KR20170000740A

KR20170000740A - 리그닌퍼옥시다아제 전달용 용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR20170000740A
Application number: KR1020150162716A
Authority: KR
Inventors: 김정아; 심우선; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-06-24
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2017-01-03

Abstract

본 발명은 리그닌퍼옥시다아제를 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 리그닌퍼옥시다아제의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 상기 미세바늘을 이용하는 것을 특징으로 하는 리그닌퍼옥시다아제의 피부 투여 방법을 제공한다.

Description

리그닌퍼옥시다아제 전달용 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for lignin peroxidase delivery}

본 발명은 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.

이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.

일반적으로 화장품 제제에 있어 피부의 표면에서 작용하여 그 효과를 나타내는 색조 화장품과는 달리 양모, 육모, 탈모 방지, 주름 개선, 미백, 피부 보습, 제모, 피부 영양 등의 효과는 피부 표면에서의 작용보다는 경피 및 진피와 같은 피부 내부에서 작용하여 그 효과를 나타내게 된다.

한편, 리그닌퍼옥시다아제(lignin peroxidase)는 파네로케이트 크리소스포리움(phanerochaete chrysosporium)이라는 발효균으로부터 얻어지는 효소로서 피부톤, 피부결 개선 및 윤기 부여 등 우수한 미백효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(대한민국 공개특허 제10-2005-0088381호 등).

그러나 리그닌퍼옥시다아제는 제형 안정성 문제 및 피부 자극 유발 가능성 등의 문제점을 가지고 있다.

대한민국 공개특허 제10-2005-0088381호

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 리그닌퍼옥시다아제를 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 리그닌퍼옥시다아제를 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템, 이러한 시스템을 제조하는 방법 및 이러한 시스템을 이용하여 리그닌퍼옥시다아제를 피부에 투여하는 화장학적 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.

또한, 본 발명은 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 리그닌퍼옥시다아제를 피부 내로 효과적으로 전달하는 리그닌퍼옥시다아제의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 리그닌퍼옥시다아제(lignin peroxidase)를 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 리그닌퍼옥시다아제가 피부 내로 방출되게 된다.

본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 리그닌퍼옥시다아제를 함침시켜 리그닌퍼옥시다아제가 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 제형의 불안정함을 원천적으로 해결할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 보다 구체적으로, 용해성 미세바늘 내에 리그닌퍼옥시다아제를 함침시켜 리그닌퍼옥시다아제가 낮은 pH에서 안정화된 제형을 가짐으로 인한 변색 및 변취 문제를 극복하며, 피부 내부에 직접적으로 작용하여 피부 자극이 완화되고 유효성분의 효과가 보다 효과적임을 확인하였다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "피부 자극 완화"란, 피부 자극 물질에 의하여 발생하여 피부에 나타나는 가려움, 따끔거림, 화끈거림 등의 자극감과 홍반 및 부종 등의 염증성 자극 반응을 예방, 완화, 및 치료하는 것을 의미한다.

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 리그닌퍼옥시다아제의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기 쉽지 않았다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 리그닌퍼옥시다아제를 함침함으로써 리그닌퍼옥시다아제의 불안정한 제형에 따른 변색 및 변취 문제를 원천적으로 해결하고, 효과적으로 피부 내로 전달할 수 있는 놀라운 발명을 하였다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 리그닌퍼옥시다아제가 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 리그닌퍼옥시다아제를 함유, 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 리그닌퍼옥시다아제를 함유할 수 있다. 상기 i) 및 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 리그닌퍼옥시다아제가 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 리그닌퍼옥시다아제의 불안정한 제형 문제를 원천적으로 해결할 수 있다.

따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 리그닌퍼옥시다아제가 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 리그닌퍼옥시다아제가 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.

본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하고, 리그닌퍼옥시다아제의 안정성, 리그닌퍼옥시다아제와의 상응성(compatibility) 등을 종합적으로 고려하면 상기 미세바늘을 형성하기 위한 물질로서 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 리그닌퍼옥시다아제는 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만에서는 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 10 중량% 초과의 경우 포함된 농도 대비 우수한 효과를 발휘하기보다는 피부 자극의 가능성이 높을 수 있다.

