KR20170029565A - 암 치료를 위한 병용요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 환자에게 화합물 A(3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 항-CD20 항체 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용 투여함으로써 림프종 및 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다.

Description

암 치료를 위한 병용요법{COMBINATION THERAPY FOR CANCER}

관련출원에 대한 상호 참조

본 발명은 각각 "암 치료를 위한 병용요법"이라는 제목으로 2014년 7월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/023,748호; 2014년 8월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/033,062호; 2015년 4월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/149,941호; 및 2015년 5월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/156,928호에 대한 우선권을 주장한다. 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 인용된다.

기술분야

본 발명은 환자에게 화합물 A(3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 항-CD20 항체 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용 투여함으로써 림프종 및 백혈병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.

비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 림프종 및 백혈병 발병률은 계속 증가하고 있다. 따라서 림프종 및 백혈병 환자를 치료할 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대해 수요가 많을 것이다.

다양한 화학치료제를 이용할 수 있지만 화학치료에는 문제점이 많다. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein 및 Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. 대부분의 화학치료제는 독성을 가지며, 종종 심각하고 위험한 부작용을 일으킨다. 또한, 세포는 화학치료제에 대해 저항성을 나타낼 수 있고, 특정 경우에는 다른 화학치료제에 대해 저항성을 넓힐 수 있다. 약물내성 때문에 많은 림프종과 백혈병이 재발하거나 표준 화학치료 프로토콜로 치료가 되지 않는다(재발/난치성은 "r/r"이라고도 한다).

화학치료제는 약물내성을 없애고, 효능을 증가시키기 위해 병용요법(예를 들어, 2종 또는 그 이상의 상이한 화학치료제)으로 투여될 수 있다. r/r 림프종 및 r/r 백혈병을 치료하기 위해 단일요법 및 병용요법이 모두 필요하다. 림프종, 백혈병, r/r 림프종 및 r/r 백혈병을 치료하기 위해 화합물 A를 포함하는 병용요법을 제공함으로써 당업계의 이들 및 다른 문제점에 대한 해결책을 제시한다.

요약

본 발명은 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법을 제공한다. 일 측면에서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체를 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이다:

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또한, 본 발명은 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체를 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면은 상기 기재된 방법과 관련된 약학적 조성물, 제형, 및 투약 방식이다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 상태를 치료하기 위한 약제로서 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 상태를 예방하기 위한 약제로서 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 상태를 관리하기 위한 약제로서 제조될 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에 기술된 명명법 및 유기화학, 의약화학 및 약리학에서의 실험절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 하기 정의는 본 명세서에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명 내용의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 참조된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다.

용어 "3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온" 및 "화합물 A"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 하기와 같은 화합물 구조를 갖는다:

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또한, 화합물 A는 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 약학적으로 허용가능한 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 나타낸다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 염기 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 림프종 또는 백혈병과 같은 질병 또는 질병과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 완화시키거나 없애는 것; 또는 질병 자체의 원인을 완화시키거나 근절하는 것을 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는"은 증상이 발병하기 전에, 특히 림프종 또는 백혈병 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 질병의 위험이 있는 환자에게, 본 발명의 화합물을 다른 추가의 활성 화합물과 함께 투여하거나 투여하지 않는 치료를 지칭한다. 용어 "예방"은 특정 질병의 증상을 억제하거나 감소시키는 것을 포함한다. 특히 질병의 가족력이 있는 환자는 특정 실시예에서 예방요법의 후보자들이다. 또한, 재발 증상의 병력이 있는 환자도 예방을 위한 잠재적인 후보자이다. 이와 관련하여 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "관리하다(manage)", "관리하는(managing)" 및 "관리(management)"는 질병 또는 장애(예를 들어, 림프종 또는 백혈병), 또는 질병과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 의미한다. 특정 경우에, 예방적 제제에 의해 대상의 질병 또는 장애가 완치되지 않을 수 있다. 특정 경우에, 치료제에 의해 대상의 질병 또는 장애가 완치되지 않을 수 있다.

용어 "대상(subject)" 및 "환자"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 비롯한 포유류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 동물을 의미한다. 용어 "대상" 및 "환자"는 예를 들어 인간 대상과 같은 포유류 대상과 같이 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 다양한 실시 예에서, 본 발명의 대상은 치료되는 질환(예를 들어, "림프종 대상자" 또는 "백혈병 대상자")에 의해 특징될 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 화합물의 "치료학적 유효량"은 투여될 때, 하나 또는 그 이상의 림프종 또는 백혈병과 같은 질병의 증상 발병을 예방하거나 어느 정도로 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.

또한, 상기 용어는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 수의사, 의사 또는 임상의가 찾은 화합물의 양을 의미한다. 또한, 화합물의 치료학적 유효량은 단독으로 또는 다른 치료와 함께 병용했을 때 림프종 또는 백혈병과 같은 질병의 치료 또는 관리에서 치료 효과를 나타내는 치료제의 양을 의미한다. 상기 용어는 전체적인 치료를 개선 시키거나 림프종 또는 백혈병과 같은 질병의 원인 또는 증상을 경감시키거나 없애거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 화합물의 "예방 유효량"은 림프종 또는 백혈병의 증상을 억제 또는 감소시키거나 림프종 또는 백혈병의 재발을 예방하기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 예방 유효량은 림프종 또는 백혈병의 재발, 림프종 또는 백혈병의 증상을 억제 또는 감소하는데 예방적 이점을 제공하기 위해 단독으로 또는 다른 약제와 병용하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체적인 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "투여하다(administer)" 및 "투여(administration)"는 신체 외부에 존재하는 물질을 대상에게 물리적으로 전달하는 행위를 의미한다. 투여는 당업계에 공지된 치료제를 전달하기 위한 모든 형태를 포함하며, 구강, 국소, 점막, 주사, 피내, 정맥 내, 근육 내 전달 또는 본 명세서에 기술되거나 당업계에 공지된 다른 물리적 전달 방법(예를 들어, 미니-삼투압 펌프와 같은 서방형 장치의 이식; 리포솜 제제; 구강; 설하; 구개; 치은; 비강; 질; 직장; 소동맥내; 복강내; 심실내; 두개내; 또는 경피)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 화합물 A)은 경구 투여된다(예를 들어, 캡슐 또는 정제에 의해).

"공-투여(co-administer)"란, 본 명세서에 기재된 조성물이 예를 들어, 항-CD20 항체 또는 이부르티닙을 포함하는 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료용 조성물의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "공-투여(co-administration)", "병용하여(in combination with)" 및 이들의 문법적 등가물은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 공-투여는 화합물을 개별적으로 또는 병용하여(하나 이상의 화합물 또는 제제) 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 공-투여는 2개의 활성제를 동시에, 거의 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 공-투여는 제2활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24시간 내에 하나의 활성제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 공-투여는 또한 공-제형, 예를 들어, 두 활성제 모두를 포함하는 단일 제형에 의해 달성될 수 있다. 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 이러한 경우, 활성제는 혼합되어 투여 단위의 최종 형태로 함께 포함된다. 다르게는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 공-투여는 2종 이상의 분리된 활성제의 2가지 분리된 단위 제형을 투여하는 것을 포함할 수 있다(예를 들어, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물, 또는 이의 다형체 및 본 명세서에 기재된 제2활성제). 이 용어는 두 가지 또는 그 이상의 제제를 하나의 대상에게 투여하여 두 제제 및/또는 이들의 대사 산물이 동시에 대상에게 존재하도록 하는 것을 포함한다. 공-투여는 별도 조성물에서의 동시 투여, 별도 조성물에서의 상이한 시간에 투여 또는 두 가지 제제가 존재하는 조성물에서의 투여를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "매일"은 화합물 A와 같은 치료용 화합물이 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 이상 투여되는 것을 의미한다. 용어 "연속적인"은 화합물 A와 같은 치료용 화합물이 적어도 10일 내지 52주의 연속된 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "간헐적인(intermittent)" 및 "간헐적으로(intermittently)"는 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 정지 및 시작하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 이의 다형체의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 동안 주기적으로 투여(예를 들어, 2주 내지 8주간 연속 투여 후, 1주일간 투여하지 않는 휴식기간)하거나 대체 요일에 투여하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "사이클링(cycling)"은 화합물 A와 같은 치료용 화합물을 매일 또는 연속적으로 투여하지만 휴식 기간을 갖는 것을 의미한다.

"림프종"은 림프계에서 유래한 암을 나타낸다. 림프종은 림프구의 악성 종양-B 림프구 및 T 림프구(즉, B-세포 및 T-세포)을 특징으로 한다. 림프종은 일반적으로 림프절 또는 위장이나 내장을 포함하는 기관의 임파 조직에서 시작하나, 이에 한정되지 않는다. 림프종은 경우에 따라 골수와 혈액을 수반할 수 있다. 림프종은 신체의 한 부위에서 다른 부위로 퍼질 수 있다.

다양한 형태의 림프종 치료는 예를 들어, 미국 특허 7,468,363호에 개시되어 있으며, 이 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 림프종의 예로 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 B-세포 림프종, 활성화된 B-세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종(MCL), 소포성 중심 림프종, 변형성 림프종, 중간분화 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 분화 불량성 림프구성 림프종(PDL), 중심모세포 림프종, 미만성 소세포 분할림프종(DSCCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종, 외투층 림프종 및 저등급 소포성 림프종이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

"비-호지킨 림프종" 및 "NHL"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 포함하는 면역계 시스템의 임파상 세포의 악성 단클론 증식을 나타낸다. NHL 유형의 예로 외투세포 림프종(MCL), 중간분화 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 분화 불량성 림프구성 림프종(PDL), 중심모세포 림프종, 미만성 소세포 분할림프종(DSCCL), 소포성 림프종(FL) 및 현미경으로 관찰할 수 있는 외투세포 림프종의 유형(예를 들어, 결절성, 미만성, 출아형 또는 외투층 림프종)이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

NHL은 미국에서 남성과 여성 모두에서 5번째로 흔한 암으로, 2007년에 63,190 건의 신규 사례와 18,660건의 사망을 기록했다. Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43-66. NHL이 발생할 확률은 나이가 들면서 증가하며 노년층의 NHL 발병률이 지난 10년간 꾸준히 증가하여 미국 인구의 고령화 추세에 대한 우려를 불러 일으켰다. Id. Clarke C A, et al., Cancer 2002; 94(7):2015-2023.

"미만성 거대 B-세포 림프종" 또는 "DLBCL"은 빠르게 성장하는(즉, 침윤성) 유형의 NHL을 나타내며 이는 비-호지킨 림프종의 약 1/3을 차지한다. 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 모든 연령군에 영향을 줄 수 있지만 대부분 노년층에서 발생한다(평균 연령은 60대 중반). 상기 림프종은 가슴이나 복부와 같은 신체 안쪽 깊은 림프절 또는 목이나 겨드랑이와 같이 느껴질 수 있는 림프절에서 빠르게 성장한다. 또한 창자, 뼈, 뇌 또는 척수와 같은 다른 영역에서도 시작할 수 있다. 항암제는 성숙한 T 세포 및 B 세포에서 직접적인 세포 사멸 유도에 의해 신속하면서도 지속적으로 림프구의 고갈을 일으킨다. K. Stahnke. et al., Blood 2001, 98:3066-3073을 참조한다. 절대 림프구 수(ALC)는 소포성 비-호지킨 림프종에서 예후 인자로 알려져 있고, 최근의 결과는 미만성 거대 B-세포 림프종에서 진단시 ALC가 중요한 예후 인자임을 시사한다. D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S(June 20 Supplement), 2007:8082을 참조한다.

"소포성 비호지킨 림프종"은 느리게 성장하는(즉, 무통성) NHL의 형태를 나타낸다.

"백혈병"은 혈액 생성 조직의 악성 종양을 나타낸다. 일반적으로 백혈병은 임상적으로 하기와 같은 근거로 분류된다: (1) 질병의 기간 및 특징-급성 또는 만성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성(골수성의), 림프성(림프형성의) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액백혈병 또는 비백혈병(아백혈병)에서 비정상 세포의 수가 증가하거나 증가하지 않는 것. 다양한 형태의 백혈병이 예를 들어, 미국 특허 제7,393,862호 및 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/380,842호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 바이러스가 동물에서 여러 형태의 백혈병을 일으키는 것으로 알려져 있지만, 인간의 백혈병 원인은 많이 알려지지 않았다. The Merck Manual, 944-952(17^th ed. 1999). 단일 세포에서 악성 종양으로의 전환은 전형적으로 2개 또는 그 이상의 단계를 통해 발생하며, 이후 증식 및 클론성 팽창이 일어난다. 일부 백혈병에서 일관된 백혈병 세포 형태 및 특별한 임상적 특징과 함께 특정 염색체 전좌가 확인되었다(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 9 및 22의 전좌 및 급성 전골수성 백혈병에서 15 및 17의 전좌). 급성 백혈병은 대부분 미분화된 세포 집단이며 만성 백혈병은 보다 성숙한 세포 형태이다.

급성 백혈병은 림프모구(ALL)와 비-림프모구(ANLL)로 구분된다. The Merck Manual, 946-949 (17^th ed. 1999). 이들은 FAB(French-American-British) 분류법에 따라 또는 유형과 분화 정도에 따라 형태학적 및 세포화학적 모양에 따라 세분화될 수 있다. 특정 B- 및 T-세포 및 골수-항원 단일 클론 항체의 사용이 분류에 가장 도움이 된다. ALL은 주로 검사 소견과 골수 검사에 의해 규명되는 유년기 질환이다. 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수모구 백혈병(AML)으로도 알려진 ANLL은 모든 연령대에서 발생하며 성인에서 더 일반적으로 나타나는 급성 백혈병이다; 일반적으로 원인 물질로서 방사선 조사와 관련되어 있다.

