JPH05506035A - 眼痛治療用組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 眼病治療用組成物 発明の分野 本発明は、眼痛および神経性炎症を治療するためのカルシウムチャネルブロック 剤の局所適用、およびその様な適用に有効な組成物に関する。

背景技術 痛みは、怪我、または炎症、虚血、機械的または他の刺激による組織損傷の指標 として良く知られた現象である［シュアン、Ｈ９、痛みの仲介者としてのプロス タグランジン、Ｇｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｙ、９．４０３〜４０９　（１９７８） ］。

痛みの知覚を引き起こす最初の段階は、強度の熱的、機械的または化学的刺激に よる侵害−次求心性の活性化である。侵害性形質導入（活性化）の間接的な研究 により、組織のｔＡ傷に応答して放出される、または合成される化学的メゾイエ イタが関与していることが分がっている［フィールズ、Ｈ９およびレビン、Ｊｌ 、痛みの機構および管理、ウェスターン　メディカル　Ｊ、１４１．３４７〜３ ５７　（１９８４））。これらの化学的メゾイエイタには乳酸、高張食塩水、ヒ スタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、塩化カリウム、アセチルコリン、プリ ン、ブラジキニン、および痛覚過敏剤と呼ばれる物質Ｐ（シュアン、Ｈ１同上） が含まれる。近年、プロスタグランジンおよびロイコトリンが一次求心性侵害受 容器の活性化に寄与し得ることが示されている（フィールズ、Ｈｌおよびレビン 、Ｊｌ、同上）。プロスタグランジンは、苦痛受容器の感度を他の苦痛または痛 覚過敏刺激に高めることにより、痛覚過敏の状態を誘発する点で、他の化学的メ ゾイエイタとは特に異なっている。

−次求心性の刺激は、それらの軸索における活動電位を生じ、それがを髄に拡が るのである。さらに、興奮した一次求心性がそれらの末梢端で二二一口ベブチド （物質Ｐ１カルシオトニン（ｃａｌｃｉｏｔｏｎｆｎ）−遺伝子−関連ペプチド 、二二一ロキニンＡ）を放出する。ニューロペプチドは損傷した組織中の炎症反 応を高め、血管拡張、浮腫、および脈管浸透性の増加に寄与するが、この現象は 神経性炎症と呼ばれる。

を髄では、侵害受容器が表面背角の灰白質に入り、神経細胞のシナプスに達し、 視床の２つの分離した領域で終わるを髄視床路およびを髄網視床路の様な痛感伝 達路に寄与する。２つの視床領域はさらに異なりた皮質部位に突き出している（ フィールズ、Ｊ、およびレビン、Ｊ。

、同上）。

これまで明らかになっている痛感伝達および調整系は、その統合された機能に関 して数多くの化学的部分に依存している［ファイン、Ｐ、およびヘア、Ｂ１、痛 感および無痛覚の経路および機構、ＬＡ概説および臨床的展望、ホスピタル・フ ォーマル、２０．９７２〜９８５　（１９８５）　コ　。

麻酔剤は神経性伝達を遮断し、感覚並びに痛感に影響する。鎮痛剤は、感覚的な 入力に影響せずに、化学的メゾイエイタの活性を妨害することにより作用する。

レミントンの医薬品科学、第１７版によれば、鎮痛剤は少なくとも３つのおおま かなグループ、１）アヘン剤系（麻酔剤性）鎮痛剤、２）非アヘン性鎮痛剤、お よび３）鎮痛解熱剤に分類できる。

アヘン剤系鎮痛剤は、モルヒネ、コディン、およびそれらの各種の誘導体を含む アヘン由来アルカロイド、アヘン剤拮抗質、モルヒネ拮抗質活性を有するが鎮痛 作用を有する幾つかのモルヒネ誘導体を含む。

これらの麻酔剤型の薬品は常習性があるので、効果は高いが、常習性はない鎮痛 剤を製造する試みがなされ、多くの非常習性の、非アヘン剤性鎮痛剤が開発され ている。　第三のおおまかな区分の中で、鎮痛解熱剤には、サリチル酸塩および アセトアミド含有化合物およびいわゆる非ステロイド系抗炎症剤がある。これら は、非常習性の鎮痛剤である。

それらの作用の様式に関して、痛みの知覚を阻止する薬剤は中枢的（麻酔剤の様 な）または末梢的に作用するといえる。

中枢的に作用する麻酔剤は、病因に関係なく痛みを除去するので、真の鎮痛剤で ある。

非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）は末梢性鎮痛剤と説明されている。さら に、これらの薬剤の鎮痛特性は、それらの抗浮腫性または抗炎症性作用に関係な いことか示唆された［カベトラら、同上］。

鎮痛剤としてのＮＳＡ　Ｉ　Ａの作用は、プロスタノイドの生合成と関連してい る。

炎症または外傷およびその結果生じる組織の損傷はアラキドン酸の放出を引き起 こし、そのアラキドン酸がシクロ−オキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによ り分解される。シクロ−オキシゲナーゼ経路はプロスタグランジンＥ２　（ＰＧ Ｅ２）および他のメゾイエイタの合成につながる。ＰＧＥ２の放出により、侵害 受容器膜における環状ＡＭＰおよびイオン性カルシウム水準が増加し、活性化閾 を下げ、中枢神経系に中継され、痛みの知覚が増大する（痛覚過敏）［カベトラ ら、末梢抗痛覚過敏、レビユー、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２３．５ ４５〜５５６　（１９８３）］。ＮＳＡ　Ｉ　Ａの様なプロスタグランジン合成 の抑制剤は、プロスタグランジンの侵害受容末端に対する増感効果、従って痛感 間の低下を避けて作用する。

