RS56770B1 - Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe - Google Patents

Description

Opis

1. OBLAST PRONALASKA

[0001] U ovom tekstu obezbeđene su čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, njihove farmaceutske smeše i upotreba tih čvrstih formi u metodima lečenja bolesti i poremećaja.

2. OSNOV OBJAVE

2.1 PATOBIOLOGIJA KANCERA I DRUGIH BOLESTI

[0002] Kancer se prevashodno karakteriše porastom broja abnormalnih ćelija poreklom od određenog normalnog tkiva, invazijom susednih tkiva ovim abnormalnim ćelijama, ili širenjem malignih ćelija limfom ili krvlju u regionalne limfne čvorove i do udaljenih mesta (metastaza). Klinički podaci i molekularno-biološke studije ukazuju na to da je kancer višestepeni proces koji počinje malim preneoplastičnim promenama koje, pod određenim uslovima, mogu da progrediraju u neoplaziju. Neoplastična lezija može da se širi klonski i da razvija sve veći kapacitet za invaziju, rast, metastaziranje i heterogenost, naročito u uslovima u kojima neoplastične ćelije izbegavaju nadzor imunskim sistemom domaćina. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

[0003] Postoji enormna raznovrsnost kancera, što je detaljno opisano u medicinskoj literaturi. Primeri uključuju kancere pluća, kolona, rektuma, prostate, dojke, mozga i creva. Sa starenjem opšte populacije, razvojem novih vrsta kancera i porastom populacije koja im je sklona (npr., osobe sa AIDS-om ili osobe koje se preterano izlažu sunčevom zračenju), incidenca kancera nastavlja da raste. Međutim, opcije za lečenje kancera su ograničene. Na primer, u slučaju kancera krvi (npr., multiplog mijeloma), na raspolaganju je mali broj opcija lečenja, posebno kada se pokaže da je konvencionalna terapija neuspešna, a transplantacija kostne srži nije izbor. Prema tome, postoji ogromna potreba za novim metodima i smešama koji mogu da se koriste za lečenje obolelih od kancera.

[0004] Mnogi tipovi kancera udruženi su sa formiranjem novih krvnih sudova procesom poznatim kao angiogeneza. Razjašnjeno je nekoliko mehanizama uključenih u angiogenezu indukovanu tumorom. Najdirektiniji od ovih mehanizama je onaj po kojem tumorske ćelije sekretuju citokine sa angiogenim osobinama. Primeri ovih citokina uključuju kiseli i bazni faktor rasta fibroblasta (acidic, basic fibroblastic growth factor, a,b-FGF), angiogenin, faktor rasta vaskularnog endotela (vascular endothelial growth factor, VEGF) i TNF-α. Alternativno, tumorske ćelije mogu da dovedu do oslobađanja angiogenih peptida tako što proizvode proteaze koje zatim razgrađuju vanćelijski matriks u kojem su uskladišteni neki citokini (npr., b-FGF). Angiogeneza može da se indukuje i indirektno, regrutovanjem zapaljenskih ćelija (posebno makrofaga) i zatim oslobađanjem angiogenih citokina iz njih (npr., TNF-α, b-FGF).

[0005] Različite druge bolesti i poremećaji takođe su udruženi ili se karakterišu neželjenom angiogenezom. Na primer, pojačana ili neregulisana angiogeneza povezane su sa brojnim bolestima i medicinskim stanjima uključujući, ali ne ograničavajući se na očne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti horoidee, neovaskularne bolesti mrežnjače, rubeozu (neovaskularizacija ugla), virusne bolesti, genetičke bolesti, zapaljenske bolesti, alergijske bolesti i autoimunske bolesti. Primeri takvih bolesti i stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na dijabetičnu retinopatiju, retinopatiju kod nedonoščadi, odbacivanje kalema kornee, neovaskularni glaukom, retrolentalnu fibroplaziju, artritis i proliferativnu vitroretinopatiju.