본 발명에서, 상기 리그닌퍼옥시다아제는 미세바늘의 제조 과정에서 리그닌퍼옥시다아제가 변색 또는 변취가 일어나지 않도록 안정하게 함침될 수 있다. 종래 피부에 도포하는 크림 제형 등에서는 민감한 리그닌퍼옥시다아제를 포함하기 위하여 특정 성분을 포함시켜 안정화 시키는 것이 필수적이었으나, 본 발명의 경우 미세바늘 내에 함침시킴으로서 이러한 문제를 원천적으로 해결하였다.

본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 리그닌퍼옥시다아제를 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 미세바늘은 피부 미백 용도로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 보다 상세하게는 상기 미세바늘이 부착되어 있는 리그닌퍼옥시다아제 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.

본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 리그닌퍼옥시다아제가 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 리그닌퍼옥시다아제의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.

또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 리그닌퍼옥시다아제를 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 리그닌퍼옥시다아제가 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 리그닌퍼옥시다아제의 변색, 변취 문제를 해결하기 위하여 리그닌퍼옥시다아제는 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 S1) 리그닌퍼옥시다아제 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법은 리그닌퍼옥시다아제를 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 리그닌퍼옥시다아제를 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 리그닌퍼옥시다아제를 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 리그닌퍼옥시다아제를 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 리그닌퍼옥시다아제를 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.

본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 리그닌퍼옥시다아제를 피부 내로 효과적으로 전달하는 리그닌퍼옥시다아제의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.

본 명세서에서 상기 용어, "적용"은 본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 부착 또는 본 발명에 따른 미세바늘 패치를 피부에 부착하는 것을 모두 포함하는 용어이다.

본 발명은 리그닌퍼옥시다아제의 효과적인 피부전달을 통해 우수한 효과를 나타낼 수 있는 리그닌퍼옥시다아제의 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 이러한 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 리그닌퍼옥시다아제의 피부 투여 방법을 제공한다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 리그닌퍼옥시다아제 피부 투과량을 나타낸 그래프이다. (붉은색 : 실시예 1, 푸른색 : 비교예 1)
도 4는 본 발명에 따른 미세바늘의 피부색 개선 효과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<용해성 미세바늘의 제조>

용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드(mold) 에 캐스팅(casting)하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.

미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.

<리그닌퍼옥시다아제를 함유한 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>

성분	실시예 1 (단위: 중량%)
oligo-HA	6
Na-CMC	6
Trehalose	10
Glycerin	5
리그닌퍼옥시다아제	2
시트릭애씨드	적량
물	To 100

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose), 트레할로스(Trehalose), 글리세린(Glycerine) 씨트릭애씨드(Citric acid) 및 리그닌퍼옥시다아제(lignin peroxidase)를 정제수에 용해한 후 pH가 4 내지 4.5인 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 접착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).

<리그닌퍼옥시다아제 함유 크림 제조(비교예 1)>

	원 료 명	비교예1 (단위: 중량%)
1	세테아릴알코올	2.5
2	폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트	2
3	글리세릴스테아레이트	2
4	하이드로제네이티드폴리데센	5
5	사이클로헥사실록산	3
6	정제수	To 100
7	글리세린	5
8	디프로필렌글라이콜	5
9	1,2-헥산디올	2
10	카보머	적량
11	폴리아크릴레이트크로스폴리머-6	0.5
12	잔탄검	0.3
13	리그닌퍼옥시다아제	2
14	시트릭애씨드	적량

미세바늘에 함침된 리그닌퍼옥시다아제와 수중유 크림에 적용한 리그닌퍼옥시다아제를 비교하기 위하여 리그닌퍼옥시다아제가 함유된 pH가 4 내지 4.5인 크림을 제조하였다.