만성 백혈병은 임파구성(CLL) 또는 골수성(CML)으로 나타내어진다. The Merck Manual, 949-952(17^th ed. 1999). CLL은 혈액, 골수 및 림프 기관에 성숙한 림프구가 나타나는 특징이 있다. 절대 림프구의 증가(> 5,000/μL) 및 골수 내 림프구의 증가와 같은 CLL의 특징이 지속된다. 또한, 대부분의 CLL 환자들은 B-세포 특성을 가진 림프구의 클론성 확장을 갖는다. CLL은 중년 또는 노년의 질병이다. CML의 특징적인 특징은 혈액, 골수, 간, 비장 및 기타 기관에서 모든 분화 단계의 과립구 세포가 우세하다는 점이다. 진단시 증상이 있는 환자의 총 백혈구 수(WBC)는 보통 약 200,000/μL이지만 1,000,000/μL에 이를 수 있다. CML은 필라델피아 염색체의 존재로 인해 상대적으로 진단하기 쉽다.

"17p 결실"은 CLL 환자에서 17번 염색체의 짧은(소) 팔의 결실을 나타낸다. 17p 결실은 CLL 환자의 예후가 좋지 않음을 나타낼 수 있다.

또한, 종양 억제 인자인 전사 인자 p53은 세포의 대사 조절에 중요한 역할을 한다. Id. 종양 세포에서 p53의 결실 또는 돌연변이는 해당 경로로의 종양 세포 대사의 변화에 중요한 기여를 할 수 있다. Id. 화학요법의 다른 잠재적 표적인 OCT1 전사 인자는 p53과 함께 종양 세포 대사를 조절할 수 있다. Id. 따라서, 본 명세서에서 사용된 "p53 돌연변이"는 p53의 활성을 조절하는 p53 단백질(단백질을 코딩하는 유전자 포함)의 임의의 돌연변이를 나타낸다.

급성 및 만성 분류 이외에도 종양은 장애를 일으키는 세포를 기반으로 전구 또는 말초로 분류된다. 예를 들어, 미국 특허 제2008/0051379호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 전구 종양은 ALL 및 림프모구 림프종을 포함하며 T 세포 또는 B 세포로 분화되기 전에 림프구에서 발생한다. 말초 종양은 T 세포 또는 B 세포로 분화된 림프구에서 발생한다. 이러한 말초 종양은 B-세포 CLL, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 외투세포 림프종, 소포성 림프종, 점막 관련 림프조직의 결절외번연부 B-세포 림프종, 결절번연부 림프종, 비장번연부 림프종, 모양세포성 백혈병, 형질세포종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CLL 사례의 95% 이상에서 클론성 팽창은 B 세포 계통의 확장이다. Cancer: Principle & Practice of Oncology(제3판)(1989)(pp.1843-1847)을 참조한다. CLL 사례의 5% 미만에서 종양 세포는 T 세포 표현형을 가지고 있다. 그러나 이러한 분류에도 불구하고, 모든 백혈병에서 정상적인 조혈작용의 병리학적 손상이 나타나는 것이 특징이다.

다발성 골수종(MM)은 골수에 있는 형질 세포의 암이다. 정상적으로 형질 세포는 항체를 생산하고 면역 기능에 중요한 역할을 한다. 그러나 이러한 세포의 통제되지 않은 성장은 골통, 골절, 빈혈, 감염 및 기타 합병증을 유발한다. 다발성 골수종은 정확한 원인을 알 수 없지만 두 번째로 흔한 혈액학적 악성 종양이다. 다발성 골수종은 M-단백질, 다른 면역글로불린(항체), 알부민 및 베타-2 마이크로 글로불린을 포함하나, 이에 한정되지 않는 혈액, 소변 및 기관에서 높은 수준의 단백질을 유발한다. 파라단백질이라고도 알려진 단클론 단백질의 약자인 M-단백질은 골수종 형질 세포에서 생산되는 비정상적인 단백질로 거의 모든 다발성 골수종 환자의 혈액 또는 소변에서 발견된다.

골통을 포함한 골격 증상은 임상적으로 가장 중요한 다발성 골수종의 증상 중 하나이다. 악성 형질 세포는 칼슘이 뼈에서 용해되어 용해소 장애를 일으키는 파골세포 자극 인자(IL-1, IL-6 및 TNF)를 방출한다; 고칼슘 혈증은 다른 증상이다. 사이토카인이라고도 하는 파골세포 자극 인자는 골수종 세포의 세포 사멸 또는 죽음을 예방할 수 있다. 환자의 50%는 진단시 방사선학적으로 검출 가능한 골수종 관련 골격 병변이 있다. 다발성 골수종의 다른 일반적인 임상 증상으로는 말초신경병증, 빈혈, 과점도, 감염 및 신부전증이 있다.

용어 "재발"은 치료 후 림프종 또는 백혈병의 차도가 있는 대상 또는 포유 동물에서 암세포가 되살아나는 것을 나타낸다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 A)의 산성 또는 염기성 부분의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 염기성 부분은 다양한 무기 및 유기산을 가지는 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산부가 염, 예컨대 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 적합한 유기산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 또는 팜산(예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 또는 질산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아민 부분을 포함하는 화합물을 상기 산에 추가하여 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 성질상 산성인 화학적 부분은 약학적으로 허용가능한 다양한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 또는 철염이 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "입체 이성질체"는 본 명세서에서 제공된 모든 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 순수한(pure) 화합물 및 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 풍부한(enriched) 화합물을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "입체 이성질체적으로 순수한"은 한 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체 이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 카이랄 중심(chiral center)을 갖는 한 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대의 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 카이랄 중심을 갖는 한 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다.

전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 20 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 90 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 10 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 95 중량% 초과의 상기 화합물의 한 이성질체 및 약 5 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 97 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 3 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 98 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 2 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체 또는 약 99 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 1 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "입체 이성질체적으로 풍부한"은 약 55 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체, 약 60 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체, 약 70 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체 또는 약 80 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한"은 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한(stable)"은 제제 또는 제형과 관련하여 사용될 때 제제 또는 제형의 활성 성분이 특정시간 동안 가용화된 상태를 유지하며, 분해되거나 응집되거나 달리 변형되지 않는다는 것을 의미한다(예를 들어, HPLC에 의해 결정됨). 일부 실시예에서, 화합물의 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상이 특정 기간 후에 가용화된 채로 남아있다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는 예를 들어, 활성제의 안정성을 변형시키거나 투여시 대상에 의한 흡수를 변형시킴으로써 활성제의 투여를 보조하는 물질을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 전형적으로 환자에게 독물학적인 부작용을 주지 않는다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 예로서, 물, NaCl(염 용액 포함), 정상 식염수, 수크로오스, 글루코오스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향료, 알코올, 오일, 젤라틴, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 및 색소 등을 포함한다. 당업자는 당업계에 알려진 다른 약학적인 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 알 것이며, 이는 예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.C., Shesky P.J., 및 Quinn M.E., 6^th Ed., Pharmaceutical Press, RPS Publishing(2009)에 기재된 것을 포함한다. 용어 "결합제", "충전제", "붕해제" 및 "윤활제"는 당업계에서 통상적으로 의미하는 바와 같이 사용된다.

"항-CD20 항체"는 CD20 항원에 특이적인 항체를 나타낸다. 공지된 항-CD20 항체는 예로서, 리툭시맙, 이브리투모맙(제발린®), 튜세탄, 토시투모맙 및 오파투무맙(아제라®)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가적으로 개발했거나 현재 개발중인 항-CD20 항체 치료제는 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오크렐리주맙, 벨투주맙(IMMU-106), AMR-133v 및 TRU-015이다.

"리툭시맙"은 세포 용해가 유도된 키메라 CD20 항체를 나타낸다. 따라서 리툭시맙은 B 세포를 표적으로 삼아서 죽이고, B 세포의 기능 장애를 특징으로 하는 질병을 치료하는데 유용하다. 리툭시맙은 리툭산®, 맙테라® 및 지툭스(Zytux)®의 상품명으로 시판되고 있다. 리툭시맙은 정상 숙주 B 세포를 감소시키는 것으로 알려져 있다. M. Aklilu et al., Annals of Oncology 15:1109-1114, 2004을 참조한다.

이러한 치료가 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 리툭시맙을 투여한 림프종 환자에서 B 세포 감소의 장기적인 면역학적 영향 및 B 세포 풀을 복원하는 특징은 잘 알려져 있지 않다. Jennifer H. Anolik et al., Clinical Immunology, vol. 122, issue 2, 2007년 2월, 139-145 페이지를 참조한다. 리툭시맙은 NHL과 CLL을 포함하는 림프종 및 백혈병의 치료에 사용할 수 있도록 승인되었다.

"오비누투주맙"은 CD20에 결합하여 B 세포의 파괴를 유발하는 인간화 Ⅱ형 단일클론항체를 나타낸다. 오비누투주맙은 B 세포의 기능 장애를 특징으로 하는 질병을 치료하는데 유용하다. 오비누투주맙은 가지바®의 상품명으로 시판되고 있다. 오비누투주맙은 CLL의 치료에 사용할 수 있도록 승인되었다.

"이부르티닙"은 하기 화학식을 갖는 항암제를 나타낸다:

또한, 본 명세서에서 사용된 이부르티닙은 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 약학적으로 허용가능한 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 나타낸다. 다양한 실시예에서, 이부르티닙은 염기, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 나타낸다.

이부르티닙은 B 세포에 대한 특이성을 가지며, B 세포 악성 종양 치료에 유용하다. 이부르티닙은 임브루비카®의 상품명으로 시판되고 있다. 이부르티닙은 CLL 및 MCL 치료에 사용할 수 있도록 승인되었다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대해 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값의 측정 방법 또는 결정 방법에 따라 달라진다. 특정 실시예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내인 것을 의미한다. 특정 실시예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "바이오시밀러"(예를 들어, 단백질 치료제, 항체 등과 같은 승인된 표준 제품/생물학적 약물)는 (a) 임상적으로 비활성 성분의 작은 차이에도 불구하고 생물학적 제제가 표준 제품과 매우 유사하다는 것을 입증하는 분석 연구; (b) 동물 연구(독성평가 포함); (c) 표준 제품이 승인 및 사용을 위해 만들어진 하나 또는 그 이상의 적절한 조건에서 안전성, 순도 및 효능을 입증하기에 충분한 임상연구(면역원성 및 약동학 또는 약력학평가 포함)(예를 들어, 제품의 안전성, 순도 및 효능 측면에서 생물학적 제제와 표준 제품 간에 임상적으로 유의미한 차이가 없음)에서 얻은 데이터에 기초한 표준 제품과 유사한 생물학적 제제를 의미한다.

치료 방법

재발성 또는 난치성 질환 환자는 실험적 치료에 뒤이어 줄기세포를 이식하는 방법에 크게 의존하나, 이는 상태가 좋지 않거나 나이가 많은 환자에게는 적절하지 않을 수 있다. 따라서, NHL 환자를 치료할 수 있는 새로운 방법에 대한 수요가 많다.

암과 변화된 세포 대사 사이의 관계는 잘 알려져 있다. Cairns, R.A., el al. Nature Rev., 2011, 11:85-95를 참조한다. 종양 세포의 대사와 그에 따른 유전적 변화를 이해하면 암 치료의 개선된 방법을 규명할 수 있다. Id. 예를 들어, 종양 세포의 생존 및 증가된 포도당 대사를 통한 증식은 PIK3 경로와 관련되어 있으며, PTEN과 같은 종양 억제 유전자의 돌연변이가 종양세포 대사를 활성화시킨다. Id. AKT1(PKB라고도 알려짐)은 PFKFB3, ENTPD5, mTOR 및 TSC2(투베린이라고도 알려짐)와의 다양한 상호작용에 의해 종양세포 성장과 관련된 포도당 대사를 자극한다. Id.

전사인자인 HIF1 및 HIF2는 종종 종양과 관련이 있는 저산소 상태에 대한 세포 반응을 담당한다. Id. 일단 활성화되면, HIF1은 해당과정을 수행하기 위해 종양세포의 능력을 촉진시킨다. Id. 따라서, HIF1을 억제하면 종양세포 대사를 느리게하거나 뒤집을 수 있다. HIF1의 활성화는 VHL, 숙신산 탈수소효소(SDH) 및 푸마르산 수산화효소와 같은 종양 억제 단백질인 PI3K와 관련되어있다. Id. 또한, 발암성 전사인자인 MYC는 종양세포대사, 특히 해당과정과 관련되어있다. Id. 또한, MYC는 글루타민 대사 경로를 통해 세포증식을 촉진한다. Id.

AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK)는 종양세포가 증식하기 위해 극복해야 하는 대사의 확인점(checkpoint)으로서의 역할을 한다. Id. 종양세포에서 AMPK 신호전달을 억제하는 몇몇 돌연변이가 확인되었다. Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., Nature Rev. Cancer, 2009, 9:563-575를 참조한다. STK11은 AMPK의 역할과 관련된 종양 억제 유전자로 확인되었다. Caims, R.A., et al. Nature Rev., 2011, 11:85-95를 참조한다.

피루브산 키나아제 M2(PKM2)는 세포증식을 도와주어 암세포에 대사적 이점을 부여하는 세포 대사의 변화를 촉진한다. Id. 예를 들어, PKM1보다 PKM2를 발현하는 폐암 세포가 이러한 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. Id. 임상에서 PKM2는 여러 암 유형에서 과발현되는 것으로 확인되었다. Id. 따라서, PKM2는 종양의 조기 발견을 위한 바이오마커로 유용하게 사용될 수 있다.