[0006] Prema tome, jedinjenja koja kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina uključujući TNFα, mogu biti korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti i stanja.

2.2 METODI LEČENJA KANCERA

[0007] Lečenje kancera danas može uključivati hirurško lečenje, hemioterapiju, hormonsku terapiju i/ili terapiju zračenjem, sa ciljem iskorenjivanja neoplastičnih ćelija kod pacijenta (vidi, npr., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Odnedavno, terapija kancera može uključivati i biološku terapiju ili imunoterapiju. Svaki od ovih pristupa ima značajne nepogodnosti za pacijenta. Operativni pristup, na primer, može biti kontraindikovan zbog zdravlja pacijenta i može za njega biti neprihvatljiv. Pored toga, može se desiti da operacijom nije moguće u potpunosti ukloniti neoplastično tkivo. Terapija zračenjem efikasna je samo kada neoplastično tkivo ispoljava veću osetljivost na zračenje nego normalno tkivo. Terapija zračenjem takođe može dovesti do ozbiljnih sporednih efekata. Hormonska terapija se relativno retko daje kao jedino sredstvo. Iako hormonska terapija može biti efikasna, ona se obično koristi za preveniranje ili odlaganje povratka kancera posle uklanjanja većine kancerskih ćelija drugim načinima lečenja. Biološke terapije i imunoterapije su ograničenog broja i mogu dovesti do sporednih efekata kao što su osip, otoci, simptomi slični gripu, koji uključuju temperaturu, groznicu i umor, problemi sa digestivnim traktom ili alergijske reakcije.

[0008] U vezi sa hemioterapijom, za lečenje kancera na raspolaganju su različita hemioterapijska sredstva. Većina kancerskih hemioterapeutika deluje tako što inhibira sintezu DNK, direktno ili indirektno, inhibiranjem biosinteze deoksiribonukleotidtrifosfatnih prekursora, da bi se sprečila replikacija DNK i posledična deoba ćelije. Gilman et al., Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

[0009] Uprkos tome što na raspolaganju postoje različita hemioterapijska sredstva, hemioterapija ima mnogo nedostataka. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Gotovo sva hemioterapijska sredstva su toksična i hemioterapija često izaziva opasne sporedne efekte uključujući jako povraćanje, depresiju kostne srži i imunosupresiju. Pored toga, čak i uz primenu kombinacija hemioterapijskih sredstava, mnoge tumorske ćelije su rezistentne ili razvijaju rezistenciju na hemioterapijska sredstva. U stvari, obično se pokaže da su ćelije koje su rezistentne na određena hemioterapijska sredstva upotrebljena u protokolu lečenja, rezistentne i na druge lekove, čak i kada ta sredstva deluju različitim mehanizmima od onih lekova koji su korišćeni u specifičnom lečenju. Ova pojava se označava kao pleotropna rezistencija na lekove ili rezistencija na više lekova. Pokazalo se da su zbog rezistencije na lekove mnogi kanceri postali otporni na standardne protokole lečenja hemioterapeuticima.

[0010] Druge bolesti ili stanja udružena ili karakterisana neželjenom angiogenezom takođe se teško leče. Međutim, predloženo je da su neka jedinjenja kao što su protamin, hepain i steroidi, korisna za lečenje određenih specifičnih bolesti. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); i U.S. patent br.5,001,116 i 4,994,443.

[0011] Ipak i dalje postoji značajna potreba za bezbednim i efikasnim metodima lečenja, prevencije i upravljanja kancerom i drugim bolestima otpornim na standardne načine lečenja, kao što su hirurški pristup, terapija zračenjem, hemioterapija i hormonska terapija, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili sporednih efekata udruženih sa konvencionalnim načinima lečenja.