動物モデルおよび人間に対する研究において、非ステロイド系抗炎症剤は炎症に よる苦痛を抑制することが分かっている〔テラサワら、局所的に投与したプラノ プロフェン−ゲルの鎮痛効果、日本薬理学雑誌８６　（６）、４３３〜４４０　 （１９８５）　、シェレバトフら、リウマチ様関節炎患者の組合わせ治療におけ るロイモジーゲルの局所使用、Ｔｅ　ｒ、Ａｒｋｈ、（ＵＳＳＲ）　、５９（１ ２）１００〜１０２　（１９８７）　、およびキューキら、ジクロツェナクーナ トリウム軟膏（クリーム）の局所投与における抗炎症効果、Ｊｐｎ、に、Ｐｈａ ｒｍａｃｏ　１．３３　（１）１２１〜１２３　（１９８３年２月）コ各種眼炎 症抑制に対する抗炎症特性の使用を含めて、各種Ｎ５ＡＩＡの眼に対する適用も 公知である。［アンダーソンら、正常な、および無水晶体症ウサギの眼におおよ びキープおよびマクゴワン、白内障手術の際の瞳孔拡張を維持するためのフルル ビプロフェンの臨床試験、Ａｎｎ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１６　（１０）、９ １９〜９２１　（１９８４）２照］。

Ｎ５ＡＩＡは、非炎症性眼病の様な非炎症性局所的痛みの治療に使用されている 。グラオンの名前で１９９０年９月２０日に提出された米国特許第出願第０７１ ５８５．６６４号参照。

カルシウムチャネルブロック剤または拮抗質は、虚血状態で細胞内カルシウムの 蓄積により引き起こされると考えられる心臓拘縮を遅延または防止する化合物で ある。

虚血中のカルシウム過剰は、虚血性心筋層をさら・に悪化させるであろう多くの 付加的な悪影響を及ぼすことができる。これらは、ＡＴＰ生産のための効率の悪 い酸素使用、ミトコンドリア性脂肪酸酸化の活性化、および恐らく細胞の壊死促 進も含まれる。従って、これらの化合物は、狭心症、心臓不整脈、心臓発作、お よび心臓肥大の様な心臓状態を治療または防止するのに効果的である。

また、これらの化合物は血管拡張活性をも有し、従って抗高血圧剤として、およ び冠血管！ｉｎの治療に有用である。ベラパミル型のカルシウムチャネルブロッ ク剤は高い眼内圧を下げることが知られている。米国特許第４゜９８１．８７１ 号参照。カルシウムチャネルブロック剤は、眼病を含む痛みの治療に効果的であ るとして提案されてはいない。

発明の概要 上記かられかる様に、各種の鎮痛剤、麻酔剤、等が眼病治療に使用されている。

しかし、カルシウムチャネルブロック活性を有する化合物が眼病治療に使用でき るとはどこにも示唆されていない。

本発明は、カルシウムチャネルブロック活性を有する化合物が、眼痛および角膜 損傷に関連する炎症を含む眼痛を効果的に除去することを思いがけず発見したこ とに基づく。

カルシウムチャネルブロック剤を含む組成物を眼病除去目的に局所的に使用する ことにより、全身系薬剤の使用に対して幾つかの利点が得られる。というのは、 全身性の吸収が減少し、副作用を低下させることができ、眼からの吸収を増加さ せて効力を高めることができるためである。

その上、特定のカルシウムチャネルブロック剤は、化学的刺激に関連する眼痛を 緩和するが、機械的な刺激には影響しない。侵害受容性繊維における持続性放出 は損傷した組織により放出される化学的メゾイエイタにより維持されるので、本 発明により、機械的刺激に対する感度を妨害することなく、これらのメゾイエイ タにより誘発される痛みを弱めることができる。さらに、カルシウムチャネルブ ロック剤により侵害受容末端の応答性が低下するので、神経性炎症が減少し、興 奮した侵害受容器によるニューロペプチドが放出される。

従って、本発明は、そのような眼痛に苦しむ補乳動物の眼痛を治療するための方 法であって、該哺乳動物の眼に、医薬に許容できる賦形剤中における有効量のカ ルシウムチャネルブロック剤を適用する方法に関する。

発明の詳細な説明 本発明は、眼病治療に対するカルシウムチャネルブロック剤の使用に関する。

用語「カルシウムチャネルブロック剤」または「カルシウムチャネルブロック活 性を存する化合物」またはカルシウムチャネル拮抗質」は、細胞内カルシウムの 蓄積によって引き起こされる心臓拘縮を防止または遅延することが知られている 化合物を定義するのに使用する。