이소시트르산 탈수소효소 IDH1 및 IDH2의 돌연변이는 종양 형성, 특히 아교 모세포종 및 급성 골수성 백혈병과 연관되어 있다. Mardis, E.R. et al., N. Engl. J. Med., 2009, 361:1058-1066; Parsons, D.W. et al., Science, 2008, 321:1807-1812 참조한다.

일반 인구가 늘어나고, 새로운 암이 발생하고, 감수성자(예를 들어, 에이즈에 감염된 사람, 노인 또는 지나치게 햇빛에 노출된 사람)가 증가함에 따라 암 발병률이 계속 증가한다. 따라서 림프종, NHL, 다발성 골수종, AML, 백혈병 및 고형종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 암에 걸린 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 새로운 방법, 치료법 및 조성물에 대한 수요가 많다.

따라서, 원하지 않는 혈관신생을 조절 및/또는 억제하거나 TNF-α를 포함하는 특정 사이토카인의 생산을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 형태의 림프종 및 백혈병의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 고형종양 또는 혈액매개종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 암을 포함하는 암의 치료, 예방 또는 관리(예를 들어, 재발의 예방 또는 완화 시간의 연장) 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시예에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 고형 종양유형의 예로는 악성 흑색종, 부신 암종, 유방 암종, 다발성 골수종, 신장세포암, 췌장 암종, 비소세포 폐 암종(NSCLC) 및 일차 원인이 알려지지 않은 암종이 있다. 상기 방법은 치료 또는 예방 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효량의 (ⅰ) 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙; 또는 (ⅱ) 이부르티닙과 병용하여 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다:

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또한, 본 발명은 원발성 및 전이성 암뿐만 아니라 종래의 화학 요법에 난치성이거나 내성인 암을 포함하는 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 또는 예방 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효량의 (ⅰ) 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙; 또는 (ⅱ) 이부르티닙과 병용하여 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다:

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또한, 본 발명은 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 이의 입체 이성질체를 유효량의 (ⅰ) 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙; 또는 (ⅱ) 이부르티닙과 병용하여 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 제공한다:

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일부 실시예에서, 림프종은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(자궁내 비-호 지킨 림프종(iNHL)을 포함하나 이에 한정되지 않음), AIDS-관련 림프종, 역형성큰세포 림프종, 혈관면역모세포 림프종, 아구성 자연살해세포 림프종, 버킷 림프종, 버킷 유사 림프종(소비분할세포 림프종, 소임파구성 림프종, 피부 T-세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 장병증형T세포 림프종, 림프모구 림프종, 외투세포 림프종, 번연부 림프종, 비강 T-세포 림프종, 소아 림프종, 말초 T-세포 림프종, 일차 중추 신경계 림프종, 변형성 림프종, 치료관련 T-세포 림프종 및 발덴스트롬마크로글로불린혈증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML), T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 치료하는 방법이 있다.

다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 예방하는 방법이 있다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 관리하는 방법이 있다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 치료하는 방법이 있다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 예방하는 방법이 있다.

또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CD20 항체와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 관리하는 방법이 있다.

화합물 A는 본 명세서의 실시예에 기술된 방법 또는 개시된 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용되는 미국특허 제7,635,700호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화합물은 본 명세서에 기초하여 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 합성될 수 있다.

화합물 A는 LPS가 자극된 hPBMC 및 인간 전혈에서 TNF-α, IL-1β 및 다른 염증성 사이토카인을 현저하게 억제한다. TNF-α는 급성 염증반응 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생성되는 염증성 사이토카인이다. TNF-α는 세포 내에서 다양한 신호전달을 담당한다. TNF-α는 암에서 병리학적 역할을 할 것이다. 이론에 국한되지 않고, 화합물 A에 의해 나타나는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α의 합성 감소이다. 화합물 A는 TNF-α의 mRNA 분해를 증가시킨다. 또한, 화합물 A는 IL-1β를 강하게 억제하고, 이러한 조건 하에서 IL-10을 자극한다.

또한, 이론에 국한되지 않고, 화합물 A는 T 세포의 강력한 보조 자극제이며적절한 조건하에서 복용량 의존적으로 세포의 증식을 증가시킨다.

특정 실시예에서, 이론에 국한되지 않고, 화합물 A에 의한 생물학적 효과는 항-혈관형성 및 면역조절효과를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 실시예에서, 화합물 A는 고체이다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 수화된다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 용매화된다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 무수이다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 비흡습성이다.

특정 실시예에서, 화합물 A는 무정형이다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 결정형이다. 특정 실시예에서, 화합물 A는 개시된 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 출원번호 제2012/0232100-A1호에 기재된 결정형이다.

화합물 A의 고체형은 미국 출원번호 제2012/0232100-A1호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 고체형은 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시예에서, 화합물 A는 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온의 하이드로클로라이드 염, 또는 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 고체이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 무수이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 비흡습성이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 무정형이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 결정형이다. 특정 실시예에서, 하이드로클로라이드 염은 결정형 A형이다.

화합물 A의 하이드로클로라이드 염 및 이의 고체형은 미국 출원번호 제20 12/0232100-A1호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 하이드로클로라이드 및 이의 고체형은 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에서 제공된 화합물 A는 하나의 카이랄 중심을 포함하며, 거울상 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 상기 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 형태 및 이들 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공된 화합물 A의 거울상 이성질체를 동량 또는 비동량으로 포함하는 혼합물이 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 카이랄 컬럼 또는 카이랄 분리시약과 같은 표준 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분해될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)를 참조한다.

일부 실시예에서, 화합물 A는 하나 또는 그 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황 35(35S) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지되거나 중수소(2H), 탄소-13(13C), 또는 질소-15(15N)와 같은 동위원소로 농축될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "아이소토폴로그(isotopologue)"는 동위원소로 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소로 농축된(isotopically enriched)"은 원자의 자연적인 동위원소 조성물 이외의 동위원소 조성물을 갖는 원자를 나타낸다.

또한, "동위원소로 농축된(isotopically enriched)"은 원자의 자연적인 동위원소 조성물 이외의 동위원소 조성물을 적어도 하나 이상 갖는 원자를 포함하는 화합물을 나타낼 수도 있다. 용어 "동위원소 조성물(isotopic composition)"은 주어진 원자에 존재하는 각 동위원소의 양을 나타낸다. 방사성이 표지된 및 동위원소로 농축된 화합물은 치료제, 연구시약(예를 들어, 결합 분석시약 및 진단 제제(예를 들어, 생체 내 이미징 제제))으로서 유용하다. 화합물 A의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 간에 본 명세서에 기재된 실시예의 범위 내에 포함된다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 A의 아이소토폴로그는 예를 들어, 중수소, 탄소-13 또는 질소-15로 농축된 화합물 A이다.

특정 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피내, 설하, 근육 내, 직장내, 볼점막, 비강내, 리포솜, 흡입, 질동맥, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소전달, 피하, 지방질내, 관절내, 척수강내 또는 서방형 제형으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 경구로 투여된다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 하루에 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 하루에 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 25 mg, 하루에 약 0.25 mg 내지 약 10 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 10 mg, 하루에 약 0.25 mg 내지 약 5 mg, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 5 mg, 하루에 약 1 mg 내지 약 3 mg 또는 하루에 약 2 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.5 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 1 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2.5 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 3 mg의 양으로 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하루에 약 4 mg의 양으로 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 28일 연속으로 하루에 1회 투여된다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 5일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 2일간 투여되지 않는다. 일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 21일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 7일간 투여되지 않는다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 항-CD20 항체 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피내, 설하, 근육내, 직장내, 볼점막, 비강내, 리포솜, 흡입, 질동맥, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소전달, 피하, 지방질내, 관절내, 척수강내 또는 서방형 제형으로 투여된다. 일 실시예에서, 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 경구로 투여된다. 다른 실시예에서, 항-CD20 항체는 정맥내로 투여된다.

그려진 구조와 주어진 구조 사이에 불일치가 있는 경우, 그려진 구조는 더 영향력이 부여된다는 점을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체 화학이 예를 들어, 굵은선 또는 점선으로 표시되어 있지 않은 경우, 구조 또는 구조 일부는 구조의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 오비누투주맙일 수 있다. 특정 실시예에서, 투여된 항-CD20 항체는 리툭산®으로 시판되는 리툭시맙이다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 리툭시맙과 공-투여되는 경우, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 투여될 수 있다. 상기 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 농도로 매일 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 리툭시맙과 병용하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 주기적으로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 1 사이클(예를 들어, 첫번째 사이클)의 1일과 8일에 투여된다. 리툭시맙은 500 ㎎/m²의 농도로 28일 사이클에서 모든 추가 사이클의 1일째에 추가로 투여될 수 있다. 상기 실시예에서, 리툭시맙은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 사이클에 걸쳐 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 리툭시맙은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체와 병용하여 최대 11 사이클 이상 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 5일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 2일간 투여되지 않으며, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 21일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 7일간 투여되지 않으며, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 mg 내지 약 5 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 또는 5 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.5 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 1 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2.5 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 3 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 4 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 5 mg의 양으로 경구 투여되고, 리툭시맙은 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일째에 투여되고, 그 후 500 ㎎/m²의 농도로 각 사이클의 첫날에 투여된다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상일 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 갖는다. 다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 가지며, 적어도 하나의 다른 암 치료법으로 사전에 치료를 받은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 다른 암 치료법은 이부르티닙에 의한 선행치료이다.

항-CD20 항체는 오비누투주맙일 수 있다. 특정 실시예에서, 투여된 항-CD20 항체는 가지바(Gazyva)로서 시판되는 오비누투주맙이다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 오비누투주맙과 공-투여되는 경우, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 오비누투주맙은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체와 병용하여 28일 사이클에서 모든 사이클의 1일째에 1000 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 상기 실시예에서, 오비누투주맙은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 사이클에 걸쳐 투여될 수 있다. 상기 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 농도로 매일 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 오비누투주맙과 병용하여 주기적으로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 오비누투주맙은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체와 병용하여 최대 6 사이클 동안 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 5일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 2일간 투여되지 않으며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 21일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 7일간 투여되지 않으며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 또는 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 1 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2.5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 3 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 4 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 오비누투주맙은 1 사이클의 1일째에 100 ㎎, 1 사이클의 2일째에 1,900 ㎎, 1 사이클의 8일과 15일에 1000 ㎎의 양으로 투여된다. 상기 실시예에서, 그 후 오비누투주맙은 1000 ㎎의 양으로 각 사이클의 첫날에 추가로 투여될 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 오비누투주맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 오비누투주맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상일 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 오비누투주맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 오비누투주맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 오비누투주맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 갖는다. 다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 리툭시맙이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 가지며, 적어도 하나의 다른 암 치료법으로 사전에 치료를 받은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 다른 암 치료법은 이부르티닙에 의한 선행치료이다.

또한, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체를 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법을 제공한다:

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일 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 치료하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 예방하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 림프종을 관리하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 치료하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 예방하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A를 본 명세서에 기재된 바와 같은 이부르티닙과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 백혈병을 관리하는 방법이다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 이부르티닙과 공-투여되는 경우, 이부르티닙은 420 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 이부르티닙과 공-투여되는 경우, 이부르티닙은 420 ㎎의 양으로 매일 투여될 수 있다. 상기 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 농도로 매일 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 이부르티닙과 병용하여 주기적으로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체와 병용하여 질병의 진행 또는 허용불가능한 독성이 생길 때까지 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 5일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 2일간 투여되지 않으며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 28일 사이클에서 21일 연속으로 하루에 1회 투여되고 이어서 7일간 투여되지 않으며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 또는 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.25 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 0.5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 1 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 2.5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 3 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 4 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

일 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하루에 약 5 ㎎의 양으로 경구 투여되며, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 420 ㎎의 양으로 매일 투여된다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료되지 않은 대상일 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 이를 필요로 하는 사전에 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료되지 않은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 갖는다. 다른 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 공-투여되는 경우, 상기 대상은 p17 결실 및/또는 p53 돌연변이를 갖는 CLL을 가지며, 적어도 하나의 다른 암 치료법으로 사전에 치료를 받은 대상일 수 있다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 다른 암 치료법은 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 선행치료이다. 그러나 다른 실시예에서, 적어도 하나의 암 치료법은 이부르티닙이 아니다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 특정 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 경구로 투여될 수 있고, 리툭시맙 및 오비누투주맙은 정맥 내로(예를 들어, 정맥내 주입) 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 경구로 투여될 수 있고, 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 경구로 투여될 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나의 약학적 조성물 또는 별도의 조성물로 투여될 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 1일 1회(QD) 투여되거나, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID) 및 1일 4회(QID)와 같이 하루에 여러번 나누어서 투여될 수 있다. 또한, 투여는 지속적으로(즉, 연속된 날 또는 매일), 간헐적으로, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사이클(즉, 약물 또는 약물 없이 휴식하는 날, 주 또는 달을 포함하는)로 이루어질 수 있다.

특정 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체 및 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오비누투주맙) 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나 또는 그 이상의 추가 활성제와 병용하여 투여될 수 있다.

