KR20150119082A - 국소 안구 진통제 - Google Patents

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KR20150119082A
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피터 지. 클림코
카렌 씨. 데이비드
케네스 씨. 아펠
마크 알. 헬버그
마샤 가드
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노파르티스 아게
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Abstract

환자에서 안구 통증을 예방하거나 또는 완화하기 위한 특정 2,4-디아미노-치환된 1,3-트리아진의 국소 안과 용도가 개시된다. 국소 안구 제약학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

국소 안구 진통제{TOPICAL OCULAR ANALGESIC AGENTS}
본 출원은 2013년 2월 13일자 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 61/764,166에 우선권을 주장하고, 이의 개시는 본원에 참조로서 특정적으로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 국소 안구 진통제로서 사용하기 위한 화합물과 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 특정 2,4-디아미노-치환된 1,3-트리아진의 국소 안구 진통제로서의 용도에 관한 것이다.
배경
통증은 체내에서 국부 자극에 대한 지각된 통각수용기 반응이다. 중추신경계의 수준에서 통증의 지각은 말초 감각 신경 섬유에 의한 고통스러운 자극의 전파를 필요로 한다. 조직의 자극 (즉, 열적, 기계적 또는 화학적) 시에, 전기화학적 신호가 감각 신경 종말로부터 척주로, 따라서 통증이 지각되는 뇌에 전파된다.
안구 통증은 우발적인 또는 외과 손상으로 인한 외상, 포도막염, 건성안, 및 당뇨성 신경병증이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 다수의 질환과 일치할 수 있다. 안구 통증의 치료를 위한 간호의 표준은 전형적으로, 국소적으로 투여된 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs), 또는 경구 투여된 진통제, 예를 들면, NSAIDS 또는 하이드로콘과 같은 아편유사제이다. 이들 치료제는 제한된 효능 및 전신과 안구 부작용을 겪는다. 국소 안구 마취제의 이용은 의사 환경에 한정되는데, 그 이유는 환자-투여된 마취 섭생이 건성안 (뉴런-뒷받침된 눈물 생산 피드백 루프의 중단으로 인해), 상처 치유의 가능한 장애, 및 각막 찰과상 (환자가 각막 손상을 감지할 수 없음으로 인해)을 야기할 수 있기 때문이다.
국부 마취제는 신경 세포 기능을 직접적으로 저해함으로써 통증을 완화하는 다른 부류의 통증 조절인자이다. 국부 마취 요법에서 한 가지 문제점은 마취제가 짧은 작용 기간을 전시한다는 것이다. 국부 마취제의 이용에서 다른 문제점은 그들의 작용 기전, 비특이적 막 안정화가 다른 세포, 예를 들면, 섬유모세포 및 주변 신경 세포의 생물학적 기능을 또한 저해하는 바람직하지 않은 일치 효과를 가질 수 있다는 것이다. 이런 이유로, 비록 통증 감각이 국부 마취 치료로 약화될 수 있긴 하지만, 조직의 치유와 정상적인 기능이 유의미하게 약화될 수 있다. 이런 이유로, 국소 안구 적용 이후에 국부 마취 활성 없이, 감각 구심성에 의한 고통스러운 자극의 전파를 강력하고 특이적으로 저해하는 작용제를 발견하는 것이 필요하다.
안구 통증을 치료하는 것에 더하여, 마취제의 국부 국소 안구 적용은 안구 표면 상에서 감각을 감소시키거나 또는 제거하여 건성안의 증상을 치료하는 것으로 제안되었다. 하지만, 국부 마취제의 만성적인 이용은 독성 부작용을 동반한다.
결과적으로, 마취 효과를 유발하지 않으면서 진통 효과를 제공하는 효과적인 국소 안구 작용제가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 안구 통증의 치료를 위한 조성물과 방법을 제공한다. 특정 양상에서, 2,4-디아미노-치환된 1,3-트리아진이 마취 효과를 유발하지 않으면서 눈에서 통증을 예방하거나 또는 경감하기 위해 치료가 필요한 환자에 투여된다.