好適なカルシウムチャネルブロック剤には、ベラパミル、ニフェジピン、ジルチ アゼム、フオステジル、およびカルシウムチャネルブロック活性を有するそれら の類似体および同族体を含む、各種の誘導体が含まれる。ベラパミル等は、米国 特許第３．２６１，８５９．４，５９３．０４２および４，６８１，９７０号に 記載されている。ニフェジピンは、米国特許第３．４８５，８４７号に記載され ており、２および６位がメチル基により、４位が２−二トロフェニルにより、３ および５位がカルボン酸メチルエステル基により置換された１、４−ジヒドロピ リジンである。類似の化合物はレウの米国特許第３．４５５，９４５．３，３２ ５，５０５、および３゜４４１．４６８号、およびボサートの３．４７０．２９ ７および３，５１１，８３７号に記載されているが、これらは４−置換基を変え ている。ボサートらの米国特許第３，９０５，９７０号およびマラカミらの３， ９８５゜７５８号は、３，５−エステル基の一つまたは両方に特定のモノ−また はジアルキルアミノ−アルキレンおよび窒素含有複素環式アルキレン基を導入し た。サトーの米国特許第４，３０７．１０３および４，３９３，０７０号は、２ 位がアルキルで置換されていないが、その代わりにシアノ、ホルミルまたは他の 置換基により置換され、３位のエステル基が、フタルイミドエチルを含む、置換 されたアルキルアミノアル午ル、複素環式アミノアルキルおよびアロイルアミノ アルキルを含む各種の置換されたアルキル基を含むことができる１、４−ジヒド ロピリジンを開示している。ムトーらの米国特許第４，４４８゜９６４号は、３ 位のエステル基が特定の置換されたピペリジニルアルキレン基を含む化合物を記 載している。

カルシウムチャネルブロック活性を有する他のピリジン化合物は、米国特許第４ ．６５２，５７３．４，７５５．５１２．４，７９１，１１７．４，７９４，１ ８７．４．８１４，４５５．４，８２９，０７６．４，８７１゜７４５．４，８ ９５．８４６および４，９１２．２２３号に開示されている。

ジルチアゼム、等は米国特許第３．５６２，２５７および４，５５２，６９５号 に記載されている。

本発明の方法および組成物に使用する好ましく１カルシウムチャネルブロック剤 の構造は下記の通りである。

ベラパミル ニフェジピン ジルチアゼム フォステジル ニカルジピン これらの物質は良く知られた、すなわち市販されているか、または人間に使用す るために試験されたカルシウムチャネルブロック剤である。しかし、これらの特 定の、現在市販されている、または試験されたカルシウムチャネルブロック剤の リストが、本発明の実行に使用できる化合物の範囲を限定するものではない。本 発明では、どのようなカルシウムチャネルブロック剤でも使用できる。

カルシウムチャネルブロック活性は、実質的に化合物毎に異なる。一般的に、全 身的に投与した場合、カルシウムチャネルブロック薬は広範囲な濃度で有効であ る。

例えば、ジルチアゼムの錠剤は１錠あたり３０〜１２０１１ｇの活性成分を含ん でいる。

眼痛に局所投与する場合、有効量は同様に広い治療上効果的な投与量条件の問題 である。この数値は多くのファクターにより、すなわちその薬剤自体の固有活性 、主に局所的な投与が予想される、それが配合される賦形剤、治療すべき面積の 大きさ、および痛みの強度により決定される。正確な投与データは本発明の範囲 内のすべての化合物については決定されてはいない。しかし、ｏ、００１％〜１ ．０％（重量／体積）のカルシウムチャネルブロック剤を含む局所製剤形態によ り眼痛は緩和されることが予想される。選択した任意の化合物に対する有効投与 量の決定は、一般的な熟練医師の技量内にある。

本発明の実施では、カルシウムチャネルブロック剤は、治療すべき痛みのある場 所に薬剤を直接配送するどのような方法によっても投与できる。これは苦痛のあ るその近くに適用することを考えている。例えば、薬剤は局所的に、あるいは皮 下注射により、または冒された区域に薬剤を直接配送するいくつがの類似手段に より適用することができる。本発明は、薬剤が中枢神経系に確実に到達する様に 薬剤を投与することにより実行することは意図していない。事実、それは、痛み をその源で治療することを目指している本発明の目的全体を無にするものである 。

眼に対する適用には、好ましくは、約０．００１％〜１．０％の活性成分および 生理的食塩溶液を主な賦形剤として典型的に含む溶液を調製する。その様な眼科 用溶液のｐＨは、好適な緩衝液系により６．５〜７．２に維持するのが好ましい 。これらの配合は、通常の、医薬品で許容できる防腐剤、安定剤および／または 浸透増加剤を含むこともできる。

本発明の眼科用溶液に使用できる賦形剤は、好ましくは精製水、より好ましくは 生理的食塩溶液である。その他の好適な賦形剤には、ポリビニルアルコール、ポ ビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー　（ｐｏｌｏｘａ ＩＩｅｒｓ）、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（ｃａｒｂｏｇｅｒ） およびヒドロキシエチルセルロースのような粘性剤があるが、これらに限定する ものではない。

本発明の眼科用製剤形態（処方）で使用できる好ましい防腐剤には塩化ベンズア ルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フ ェニル水銀があるが、これらに限定するものではない。