상기 추가 활성제는 하기의 예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아브락산®(abraxane®); ace-11; 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 암루비신(amrubicin); 암사크라인(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나아제(asparaginase); 아스페린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티매스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신 황산염(bleomycin sulfate); 브레퀴나르 소듐(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세미드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 셀레콕시브(celecoxib)(COX-2 저해제); 클로람부실(chlorambucil); 시로레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤록시펜(droloxifene); 구연산 드롤록시펜(droloxifene citrate); 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate); 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에루불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 인산에스트라투스틴나트륨(estramustine phosphate sodium); 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드(etoposide); 에토포사이드인산염(etoposide phosphate); 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈인산염(fludarabine phosphate); 플루오로우라실(fluorouracil); 플루오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 허셉틴(herceptin); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 라파티닙(lapatinib); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메르캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium); 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토질린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토테인(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 마이코페놀릭산(mycophenolic acid); 노 코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 페가스파가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 황산페플로마이신(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 퓨로마이신(puromycin); 퓨로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride); 피라조퓨린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로미뎁신(romidepsin); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소듐(sparfosate sodium); 스파소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spiro germanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); PDA-001과 같은 줄기세포 치료제; 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 설로페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 탁소텔(taxotere); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포핀(temoporfin); 테니포사이드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 치오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 구연산토레미펜(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 인산염(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트립토렐린(triptorelin); 투불루졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 베네토클락스(venetoclax)(ABT-199), 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 황산염(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 황산염(vincristine sulfate); 빈데신(vindesine); 빈데신 황산염(vindesine sulfate); 비네피딘 황산염(vinepidine sulfate); 빙글리시네이트 황산염(vinglycinate sulfate); 빈루로신 황산염(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르타르산염(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 황산염(vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 황산염(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride); 및 면역요법에 사용할 수 있도록 허용되는 PD1/PDL1, CD40/CD40L 및 CD47d 표적 제제와 같은 면역 치료제.

하기의 다른 예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 20 epi 1,25 다이하이드 록시비타민(dihydroxyvitamin) D3; 5 에티닐우라실(ethynyluracil); 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신; 알 데스류킨; 모든 TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신; 암사크라인; 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드(andrographolide); 혈관신생억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항배방화 형태형성 단백질 1(anti dorsalizing morphogenetic protein 1); 항 안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종(prostatic carcinoma); 항 에스트로겐(antiestrogen); 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 세포사멸 유전자 조절자(apoptosis gene modulator); 세포사멸 조절자(apoptosis regulator); 아퓨린산(apurinic acid); 아라 CDP DL PTBA(ara CDP DL PTBA); 아르기닌 디아미나아제(arginine deaminase); 아술라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 바카틴 Ⅲ 유도체; 발라놀(balanol); 바티매스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타 알레틴; 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴린산(betulinic acid); b FGF 저해제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신; 브레플레이트(breflate); 브로피리민; 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄토테신(camptothecin) 유도체; 카페시타빈(capecitabine); 카르복사미드 아미노 트리아졸(carboxamide amino triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제; 카젤레신; 카세인 키나아제 저해제(ICOS); 카스타노스페르민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로린(chlorln); 클로로퀴녹살린 술폰아마이드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스 포르피린(cis porphyrin); 클라드리빈; 클로미펜 유사체(clomifene analogue); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A(curacin A); 사이클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinone); 사이클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 세포용해인자(cytolytic factor); 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B); 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온; 디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하드로 5 아자시티딘(dihydro 5 azacytidine); 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9; 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀; 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀(dronabinol); 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA); 엡셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로니틴; 엘레멘(elemene); 에미테퍼(emitefur); 에피루비 신; 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제(estrogen agonist); 에스트로겐 길항제(estrogen antagonist); 에타니다졸; 인산에토포사이드; 엑스메스탄(exemestane); 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라 티나아제(gelatinase) 저해제; 젬시타빈; 글루타치온(glutathione) 저해제; 헵술팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아마이드(hexamethylene bisacetamide); 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신; 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신; 일모스타트(ilomastat); 이마티닙(예를 들어, 글리벡®), 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드(immunostimulant peptides); 인슐린 유사 성장인자 1 수용체 저해제(insulin like growth factor 1 receptor); 인터페론 작용제(interferon agonist); 인터페론; 인터루킨(interleukin); 아이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포미아놀(ipomeanol), 4; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키노라이드(jasplakinolide); 카할라이드 F(kahalalide F); 라멜라린 N 트리아세테이트(lamellarin N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸; 백혈병 저해인자(leukemia inhibiting factor); 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 류프롤리드(leuprolide)+에스트로겐(estrogen)+프로게스테론(progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 백금 화합물(lipophilic platinum compound); 리소클린아마이드 7(lissoclinamide 7); 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론; 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해 펩타이드(lytic peptide); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜; 마스핀(maspin); 마트릴리신(matrilysin) 저해제; 기질금속단백질분해효소(matrix metalloproteinase) 저해제; 메노가릴; 메르바론(merbarone); 메테레린; 메티오니나아제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 저해제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사체; 미토나피드(mitonafide); 미토톡신 피브로블라스트 성장인자 사포린(mitotoxin fibroblast growth factor saporin); 미톡산트론; 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 얼비툭스(Erbitux), 인간 융모성 생식선 자극호르몬(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 지질 A(monophosphoryl lipid A) + 마이코박테리움 세포벽 sk(myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 머스타드 항암제(mustard anticancer agent); 미카퍼록사이드 B(mycaperoxide B); 마이코박테리아 세포벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 미리아포론(myriaporone); N 아세틸디날린(N acetyldinaline); N 치환 벤즈아마이드(N substituted benzamide); 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프터핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 일산화질소 조절자(nitric oxide modulator); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); 오블리머센(oblimersen)(게나센스®); 06 벤질구아닌(benzylguanine); 옥트레오티드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론; 오라신(oracin); 구강 사이토카인 유도물질(oral cytokine inducer); 오마플라틴; 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파가제; 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트(phenylacetate); 포스파타아제 저해제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴 A(placetin A); 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 저해제(plasminogen activator inhibitor); 백금 복합체(platinum complex); 백금 화합물(platinum compound); 백금 트리아민 복합체(platinum triiamine complex); 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손(prednisone); 프로필 비스 아크리돈(propyl bis acridone); 프로스타글란딘 J2(prostaglandin J2); 프로테아좀 저해제; 단백질 A 기반 면역 조절자; 단백질 키나아제 C 저해제; 단백질 키나아제 C 저해제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 저해제(protein tyrosine phosphatase inhibitor); 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 저해제(purine nucleoside phosphorylase inhibitor); 푸르푸린(purpurin); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate); raf 길항제; 랄티트렉시드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라스 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제(ras farnesyl protein transferase inhibitor); ras 저해제; ras GAP 저해제; 레텔립틴 데메틸레이티드(retelliptine demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리조신(rhizoxin); 리보자임(ribozyme); RⅡ 레틴아마이드(RⅡ retinamide); 로히투킨(rohitukine); 로무티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논 B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사핀골; 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코피톨 A(sarcophytol A); 살그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 유사체; 세무스틴; 노화 유래 저해제 1(senescence derived inhibitor 1); 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 저해제; 시조피란(sizofiran); 소부조산(sobuzoxane); 소듐 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트(sodium phenylacetate); 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신 D(spicamycin D); 스피로무스틴; 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴 1(spongistatin 1); 스쿠알라민(squalamine); 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜라이신 저해제(stromelysin inhibitor); 설피노신(sulfinosine); 과다활동성 혈관작용성 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스웬소닌(swainsonine); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움(tellurapyrylium); 텔로머라아제 저해제(telomerase inhibitor); 테모포핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 틴 에틸 에티오푸르푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride); 탑센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 번역 저해제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나아제 저해제; 티로포스틴(tyrphostin); UBC 저해제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동 유래 성장 저해 인자(urogenital sinus derived growth inhibitory factor); 유로키나아제 수용체 길항제(urokinase receptor antagonist); 바프레오티드; 베리올린 B(variolin B); 베라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdin); 베르테포르핀; 비노렐빈(vinorelbine); 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸; 자노테론(zanoterone); 제니플라틴; 질라스콥(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer).

따라서, 상기 실시예에서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 하나의 제제가 리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 적어도 2종의 추가적인 활성제제와의 병용 요법으로서 공-투여될 수 있다.

약학적 조성물

본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 제공한다. 따라서, 일 측면에서, 약학적 조성물 또는 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 리툭시맙을 포함한다. 또 다른 측면에서, 약학적 조성물 또는 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 오비누투주맙을 포함한다. 또 다른 측면에서, 약학적 조성물 또는 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물 및 제형은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

또한, 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 약학적 조성물 및 제형은 하나 또는 그 이상의 추가 활성 성분을 포함한다. 선택적인 제2 활성 성분, 또는 추가 활성 성분의 예는 본 명세서의 다른 부분에 기재되어있다.

본 명세서에 기재된 화합물 및 본 명세서에 기재된 항암제(예를 들어, 리툭시맙, 오비누투주맙, 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 기재된 제2 활성제)는 단일단위 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명에서 제공된 단일단위 제형은 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 점안액 또는 다른 안과 제제), 경피 또는 경피 투여에 적합하다. 제형의 예는 정제; 당의정; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 제형; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과 제제; 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정형 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 제공된 제형의 조성물, 형태 및 유형은 그의 용도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 제형보다 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 다량 포함할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 동일한 질환을 치료하는데 사용되는 경구 제형보다 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 더 적게 포함할 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)를 참조한다.

특정 부형제가 본 발명에서 제공된 약학적 조성물 또는 제형과의 혼입에 적합한지 여부는 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 의해 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 제형은 비경구 제형에서의 사용에 적합하지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 제형의 특정 활성 성분에 의존할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 젖당과 같은 일부 부형제, 또는 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이러한 가속화된 분해에 영향을 받기 쉽다. 결과적으로, 젖당을 거의 포함하지 않는 약학적 조성물 및 제형이 본 발명에 포함된다. 본 발명에 사용된 용어 "젖당이 없는(lactose-free)"은 존재하는 젖당의 양이 활성 성분의 분해속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.

본 발명에서 제공된 젖당이 없는 조성물은 예를 들어, U.S. Pharmacopeia(USP) 25 NF20(2002)에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 젖당이 없는 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약학적으로 상용가능하고 약학적으로 허용가능한 양으로 포함한다. 특정 실시예에서, 젖당이 없는 제형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 전분 및 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산을 포함한다.

본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약학적 조성물 및 제형을 제공하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 약학 분야에서는 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션 수단으로서 수분 첨가(예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80을 참조한다. 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 통상적으로 수분 및/또는 습기를 만날 수 있기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.

본 발명에서 제공된 무수 약학적 조성물 및 제형은 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 젖당, 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물 및 제형은, 제조, 포장 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수 상태인 것이 바람직하다.

무수 약학적 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 특정 실시예에서, 물에 대한 노출을 방지하기 위한 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이것이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 복용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 포함한다. 본 발명에서 "안정화제(stabilizer)"라고 하는 화합물은 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제와 같은 항산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 제형 내 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 인자에 따라 달라질 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 제형은 약 0.10 내지 약 1000 ㎎, 약 0.10 내지 약 500 ㎎, 약 0.10 내지 약 200 ㎎, 약 0.10 내지 약 150 ㎎, 약 0.10 내지 약 100 ㎎, 약 0.10 내지 약 50 ㎎, 약 0.5 내지 약 10 ㎎, 또는 약 1 내지 약 5 ㎎의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 제형은 약 1, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 12.5, 약 15, 약 17.5, 약 20, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 또는 약 200 ㎎ 양의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 포함한다. 본 발명에서 제공된 제형은 본 명세서에 기재된 양(예를 들어, 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 또는 5 ㎎)의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 포함할 수 있다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 약 250 ㎎/m² 내지 약 500 ㎎/m² 농도의 리툭시맙을 포함한다. 본 발명에서 제공된 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 약 375 ㎎/m² 또는 약 500 ㎎/m² 농도의 리툭시맙을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공된 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 오비누투주맙을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공된 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 약 100 ㎎의 오비누투주맙을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공된 제형은 약 900 ㎎의 오비누투주맙을 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공된 제형은 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 약 1000 ㎎의 오비누투주맙을 포함할 수 있다.

다른 실시예에서, 본 발명에서 제공된 제형은 약 1 내지 약 1000 ㎎, 약 100 내지 약 800 ㎎, 약 100 내지 약 600 ㎎, 약 100 내지 약 500 ㎎, 약 140 내지 약 600 ㎎, 약 140 내지 약 500 ㎎, 또는 약 140 내지 약 420 ㎎의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체, 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 제형은 본 명세서에 기재된 양의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체, 및 약 100, 약 140, 약 280, 약 420, 또는 약 560 ㎎의 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.

일 실시예에서, 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 또는 5 ㎎의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체를 포함하는 단일 제형을 약 140, 280, 420, 또는 560 ㎎의 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용하여 투여함으로써, 단일 단위 제형의 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정체, 포접 화합물 또는 다형체 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 성형한다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체, 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 단일 단위 제형은 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4 또는 5 ㎎의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체 및 140 ㎎의 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체, 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 단일 단위 제형은 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4 또는 5 ㎎의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체 및 280 ㎎의 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.

화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체, 및 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 단일 단위 제형은 약 0.25, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4 또는 5 ㎎의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체 이성질체 및 420 ㎎의 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.

경구제형

특정 실시예에서, 본 발명에 제공된 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 정제(예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향미 시럽)로서 만들어질 수 있다. 이러한 제형은 사전에 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 공지된 약제학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)을 참조한다.

특정 실시예에서, 본 발명에 제공된 경구 제형은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 활성 성분을 적어도 하나의 부형제와 친밀 혼합물로 병용시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 고체 경구 제형(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 설탕, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 제형이며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 제형은 공지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시예에서, 약학적 조성물 및 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 목적한 외관으로 성형함으로써 제조된다.

특정 실시예에서, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시예에서, 압축된 정제는 임의적으로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 실시예에서, 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명에서 제공된 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 제공된 약학적 조성물 및 제형에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트래거캔트, 구아검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

적합한 형태의 미세결정질 셀룰로오스는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 결합제의 예는 미세결정질 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다(예를 들어, 아비셀-RC-581). 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103^TM 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.