2,4-디아미노-치환된 1,3-트리아진은 바람직하게는, 눈에 국소적으로 투여된다.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예는 특정 바람직한 구체예의 다음 더욱 상술된 설명 및 청구항으로부터 분명해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 쥐에서 포르말린-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 0.01%-0.3% w/v 범위에서 화합물 1의 국소 안구 분량의 진통 효능의 그래픽 표시이다. 약물 농도는 x축 상에 묘사되고, 반면 포르말린 + (운반제에 담긴 약물 또는 운반제 단독) 자극에 의해 유도된 눈깜박임의 숫자/분은 y축 상에 도시된다. 막대 위에 있는 % 값은 포르말린-공격된, 운반제-처리된 동물과 비교하여 포르말린-공격된, 약물-처리된 동물 (특정 분량에서)에 대한 눈깜박임 비율의 % 감소를 지시한다. 더욱 높은 % 저해 값 = 더욱 작은 막대 높이는 증가된 진통 효능을 지시한다. 본 그래프는 운반제와 비교하여, >50% 효능이 약물 농도 ≥0.05% w/v에서 관찰된다는 것을 지시한다.
도면 2는 운반제-처리된 동물 및 Alcaine®-처리된 동물과 비교하여, 쥐에서 나일론 섬유 안구 표면 접촉-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 화합물 1의 국소 안구 0.05-0.3% 분량의 마취 효능의 그래픽 표시이다. 더욱 작은 막대 높이는 증가된 마취 효능을 지시한다. 본 그래프는 운반제와 비교하여, 0.3% w/v까지의 약물 농도가 통계학적으로 유의한 마취 효과를 유도하지 않는다는 것을 지시한다.
도면 3은 쥐에서 포르말린-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 0.1-1% w/v 분량 범위에서 화합물 A = 1'-펜틸-6H-스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤조푸란-7,3'-인돌린]-2'-원의 진통 효능의 그래픽 표시이다. 본 그래프는 온건한 27% 감소가 0.1% 분량에서만 관찰되고, 다른 분량에서는 관찰되지 않는다는 것을 지시한다.
도면 4는 쥐에서 포르말린-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 0.1-1% w/v 분량 범위에서 화합물 B = 4-(2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)티아졸-2-카르복스아미드의 진통 효능의 그래픽 표시이다. 본 그래프는 0.01%와 0.1% 분량에서 어떤 효과도 관찰되지 않고 0.3%와 1% 분량에서 ~40% 감소가 관찰된다는 것을 지시한다.
도면 5는 쥐에서 포르말린-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 0.01-0.2% w/v 분량 범위에서 화합물 C = 4-((4-((7-(2,3-디플루오로벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)메틸)티아졸의 진통 효능의 그래픽 표시이다. 본 그래프는 이러한 범위에서 효능의 분량-관련된 증가를 지시하는데, 최대 61% 효능이 최고 검사 분량에서 관찰된다.
도면 6은 운반제-처리된 동물 및 Alcaine®-처리된 동물과 비교하여, 쥐에서 나일론 섬유 안구 표면 접촉-유도된 깜박임의 빈도를 감소시키는 것에 대하여, 화합물 C의 국소 안구 0.1%와 0.2% 분량의 마취 효능의 그래픽 표시이다. 본 그래프는 이들 분량 둘 모두 유의미한 마취를 유도한다는 것을 지시한다.
발명의 상세한 설명
달리 지시되지 않으면, 모든 성분 양은 % (w/v) 기초에서 제공된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 경구 투여된 진통제보다 증가된 효능 및 더욱 적은 전신 부작용을 갖는, 눈에서 이용을 위한 국소적으로-활성 진통 화합물을 제공한다. 진통-효과적인 분량에서 마취 효과를 결여함으로써, 이들 화합물은 국부 안구 마취제에서 관찰되는 건성안 유도와 각막 찰과상의 위험을 또한 감소시킨다.
특정 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 개체에서 안구 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 개체는 일부 질환과 연관된 안구 통증을 갖거나 또는 이의 위험에 처해있는 인간 또는 비-인간이다. 이런 질환에는 우발적인 손상 또는 외과 손상 (가령, 수술후 굴절교정레이저 각막절제술 (PRK) 수술)으로 인한 외상, 포도막염, 건성안, 및 당뇨성 신경병증이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 이런 질환 중에서 하나 또는 그 이상을 갖는 환자에서 안구 통증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법과 조성물은 안과적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 최소한 하나의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서:
R1 =
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
;
Y = CH 또는 N;
n = 0 또는 1이되, 단, Y = N이면 n = 0;
X = 직접적인 결합 또는 CH2;
Z = 페닐, 메틸, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시로 임의선택적으로 치환된, 페닐 또는 헤테로원자 기; 및
R2 = H, Me 또는 F, 여기서 Me 또는 F 기는 아세트아미드-보유 페닐 고리 상에서 2 또는 6번 위치에 있음.