浸透増加剤は、例えば、界面活性剤、ジメチルスルホキシドおよび他のスルホキ シド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドンの様な特定の有機溶剤、複素環式 アミンの特定のアミド、グリコール（例えばプロピレングリコール）、炭酸プロ ピレン、オレイン酸、アルキルアミンおよび誘導体、各種の陽イオン系、陰イオ ン系、非イオン系、および両性界面活性剤、等である。

必要に応じて、または都合が良ければ、緊張性調整剤を加えることができる。こ れには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリ ン、または任意の他の好適な眼科用に許容できる調整剤があるが、これらに限定 するものではない。

得られた製剤が眼科用に受け入れられれば、ｐＨ調整のための各種の緩衝剤およ び手段を使用できる。従って緩衝剤には、眼科用の酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩 衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤がある。

同様に、本発明で使用する眼科的に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナト リウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル化ヒドロキシアニソ ールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがあるが、これらに限定するものではな い。

眼科用製剤に含むことができる他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましい キレート化剤はエデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ）で あるが、他のキレート化剤もその代わりに、あるいはそれと組み合わせて使用で きる。

下記の非限定の例により本発明をさらに説明する。

例１ 放射状（ｒａｄｉａｌ）角膜切開術に続いて局所的に投与したジルチアゼムおよ びブラセボの鎮痛効果を比較するために、臨床試験を行なう。近視を矯正するた めに常用の、選択的な、−側性の放射状角膜切開術を施した１２４人の、年齢２ １〜４５才の、男性および女性被験者がこの研究に参加し、ジルチアゼムを０． ０３％眼科用溶液として投与した。

各患者は、手術の１日前の目覚めている間、４時間毎に、および手術の直前の２ 時間は２０分毎に指定試験薬品を１ｍ受ける。次いで、各患者に一側性放射状角 膜切開術を行う。手術後、各被験者は続く１４日間、目覚めている間、４時間毎 に手術した眼に試験薬品を１滴受ける。手術後の検査は１．３．７および１４日 目に行う。

効果は、痛みの強度、痛みの緩和、主観的な全体的な鎮痛効果を評価して査定す る。眼の炎症症状（焼けつく様な痛み／刺痛、涙、等）も記録する。

この研究の結果から、ブラセボで処置したグループに対して、ジルチアゼムグル ープは２．３および４時間で統計的に著しく大きな鎮痛効果を示している。この ことから、手術前に投与したジルチアゼムが痛みの知覚を阻止している様である 。

例２ 硬質コンタクトレンズをかけている５４才の女性が、両目に１日鋭い刺す様な痛 みを訴える。ジルチアゼムを唯一の痛み治療に処方した。この薬剤の滴下により 、患者は約２時間手痛みが緩和されたことを報告している。

痛みの再発により、ジルチアゼムの第２回目の投与により痛みが緩和されている 。

性患者が左眼に２〜３日間の痛みを訴える。この患者の痛みをジルチアゼムで治 療する。この患者は２時間の痛み緩和を報告している。

例４ パンドパルビトンナトリウム（ネンブタール、４０ｍｇ／ｋｇ　、　１．　Ｐ、 　）で麻酔をかけた成体の猫で実験を行った。実験中、深い無反射（ａｒｒｅｆ 　１ｅｘｉｃ）状態を維持するために、麻酔剤の希釈溶液（１５ｓｇ／■１）を 撓骨静脈を通して注入した。この動物は定位置固定枠に固定し、気管切開し、自 発的に呼吸させた。呼吸終期の（Ｅｎｄ−ｔｉｄａｌ　）ＣＯ２を約４％に止ま る様に連続的に監視した。加熱毛布を使用して、直腸温度を３６〜３８℃に維持 した。

眼窩空洞の上方壁および側壁を除去し、眼の外来筋を切除し、毛様神経を露出さ せた。双眼顕微鏡の下で毛様神経を注意深く切断し、Ａｇ−ＡｇＣ１電極上に置 いた。

修正可能なフィルターを備えたａ、Ｃ，増幅器、オシロスコープおよび拡声器か らなる通常の電気生理学装置を使用してインパルス放電を記録した。伝導速度は 、一対の研磨した銀電極で縁または角膜に印加した閾上電気ショック（０，１〜 ０．５ｍｓ、０．５〜３１Ａ）に対する応答の遅延から計算した。機械的刺激は 、湿った、細かいブラシを使用して手動で行った。機械的閾値を測定するために 、校正したＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ知覚メーターを使用した。閾上値に調節 した知覚メーターのチップを使用して、受容域を７９１１１した〔ベルモンテお よびギラルデツ、Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、３２１．３５５　（１９８１）］。