본 발명에서 제공된 약학적 조성물 및 제형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 탈크, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시예에서, 약학적 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 약학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출되었을 때 분해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 원하는 속도로 또는 원하는 조건하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경할 만큼 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 제형을 형성할 수 있다. 붕해제의 사복용량은 제제의 유형에 따라 달라진다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 약학적 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 또는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.

약학적 조성물 및 제형에 사용할 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

약학적 조성물 및 제형에 사용할 수 있는 윤활제는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 부가적인 윤활제는, 실로이드 실리카 겔(AEROSIL200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(플라노의 Degussa Co., TX), CAB-O-SIL(발열성 이산화규소, 보스턴의 Cabot Co., MA) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시예에서, 사용되는 경우, 윤활제는 이들이 혼입되는 약학적 조성물 또는 제형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.

지연된 방출 제형

특정 실시예에서, 본 명세서에서 제공된 활성 성분은 전달 장치에 의해 또는 제어 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 각각 이들을 본 명세서에 참고로 인용한 미국특허 제3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566호에 기재된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시예에서, 이러한 제형은 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 침투성막, 삼투성 시스템, 다층코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 이들의 병용을 사용하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 제어된 방출용으로 조정된 정제, 캡슐, 젤캡 및 카플렛과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형을 제공하나, 이에 한정되지 않는다.

모든 제어된-방출 약학 제품은 이의 비-제어된 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선한다. 이상적으로, 제어된-방출 제제를 의학적 치료에 사용하는 것은 최단 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어된-방출 제제의 장점은 약물 활성의 연장, 투약 빈도의 감소 및 환자 수용의 증가를 포함한다. 또한, 제어된-방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예를 들어, 약물의 혈중 수준에 영향을 줄 수 있으므로, 부작용(예를 들어, 역효과) 발생에 영향을 미칠 수 있다.

제어된-방출 제제는 초기에 원하는 치료적 효과를 즉각적으로 일으키는 양의 약물(활성 성분)을 방출하고, 점진적으로 및 지속적으로 장기간에 걸쳐 상기 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키는 다른 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 체내의 약물 수준을 일정하게 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체하는 속도로 약물을 제형으로부터 방출시킬 수 있다. 활성 성분의 제어된-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

비경구 제형

비경구 제형은 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 비롯하나, 이에 한정되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 제형의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형은 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 제형의 예는 즉석 주사용 용액, 약학적으로 허용되는 주사용 비히클 중에 바로 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

비경구 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 발명에서 제공된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: USP 주사용수; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액이나, 이에 한정되지 않음; 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.

본 명세서에 기재된 활성 성분 중 하나 또는 그 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명에서 제공된 비경구 제형에 도입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체를 사용하여 본 발명에서 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 이의 내용을 전체적으로 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제5,134,127호를 참조한다.

국소 및 점막 제형

본 발명에서 제공된 국소 및 점막 제형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과 제제, 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 ＆ 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1985)를 참조한다. 구강 내에서 점막 조직을 치료하는데 적합한 제형은 구강청결제 또는 경구용 젤로 제형화될 수 있다.

본원에 포함되는 국소 및 점막 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 주어진 약학적 조성물 또는 제형이 적용될 특정 조직에 따라 다르다. 특정 실시예에서, 부형제는 비-독성이고 약학적으로 허용가능한 용액, 에멀젼 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 보습제 또는 습윤제가 약학적 조성물 및 제형에 첨가될 수 있다. 추가적인 성분의 예는 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th 및 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 ＆ 1990)에 기재되어 있다.

또한, 약학적 조성물 또는 제형의 pH를 조절하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 전달을 개선할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 장성을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 약학적 조성물 또는 제형에 첨가하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 변경시킴으로써 전달을 개선할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 다른 활성 성분의 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.

키트

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 화합물은 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 의사에 의해 사용될 때 환자에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 본 발명에 포함된다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 키트는 본 발명에서 제공된 화합물의 제형을 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 키트는 추가적인 활성 성분을 추가로 포함한다. 추가적인 활성 성분의 예는 본 명세서에 기재된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 장치를 추가로 포함한다. 이와 같은 장치의 예는 시린지, 드립백, 패취 및 흡입기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

특정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 키트는 이식용 세포 또는 혈액뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 무-입자 멸균 용액을 형성하기 위해 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 USP 주사 용수; 수성 비히클 예컨데, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화된 링거 주사액이나, 이에 한정되지 않음; 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이나, 이에 한정되지 않음; 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

따라서, 특정 실시예에서, 키트는 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)에서는 본 명세서에 기재된 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 이의 입체이성질체를 포함하며, 비경구 제형(예를 들어, 멸균된 정맥내 용액)에서는 본 명세서에 기재된 농도의 리툭시맙을 포함한다.

키트는 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)에서는 본 명세서에 기재된 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 이의 입체이성질체를 포함하며, 비경구 제형(예를 들어, 멸균된 정맥내 용액)에서는 본 명세서에 기재된 농도의 오비누투주맙을 포함한다.

키트는 경구 제형(예를 들어, 정제 또는 캡슐)에서는 본 명세서에 기재된 양의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 이의 입체이성질체를 포함하며, 비경구 제형(예를 들어, 멸균된 정맥내 용액)에서는 본 명세서에 기재된 농도의 이부르티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.

암 승인을 위한 임상 시험 종말점

"전체 생존(overall survival)"은 무작위 추출에서 어떤 원인으로 사망할 때까지의 시간으로 정의되며, 치료 의도 집단에서 측정된다. 전체 생존은 무작위 통제 연구에서 평가되어야 한다. 독성 프로파일이 허용되고, 신약이 승인되는 경우, 전체 생존에서 통계적으로 유의한 향상을 입증하는 것이 임상적으로 중요하다고 간주될 수 있다.

몇몇의 종말점은 종양 평가에 기초한다. 이러한 종말점에는 무병 생존(DFS), 객관적 반응률(ORR), 진행 시간(TTP), 무진행 생존(PFS) 및 치료 실패까지의 시간(TTF)이 포함된다. 이러한 시간 의존적 종말점에 대한 데이터의 수집 및 분석은 간접적인 평가, 계산 및 추정(예를 들어, 종양 측정)을 기반으로 한다.

일반적으로 "무병 생존"(DFS)은 무작위 추출에서 종양의 재발 또는 어떤 원인으로 사망할 때까지의 시간으로 정의된다. 전체 생존은 대부분의 보조 설정에 대한 종래의 종말점이지만 DFS는 생존이 장기화되어 생존 종말점이 비현실적인 상황에서 중요한 종말점이 될 수 있다. DFS는 임상적 이익을 위한 대리가 되거나 임상적 이익의 직접적인 증거를 제공할 수도 있다. 이러한 결정은 효과의 크기, 위험-이점 관계 및 질병 설정을 기반으로 한다. DFS의 정의는 특히, 이전의 종양 진행 문서가 없이 사망이 기록되는 경우에 복잡할 수 있다. 이러한 사건은 질병의 재발 또는 검열된 사건으로 기록될 수 있다. 사망의 통계 분석을 위한 모든 방법에는 몇 가지 제한이 있지만, 재발로 인한 모든 사망(모든 원인으로 인한 사망)을 고려하면 편향을 최소화할 수 있다. DFS는 특히 장기간 관찰하지 않고 사망한 환자의 경우, 이 정의를 사용하여 과대평가될 수 있다. 장기 추적 관찰의 빈도가 연구 집단 간에 다르거나 독성으로 인해 거부자가 무작위적이지 않은 경우에 편향을 도입할 수 있다.

"객관적 반응률"(ORR)은 미리 정의된 양과 최소기간 동안 종양 크기가 감소한 환자의 비율로 정의된다. 반응 지속 기간은 대개 초기 반응 시간부터 문서화된 종양 진행까지 측정된다. 일반적으로 FDA는 ORR을 부분 응답과 완전한 응답의 합으로 정의한다. 이런 방식으로 정의된 경우, ORR은 약물 항종양 활성의 직접적인 척도이며 단일 암 연구에서 평가될 수 있다. 가능한 경우 표준화된 기준을 사용하여 반응을 확인해야한다. 다양한 반응 기준이 적절하다고 생각되어 왔다(예를 들어, RECIST 기준)(Therasse et al., (2000) J. Natl . Cancer Inst, 92:205-16). ORR의 중요성은 크기와 지속 기간, 및 완전한 반응의 백분율(종양의 증거가 없음)에 의해 평가된다.

"진행 시간(TTP)"과 "무진행 생존(PFS)"은 약물 승인을 위한 주요 종말점 역할을 한다. TTP는 무작위 추출부터 객관적인 종양 진행까지의 시간으로 정의된다; TTP에는 사망이 포함되지 않는다. PFS는 무작위 추출부터 객관적인 종양 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의된다. TTP와 비교하여, PFS가 선호되는 규제 종말점이다. PFS에는 사망이 포함되므로 전체 생존과 더 잘 연관될 수 있다. PFS는 환자 사망이 종양 진행과 무작위적으로 관련되어 있다고 가정한다. 그러나 대다수의 사망이 암과 관련없는 상황에서는 TTP가 허용가능한 종말점이 될 수 있다.

약물 승인을 지원하는 종말점으로서, PFS는 종양 성장을 반영할 수 있고 생존 이득 결정 전에 평가될 수 있다. 그 결정은 후속 치료에 의해 틀렸음이 입증되지 않는다. 주어진 표본 크기의 경우 PFS에 미치는 영향의 크기는 전체 생존에 미치는 영향보다 클 수 있다. 그러나 존재하는 여러 다른 악성 종양의 생존을 위한 대리로서의 PFS의 정식 검증은 어려울 수 있다. 생존에 미치는 영향과 PFS 사이의 상관관계에 대한 견고한 평가를 하기에는 데이터가 불충분하기도 하다. 암 시험은 종종 작으며 기존 약물의 입증된 생존 이점은 일반적으로 그다지 대단하지 않다. 라이센스 승인을 지원하는 종말점으로서 PFS의 역할은 다양한 암 설정에 따라 다르다. PFS의 개선이 직접적인 임상적 이점을 나타내는지 임상적 이익을 위한 대리를 대표하는지는 이용 가능한 치료법에 비해 새로운 치료법의 효과 및 위험-이익의 크기에 달려있다.

"치료 실패까지의 시간"(TTF)은 질병 진행, 치료 독성 및 사망을 포함하여 무작위 추출부터 어떤 이유로든 치료를 중단하기까지의 복합적인 종말점 측정 시간으로 정의된다. TTF는 약물 승인을 위한 규제 종말점으로 권장되지 않는다. TTF는 효력을 이들 추가적인 변수와 적절하게 구별하지 못한다. 규제 종말점은 독성, 환자 또는 의사의 철회, 또는 환자 과민증과 약물의 효능을 명확히 구별해야한다.

암 연구에서 황금 표준은 전체 생존과 PFS를 증가시키는 것이다. 일부 실시예에서, 본 발명의 이점은 종말점이 다른 부문과 비교하여 전체 생존의 증가로서 측정될 때 명백하다. 일부 실시예에서, 본 발명의 이점은 종말점이 다른 부문과 비교하여 PFS의 증가로서 측정될 때 명백하다.

특정 실시예에서, CLL의 치료는 상기의 반응 및 종말점의 정의를 사용한 CLL에 관한 국제 워크숍 지침(Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. 만성 림프구성 백혈병의 진단 및 치료에 관한 지침: 국립 암 연구소에서 업데이트한 만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍으로부터의 보고- 작업 그룹 1996 지침, Blood, 2008; (111) 12:5446-5464 참조)에 의해 평가될 수 있다:

그룹 A 기준은 종양 부하를 정의한다. 그룹 B 기준은 조혈계(또는 골수)의 기능을 정의한다. CR(완전관해): 모든 기준을 충족해야 하며, 환자는 질병과 관련된 전신증상이 없어야 한다; PR(부분관해): 그룹 A의 기준 중 적어도 두 가지와 그룹 B의 기준 중 하나가 충족되어야 한다; SD는 진행성 질환(PD)이 없고 적어도 PR을 달성하지 못한다; PD: 그룹 A 또는 그룹 B의 상기 기준 중 적어도 하나가 충족되어야 한다. 다중 림프절 산물의 합(임상시험에서 CT 스캔으로 평가되거나 일반적인 관행에서 신체검사로 평가). 이러한 매개변수는 일부 반응 카테고리와는 관련이 없다.

생물제제 및 바이오시밀러 항-CD20 항체

일부 실시예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙, 이브리투모맙, 튜세탄, 토시투모맙, 오파투무맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙 및 벨투주맙을 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 발명에서 구체적으로 확인된 하나 또는 그 이상의 항-CD20 항체에 대한 바이오시밀러로서 승인된 분자이다. 바이오시밀러로서의 승인은 예를 들어, 미국, 캐나다, 유럽 연합 또는 유럽 연합 내의 모든 국가, 및 일본의 관할 구역 중 하나 또는 그 이상에 의해 이루어질 수 있다.

실시예 :

하기 실시예는 달리 구체적으로 기술된 경우를 제외하고는 당업자에게 널리 공지되고 일상적인 표준 기술을 사용하여 수행된다. 실시예는 단지 예시일 뿐이다.

실시예 1:

시험관 내에서, 인간 NK 세포 기능에 대한 화합물 A의 면역 조절 활성은 화합물 A가 고정된 Ig-G 및 IL-2 자극(EC50 = 0.0015 μM)에 반응하여 NK 세포 IFN-γ 생산을 복용량 의존적으로 증가시킨 것으로 나타났다. 특정 이론에 구속되지 않는다면, 화합물 A는 리툭시맙이 코팅된 림프종 세포주에서 인간 NK 세포 살상 기능, 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 향상시키는 것으로 여겨진다.