상기 표 2와 같이 원료 1 내지 5 및 원료 6 내지 14를 75℃ 내지 80℃로 가열, 용해하고 호모믹서 5500rpm으로 2분간 교반 후 냉각하여 제조하였다(비교예 1).

< 실험예 1>

경시 안정성 확인

본 발명자들은 실시예 1 및 비교예 1을 0℃, 실온, 40℃, 50℃ 항온 조건에서 4주간 보관하여 샘플의 석출 및 변색 등의 안정성을 확인하였다.

구분	30일
구분	실온	40℃	50℃	0℃
실시예 1	안정	안정	미변색	안정
비교예 1	변색	변색, 특이취	변색, 특이취	안정

상기 표 3의 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 1의 경우, 비교예 1에 비해 저온과 고온에서 모두 양호한 결과를 나타냈다.

< 실험예 2>

피부 자극 개선 효과

본 발명자들은 실시예 1 및 비교예 1을 각각 팔 안쪽에 매일 2 주간 미세바늘은 1시간씩 부착하고, 크림은 도포를 하여 피부 자극 정도를 확인하였다(N=20).

실시예 1 이 비교예 1 보다 피부 자극이 더 작게 나타나는 것은 실제 사용에서 크림은 장시간 도포되어 있는 반면, 미세바늘은 단시간(1시간) 사용 후 제거하기 때문에 피부에 접촉되는 시간이 짧기 때문인 것으로 판단되었다.

구분	1일후	2일 후	4일 후	6일 후	8일 후	10일 후	12일 후	14일 후
실시예 1	0.05	0.05	0.08	0.08	0.08	0.05	0.10	0.08
비교예 1	0.05	0.10	0.15	0.30	0.28	0.20	0.25	0.26

* 피부 자극 지수가 0.2 이상인 경우 피부 자극이 있다고 판단하고 있으며, 보통 기능성 화장품의 경우 피부 자극은 0.05 내지 0.1 수준이다.

< 실험예 3>

약물 방출 거동

본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution 의 리그닌퍼옥시다아제 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포(시간: 2시간, 온도: 32℃)하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후, 미세바늘 및 크림을 제거하였다.

실시예 1 및 비교예 1에 의해 리그닌퍼옥시다아제가 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 리그닌퍼옥시다아제의 피부 투과량을 비교하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 리그닌퍼옥시다아제는 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 25μg 이상으로 약 25배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.

< 실험예 4>

색차계를 이용한 멜라닌 지수 측정

본 발명자들은 실시예 1 및 비교예 1을 눈가 부위에 6주간 매일 처리하여, 색차계(MPA-580)를 이용하여 멜라닌 지수 측정을 통해 피부색 개선 정도를 평가하였고, 멜라닌 지수를 각 시점별로 평가한 결과를 하기 표 5 및 도 4에 나타내었다. (N=20)

그 결과, 비교예 1에 비해 실시예 1에서 약 2배 가량 우수한 개선효과를 보였으며, 이는 리그닌퍼옥시다아제가 미세바늘에 의해 피부 내로 효과적으로 침투하여, 피부 미백 효과가 높게 나타난 것을 확인하였으며, 각 시점별 멜라닌 지수 분석 결과 실시예 1을 사용한 시험군이 비교예 1을 사용한 시험군에 비해 멜라닌 지수가 감소한 것을 확인하였다.

	멜라닌 지수 (N=20)
	0주	1주	2주	4주	6주
비교예1	215.63	203.98	198.99	194.57	185.53
실시예1	211.04	196.21	191.96	182.22	170.45

Claims

리그닌퍼옥시다아제(lignin peroxidase)를 포함하는 용해성 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제2항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제3항에 있어서,
상기 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 리그닌퍼옥시다아제는 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 리그닌퍼옥시다아제의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 피부 미백용인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치.
S1) 리그닌퍼옥시다아제 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 리그닌퍼옥시다아제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 리그닌퍼옥시다아제를 피부 내로 전달하는 리그닌퍼옥시다아제의 화장학적 피부 투여 방법.