본 발명의 바람직한 화합물에는 아래 화합물 1-10이 포함된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
화합물 1-9는 당분야에서 공지된다; Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(13), 4427-4445 (화합물 1, 본 논문에서 화합물 52로서 개시됨) 및 WO 2010 022055A2 (화합물 1-9, 그 안에서 각각 화합물 T-I-: 338, 12, 464, 484, 571, 761, 770, 526, 및 26으로서 개시됨).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 이용된 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
본 발명의 2,4-디아미노-치환된 1,3-트리아진은 나트륨 통로 1.7 (Nav 1.7) 저해제이다.
나트륨 통로 1.7 (Nav 1.7) 기능은 인간 유전학 연구에 의해 통증 감각에 필요한 것으로 시사되었다. 기능 상실 돌연변이를 갖는 환자는 고통스러운 자극, 예를 들면, 화상과 골절을 지각할 수 없다 (가령, Cox et al., Nature 2006, 444, 894-898을 참조한다). 한편, 증가된 통로 개구부를 야기하는 기능 획득 돌연변이를 갖는 환자는 심각한 만성 통증을 겪는다 (가령, Fertleman et al., Neuron 2006, 52, 767-774를 참조한다).
화학식 I의 화합물은 경구 투약될 때, 통증의 실험적 쥐 모델에서 진통 활성을 갖는 Nav 1.7 길항제로서 개시되었다; Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(13), 4427-4445; 및 WO 2010 022055A2를 참조한다. 청구된 화합물 I로부터 예로서 II로의 "반전 아미드"/아세트아미드에서 벤즈아미드 스위치를 갖는 Nav 1.7 차단제는 WO11103196A에서 개시되고, 눈 염증의 치료를 위한 그들의 용도 역시 그러하다. 하지만, 안구 통증을 치료하는 국소 안구 진통제로서 이들 화합물 중에서 어느 한쪽 화합물 부류의 용도도 개시되거나 또는 제안된 바가 없다.
Figure pct00016
화학식 I의 화합물은 예로서, WO 2010 022055A2에서 설명된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 1은 예로서, J. Med. Chem. 2011, 54(13), 4427-4445에서 설명된 바와 같이 합성될 수 있다.
경구 투여된 진통제와 비교하여, 본 발명의 국소적으로-활성 화합물은 증가된 효능 및 더욱 적은 전신 부작용을 갖는다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 진통-효과적인 분량에서 마취 효과를 결여하고, 따라서 안구 마취제에서 일어날 수 있는 건성안 유도와 각막 찰과상의 위험을 실제적으로 감소시킨다.
특정 구체예에서, 본 발명은 국소 안과 투여를 위한 안과적으로 허용되는 담체에 담겨 투여되는 화학식 I의 최소한 하나의 화합물을 포함하는 국소 안구 제약학적 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 조제된다. 이들 조성물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 부가적으로, 이들 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에, 두 번째 약물을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 원하는 특정 투여 루트를 위해 당분야에서 공지된 방법에 따라 조제된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 시클로덱스트린 또는 나트륨 폴리스티렌 술포네이트를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 투여된 조성물은 화학식 I의 화합물의 안과적으로 효과량을 함유한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "안과적으로 효과량"은 안구 통증을 예방하거나 또는 경감하는데 충분한 양을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 0.01% 내지 3%의 화학식 I의 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.1% 내지 1%의 화학식 I의 화합물을 함유할 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 투여된 조성물은 용액, 현탁액 및 국소 투여를 위한 다른 약형으로서 조제될 것이다. 수용액은 일반적으로, 조제의 용이함뿐만 아니라 영향을 받은 눈에서 상기 용액의 1 내지 2 방울을 주입함에 의하여 이런 조성물을 쉽게 투여하는 환자의 능력에 기초하여 선호된다. 하지만, 이들 조성물은 또한, 현탁액, 점성 또는 반점성 겔, 또는 다른 유형의 고체 또는 반고체 조성물일 수 있다.