2.3 ČVRSTE FORME

[0012] Pripremanje i izbor čvrstih formi farmaceutskih jedinjenja je složeno, imajući u vidu da promena u čvrstoj formi može uticati na različite fizičke i hemijske osobine, što može predstavljati prednost ili nedostatak u obradi, formulisanju, stabilnosti i bioraspoloživosti, pored ostalih važnih farmaceutskih karakteristika. Potencijalne farmaceutske čvrste supstance uključuju kristalne čvrste supstance i amorfne čvrste supstance. Amorfne čvrste supstance karakterišu se odsustvom strukturne uređenosti dugog opsega, dok se kristalne čvrste susptance karakterišu strukturnim periodicitetom. Željena klasa farmaceutskih čvrstih supstanci zavisi od specifične namene: amorfne čvrste supstance se nekada biraju na osnovu, npr., poboljšanih osobina rastvorljivosti, dok kristalne čvrste supstance mogu biti poželjne zbog osobina kao što su npr., fizička ili hemijska stabilnost (vidi, npr., S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

[0013] Bilo da su kristalne ili amorfne, potencijalne čvrste forme farmaceutskih jedinjenja uključuju jednokomponentne i višekomponentne čvrste supstance. Jednokomponentne čvrste supstance sastoje se suštinski od farmaceutskog jedinjenja, bez drugih jedinjenja. Raznovrsnost među jednokomponentnim kristalnim materijalima potencijalno može nastati, npr., zbog fenomena polimorfizma, kada za jedno farmaceutsko jedinjenje postoji veći broj trodimenzionalnih aranžmana (vidi, npr., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Značaj izučavanja polimorfizma naglašen je primerom ritonavira, inhibitora HIV-proteaze koji je formulisan u vidu mekih želatinskih kapsula. Oko dve godine posle plasiranja proizvoda, zbog nepredviđene precipitacije novog, manje rastvorljivog polimorfa u formulaciji, bilo je neophodno da se proizvod povuče sa tržišta dok se ne razvije konzistentnija formulacija (vidi, S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

[0014] Dodatna raznovrsnost među potencijalnim čvrstim formama farmaceutskog jedinjenja može nastati npr., zbog mogućnosti postojanja višekomponentnih čvrstih supstanci. Kristalne čvrste supstance koje uključuju dve ili više jonskih vrsta mogu da se označe kao soli (vidi, npr., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Dodatni primeri višekomponentnih čvrstih supstanci koje potencijalno mogu da ponude druga poboljšanja osobina farmaceutskog jedinjenja ili njegove soli uključuju, između ostalih, npr., hidrate, solvate, kokristale i klatrate (vidi, npr., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Pored toga, višekomponentne kristalne forme mogu potencijalno biti sklone polimorfizmu, pri čemu data multikomponentna smeša može postojati u više od jednog trodimenzionalnog kristalnog aranžmana. Pripremanje čvrstih formi je od velikog značaja u razvoju bezbednog, efikasnog, stabilnog i za tržište pogodnog farmaceutskog jedinjenja.

[0015] U ovom tekstu obezbeđeni su primeri izvođenja koji se odnose na potrebu za čvrstim formama 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ("Jedinjenje A"). Jedinjenje A opisano je u U.S. pat. br.7,635,700.

3. KRATAK OPIS PRONALASKA

[0016] Ova objava odnosi se na čvrstu formu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog, za upotrebu u metodima lečenja bolesti i poremećaja.

[0017] U ovom tekstu obezbeđena je čvrsta forma hidrohloridne soli 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona, koja ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu sa pikovima na oko 8.6, 13.1, 20.5 i 26.3 stepena 2θ.

[0018] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu suštinski kako je pokazano na SL.18. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu, koji sadrži pikove na oko 8.6, 11.3, 13.1, 15.3, 17.3, 20.5, 22.7, 23.6, 26.3 i 31.4 stepena 2θ. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma ima dijagram diferencijalne skenirajući kalorimetrije, koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 276 °C. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma ima dijagram termalne gravimetrijske analize, koji uključuje gubitak mase manji od oko 0.5% pri zagrevanju od oko 25 °C do oko 150 °C.