생체 내에서, 리툭시맙과 함께 투여된 화합물 A는 WSU-DLCL2 및 DoHH2 림프종 이종이식 모델에서 복용량 의존적 종양 성장 억제를 유도했다. DoHH2 이종이식에서는 3 및 30 ㎎/㎏에서 단일 제제로 시험했을 때 화합물 A의 적당한 복용량 의존적 종양 성장 억제가 있었다. DoHH2 이종이식에서 화합물 A는 리툭시맙과 병용하여 복용량 의존적으로 종양 성장을 지연시켰다. WSU-DLCL2 연구에서, 화합물 A가 단일 제제로서 최소한의 영향을 미쳤다. 리툭시맙과의 병용투여에서 화합물 A는 3 및 30 ㎎/㎏에서 각각 동물의 60% 및 90%에서 완전한 퇴행을 유도했다.

DLBCL의 전임상 모델에서 레날리도마이드와 이부르티닙은 DLBCL 세포주를 상승작용으로 죽인다. 이 시너지 효과는 두 약물이 인터페론 조절 인자(IRF)4를 독립적으로 하향 조절함으로써 설명된다(Yang, 2012). 또한, 화합물 A는 DLBCL 세포주에서 IRF4를 하향 조절한다고 여겨진다. 또한, 이부르니팁은 시험관 내 및 생체 내에서 T 헬퍼 유형 1(Th1) T-세포 표현형을 결국 촉진하는 ITK의 억제를 통해 T-세포에 면역조절 효과를 갖는다. 이러한 변화는 레날리도마이드와 화합물 A의 면역조절 효과를 보완한다. 화합물 A와 함께 BTK 기능을 차단하는 것이 CLL에서 상승작용을 할 수 있다.

화합물 A와 오비누투주맙(GA101)을 사용하여 시험관 내 병용 효능 연구를 수행했다. 두 개의 소포성(RL 및 DoHH2) 및 두 개의 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)(Oci-LylO, WSU-DLCL2) 세포주에 단일 제제 화합물 A(200 nM), 단일 제제 오비누투주맙(0 내지 10,000 ng/mL) 또는 이들을 병용처리하고, 8일 세포 독성 시험(cell titer glo)을 하였다. 단일 제제 및 병용 연구 모두에서, 세포는 병용연구에서 화합물 A로 8일 동안 처리되었고, 오비누투주맙을 마지막 24시간 동안 처리하였다. 데이터는 화합물 A 및 GA101이 세포독성과 관련하여 소포성 림프종(FF) 계통 및 DLBCL 세포주의 첨가제에서 상승적임을 나타낸다.

실시예 2:

연구 설계

화합물 A는 재발성/난치성 CLL/SLL 환자에게 경구 투여된다. 하기와 같이 평가된다:

B 부문: 화합물 A와 리툭시맙의 병용

C 부문: 화합물 A와 이부르티닙의 병용

D 부문: 화합물 A와 오비누투주맙의 병용

연구는 고정된 복용량의 화합물 A와 리툭시맙의 병용, 고정된 복용량의 화합물 A와 이부르티닙의 병용 및 고정된 복용량의 화합물 A와 오비누투주맙의 병용의 안전성을 평가하고 NTD 및 MTD를 결정하기 위해 3+3 복용량증가 설계를 사용하여 실시되었다.

화합물 A와 리툭시맙, 화합물 A와 이부르티닙 및 화합물 A와 오비누투주맙의 병용에 대한 대상 내 복용량증가 계획이 평가된다. 이 데이터는 화합물 A와 리툭시맙(B 부문), 화합물 A와 이부르티닙(C 부문), 및 화합물 A와 오비누투주맙(D 부문)의 병용에 대한 RP2D를 확립하는데 사용된다.

예비 효능이 평가되고 화합물 A 혈장 PK는 부문에 등록된 각 대상에 대해 특성화된다.

RP2D가 B, C 및 D 부문에 대해 확립되면, 부문당 2개의 확장 코호트를 열어 화합물 A와 리툭시맙의 병용, 화합물 A와 이부르티닙의 병용 및/또는 화합물 A와 오비누투주맙의 병용의 안전성 및 효능을 평가한다.

B 부문(화합물 A와 리툭시맙의 병용)(N=80)

확장 코호트 1(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상

확장 코호트 2(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료된 대상

C 부문(화합물 A와 이부르티닙의 병용)(N=80):

확장 코호트 3(N=40): 17p 결실 및/또는 p53 돌연변이를 가진 대상

확장 코호트 4(N=40): 17p 결실 및/또는 p53 돌연변이를 가지지 않은 대상

D 부문(화합물 A와 오비누투주맙의 병용)(N=80):

확장 코호트 5(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상

확장 코호트 6(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료된 대상

대상은 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 치료를 받는다.

실시예 3:

복용량증가 단계 : 복용량증가 단계는 화합물 A의 증가 복용량을 평가한다.

B 부문(화합물 A + 리툭시맙):

B1 부문: 리툭시맙과 병용하는 화합물 A의 증가 시작 복용량: 화합물 A의 시작 복용량은 0.5 ㎎ QD이며 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가한다. 화합물 A는 첫번째 사이클의 9일째에 개시된다. 정맥 내 투여된 리툭시맙은 첫번째 사이클의 1일 및 8일째에 375 ㎎/m²으로 투여되며, 그 후 11 사이클까지 모든 각 사이클의 1일째에 500 ㎎/m²로 투여된다(3, 5, 7, 9 및 11 사이클).

B2 부문, 복용량 레벨 1: 첫번째 사이클의 1일 및 8일째에 정맥 내로 375 ㎎/m²으로 투여되며, 그 후 11 사이클(3, 5, 7, 9 및 11 사이클)까지 모든 각 사이클의 1일째에 정맥 내로 500 ㎎/m²로 투여되는 리툭시맙과 병용하여, 첫번째 사이클의 9일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 0.5 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가하였다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량을 증가할 수 있다.

B2 부문, 복용량 레벨 2: 첫번째 사이클의 1일 및 8일째에 정맥 내로 375 ㎎/m²으로 투여되며, 그 후 11 사이클(3, 5, 7, 9 및 11 사이클)까지 모든 각 사이클의 1일째에 정맥 내로 500 ㎎/m²로 투여되는 리툭시맙과 병용하여, 첫번째 사이클의 9일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 1.0 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가하였다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량을 증가할 수 있다.

화합물 A는 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 첫번째 사이클의 9일째에 매일 투여된다.

C 부문(화합물 A + 이부르티닙):

C1 부문: 이부르티닙과 병용하는 화합물 A의 증가 시작 복용량: 화합물 A의 시작 복용량은 0.5 ㎎ QD(또는 A 부문에서 결정된 것과 다르게)이며 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가한다. 화합물 A는 두번째 사이클의 1일째에 개시된다. 이부르티닙 420 ㎎ QD는 첫번째 사이클의 1일째에 투여가 시작된다.

C2 부문, 복용량 레벨 1: 첫번째 사이클의 1일째에 투여가 시작되는 이부르티닙 420 ㎎ QD와 병용하여, 두번째 사이클의 1일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 0.5 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가시켰다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량이 증가될 수 있다.

C2 부문, 복용량 레벨 2: 첫번째 사이클의 1일째에 투여가 시작되는 이부르티닙(420 ㎎ QD)과 병용하여, 두번째 사이클의 1일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 1.0 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가시켰다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량이 증가될 수 있다.

화합물 A 및 이부르티닙은 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 매일 투여된다.

D 부문(화합물 A + 오비누투주맙):

D1 부문: 오비누투주맙과 병용하는 화합물 A의 증가 시작 복용량: 화합물 A의 시작 복용량은 0.5 ㎎ QD이며 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가한다. 화합물 A는 첫번째 사이클의 9일째에 개시된다. 정맥 내 투여된 오비누투주맙은 첫번째 사이클의 1일째에 100 ㎎으로, 첫번째 사이클의 2일째에 900 ㎎으로 및 첫번째 사이클의 8일 및 15일째에 1000 ㎎으로 투여된다. 오비누투주맙은 그 후 6 사이클까지 모든 각 사이클의 1일째에 1000 ㎎으로 투여된다.

D2 부문, 복용량 레벨 1: 첫번째 사이클의 1일째에 100 ㎎으로, 첫번째 사이클의 2일째에 900 ㎎으로 및 첫번째 사이클의 8일 및 15일째에 1000 ㎎으로 투여되는 오비누투주맙과 병용하여, 첫번째 사이클의 9일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 0.5 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가시켰다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량이 증가될 수 있다.

D2 부문, 복용량 레벨 2: 첫번째 사이클의 1일째에 100 ㎎으로, 첫번째 사이클의 2일째에 900 ㎎으로 및 첫번째 사이클의 8일 및 15일째에 1000 ㎎으로 투여되는 오비누투주맙과 병용하여, 첫번째 사이클의 9일째에 시작하여 최대 복용량 2.5 ㎎ QD까지 1.0 ㎎ QD의 시작 복용량 화합물 A의 대상 내 투여량을 증가시켰다. 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량이 증가될 수 있다.

화합물 A는 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 첫번째 사이클의 9일째에 시작하여 매일 투여된다.

MTD는 명시된 DLT 평가기간 동안 6명의 DLT 평가대상 중 NTD 이하에서 DLT를 경험한 0 또는 1명의 가장 높은 복용량 수준으로 정의된다. 적어도 6명의 대상이 등록되어 있고 <2명의 대상이 그 복용량 수준에서 DLT를 경험한 경우 복용량 수준은 MTD로 선언된다.

MTD 및 RP2D를 보다 정확하게 결정하기 위해 중간 복용량(즉, NTD와 NTD 이전의 최종 복용량 수준 사이의 복용량) 또는 임의의 복용량 코호트 내의 추가 대상이 요구될 수 있다.

DLT가 연속 투여의 결과로 문제가 된다고 생각되는 경우, 연속 투여 일정에 따라 확립된 MTD 이하에서 시작하여 잠재적으로 확대될 수 있는 중간 투여 일정을검토할 수 있다.

대상 내 투여량 증가 평가: 각각의 대상은 개별 대상 내성에 따라 복용량이증가될 수 있다.

RP2D의 결정:

안전성, 이용가능한 PK 및 약력학 데이터, 및 예비 효능 정보의 통합된 평가를 기초로 한 B, C 및 D 부문에 대한 예비 RP2D가 수행된다. 선택된 RP2D는 복용량증가 코호트의 MTD를 초과하지 않는다.

확장 단계:

B 부문(화합물 A와 리툭시맙의 병용)(N=80)

확장 코호트 1(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상

확장 코호트 2(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료된 대상

C 부문(화합물 A와 이부르티닙의 병용)(N=80):

확장 코호트 3(N=40): 17p 결실 및/또는 p53 돌연변이를 가진 대상

확장 코호트 4(N=40): 17p 결실 및/또는 p53 돌연변이를 가지지 않은 대상

D 부문(화합물 A와 오비누투주맙의 병용)(N=80):

확장 코호트 5(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료되지 않은 대상

확장 코호트 6(N=40): 사전에 이부르티닙으로 치료된 대상

화합물 A 복용량

화합물 A에 대한 최초의 인체 연구는 다양한 고형 종양, 림프종 및 MM을 포함하는 광범위한 종양 집단에서 수행되고 있다. 이 연구의 A 파트는 연속 투여 일정에서 시작복용량이 0.5 ㎎ QD인 화합물 A를 사용했다. 상대성장척도를 사용하여, 이 복용량은 영장류에서 전임상 독성 시험에 근거한 심각하고 비가역적인 독성이 발생하지 않는 최대 복용량(HNSTD)보다 약 20배 정도 낮게 나타났다. A 파트 복용량 증가는 0.5 ㎎ 증량(0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5 ㎎)으로 진행되었고, 3.5 ㎎ QD에서 무내성 복용량(NTD)을, 3.0 ㎎ QD에서 MTD를 확립했다. 3.5 ㎎ QD에서 관찰된 복용량 제한독성(DLT)은 3등급의 열 및 피로 및 3등급의 근력약화를 포함했다. 3.0 ㎎ QD 또는 그 이하에서 DLT는 관찰되지 않았다. B 파트에서는 이후 4종 종양 징후(MM, NHL, HCC 및 신경아교종)에서 병행 확장 코호트(각각 14 내지 20명 대상)가 3.0 ㎎ QD로 등록되었다. CLL을 가진 대상은 면역 조절제(IMiDs®) 및 다른 세레브론-결합 제제의 부작용과 현재까지 화합물 A에서 관찰된 임상 안전성, PK 및 약력학 데이터에 더 민감할 수 있으므로, 0.25 mg QD가 CLL 집단에서 시작복용량으로 사용되었다.

화합물 A의 시작복용량에 대한 두 번째 고려사항은 화합물 A와 레날리도마이드 간의 상대적인 시험관 내 효능 및 상대적인 인간 안전성 및 CLL에서 레날리도마이드의 내성에 근거한다. 전임상 데이터는 화합물 A가 림프종 및 MM 세포주의 패널에 대한 면역조절 및 항-증식 활성의 측면에서 레날리도마이드보다 약 10배 더 강력함을 나타낸다. 인간 CLL 세포의 1차 배양에서, 화합물 A는 시험된 샘플의 70%에서 레날리도마이드보다 약 5배 더 강력했다. CLL에서 레날리도마이드의 임상 연구를 통해 5 ㎎을 허용가능한 시작 복복용량으로 확립했다.