化学物質は、ピペットで６０マイクロリツトルの試験溶液を６０ｓのために受容 域に塗布して査定した。処理後、その区域を平衡食塩水で繰り返し洗浄した。使 用した薬品の濃度は、酢酸１０　ｍｍｏｌ／　１を蒸留水クエン酸に溶解して調 整した。インパルス放電はＦＭテープに記録し、後でオフ−ラインコンピュータ 解析した。応答における最初のインパルスをゼロ時間とし、応答の最初の１０秒 問および刺激印加の全３０秒間の平均放電率を計算した。頻度値をインパルス７ 秒で表した。実験は、単位の初期確認は、湿った、細かいブラシを角膜表面上を 滑らせる角膜の機械的刺激により行なうようにした。次いで受容域を測量し、少 なくとも３分間の休止後、力の閾値を知覚メーターで、最低強度（０、１ｓＮ） から開始し、受容域の異なった点で一定の応答が呼び起こされるまで、及ぼす力 を増加させた。その後、受容域の中心および縁の電気刺激により、伝導潜伏期を 測定した。少なくとも５分間後、ｐＨ５，５のクエン酸の一滴を角膜表面に塗布 し、記録した単位の化学的感度を測定した。各刺激溶液による化学的刺激の間に ３〜５分間の期間をおいた。合計１４本の繊維を使用した。平均角膜外伝導速度 は８゜１±１．６ｍ／ｓ　（平均＋Ｓ、ＥＳｎ−１３）で、角膜内コースでは０ ．７±０．３（ｎ−）であった。機械的閾値は１．４７±０．３２ｗＮ（ｎ＝１ ４）であった。

５つの多峰（ｐｏｌｙｖｏｄａｌ　）繊維で、受容域を、ｐＨ７゜５の食塩溶液 を２分間の間に２０秒間毎につけて洗った。

すぐ後に、ｐＨ５，５の食塩水の１回量（６０μｌ）を塗布し、角膜上で１分間 保持してからＩ）Ｈ７，５の食塩水で洗い流した。３分間の休止期間の後、この 手順を、２分間内に２０秒間毎にｐＨ６，５のコンディショニング溶液を塗布し 、次いでｐＨ５，５の食塩水を一滴塗布して繰り返した。実験を通して、インパ ルス活性を記録した。

８本の繊維で、３０秒間内に塗布したｐＨ４，５溶液に対する応答を最初に確認 した。次いで、５分間内で１５秒間間隔で６０μｍの２ＩＩＭｃｄ２＋溶液をｐ Ｈ７，３で塗布した。この期間の最後に、酸性刺激として２５ＭＣｄ２“溶液を ｐＨ４，５で塗布した。機械的応答性および閾も測定した。酸に対する応答がま だある場合、別の５分間中に１５秒間毎に２１ＭＣｄ２ゝ溶液をｐＨ７，３で再 び塗布した。

酸に対するインパルス放電の低下または抑制が検出された時、ｐＨ７，３の食塩 水による角膜洗浄を１分間隔で行い、ｐＨ４，５のクエン酸溶液に対する応答を 、部分的または完全回復が達成されるまで５分毎に試験した。同じ実験手順を使 用して、６つの個別角膜多峰（ｐｏｌｙＩｏｄａ！　）単位で１ｍＭジルチアゼ ムの効果を評価した。

その結果を図１に報告する。この図で、角膜をあらかじめ２．５ｓＭのＣｄ　” ！たは１ｓＭのジルチアゼムで処理した場合の酸刺激の効果を示す。高（Ｈ）。

刺激溶液（ｐＨ４，５）に対する応答の低下が、カルシウムブロック剤で処理し た後得られた。対照的に、機械的刺激により誘発されたインパルス放電は、繊維 の機械的閾と同様に変化しなかった。Ｃａ２＋ブロツク剤の効果は、可逆的であ り、角膜を様々な時間（２０〜４０分）洗浄した後、酸に対する応答は十分に回 復した。ベラパミル（１００μＭ）は、角膜侵害受容器に対する酸の興奮作用を 変えることはできなかった。また、図１は（Ｃａ　”）　増加の影響をも示して いる。角膜を４０−ＭのＣａ２＋に露出した後にｐＨ４，５のクエン酸溶液に対 する発射（ｆｉｒｉｎｇ）応答の振幅が低下したが、機械的感度は変化しなかっ た。

角膜を比較溶液で５分間洗浄した後、この効果は可逆的であった。組織損（ｌｒ および酸素圧低下の際に（Ｈ＋）。

、が増加し、侵害受容器の刺激および／または増感に、したかって痛みの増加に 寄与することがある。酸に対する単繊維の応答がＣａ２＋拮抗質により、機械的 応答性を妨害することなく、薬理学的にブロックされ得るという事実は、末梢性 の痛みの管理に治療上の可能性を開くものである。

例５ この実験は成体の猫で行った。神経活性は、幾つかの角ｍ感覚繊維を含む神経繊 維から、または多峰（ｐｏｌｙｍ。

ｄａｌ　）侵害受容器と確認される単角膜求心性単位から記録した。活性繊維に より神経分布した角膜受容域は、Ｃ。

ｅｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ知覚メーターで機械的に、および１０膳Ｘ酢酸で化学的 に刺激した。ベラパミル（１，ｍＭ）またはニフェジピン（１ｍＭ）を後で局所 的に塗布した。機械的および化学的刺激を５分間隔で２回繰り返し、次いで、角 膜を３０分間洗浄し、酸に対する感度および機械的刺激を再び試験した。酸の塗 布に続く６０秒間におけるインパルスの数を数えた。薬剤の効果は酸に対する比 較応答の百分率低下として表した。

３つの単一単位で評価分析したベラパミルは、その内の２つで進行する発射頻度 を増加（０，０１から０．１０および０．０４から０．１５）させたが、残りの 単位では変化がなかった。すべての繊維において酸に対する応答を平均値で比較 の１９，７％に低下させた。機械的閾はこれらの単位の２つで増加し、第三の単 位では変化しなかった。ベラパミルの後、受容域の大きさの低下がすべての例で 認められた。