본 발명에 따라 투여된 조성물은 또한, 계면활성제, 긴장성 작용제, 완충액, 보존제, 보조용매 및 점성 구축 작용제가 포함되지만 이들에 한정되지 않는 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다.
다양한 긴장성 작용제가 조성물의 긴장성을 바람직하게는, 안과 조성물의 경우에 자연 눈물의 긴장성으로 조정하는데 이용될 수 있다. 가령, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로스 및/또는 만니톨이 생리학적 긴장성에 근접하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 긴장성 작용제의 이런 양은 첨가되는 특정 작용제에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 하지만, 이들 조성물은 최종 조성물이 안과적으로 허용되는 삼투질농도 (일반적으로 약 150-450 mOsm, 바람직하게는 250-350 mOsm)를 갖도록 유발하는데 충분한 양으로 긴장성 작용제를 가질 것이다.
적절한 완충계 (가령, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)가 보관 조건 하에 pH 표류를 예방하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 농도는 이용된 작용제에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 하지만, 완충액은 표적 pH를 pH 5.5-8의 범위 내에 유지하도록 선택될 것이다.
윤활하거나, "적시거나", 내인성 눈물의 경도에 근접하거나, 자연 눈물 구축을 보조하거나, 또는 만약 그렇지 않으면, 눈에 안구 투여 시에 건성안 증상과 상태의 일시적인 경감을 제공하도록 설계된 다른 화합물은 당분야에서 공지되고 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있다. 이런 화합물은 조성물의 점성을 증강할 수 있고, 및 단위체 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜; 중합성 폴리올, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 ("HPMC"), 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시 프로필셀룰로오스 ("HPC"), 덱스트란, 예를 들면, 덱스트란 70; 수용성 단백질, 예를 들면 젤라틴; 및 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 및 카보머, 예를 들면, 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940, 카보머 974P가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
국소 안과 산물은 전형적으로, 다중분량 형태로 포장된다. 보존제는 전형적으로, 이용 동안 미생물 오염을 예방하기 위해 필요하다. 적합한 보존제에는 벤잘코늄 염화물, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브롬화물, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제가 포함된다. 이런 보존제는 전형적으로, 0.001 내지 1.0% w/v의 수준에서 이용된다. 본 발명의 단위 분량 조성물은 무균일 것이지만, 보존제를 전형적으로 함유하지 않을 것이고 비보존될 것이다.
문맥에 의해 달리 요구되지 않으면, 본원에서 이용된 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 다음 실시예에서 개시된 기술은 발명의 실시에서 충분히 기능하는 것으로 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지되어야 하다. 하지만, 당업자는 본 발명에 비추어, 개시되는 특정한 구체예에서 많은 변화가 만들어질 수 있고 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 비슷한 또는 유사한 결과를 여전히 획득할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1: 다른 Nav 1.7 저해제와 비교하여 화학식 I의 화합물 1의 진통 효과
포르말린 눈깜박임 검사
포르말린은 10% 중성 완충된 포르말린 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)의 스톡으로부터 0.9% 식염수에서 0.1% 최종으로 제조되었다. 화합물 1은 화학식 I의 검사 작용제로서 선별되었다. 화합물 A, B와 C는 당분야에서 공지된 비교측정기 Nav 1.7 저해제로서 선별되었다. 화합물 A는 또한, 기존 문헌에서 XEN907로서 알려져 있고, 구아니디늄 플럭스 검정에서 3 nM의 IC50 값을 갖는 Nav 1.7 통로 저해제로서 보고되었다 (Chowdhury, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21(12), 3676-3681). 화합물 A의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00017
.
화합물 B는 전체-세포 전압-클램프 검정에서 15 nM의 IC50 값을 갖는 Nav 1.7 통로 차단제로서 보고되었다 (Tyagarajan, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(18), 5536-5540; 본 논문에서 화합물 38). 부가적으로, 신경병성 통증의 쥐 척추 결찰 모델에서 10 mg/kg에서 경구 투약될 때, 화합물 B는 3-10배 높은 분량의 상업적으로 가용한 나트륨 통로 차단제 멕실레텐, 라모트리긴, 및 카르바마제핀보다 치료적으로 훨씬 유효하였다. 화합물 B의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00018
.