투여 스케줄

화합물 A의 초기 투여는 CLL에서 레날리도마이드를 사용한 경험에 근거하여 지속적인 일일 투여 일정(28일 사이클 중 28일)으로 하였다. 호중구의 감소위험을 줄이기 위해 CLL에서 레날리도마이드의 간헐적인 투여 일정(28일 사이클 중 21일)을 조사했지만 7일간의 약물 휴일기간 동안 순환하는 CLL 세포의 증가와 함께 림프구 증가가 나타났다(Chen, 2011). 결과적으로, 대부분의 연구자들은 이 질환에서 지속적인 레날리도마이드 투여 일정을 정하여 질병을 통제하기 더욱 쉽게 한다. 화합물 A-CLL-001 프로토콜은 예비 안전성, PK, 약력학 및 효능 데이터를 검토한 후, 특히 예상되는 호중구의 감소위험을 완화하기 위해 화합물 A의 간헐적인 투여 일정을 평가할 수 있게 해준다.

투여 증가 전략

리툭시맙, 이부르티닙 또는 오비누투주맙과 병용하여 0.5 ㎎ 시작 복용량에서 화합물 A의 고정된 복용량을 평가하는 코호트가 시작된다. 후속 코호트는 리툭시맙(B1 부문), 이부르티닙(C1 부문) 및 오비누투주맙(D1 부문)과 병용하여 0.5 ㎎에서 최대 2.5 ㎎까지에서 화합물 A의 증가 복용량을 평가한다.

화합물 A와 리툭시맙 또는 오비누투주맙의 병용은 종양의 발적 위험성이 낮을 것으로 예상되어 화합물 A의 고복용량 투여가 이러한 병용으로 허용될 수 있도록 한다.

실시예 4:

스크리닝 기간은 정보공개 동의서(ICD)에 서명하고 정보공개 동의서에 기재된 날에 시작하여 최장 28일 동안 지속된다. ICD는 이 연구의 목적으로만 평가를 시작하기 전에 얻어야 한다. 프로토콜 요구사항을 충족시키고 이후 스폰서의 의료 모니터와 논의한다면 ICD(프로토콜에 설명된데로)에 서명하기 전에 수행된 간호 평가 표준을 이 연구에 사용할 수 있다. AEs/심각한 이상 반응(SAE)의 기록은 대상이 ICD에 서명한 후부터 시작된다. 모든 항암제 치료(예를 들어, 화학 요법, 수술) 및 치료 또는 진단 날짜를 포함한 병력은 스크리닝 중에 기록해야 한다.

등록시 대상의 상태를 반영하는 만성 림프구성 백혈병-특이적 국제 예후 분류는 Binet 또는 Rai 분류체계에 따라 문서화된다(Binet, 1981; Rai, 1987). SLL을 가진 대상은 당업계에서 사용되는 림프종 지침에 따라 평가된다.

형광 제자리 부합법(FISH), 자극된 핵형, 제타-체인-관련 단백질 키나아제(ZAP 70), 면역글로불린 중쇄(IgVH) 돌연변이 상태, p53 돌연변이 상태, 및 CD38 분석을 위해 말초 혈액이 스크리닝에 사용된다. 대상이 재검사된 경우, 만약 FISH 및 바이오마커 분석이 연구의 1일째부터 84일 이내에 완료되면 원래 스크리닝 방문시 수행된 FISH 분석(llq, 17p, 13q, 3염색체성 12, bcl-6, myc, 2p 및 14q 포함), 자극된 핵형 및 바이오마커 분석(IgVH 돌연변이 상태, p53 돌연변이 상태, 및 ZAP 70)은 다시 반복할 필요가 없다.

C 부문 환자의 경우, 17p 결실 및 p53 돌연변이에 대한 국소 검사 결과가 없으면 중앙 검사 결과가 등록 결정을 지원하는데 사용된다. 17p 결실 및 p53 돌연변이에 대한 결과는 첫번째 사이클의 1일째부터 84일 이내에 얻어진다.

또한, CLL에서 재발되는 이상현상에 대한 종합적인 돌연변이 패널이 수행된다.

각 방문시 수축기 및 이완기 혈압, 심박수, 호흡수, 체온 및 체중을 포함하는 생체 신호 측정이 이루어진다. 신장측정은 스크리닝 방문에서만 기록된다.

림프절, 비장 및 간의 평가를 포함한 완전한 신체검사는 스크리닝 동안 첫번째 사이클의 1 일째 및 이후 각 치료 사이클의 1일째에, EOT 방문시 및 마지막 IP 중단 후 28일째에 실시된다. 림프절의 측정 및 비장 및/또는 간의 확대에 대한 문서는 원본문서 및 eCRF에 기록된다.

대상자는 심장 독성의 조기 증거 가능성을 평가하기 위해 혈장 트로포닌-T 및 B-타입 나트륨이뇨 펩티드(BNP)의 실험실 모니터링을 받는다. 검사는 화합물 A 치료의 첫번째 사이클 동안 매주 및 각 복용량 증가의 첫번째 사이클(1, 8, 15 및 22일), 이후 각 주기의 1일째 및 EOT 방문에서 스크리닝시 실시된다. 트로포닌-T의 유의한 증가는 BNP 또는 다른 중요한 심장 증상이나 결과의 상승과 관련된 분석을 위한 정상 상한치(ULN)보다 큰 값으로 정의된다. BNP의 유의한 증가는 절대값 > 100 pg/mL인 기준치보다 ≥20% 증가한 것으로 정의된다. 스크리닝에서 심근-보호 요법을 최적화하기 위해 스크리닝 동안 심장병 전문의에게 트로포닌-T > ULN 또는 BNP > 100 pg/mL 기준치로 평가된 피험자를 찾았다.

3중 또는 단일 표준 12-리드 ECG는 하기와 같이 수집된다:

B 부문: 첫번째 사이클의 1일째: 리툭시맙 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분) 첫번째 사이클의 9일째 및 첫번째 사이클의 22일째: 화합물 A 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분)

C 부문: 첫번째 사이클의 1일째: 이부르티닙 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분) 두번째 사이클의 15일째: 화합물 A 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분)

D 부문: 첫번째 사이클의 1일째: 오비누투주맙 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분) 첫번째 사이클의 9일째 및 첫번째 사이클의 22일째: 화합물 A 투여 후 0 및 1.5 시간(± 15분)

지난 8주 이내에 수행되지 않은 경우, 3 사이클(± 7일)마다(네번째 사이클 1일째, 일곱번째 사이클 1일째 등) 스크리닝시 및 EOT에서 좌심실 구혈률(LVEF) MUGA, 또는 심초음파검사(ECHO)를 실시하였다.

스크리닝 방문시 하기와 같은 실험실 평가가 수행된다:

아밀라아제, 리파아제, 단식 지방질 도표, 크레아틴 키나아제, 갑상선-자극 호르몬(TSH), 유리 T4(fT4), 면역글로불린(IgG, IgM 및 IgA만), T-세포 아집단.

CBC: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 지표가 있는 적혈구수, 절대적인 차이가 있는 백혈구수 및 혈소판수.

혈청 화학: 알부민, 총단백질, 중탄산염, 칼슘, 인, 혈청 크레아티닌, 혈장 요소/혈액 요소 질소(BUN), 글루코오스(단식), 칼륨, 소듐, 마그네슘, 염화물, 총빌리루빈, 알칼리성 포스파타아제, 아스파르트산 아미노기 전이 효소(AST 또는 혈청 글루타민산 옥살로초산 트랜스아미나아제[SGOT]), 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT 또는 혈청 글루타메이트 피루브산 트랜스아미나아제[SGPT]), 및 젖산 탈수소 효소[LDH] 및 요산.

C-반응성 단백질.

직접적인 항글로불린 검사(지역 실험실에서만).

응고 검사: 프로트롬빈 시간, 국제 표준화 비율, 부분적인 트롬보플라스틴 시간.

소변 검사 : 양성(1+ 또는 이상) 혈액 또는 단백질의 경우 현미경 검사와 함께 딥스틱 검사, 2+ 또는 이상의 단백질의 경우 크레아티닌 청소율 및 단백질 정량을 위해 24시간 수집.

바이러스 혈청테스트: B형 간염 항원(HBsAg), B형 간염 핵 항체(항-HBc), 및 C형 간염 바이러스(HCV) RNA.

모든 대상자는 TLS에 대해 모니터링된다. 이 연구에서 대상자들은 종양 발적 반응(TFR)에 대해 모니터링된다. TFR은 발열, 산발성 발진 및 몇몇 경우에서 말초 혈액 림프구 수의 증가를 수반하는 림프절, 비장 및/또는 간을 포함하는 질병 보유 부위 크기의 갑작스럽고 부드러운 증가로 정의된다. TFR은 NCI CTCAE(v 3.0)에 따라 평가된다.

실시예 5:

효능 평가. 하기의 효능 평가는 예정된 간격으로 수행된다.

목, 가슴, 복부 및 골반의 전산화단층촬영(CT) 스캔에 의한 종양 이미징 평가. 육체 및/또는 실험실 검사를 기반으로 질병의 진행은 언제든지 CT 스캔으로 확인된다. 간호 표준에 따라 수행된 스캔 및 ICD에 서명하기 전에 수행된 스캔은 첫번째 사이클의 1일부터 56일 이내에 스크리닝 검사에 사용된다. 모든 영상 검사는 현지 기관에서 판독자에 의해 평가된다.

스크리닝시 골수 흡인물 및 CR/CRi 확인 방문시 골수 흡인물 및 생검이 수집될 수 있다.

MRD 평가를 위한 말초 혈액은 스크리닝 및 CR/CRi 확인 방문시 수집된다.

각 대상은 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(PS) 기준에 따라 평가된다.

B-증상 평가. B 증상의 유무에 대한 평가는 스크리닝시 및 모든 사이클의 1일째, EOT 및 IP 마지막 투여 후 28일째에 수행된다. B-증상은 하기와 같은 질병 관련 증상 또는 징후 중 하나 또는 그 이상으로 정의된다:

a) 지난 6개월 이내에 의도하지 않은 체중 감량 > 10%.

b) 현저한 피로감(즉, ECOG PS 2 또는 더 나쁜; 일할 수 없거나 일상적인 활동을 수행할 수 없다).

c) 감염의 다른 증거 없이 2주 또는 그 이상 100.5℉ 또는 38.0℃ 이상의 열.

d) 감염의 증거 없이 1개월 이상 밤에 땀을 흘림.

CLL에 대한 반응 평가는 CLL의 진단 및 치료에 대해 업데이트된 IWCLL 지침에 따라 완료된다. SLL을 가진 대상은 림프종 지침에 따라 평가된다. 림프절 반응은 혈액 림프구 수의 증가와 별도로 그리고 독립적으로 평가된다.

탐색 바이오마커에 대한 혈액 및 종양 표본을 연구 전반에 걸쳐 수집하고 IP의 활성 메커니즘에서 중요하거나 IP에 대한 반응 또는 독성을 예측할 수 있는 마커를 분석한다.

이러한 상관 분석의 목적은 하기와 같다:

화합물 A의 약리학적 활성을 나타내는 약력학 마커를 평가하기 위함

리툭시맙, 이부르티닙 또는 오비누투주맙과 병용하여 화합물 A 또는 화합물 A에 대한 반응 또는 독성을 예측할 수 있는 바이오마커를 평가하기 위함

수집된 샘플은 하기와 같은 것을 포함한다:

생식선 DNA에 대한 기준에서의 타액

스크리닝시 선택적인 골수 생검

스크리닝시 골수 흡인물

그 시점의 전혈

실시예 6:

복용량 증가 단계. 집중적인 PK는 C 부문의 첫번째 복용량 수준에서 최소 3명의 대상에 수행된다. 잔여 대상에서 희박한 PK 샘플링이 수행된다. 복용량 증가 단계 동안 집중적인 PK는 C 부문 첫번째 사이클의 1일째 및 두번째 사이클의 15일째 치료에서 최소 3명의 피험자에 수행된다.

B 부문: 화합물 A와 리툭시맙의 병용

B 부문에서 대상에게 화합물 A는 중단없이 하루에 한번 경구로 투여된다. 화합물 A는 첫번째 사이클의 9일째 및 그 후 각 사이클의 1일째에 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 개시된다. 각 복용은 약 8온스의 물과 함께 아침에 섭취되며, 대상은 하룻밤(최소 6시간) 동안 금식시켰다. 아침식사는 PK 샘플링 날이 아닌 날에 투여 후 최소 1시간까지 지연된다. PK 샘플링 날에 아침식사는 화합물 A 투여 후 3시간까지 지연된다. 만일, 하루 중 투여가 지연되어 화합물 A가 12시간 늦게 섭취되면; 달리 언급되지 않으면 그날의 투여는 생략된다.

리툭시맙은 첫번째 사이클의 1일째 및 8일째에 375 ㎎/m²의 복용량으로 단일 Ⅳ 주입으로서 투여된다. 이후 리툭시맙은 11 사이클(3, 5, 7, 9 및 11 사이클)까지 모든 각 사이클의 1일째에 500 ㎎/m²로 투여된다. 11 사이클 주입 후, 이 연구 치료의 일부로서 리툭시맙은 중단되지만, 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 대상은 화합물 A로 연구 치료를 계속할 수 있다. 리툭시맙에는 예정된 복용량 감소가 없다. 리툭시맙에 과민반응을 보이는 대상은 패키지 삽입 또는 SmPC에 따라 즉시 치료된다. 리툭시맙의 전처리는 패키지 삽입물, SmPC, 또는 기관의 표준에 따른다.