[0019] U nekim primerima izvođenja, čvrsta supstanca je anhidrovana. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma pokazuje porast mase manji od oko 0.5% kada se izlaže povećanju relativne vlažnosti vazduha sa oko 0% na oko 95%. Čvrsta forma je stabilna kada se izlaže temperaturi od oko 40 °C i relativnoj vlažnosti vazduha od oko 75%, tokom oko 4 nedelje.

[0020] U nekim primerima izvođenja, molarni odnos 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona prema hidrohloridu je od oko 0.1 do oko 10.

[0021] Pored toga, obezbeđena je farmaceutska smeša koja sadrži čvrstu formu i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijent. U nekim primerima izvođenja, smeša je formulisana za oralnu, parenteralnu ili intravensku primenu. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska smeša je formulisana u vidu pojedinačne jedinične dozne forme. Pojedinačna jedinična dozna forma može biti tableta ili kapsula.

[0022] Čvrsta forma ili farmaceutska smeša, namenjene su korišćenju u metodu lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu su bolest ili poremećaj kancer, poremećaj udružen sa angiogenezom, bol, makularna degeneracija ili srodni sindrom, bolest kože, plućni poremećaj, poremećaj srodan sa azbestozom, parazitska bolest, imunodeficijentni poremećaj, poremećaj CNS, povreda CNS, ateroskleroza ili srodni poremećaj, disfunkcionalni san ili srodni poremećaj, hemoglobinopatija ili srodni poremećaj, ili poremećaj vezan za TNFα. U jednom primeru izvođenja, metod uključuje primenu drugog aktivnog sredstva.

[0023] U ovom tekstu objavljene su čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog. U jednom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma A. U drugom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma B. U još jednom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma C. U još jednom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma D. U još jednom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma E. U još jednom primeru, čvrsta forma je kristalna Forma F. U jednom primeru, čvrsta forma je čvrsta forma hidrohloridne soli 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je kristalna Forma A1.

[0024] Pored toga, u ovom tekstu objavljene su farmaceutske smeše, pojedinačne jedinične dozne forme, režimi doziranja i kitovi, koji uključuju čvrstu formu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog; i farmaceutski prihvatljivi nosač.

[0025] U ovom tekstu je dodatno objavljena čvrsta forma 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog, za upotrebu u metodima lečenja različitih bolesti ili poremećaja.

[0026] U ovom tekstu se takođe objavljuje čvrsta forma 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog, za upotrebu u metodima prevencije različitih bolesti ili poremećaja.

[0027] U određenim primerima, čvrste forme su jednokomponentne kristalne forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona. U određenim primerima, čvrste forme su višekomponentne kristalne forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin3-il)-piperidin-2,6-diona, uključujući, ali ne ograničavajući se na soli, kokristale i/ili solvate (uključujući hidrate) koji uključuju 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion. U određenim primerima, čvrste forme su jednokomponentne amorfne forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona. U određenim primerima, čvrste forme su višekomponentne amorfne forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona. Bez namere da se ograničimo nekom posebnom teorijom, određene čvrste forme date u ovom tekstu imaju posebno povoljne fizičke i/ili hemijske osobine koje ih čine korisnim, npr., za izradu, obradu, formulisanje i/ili skladištenje, uz posedovanje povoljnih bioloških osobina kao što su, npr., bioraspoloživost i/ili biološka aktivnost.

[0028] U određenim primerima, čvrste forme uključuju čvrste forme koje sadrže 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion, uključujući, ali ne ograničavajući se na jednokomponentne i višekomponentne čvrste forme koje sadrže 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion. U određenim primerima, čvrste forme uključuju soli, polimorfe, solvate (uključujući hidrate) i kokristale koji sadrže 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion. U ovom tekstu objavljeni su metodi pravljenja, izolovanja i/ili karakterizacije ovde datih čvrstih formi.