화합물 C는 20 nM의 IC50 값을 갖는 Nav 1.7 통로 차단제로서 보고되었다 (Chakka et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22(5), 2052-2062; 본 논문에서 화합물 32). 화합물 C의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00019
.
모든 화합물은 10% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPβCD) 1X PBS 운반제에서 조제되었다. 화합물은 무수 에탄올에서 1% 원액으로서 제조되었다. 적절한 양의 원액은 유리 바이알로 이전되고, 이로부터 용매가 증발되고, 이후 화합물은 적절한 부피의 운반제에서 재현탁되고 4℃에서 하룻밤 동안 볼-분쇄되었다. 모든 화합물은 달리 언급되지 않으면, 0.01%, 0.1%, 0.3%, 및 1% w/v에서 검사되었다. Alcaine® (Alcon Laboratories, Fort Worth, TX)은 참고 화합물로서 이용되었다.
쥐는 OS 눈에서 5 μL의 포르말린 운반제 (0.9% 무균 식염수)로 투약되었다. 5-초 순화 기간 후, 눈깜박임이 1 분 동안 계수되었다. 검사 화합물 또는 운반제가 OD 눈에 투약되었다 (5 μL). 검사 화합물 치료 후 5 분에 (달리 언급되지 않으면), 0.1% 포르말린이 OD 눈에서 투약되었다. 눈깜박임이 OS 눈에서와 동일한 방식으로 계수되었다.
이들 화합물에 대한 효능 데이터는 도면 1, 3, 4와 5에서 플롯팅되는데, 포르말린-유도된 눈깜박임 비율의 % 저해가 각 검사된 농도에 대한 막대 위에 표시된다.
비록 화합물 1이 Nav 1.7 통로에서 3가지 화합물 중에서 가장 낮은 시험관내 효능을 갖는 것으로 보고되고 (전체 세포 수동 패치-클램프 검정을 이용하여 170 nM로서 보고됨; Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54(13), 4427-4445; 화합물 1은 본 논문에서 화합물 52이다), 비록 화합물 B가 쥐 생체내 통증 모델에서 경구 투약될 때 치료적으로 효과적인 것으로 개시되긴 했지만, 화합물 1이 기존 문헌 Nav 1.7 저해제 화합물 A와 B보다 국소 안구 진통제로서 훨씬 유력 (치료적 효과를 제공하기 위해 더욱 낮은 농도가 필요하다)하고, 또한 더욱 유효 (더욱 큰 최대 효능)하다는 것은 분명하다 (각각, 도면 1 내지 도면 3과 4의 비교에 의해). 따라서 화합물 1은 안구 통증의 상기-설명된 쥐 생체내 모델에서 눈의 표면에 국소적으로 적용될 때, 기존 문헌 Nav 1.7 저해제 A와 B보다 우수한 성과를 예상치 않게 제공하였다. 화합물 C는 0.05%-0.2%의 유사한 분량 범위를 비교할 때 화합물 1과 유사한 진통 효능을 제공하였다 (도면 1과 5를 비교한다).
실시예 2: Nav 1.7 저해제 화합물 C와 비교하여 화학식 I의 화합물 1의 마취 효과
Cochet -Bonnet 촉각측정 검사
마취 활성을 계측하는 Cochet-Bonnet 촉각측정 검사를 위해, 검사 동물 또는 운반제 동물로부터 수염이 절개되었다. 동물의 OD 눈은 5 μL의 검사 화합물 또는 운반제로 투약되었다. 상기 동물은 투명한 플라스틱 원뿔 (DecapiCone®, Alcon Laboratories, Fort Worth, TX)에서 제약되었고, 이것은 OD 눈에 접근을 허용하기 위해 필요에 따라 절개되었다. 검사 화합물의 적용 후 5 분에, 0.12 mm의 나일론 모노필라멘트 직경 및 40 mm (0.8 g/mm2)의 길이를 갖는 Cochet-Bonnet 촉각계가 OD 눈의 중심 각막에 직각으로 10 회 적용되었다. 이러한 검사는 각 동물에서 2 분 이내에 3 회 수행되었다. 데이터는 10회 자극으로부터 유도된 눈깜박임의 평균 숫자로서 표시되었다.