ニフェジピンは、多単位放電を示す３繊維で試験したが、その一つで、ニフェジ ピンの塗布により進行する活性が明らかに増加し、他の２つは薬剤投与に対して 、小さく、短く持続する頻度増加で応答したか、または自然の活性に無変化であ った。それに続く酸の塗布により呼び起こされた放電は、試験した３本の繊維で 、ニフェジピンにより著しく、平均値で比較の１５％に低下した。

機械的刺激に対する応答はニフェジピンの後でも存続していた。それにも関わら ず、記録中に多くの異なった単位が存在するために閾の決定ができず、また、こ れらの実験条件では、繊維の一部が薬剤により不活性化した可能性を排除するこ とができない。

これらの予備的な実験から、ニフェジピンおよびベラパミルは、ジルチアゼムで 起きるのと同様に、侵害受容器の化学的応答性を低下させると結論することがで きる。

しかし、ジルチアゼムと対照的に、両薬剤とも、使用した投与員では、滴下によ りインパルスの短い放電を示す。

また、機械的応答性の一定の不活性化がベラパミルで観察された。

１旦 この実験は、カルシウムブロック剤がウサギにおける眼病および炎症性反応を低 減させることを立証するために行う。２種類の実験を行う。

グループ１ 実験の第一グループでは、４１匹の成体のアルピノウサギを使用する。これらの 動物の眼と眼の間に６０μＩのカブサイシン（等張食塩水中に８．５％ツイーン ８０．１．５％エタノール）を５分間間隔で付ける。眼を擦る動作の回数、眼瞼 産学（眼の開きに対する抵抗）、瞳孔直径、結膜血管拡張および眼瞼の開きを、 予め決めた時間、すなわちカブサイシンの直後、および薬剤滴下の１５分、６０ 分、１８０分および２８０分後に測定した（＝、＋、＋＋、＋＋＋　、＋＋＋＋ ）。また、動物が眼の処置に対して示す不快感の主観的な評価も行った。２８５ 分後に１０　ｓｇ／ｋｇのフルオレセインを耳の周辺静脈に注射し、これらのウ サギに１５分後に麻酔（ケタミン、３０　ｍｇ／ｋｇおよびキシラシン３　ｍｇ ／ｋｇ％　ｉ、ｖ、）をかけ、前室の穿刺により眼房水を得た。フルオレセイン の含有量はフルオリメーター（パーキン・エルマー、ＬＳ−５）で測定し、眼房 水タンパク質はブラッドフォード法により測定した。カブサイシンに加えて、こ れらの動物の片目にジルチアゼムの溶液を、賦形剤の溶液（１２４ｓＭのＮａＣ １，５ｓＭのＫＣＩ、２０５ＭのＨＥＰＥＳでｐＨ−７゜３に調節）を反対側の 眼に投与した。別の場合（比較用の眼）には賦形剤を両眼に投与した。ジルチア ゼムによる治療は、 １）ジルチアゼム１−Ｍ（１０ウサギ）、２．８塵Ｍ（９ウサギ）および１０１ Ｍ（９ウサギ）をカブサイシンの１５分前に１回投与した。

２）ジルチアゼム１１Ｍを、カブサイシンの１５分前、および１２０分および２ ４０分後に反復投与した（５ウサギ）。

３）カブサイシンの１５分前に両眼に賦形剤を１回投与した（８ウサギ）。

ジルチアゼムの投与および刺激パラメータの測定は、実験動物に与えられた処置 を知らない独立した研究者にこの実験には、４２匹の色素を与えたウサギを使用 した。これらの動物を紫外線放射にあて（２５４ｒ＋＋＊、５分間）、瞳孔直径 、上皮汚物、上皮斑点、上皮顆粒、上皮かすみ（ｈａｚｅ）　、上皮剥脱、基質 かすみ、基質不透明性、粘膜血管拡張、瞳孔応答の緩慢性、および曇りを、ビッ ツら（Ｉｎｖｅｓｔ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　ＶｉｓＳｃｉ、１６：９３２．１ ９７７）によＪ、ＵＶ放射にあててから８および２４時間後にスリットランプで 調査した。各動物の片目をジルチアゼムの６０μｍ局所投与で処置し、他方に賦 形剤を、下記の時間および投与量で与えた。

１）ＵＶ露出の１５分前にジルチアゼム１ｓＭの１回投与で処置。

２）ｔｙｖ露出の１５分後にジルチアゼム１ｍＭの１回投与で処置。

３）ＵＶ露出の１５分前、および７時間、１５時間および２２時間後にジルチア ゼムＩＩＩＭの投与で処置。

４）ＵＶ露出の１５分前にジルチアゼム１０ｍＭの１回投与で処置。

グループ１における様に、ジルチアゼムの投与および生物顕微鏡測定を独立した 研究者により行った。

結果 カブサイシンの局所投与により、直ちに前足で眼に向けて擦る動作（摩擦）から なる運動応答を行い、眼を完全に、または部分的に閉じ（瞼痙牽）、その後眼瞼 をある程度閉じたままにした。縮瞳および結膜充血も見られた。これらの現象は 約１〜１．５時間続いた。ジルチアゼムで前処理した眼と反対側の、賦形剤処理 した眼との間で統計的な比較（対のｔ−試験）を行った。運動応答（摩擦の回数 、瞼痙学および眼瞼の開き）における著しい差が試験した３回投与で認められた 。縮瞳は、ジルチアゼムで処理した方が反対側の眼よりも少なかったが差は明ら かであった。結膜充血はジルチアゼムにより著しく減少した。不快性の主観的評 価も、ジルチアゼムで処理した眼で著しく低い値を示した。ジルチアゼム処理し た眼と比較用の眼との間で、眼房水中のフルオロセインまたはタンパク質含有量 に著しい差が認められた。