[0029] Čvrste forme obezbeđene u ovom tekstu korisne su kao aktivni farmaceutski sastojci za pripremanje formulacija koje se koriste kod pacijenata. Tako, primeri izvođenja u ovom tekstu obuhvataju upotrebu ovih čvrstih formi kao finalnog lekovitog proizvoda. Određeni primeri izvođenja obezbeđuju čvrste forme korisne u spravljanju finalnih doznih formi sa poboljšanim osobinama npr., osobinama sipljivosti praška, osobinama kompakcije, osobinama tabletiranja, osobinama stabilnosti i osobinama kompatibilnosti sa ekcipijentima, između ostalih, potrebnim za izradu, obradu, formulisanje i/ili skladištenje finalnih lekovitih proizvoda. U ovom tekstu objavljene su farmaceutske smeše koje sadrže jednokomponentnu krstalnu formu, višekomponentnu kristalnu formu, jednokomponentnu amorfnu formu i/ili višekomponentnu amorfnu formu, koja uključuje 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion i farmaceutski prihvatljivi razblaživač, ekscipijent ili nosač. Čvrste forme i finalni lekoviti proizvodi dati u ovom tekstu korisni su, na primer, za upotrebu u lečenju, prevenciji ili upravljanju bolešću ili poremećajem navedenim u ovom tekstu.

3.1. KRATAK OPIS SLIKA

[0030]

SL. 1 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu (X-ray powder diffraction, "XRPD") Forme A 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 2 prikazuje dijagram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (differential scanning calorimetry, "DSC") Forme A 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 3 prikazuje dijagram termalne gravimetrijske analize (thermal gravimetric analysis, "TGA") Forme A 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 4 prikazuje XRPD obrazac Forme B 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 5 prikazuje DSC dijagram Forme B 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 6 prikazuje TGA dijagram Forme B 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 7 prikazuje XRPD obrazac Forme C 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 8 prikazuje DSC dijagram Forme C 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 9 prikazuje TGA dijagram Forme C 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 10 prikazuje XRPD obrazac Forme D 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 11 prikazuje DSC dijagram Forme D 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 12 prikazuje TGA dijagram Forme D 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 13 prikazuje XRPD obrazac Forme E 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 14 prikazuje DSC dijagram Forme E 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 15 prikazuje TGA dijagram Forme E 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 16 prikazuje XRPD obrazac Forme F 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 17 prikazuje DSC dijagram Forme F 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

SL. 18 prikazuje XRPD obrazac Forme A1 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida.

SL. 19 prikazuje DSC dijagram Forme A1 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida.

SL. 20 prikazuje TGA dijagram Forme A1 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida.

SL. 21 prikazuje dijagram dinamičke sorpcije pare (dynamic vapor sorption ("DVS") Forme A1 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida.

SL. 22 predstavlja sliku pod mikroskopom kristala Forme A1 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion hidrohlorida.

SL. 23 prikazuje interkonverzije različitih čvrstih formi 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona.

3.2. DEFINICIJE

[0031] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "Jedinjenje A" odnosi se na 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion.<1>H NMR spektar Jedinjenja A je suštinski sledeći: δ (DMSO-d6): 2.10-2.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).<13>C NMR spektar Jedinjenja A je suštinski sledeći: δ (DMSO-d6): 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57.

[0032] Bez ograničavanja teorijom, veruje se da je Jedinjenje A 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion sa sledećom strukturom:

[0033] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "pacijent" odnosi se na sisara, posebno, na čoveka.