B1 부문: 리툭시맙과 병용한 화합물 A의 증가 복용량이 평가된다. 화합물 A의 복용량은 0.25 ㎎ QD 또는 0.5 ㎎ QD(또는 A 부문에서 결정된 것과 다르게)이며, 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다. 평가된 복용량 수준은 표 1에 요약되어 있다. 복용량 수준은 하기에 나열된 순서대로 순차적으로 평가된다.

복용량 증가: B1 부문

복용량 수준	화합물 A(㎎/일)	화합물 A(㎎/일)	리툭시맙
1	0.25	0.5	375 ㎎/m2 첫번째 사이클의 1일째 및 8일째 500 ㎎/m2 3, 5, 7, 9, 및 11 사이클: 각 사이클의 1일째
2	0.5	1.0
3	1.0	1.5
4	1.5	2.0
5	2.0	2.5
6	2.5	n/a

B2 부문: 리툭시맙과 병용한 화합물 A의 대상 내 증가 복용량이 평가된다. 대상 내 화합물 A의 시작 복용량을 0.5 ㎎ QD 및 1.0 ㎎ QD로 하고, 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다.

복용량 증가: B2 부문

	화합물 A(㎎/일)						리툭시맙
복용량 수준	시작 복용량	Esc-1	Esc-2	Esc-3	Esc-4	Esc-5	375 ㎎/m2 첫번째 사이클의 1일째 및 8일째 500 ㎎/m2 3, 5, 7, 9, 및 11 사이클: 각 사이클의 1일째
-1	0.25	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5
1	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a
2	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a	n/a

화합물 A는 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 투여된다.

C 부문: 화합물 A와 이부르니팁의 병용

C 부문에서 대상에게 화합물 A는 중단없이 QD 스케줄대로 경구로 투여된다. 화합물 A는 두번째 사이클의 1일째 및 그 후 각 사이클의 1일째에 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 개시된다. 각 복용은 약 8온스의 물과 함께 아침에 섭취되며, 대상은 하룻밤(최소 6시간) 동안 금식시켰다. 아침식사는 PK 샘플링 날이 아닌 날에 투여 후 최소 1시간까지 지연된다. PK 샘플링 날에 아침식사는 화합물 A 투여 후 3시간까지 지연된다. 만일, 하루 중 투여가 지연되어 화합물 A가 12시간 늦게 섭취되면; 달리 언급되지 않으면 그날의 투여는 생략된다.

이부르티닙의 복용은 IMBRUVICA 패키지 삽입물 또는 SmPC에 설명되어 있다. 대상은 1일 복용량인 420 ㎎을 위해 이부르티닙의 140 ㎎ 캡슐 3개를 경구로 매일 복용한다. 이부르티닙은 매일 거의 같은 시간에 하루에 한 번씩 복용한다. 캡슐은 물로 완전히 삼켜지고 대상은 캡슐을 열거나 깨뜨리거나 씹지 않아야 한다. 이부르티닙은 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 첫번째 사이클의 1일째부터 매일 투여된다.

C1 부문: 이부르티닙과 병용한 화합물 A의 증가 복용량이 평가된다. 화합물 A의 시작 복용량을 0.25 ㎎ QD 또는 0.5 ㎎ QD로 하고, 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다.

복용량 증가: C1 부문

복용량 수준	화합물 A(㎎/일)	화합물 A(㎎/일)	이부르티닙
1	0.25	0.5	하루에 420 ㎎
2	0.5	1.0
3	1.0	1.5
4	1.5	2.0
5	2.0	2.5
6	2.5	n/a

화합물 A 및 이부르티닙은 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 투여된다.

C2 부문: 이부르티닙과 병용한 화합물 A의 대상 내 증가 복용량이 평가된다. 대상 내 화합물 A의 시작 복용량을 0.5 ㎎ QD 및 1.0 ㎎ QD로 하고, 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다.

복용량 증가: C2 부문

	화합물 A(㎎/일)						이부르티닙
복용량 수준	시작 복용량	Esc-1	Esc-2	Esc-3	Esc-4	Esc-5	420 ㎎/일
-1	0.25	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5
1	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a
2	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a	n/a

화합물 A 및 이부르티닙은 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 투여된다.

D 부분: 화합물 A와 오비누투주맙의 병용

D 부문에서 대상에게 화합물 A는 중단없이 QD 스케줄대로 경구로 투여된다. 화합물 A는 첫번째 사이클의 9일째 및 그 후 각 사이클의 1일째에 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 개시된다. 각 복용은 약 8온스의 물과 함께 아침에 섭취되며, 대상은 하룻밤(최소 6시간) 동안 금식시켰다. 아침식사는 PK 샘플링 날이 아닌 날에 투여 후 최소 1시간까지 지연된다. PK 샘플링 날에 아침식사는 화합물 A 투여 후 3시간까지 지연된다. 만일, 하루 중 투여가 지연되어 화합물 A가 12시간 늦게 섭취되면; 달리 언급되지 않으면 그날의 투여는 생략된다.

오비누투주맙의 복용은 GAZYVA® 패키지 삽입물 또는 GAZYVARO SmPC®에 설명되어 있다. 오비누투주맙은 첫번째 사이클의 1일째에 100 ㎎, 첫번째 사이클의 2일째에 900 ㎎ 및 첫번째 사이클의 8일 및 15일째에 1000 ㎎의 복용량으로 IV 주입으로서 투여된다. 오비누투주맙은 두번째 사이클에서 여섯번째 사이클까지 각 사이클의 1일째에 1000 ㎎의 복용량으로 투여된다.

오비누투주맙은 입원환자 또는 외래환자 임상에서 투여된다. 심한 주입 반응이 있을 경우 모든 긴급 소생술 시설을 즉시 이용할 수 있어야 하며 대상은 주입 및 주입 후 동안 조사관 또는 적절한 훈련을 받은 직원의 면밀한 감독하에 있어야 한다. 준비과정에서 모든 이전 절차는 무균 기술을 철저히 준수해야 한다. 미생물학적 안정성을 위해 희석된 오비누투주맙 주입 용액이 즉시 사용된다. 즉시 사용하지 않을 경우, 용액은 사용 전에 24시간 동안 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)의 냉장고에서 보관될 수 있다.

대상은 각 주입 전에 미리 처방된다. 오비누투주맙은 지정된 라인을 통해 천천히 Ⅳ 주입으로 투여되며 절대로 IV 누름 또는 볼루스처럼 투여되지 않는다. 주입펌프는 주입속도를 제어하는데 사용된다.

D1 부분: 오비누투주맙과 병용한 화합물 A의 증가 복용량이 평가된다. 화합물 A의 시작 복용량을 0.25 ㎎ QD 또는 0.5 ㎎ QD로 하고, 이후 코호트는 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다.

복용량 증가: D1 부문

복용량 수준	화합물 A(㎎/일)	화합물 A(㎎/일)	오비누투주맙
1	0.25	0.5	첫번째 사이클의 1일째: 100 ㎎ 첫번째 사이클의 2일째: 900 ㎎ 첫번째 사이클의 8일 및 15일째: 1000 ㎎ 2 내지 6 사이클의 1일째: 1000 ㎎
2	0.5	1.0
3	1.0	1.5
4	1.5	2.0
5	2.0	2.5
6	2.5	n/a

화합물 A는 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 투여된다.

D2 부문: 오비누투주맙과 병용한 화합물 A의 대상 내 증가 복용량이 평가된다. 대상 내 화합물 A의 시작 복용량을 0.5 ㎎ QD 및 1.0 ㎎ QD(또는 0.5 ㎎ QD가 NTD에 선언된 경우 0.25 ㎎ QD)로 하고, 최대 2.5 ㎎ QD까지 복용량을 증가하여 평가된다.

복용량 증가: D2 부문

	화합물 A(㎎/일)						오비누투주맙
복용량 수준	시작 복용량	Esc-1	Esc-2	Esc-3	Esc-4	Esc-5	첫번째 사이클의 1일째: 100 ㎎ 첫번째 사이클의 2일째: 900 ㎎ 첫번째 사이클의 8일 및 15일째: 1000 ㎎ 2 내지 6 사이클의 1일째: 1000 ㎎
-1	0.25	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5
1	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a
2	1.0	1.5	2.0	2.5	n/a	n/a

화합물 A는 질병의 진행, 허용불가능한 독성 또는 다른 이유로 중단될 때까지 투여된다.

Claims (57)

1. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 항암제와 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항암제는 항-CD20 항체인, 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법:
   

   

   .
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 항-CD20 항체가 리툭시맙 또는 오비누투주맙인, 방법.
   
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 항-CD20 항체가 리툭시맙인, 방법.
   
4. 제 3항에 있어서, 상기 리툭시맙이 375 ㎎/m²의 농도로 첫번째 사이클의 1일과 8일에 상기 대상에게 투여되는, 방법.
   
5. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 리툭시맙이 500 ㎎/m²의 농도로 28일 사이클에서 모든 다른 사이클의 1일째에 상기 대상에게 추가로 투여되는, 방법.
   
6. 제 1항 또는 제 3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리툭시맙이 최대 11 사이클 이상 상기 대상에게 투여되는, 방법.
   
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 리툭시맙으로 치료되지 않은, 방법.
   
8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 리툭시맙으로 치료된, 방법.
   
9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료되지 않은, 방법.
   
10. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료된, 방법.
    
11. 제 1항에 있어서, 상기 항-CD20 항체가 오비누투주맙인, 방법.
    
12. 제 1항 또는 제 11항에 있어서, 상기 오비누투주맙이 첫번째 사이클의 1일에 100 ㎎, 첫번째 사이클의 2일에 900 ㎎, 및 첫번째 사이클의 8일 및 15일에 1000 ㎎의 양으로 상기 대상에게 투여되는, 방법.
    
13. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오비누투주맙이 1000 ㎎의 양으로 28일인 사이클에서 모든 사이클의 1일째에 상기 대상에게 추가로 투여되는, 방법.
    
14. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오비누투주맙이 최대 6 사이클 동안 상기 대상에게 투여되는, 방법.
    
15. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 오비누투주맙으로 치료되지 않은, 방법.
    
16. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 오비누투주맙으로 치료된, 방법.
    
17. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료되지 않은, 방법.
    
18. 제 1항 또는 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료된, 방법.
    
19. 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 병용하여 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 림프종 또는 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법:
    

    

    .
    
20. 제 19항에 있어서, 상기 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 420 ㎎의 양으로 첫번째 사이클의 하루 한번 투여되는, 방법.
    
21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 상기 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 420 ㎎의 양으로 매일 추가로 투여되는, 방법.
    
22. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 질병의 진행 또는 허용불가능한 독성이 생길 때까지 매일 투여하는 방법.
    
23. 제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료되지 않은, 방법.
    
24. 제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 사전에 이부르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 치료된, 방법.
    
25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종이 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
    
26. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종이 비-호지킨 림프종(NHL)인, 방법.
    
27. 제 26항에 있어서, 상기 NHL이 무통성(indolent)인, 방법.
    
28. 제 27항에 있어서, 상기 무통성 NHL이 소포성 림프종(FL)인, 방법.
    
29. 제 26항에 있어서, 상기 NHL이 침윤성(aggressive)인, 방법.
    
30. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종이 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL)인, 방법.
    
31. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병이 만성 림프구 림프종(CLL) 또는 소림프구 림프종(SLL)인, 방법.
    
32. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병이 CLL인, 방법.
    
33. 제 32항에 있어서, 상기 CLL이 17p 결실 또는 p53 돌연변이를 포함하는, 방법.
    
34. 제 33항에 있어서, 상기 CLL이 17p 결실을 포함하는, 방법.
    
35. 제 33항 또는 제 34항에 있어서, 상기 CLL이 p53 돌연변이를 포함하는, 방법.
    
36. 제 31항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CLL이 재발/난치성(r/r) CLL인, 방법.
    
37. 제 36항에 있어서, 상기 재발/난치성(r/r) CLL이 적어도 항암제 또는 암치료에 내성인, 방법.
    
38. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈병이 SLL인, 방법.
    
39. 제 38항에 있어서, 상기 SLL이 재발/난치성(r/r) SLL인, 방법.
    
40. 제 39항에 있어서, 상기 재발/난치성(r/r) SLL이 적어도 항암제 또는 암치료에 내성인, 방법.
    
41. 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 경구 투여되는 방법.
    
42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 7일 사이클에서 5일 동안 하루에 한번 투여된 다음, 2일 동안 투여되지 않는, 방법.
    
43. 제 42항에 있어서, 상기 7일 사이클이 28일 사이클을 제공하기 위해 적어도 4회 반복되는, 방법.
    
44. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 28일 사이클에서 21일 동안 하루에 한번 투여된 다음, 7일 동안 투여되지 않는, 방법.
    
45. 제 44항에 있어서, 상기 28일 사이클이 질병의 진행 또는 허용불가능한 독성이 생길때까지 반복되는, 방법.
    
46. 제 1항 내지 제 45항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 0.25 ㎎ 내지 약 5 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
47. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 0.25 ㎎ 내지 약 0.5 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
48. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 1 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
49. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 2 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
50. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 2.5 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
51. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 3 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
52. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 4 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
53. 제 1항 내지 제 46항에 있어서, 상기 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하루에 약 5 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
    
54. 제 1항 내지 제 53항에 있어서, 상기 대상에 치료기간 동안 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 증량 투여되는 방법.
    
55. 제 54항에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 증량 투여가 0.5 ㎎ 증량하여 투여된, 방법.
    
56. 제 54항에 있어서, 상기 증량 투여가 적어도 2.5 ㎎의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 최종량으로 투여한, 방법.
    
57. 제 54항에 있어서, 상기 증량 투여가 각각의 새로운 투여 사이클의 시작시 상기 대상에게 투여되는, 방법.