紫外線放射による前葡萄膜の炎症反応は、露出から８時間後には検出できなかっ たが、２４時間後には明らかに認められた。予備実験で、我々はＵＶ放射による 炎症作用は色素を与えたウサギでより顕著であることを確認したが、この理由か らこの研究にはその種類を使用した。

１ｗＭのジルチアゼムで認められた瞳孔、角膜および炎症反応の程度の差は重要 ではなかった。１０ｍＭジルチアゼム投与量により、損傷の上皮および基質の徴 候、および結膜充血が改善されたが、瞳孔はＵＶ露出またはジルチアゼムにより 大きな影響を受けなかった。

これらの実験の結果は、ジルチアゼムが、比較的低い投与ｊ１（１〜２．８ｉＭ ）で、前方部分の刺激に対する痛みの反応を低減することを示している。この観 察は、角膜の侵害受容求心性神経におＣする酸刺激により呼び起こされた侵害受 容活性がジルチアゼムにより減少することを示す、前の電気生理学的データと一 致している。より高い投与ｆｆ１（２，８〜１０ｍＭ）では、眼の化学刺激に対 する結膜炎症反応の減少も観察された。さらに、ＵＶ放射による実験も、ジルチ アゼムが１．８ｓＭを超える投与量で抗炎症作用を発揮するという観察を支持し ている。

例えば、異なった種類の末梢侵害受容器の機能特性が異なった組織において同じ であると思われる（皮膚、ベソー＆パール、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、３ ２：１０２５．１９６９、関節、シャイベル＆シュミット、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈ ｙｓｉｏｌ、５４：１１０９．１９８５、筋肉、メンセ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２６７：７５．１９７７、精巣、クマザワ＆ミズムラ、Ｊ、ｐｈｙｓｉｏ１．２ ９９：２１９１，１９８０、角膜、ベルモンテ＆ギラルデツ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ ｌ、３２１：３５５．１９８１、歯、ジバスヤルビ、クニフキ＆メンゲル、Ｐｒ ｏｇｒｅｓｓ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、７４：２３７．１９８８）ので、本発明 の方法は、眼以外の体の他の部分における痛みを治療するのにも使用できょう。

さらに、特定の痛みは局所投与ではなく、全身投与を必要とするので、痛みを全 身的に治療することも本発明の範囲に入る。眼の多峰（ｐｏｌｙ■ｏｄａｌ　） 侵害受容器、すなわち侵害性機械的、熱的および化学的刺激に対して応答する侵 害受容神経末端の種類は、皮膚および粘膜または歯の中に見られるものと類似し ている（これらの組織は共通の発生学的起源を共有していることを考えると、こ のことは驚くには当たらない）ので、人工的な手段により浸透性が高くなる場合 、または粘膜または皮膚が損傷した場合に起こる様に、薬剤が表面侵害受容神経 末端に到達できれば、カルシウムチャネルブロック剤による眼に対する痛みを低 減させる効果は、皮膚および粘膜にも存在することが期待される。同じことが、 歯髄の菌内侵害受容繊維が露出すれば、歯にも当てはまる。したがって、本発明 は、表面的な痛みおよび皮膚および粘膜の神経性炎症の局所治療にも広げること ができる。

以上、本発明の実施に使用できる特定の処方および方法を詳細に説明した。本発 明の局所処方用の特別な組成物および眼病の治療に使用するための特別な指示を 詳細に説明したので、当業者なら他の処方の考案、および特別な状況に対する治 療方法（処方、投与量）を十分に知ることができる。したがって、上記の説明が どれ程詳細であっても、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は 請求の範囲の構成によってのみ限定される。

？工σ万已１ １０秒　３０秒 要　約 本発明は、カルシウムチャネルブロックｉｆ！ＦＩＪの、眼病の様な痛みを軽減 するための薬剤の製造のだめの使用１こ関する。本発明により使用できる特定の 力！レシウムチャネルブロック剤は、ジルチアゼム、ベラ、＜ミル、ニフェジピ ン、ニカルジピンおよびニモジピンである。