1

[0034] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja je pripremljena od farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline ili baze, uključujući neorganske kiseline i baze i organske kiseline i baze

[0035] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "štetni efekti" uključuje, ali se ne ograničava na gastrointestinalnu, renalnu i hepatičnu toksičnost, leukopeniju, produženo vreme krvarenja usled, npr., trombocitopenije, i produženje gestacije, muku, povraćanje, pospanost, asteniju, vrtoglavicu, teratogenost, ekstrapiramidne simptome, akatiziju, kardiotoksičnost uključujući kardiovaskularnu ometenost, zapaljenje, seksualnu disfunkciju kod muškaraca i povišenje nivoa jetrinih enzima u serumu. Izraz "gastrointestinalna toksičnost" uključuje, ali se ne ograničava na želudačne i crevne ulceracije i erozije. Izraz "renalna toksičnost" uključuje, ali se ne ograničava na stanja kao što su papilarna nekroza i hronični intersticijalni nefritis.

[0036] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "redukovati ili izbeći neželjene efekte" i "redukovanje ili izbegavanje neželjenih efekata" označava redukciju jačine jednog ili više ovde definisanih neželjenih efekata.

[0037] Treba napomenuti da u slučaju neslaganja između opisane strukture i imena dodeljenog toj strukturi, opisanoj strukturi treba dati veću težinu. Pored toga, ako stereohemija strukture ili dela strukture nije naznačena, na primer, zadebljanim ili isprekidanim linijama, strukturu ili deo strukture treba tumačiti tako kao da obuhvata sve odgovarajuće stereoizomere.

[0038] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "čvrsta forma" i srodni izrazi odnose se na fiziču formu koja nije u preovlađujuće tečnom ili gasovitom stanju. Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "čvrsta forma" i srodni izrazi, kada se ovde koriste u odnosu na Jedinjenje A, označavaju fizičku formu koja sadrži Jedinjenje A koje nije u preovlađujuće tečnom ili gasovitom stanju. Čvrste forme mogu biti kristalne, amorfne, ili njihove mešavine. U posebnim primerima, čvrste forme mogu biti tečni kristali. "Jednokomponentna" čvrsta forma koja uključuje Jedinjenje A sastoji se suštinski od Jedinjenja A. "Višekomponentna" čvrsta forma koja uključuje Jedinjenje A sadrži, u okviru čvrste forme, značajnu količinu jedne ili više dodatnih vrsta, kao što su joni i/ili molekuli. U određenim primerima izvođenja, "višekomponentna" čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje A sadrži hidrohloridnu so Jedinjenja A. Na primer, u posebnim primerima izvođenja, kristalna višekomponentna čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje A sadrži još i jednu ili više vrsta nekovalentno vezanih na pravilnim pozicijama unutar kristalne rešetke. "Višekomponentne" čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključuju kokristale, solvate (npr., hidrate) i klatrate Jedinjenja A. Izraz "čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje A" i srodni izrazi uključuju jednokomponentne i višekomponentne čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A. "Čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A" i srodni izrazi uključuju kristalne forme koje sadrže Jedinjenje A, amorfne forme koje sadrže Jedinjenje A i njihove mešavine.

[0039] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "kristalan" i srodni ovde upotrebljeni izrazi, kada se koriste da opišu jedinjenje, supstancu, modifikaciju, materijal, komponentu ili proizvod, ako nije drugačije navedeno, znače da su jedinjenje, supstanca, modifikacija, materijal, komponenta ili proizvod suštinski kristalni, što je određeno pomoću difrakcije X-zraka. Vidi, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995).

[0040] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "forme kristala" "kristalne forme" i srodni izrazi u ovom tekstu odnose se na čvrste forme koje su kristalne. Kristalne forme uključuju jednokomponentne kristalne forme i višekomponentne kristalne forme i uključuju, ali se ne ograničavaju na soli (npr., hidrohloridna so), polimorfe, solvate, hidrate i/ili druge molekularne komplekse. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može da suštinski ne sadrži amorfne forme i/ili druge kristalne forme. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može sadržati manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jedne ili više amorfnih formi i/ili drugih kristalnih formi, bazirano na težini. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može imati fizičku i/ili hemijsku čistoću od oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90%.