화학식 1의 화합물 1 및 화합물 C가 이러한 검정에서 평가되었는데, 결과는 각각, 도면 2와 6에서 그래픽적으로 전시되었다. 이들 도면의 비교는 화합물 1은 포르말린 눈깜박임 검사에서, 유효한 진통을 제공하는 농도 범위에서 관찰가능한 마취를 유도하지 않는 반면, 화합물 C는 심대한 마취를 제공한다는 것을 증명한다.
이들 실험의 결과는 당분야에서 보고된 다른 Nav 1.7 저해제와 달리, 본 발명의 화학식 I의 화합물 1의 국소 제제가 독특하게, 안구 통증의 쥐 모델에서 마취 없이 진통을 제공하는 바람직한 프로필을 갖는다는 것을 증명한다.
본 발명 및 이의 구체예는 상세하게 설명되었다. 하지만, 본 발명의 범위는 명세서 내에 설명된 임의의 과정, 제조, 물질 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 특정 구체예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및/또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 변형, 치환, 및 변이가 개시된 물질에 만들어질 수 있다. 따라서, 당업자는 본 개시로부터, 본원에서 설명된 구체예와 실제적으로 동일한 기능을 수행하거나 또는 실제적으로 동일한 결과를 달성하는 추후 변형, 치환, 및/또는 변이가 본 발명의 이런 관련된 구체예에 따라 활용될 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 따라서, 다음 청구항은 본원에서 개시된 과정, 제조, 물질 조성물, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계에 대한 변형, 치환, 및 변이를 범위 내에 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량을 함유하는 국소 안과 제제를 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는, 안구 통증의 치료를 위한 방법
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    여기서:
    R1 =
    Figure pct00021
    ,
    Figure pct00022
    ,
    Figure pct00023
    , 또는
    Figure pct00024
    ;
    Y = CH 또는 N;
    n = 0 또는 1이되, 단, Y = N이면 n = 0;
    X = 직접적인 결합 또는 CH2;
    Z = 페닐, 메틸, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시로 임의선택적으로 치환된, 페닐 또는 헤테로원자 기; 및
    R2 = H, Me 또는 F, 여기서 Me 또는 F 기는 아세트아미드-보유 페닐 고리 상에서 2 또는 6번 위치에 있음.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료가 다음 화합물 중 어느 하나를 이용한 치료를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00025
    ;
    Figure pct00026
    ;
    Figure pct00027
    ;
    Figure pct00028
    ;
    Figure pct00029
    ;
    Figure pct00030
    ;
    Figure pct00031
    ;
    Figure pct00032
    ;
    Figure pct00033
    ; 및
    Figure pct00034
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00035
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 안과 제제가 계면활성제; 긴장성 작용제; 완충액; 보존제; 보조용매; 및 점성 구축 작용제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량이 0.01 내지 3%인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량이 0.1 내지 1%인 방법.
  7. 시클로덱스트린 또는 나트륨 폴리스티렌 술포네이트; 및
    하기 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량
    을 포함하는 국소 안구 제약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00036

    여기서:
    R1 =
    Figure pct00037
    ,
    Figure pct00038
    ,
    Figure pct00039
    , 또는
    Figure pct00040
    ;
    Y = CH 또는 N;
    n = 0 또는 1이되, 단, Y = N이면 n = 0;
    X = 직접적인 결합 또는 CH2;
    Z = 페닐, 메틸, 할로, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시로 임의선택적으로 치환된, 페닐 또는 헤테로원자 기; 및
    R2 = H, Me 또는 F, 여기서 Me 또는 F 기는 아세트아미드-보유 페닐 고리 상에서 2 또는 6번 위치에 있음.
  8. 제7항에 있어서, 치료가 다음 화합물 중 하나 이상을 이용한 치료를 포함하는 것인 제약학적 조성물:
    Figure pct00041
    ;
    Figure pct00042
    ;
    Figure pct00043
    ;
    Figure pct00044
    ;
    Figure pct00045
    ;
    Figure pct00046
    ;
    Figure pct00047
    ;
    Figure pct00048
    ;
    Figure pct00049
    ; 및
    Figure pct00050
    .
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식을 갖는 것인 제약학적 조성물:
    Figure pct00051
    .
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 안과 제제가 계면활성제; 긴장성 작용제; 완충액; 보존제; 보조용매; 및 점성 구축 작용제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 것인 제약학적 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량이 0.01 내지 3%인 제약학적 조성물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료적 효과량이 0.1 내지 1%인 제약학적 조성물.



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