시네이트 치환 비를 가졌다. 비교실시예 C는 M 등급이고, 실시예 1 내지 3보다 약간 더 높은 아세테이트/석시네이트 치환 비를 가졌다.
HPMCAS의 콜로이드 성질
실시예 1 내지 3 및 비교실시예 A 내지 C의 HPMCAS의 콜로이드 성질을 평가하였다. HPMCAS 샘플을 실온에서 16시간 동안 교반함으로써 pH 6.5 인산염 완충 용액(82mM 염화나트륨, 20mM 이염기성 인산나트륨, 47mM 일염기성 인산칼륨) 중에 1wt%로 용해시켰다. 샘플을 Malvern Zetasizer Nano 상에서 37℃에서 분석 전에 시린지 필터(2.7㎛ 기공 크기 GFD w/ GMF, Whatman)를 통해 여과시켰다. 필터를 통과하는 콜로이드의 크기를 측정하였으며, 도 1에 나타내어져 있다. 단정 및 다정 분포(mono- and multimodal distribution)가 관찰되었다. 다정 분포의 경우, 주 피크(main peak)가 총 HPMCAS 갯수 분포의 99.4 내지 99.0%이었다. 단지 주 피크의 여액의 콜로이드성 화학종의 평균 직경이 아래 표 2에 열거되어 있다. 실시예 3의 HPMCAS는 도 1에 따르면 가장 큰 콜로이드를 갖는 것으로 보이지 않지만, 여과 시험에서는 실시예 3의 HPMCAS가 가장 큰 콜로이드를 형성하는 것으로 나타났다; 이것은 다른 HPMCAS 샘플보다 여과하기가 훨씬 더 어려우며, 필터가 완전히 막히기 전에 시린지 필터를 통해 훨씬 더 적은 액체가 밀려 나갈 수 있다. 필터 상에 보류되어 있는 큰 콜로이드는 도 1에 나타내어져 있지 않다. 실시예 3이 여과되지 못했을 경우, 상기 콜로이드는 동적 광 산란법으로 정확한 크기를 측정하기에는 너무 크다.
난용성 약물의 수용해도에 대한 HPMCAS의 영향
실시예 1 내지 3 및 비교실시예 A 내지 C의 HPMCAS가 수용액 중의 약물 농도를 과포화 수준으로 유지시킬 수 있는 능력을, 수난용성 약물 그리세오풀빈(Griseofulvin) 및 페니토인(Phenytoin)을 사용하여 시험하였다.
그리세오풀빈은 8.54mg/ℓ의 수용해도, 2.2의 logP, 220℃의 Tm, 85℃의 Tg, 및 이에 따라, 493°K/358°K = 1.39의 Tm/Tg를 가졌다[문헌 참조: Feng, Tao et. al.; J. Pharm. Sci.; Vol. 97, No. 8, 2008, pg 3207-3221 and W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422]. 그리세오풀빈은 맵 Tm/Tg 비 대 log P에 대해 그룹 2에 속한다(문헌[참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6]의 제1018면의 도 14).
페니토인은 32mg/ℓ의 수용해도, 2.47의 logP, 295℃의 Tm, 71℃의 Tg, 및 이에 따라, 568°K/344°K = 1.65의 Tm/Tg를 가졌다[문헌 참조: Friesen et al., MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 1003-1019 and W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, No. 6, June 2009, pg 1422]. 페니토인은 맵 Tm/Tg 비 대 log P에 대해 그룹 3에 속한다(문헌[참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6]의 제1018면의 도 14).
37℃에서 인산염 완충 염수(82mM 염화나트륨, 20mM 이염기성 인산나트륨, 47mM 일염기성 인산칼륨, 0.5wt% 모의 장액 분말, pH 6.5) 중의 아래 표 1에 열거된 HPMCAS의 용액(950㎕, 3.16mg/L)을 Tecan 150 액체 핸들러를 사용하여 37℃로 가열된 알루미늄 96(8 x 12) 웰 블럭(well block)에 정렬된 지정된 1mL 바이알로 로봇에 의해 전달하였다. 37℃에서 유기 약물 용액을 아래 표 1에 열거된 HPMCAS를 포함하는 인산염 완충 염수 수용액 상에 분배하였다. 유기 약물 용액은 a) 디메틸포름아미드 중의 20g/L 그리세오풀빈, 50㎕, 최종 최대 약물 농도 1000 mg/L, 또는 b) 디메틸포름아미드 중의 20g/L 페니토인, 50㎕, 최종 최대 약물 농도 1000mg/L이었다. 로봇이 각 바이알에 대한 세트 순서로 약 30초 동안 액체를 흡인 및 분배하여 혼합하였다. 180분 후, 바이알을 약 3200 xg(g = 지구 중력)에서 1분간 원심분리하였다. 분취량(30㎕)을 96-웰 플레이트에서 메탄올(150㎕)로 옮기고, 밀봉하고, 혼합되도록 간단히 부드럽게 교반한 다음, 약물 농도를 HPLC로 분석하였다.