[0041] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "polimorfi", "polimorfne forme" i srodni izrazi u ovom tekstu, odnose se na jednu ili više kristalnih formi koje se suštinski sastoje od istog molekula, istih molekula i/ili jona. Kao i različite kristalne forme, različiti polimorfi mogu imati različite fizičke osobine kao što su npr., temperatura topljenja, toplota fuzije, rastvorljivost, osobine rastvaranja i/ili vibracioni spektri, što je rezultat aranžmana ili konformacije molekula i/ili jona kristalne rešetke. Različite fizičke osobine mogu uticati na farmaceutske parametre kao što su stabilnost tokom skladištenja, kompresabilnost i gustina (važno za formulisanje i izradu proizvoda) i stopa rastvorljivosti (faktor važan za bioraspoloživost). Razlike u stabilnosti mogu biti rezultat promena u hemijskoj reaktivosti (npr., različita oksidacija, tako da se dozna forma obezboji brže kada se sastoji od jednog polimorfa nego kada se sastoji od drugog polimorfa) ili mehaničkih promena (npr., tablete se drobe tokom skladištenja jer se kinetički povoljniji polimorf konvertuje u termodinamički stabilniji polimorf) ili oba (npr., tablete jednog polimorfa sklonije su razgradnji na većoj vlažnosti vazduha). Kao rezultat razlika u solubilnosti/rastvorljivosti, u ekstremnom slučaju, neki prelasci čvrstog stanja mogu za rezultat imati gubitak potencije ili, kao drugi ekstrem, toksičnost. Pored toga, fizičke osobine mogu biti važne u obradi (npr., može se desiti da jedan polimorf verovatnije formira solvate ili da se teško filtrira i ispira od nečistoća, i da kod različitih polimorfa oblik čestica i veličinska distribucija budu različiti).

[0042] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "solvat" i "solvatisan" odnose se na kristalnu formu supstance koja sadrži solvent. Izrazi "hidrat" i "hidratisan" odnose se na solvat u kojem solvent podrazumeva vodu. "Polimorfi solvata" odnosi se na postojanje više od jedne kristalne forme određene solvatne smeše. Slično, "polimorfi hidrata" odnosi se na postojanje više od jedne kristalne forme određene hidratne smeše. Izraz "desolvatisani solvat", kako se ovde koristi, odnosi se na kristalnu formu supstance koja može da bude pripremljena tako što je solvent uklonjen iz solvata.

[0043] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izraz "amorfan", "amorfna forma" i slični izrazi upotrebljeni u ovom tekstu, znače da supstanca, komponenta ili proizvod o kojima je reč nisu suštinski kristalni, što je određeno difrakcijom X-zraka. Preciznije, izraz "amorfna forma" opisuje neuređenu čvrstu formu, tj., čvrstu formu koja ne poseduje kristalnu uređenost dugog opsega. U određenim primerima, amorfna forma supstance može suštinski da ne sadrži druge amorfne forme i/ili kristalne forme. U drugim primerima, amorfna forma supstance može sadržati manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jedne ili više drugih amorfnih formi i/ili kristalnih formi, bazirano na težini. U određenim primerima, amorfna forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. U određenim primerima, amorfna forma supstance može imati fizičku i/ili hemijsku čistoću od oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90%.

[0044] Tehnike karakterizacije kristalnih formi i amorfnih formi uključuju, ali se ne ograničavaju na, termalnu gravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), difraktometriju X-zraka na prahu (XRPD), difraktometriju X-zraka na pojedinačnom kristalu, vibracionu spektroskopiju, npr., infracrvenu (infrared, IR) i Ramanovu spektroskopiju, nuklearnu magnetnu rezonantnu (NMR) spektroskopiju čvrstog stanja i rastvora, optičku mikroskopiju, optičku termomikroskopiju, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (particle size analysis, PSA), analizu specifične površine, merenje solubilnosti, merenje rastvorljivosti, analizu elemenata i Karl Fischer-ovu analizu. Karakteristični parametri jedinične ćelije mogu da se odrede korišćenjem jedne ili više tehnika kao što su, bez ograničavanja, difrakcija X-zraka i difrakcija neutrona, uključujući difrakciju na