国際調査報告 １＊Ｉｅｍｍ−＾−−、＃１とゴ／ＥＰ　９１１０１６５６１ｍ−ｍ＃＃ｌ＆ｅ ｍｌｃｔｈ１１Ｌ　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１６５６国際調査報告 ＴｈＩ＋ｓｌＩ＊ｅｗｆｌｕｓ１ｍ＃ＭＭＩＩ・ＩＩＩＩＩＹｗ＋＊ｍｎ−沖− ９１ｍ＋−争参１静１−・ｔｕ佇−−１１ｄｍ一番一怜噛−|―−シー―・會０ つ外中−ＩＡｌｆｉｍＮ・−ｅｌ＋ｗ＋ｙＴｈｒｎｅａｉ−儒ｌＩ−り）＋１＋ ８ω酎署φ−１＋＋＋ｈ・軸酬いＰ自−１０能・！０ＦＩｌｌ・鋪　３１／１０ ／９１Ｔｈｅ（ｌＩｒｅｅｖｎｐ＃ｌｅＮ＋ｍ１ｌｃ＋＋ＩｓＩｓＭｗｓｙｌｌ ａｌｉｓＴｗ＋ｍ曽ｎｓｎ＋ｅｗ１８ｎＩＩ啼ｎｅｈ＠ｒ＠ｍｅｒ■撃剔\１− −内−−ｒｔｍｐ曽を一嗜１ｍ−＋ｅ１ｗｗｍ畳−１゜

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物の眼の痛みを軽減するための方法であって、痛みを有する哺乳動物 の眼に、痛みを軽減するのに有効な量のカルシウムチャネルブロック剤を投与す ることを特徴とする、方法。
2. ２．前記哺乳動物の眼が人間の眼であることを特徴とする、請求の範囲第１項に 記載の方法。
3. ３．前記投与が前記眼に対する直接的な局所投与であることを特徴とする、請求 の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．前記カルシウムチャネルブロック剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェ ジピン、フオスデジル、ニモジピン、ニカルジピンおよびそれらの誘導体からな る群から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．前記カルシウムチャネルブロック剤が、医薬に許容できる眼科用賦形剤にお ける溶液で投与されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
6. ６．前記有効量が眼あたり１日約１〜約１０ｍｇであることを特徴とする、請求 の範囲第１項に記載の方法。
7. ７．前記賦形剤が約０．０１〜約２０重ｍｇ／ｍｌの前記カルシウムチャネルブ ロック剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の方法。
8. ８．前記痛みが前記眼における傷または炎症に関連することを特徴とする、請求 の範囲第１項に記載の方法。
9. ９．前記カルシウムチャネルブロック剤がジルチアゼムであることを特徴とする 、請求の範囲第１項に記載の方法。
10. １０．前記カルシウムチャネルブロック剤がベラパミルであることを特徴とする 、請求の範囲第１項に記載の方法。
11. １１．前記カルシウムチャネルブロック剤がニフェジピンであることを特徴とす る、請求の範囲第１項に記載の方法。
12. １２．眼痛を軽減するために哺乳動物の眼に局所投与するための組成物であって 、眼科用に許容できる賦形剤中に、痛みを軽減するのに効果的な量のカルシウム チャネルブロック剤を含むことを特徴とする組成物。
13. １３．前記賦形剤が生理的食塩溶液であることを特徴とする、請求の範囲第１２ 項に記載の組成物。
14. １４．前記賦形剤のｐＨが６．５〜７．２であることを特徴とする、請求の範囲 第１３項に記載の組成物。
15. １５．前記カルシウムチャネルブロック剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフ ェジピン、フオスデジル、ニモジピン、ニカルジピンおよびそれらの誘導体から なる群から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
16. １６．前記組成物が約０．０１〜約２０ｍｇ／ｍｌの前記カルシウムチャネルブ ロック剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
17. １７．前記カルシウムチャネルブロック剤がジルチアゼムであることを特徴とす る、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
18. １８．前記カルシウムチャネルブロック剤がベラパミルであることを特徴とする 、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
19. １９．前記カルシウムチャネルブロック剤がニフェジピンであることを特徴とす る、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
20. ２０．哺乳動物における痛みを軽液するための方法であって、痛みを有する前記 哺乳動物に、痛みを軽減するのに有効な量のカルシウムチャネルブロック剤を投 与することを特徴とする、方法。
21. ２１．前記痛みが放射状角膜切開に関連することを特徴とする、請求の範囲第１ 項に記載の方法。
22. ２２．前記痛みがレーザーによる処理に関連することを特徴とする、請求の範囲 第１項に記載の方法。
23. ２３．前記レーザーがエキシマーレーザーであることを特徴とする、請求の範囲 第２１項に記載の方法。
24. ２４．前記痛みが角膜摩耗に関連することを特徴とする、請求の範囲第１項に記 載の方法。
25. ２５．カルシウムチャネルブロック剤の、痛みを軽減するための薬剤の製造への 使用。
26. ２６．痛みが眼痛、例えば放射状角膜切開、レーザー処理（例えばエキシマーレ ーザーによる処理）、および角膜摩耗の様な角膜損傷に関連する痛みであること を特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の使用。
27. ２７．薬剤を表面的な痛みの局所治療に使用することを特徴とする、請求の範囲 第２５項に記載の使用。
28. ２８．カルシウムチャネルブロック剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、およびニ フェジピン、ニカルジピンまたはニモジピンの様なジヒドロピリジンから選択さ れることを特徴とする、請求の範囲第２５〜２７項のいずれか１項に記載の使用 。
29. ２９．カルシウムチャネルブロック剤ジルチアゼムであることを特徴とする、請 求の範囲第２８項に記載の使用。
30. ３０．カルシウムチャネルブロック剤がベラパミルであることを特徴とする、請 求の範囲第２８項に記載の使用。
31. ３１．カルシウムチャネルブロック剤がニフェジピンであることを特徴とする、 請求の範囲第２８項に記載の使用。