대조 시험(Control Run)에서, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 전혀 함유하지 않는 인산염 완충 염수 수용액을 사용하여 실험을 반복하였다.
아래 표 2에는, 180분 후 원심분리시 침전되지 않았지만 인산염 완충 염수 수용액에는 용해된 채로 있는 그리세오풀빈 및 페니토인의 농도가 열거되어 있다.
아래 표 1의 결과는 본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물에 포함된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 수용액 중의 수난용성 약물의 농도를 과포화 수준으로 유지시킬 수 있음을 예시한다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 부재하에서 대조 시험에서보다 수용액 중의 상당히 높은 약물 농도가 유지될 수 있다. 또한, 아래 표 2의 결과는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 필적하는 타입 및 정도의 개별 에스테르 치환체를 갖는 공지되거나 본 발명의 범위를 벗어나는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르보다 수용액에서 증가된 응집 경향을 가지며 수용액에서 더 큰 콜로이드를 형성함을 예시한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 출원인은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 수용액에서 응집되고 콜로이드를 형성하는 능력이 수용액에서의 약물의 용해도 및 생체이용률, 즉, 섭취시 개인에 의한 생체내 흡수에 영향을 미치고, 약물에 따라, 상기 용해도를 개선시키고 생체이용률을 증가시킨다고 믿는다.
더욱이, 실시예 3의 HPMCAS는 비교실시예 C보다 수용액에서 보다 높은 농도의 약물 그리세오풀빈을 유지할 수 있지만 실시예 3의 HPMCAS는 비교실시예 C의 HPMCAS와 매우 유사한 DOSAc, DOSs 및 아세틸/석시노일 치환 비를 갖는다. 실시예 3의 중간 정도의 아세틸/석시노일 치환 비는, 높은 아세틸/석시노일 치환의 HPMCAS, 예를 들면, 6.8의 용해 pH를 갖는 Shin-Etsu Chemical로부터의 Aqoat H 등급(참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, page 1005, 2008 referring to the Shin-Etsu Product literature)보다 낮은 pH에서 수성 매질에서 용해성을 제공한다. 예를 들면, 실시예 3의 HPMCAS는 인체의 장 상부에서도 용해될 수 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006

Claims (15)

  1. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로서,
    상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는,
    (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다) 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하고,
    상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합(linkage)에 의해 연결된 무수글루코스 단위들을 갖고 또한 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
    상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
    무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들은,
    [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
    (여기서, s23은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코스 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이다)이
    0.36 이하이도록, 메틸 그룹으로 치환되게 되는,
    에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이다) 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 배합물을 포함하는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (i) 지방족 1가 아실 그룹이 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹이고, 상기 (ii) 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹이 -C(O)-CH2-CH2-COOH, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COOH인, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈인, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  5. 제4항에 있어서, 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이고, 0.37 이하의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 갖는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1.2 내지 2.2의 DS(메틸)를 갖는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트인, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
  8. 셀룰로즈 에테르와, (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물을 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코스 단위들을 갖고 또한 치환체들로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
    상기 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 1.00의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
    무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들은,
    [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
    (여기서, s23은 상기 무수글루코스 단위들의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코스 단위들의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코스 단위들의 몰 분율이다)이
    0.36 이하이도록, 메틸 그룹으로 치환되게 되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 제조방법.
  9. 유기 희석제 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는, 액체 조성물.
  10. 수성 희석제 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는, 액체 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 추가로 포함하는, 액체 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 액체 조성물을 용량형(dosage form)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 용량형의 피복방법.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 캡슐의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 고체 분산물이 정제, 환제, 과립제, 펠릿제, 캐플릿제, 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물로, 또는 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제로 제형화되는, 고체 분산물.
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