1

pojedinačnim kristalima ili difrakciju na prahu. Tehnike korisne za analizu podataka difrakcije na prahu uključuju utačnjavanje profila, kao što je Rietveld-ovo utačnjavanje, koje se može koristiti npr., za analizu difrakcionih pikova udruženih sa jednom fazom u uzorku koji sadrži više od jedne čvrste faze. Drugi metodi korisni za analiziranje podataka difrakcije na prahu uključuju indeksiranje jedinične ćelije, što stručnjaku u oblasti omogućava da odredi parametre jedinične ćelije iz uzorka koji sadrži kristalni prah.

[0045] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili rasponom vrednosti, datim da bi se okarakterisala odeređena čvrsta forma, npr., specifična temperatura ili temperaturni raspon, kao npr., koji opisuju DSC ili TGA termički događaj, uključujući npr., topljenje, dehidrataciju, desolvataciju ili staklaste prelazne događaje; promena mase, kao npr., promena mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj solventa ili vode, izražen kao npr., masa ili procenat; ili pozicija pika kao npr., u analizi pomoću IR ili Raman-ove spektroskopije ili XRPD; označavaju da vrednost ili raspon vrednosti mogu odstupati u meri koju prosečno obučeni stručnjak u oblasti može smatrati razumnom, a i dalje opisivati određenu čvrstu formu. Na primer, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu i ako nije drugačije navedeno, ukazuju na to da numerička vrednost ili raspon vrednosti mogu varirati unutar 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% od navedene vrednosti ili raspona vrednosti.

[0046] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, uzorak koji sadrži određenu kristalnu formu ili amorfnu formu koja je "suštinski čista", npr., suštinski ne sadrži druge čvrste forme i/ili druga hemijska jedinjenja, sadrži manje od oko 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% ili 0.1% po težini jedne ili više drugih čvrstih formi i/ili drugih hemijskih jedinjenja.

[0047] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, uzorak ili smeša koja "suštinski ne sadrži" jednu ili više drugih čvrstih formi i/ili drugih hemijskih jedinjenja, znači da smeša sadrži, u posebnim primerima izvođenja, manje od oko 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% ili 0.1% po težini jedne ili više drugih čvrstih formi i/ili drugih hemijskih jedinjenja.

[0048] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "tretirati/lečiti" "tretiranje/lečenje" i "tretman/lečenje" odnose se na iskorenjivanje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma udruženih sa bolešću ili poremećajem. U određenim primerima izvođenja, izrazi označavaju svođenje na najmanju moguću meru širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja, kao rezultat primene jednog ili više profilaktičkih ili terapijskih sredstava kod pacijenta sa tom bolešću ili poremećajem. U nekim primerima izvođenja, izrazi se odnose na primenu ovde obezbeđenog jedinjenja, sa ili bez drugih dodatnih aktivnih sredstava, posle pojave simptoma određene bolesti.

[0049] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "prevenira/sprečava", "prevenirati/sprečiti" i "preveniranje/sprečavanje" odnose se na sprečavanje pojave, povratka ili širenja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma. U određenim primerima izvođenja, izrazi se odnose na lečenje korišćenjem ili davanjem jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu, sa ili bez dodatnog aktivnog jedinjenja, pre pojave simptoma, posebno pacijentima kod kojih postoji rizik za ovde navedenu bolest ili poremećaj. Izrazi obuhvataju inhibiranje ili redukovanje simptoma određene bolesti. U određenim primerima izvođenja, pacijenti sa porodičnom istorijom bolesti naročito su kandidati za režime prevencije. Pored toga, pacijenti sa istorijom povratka simptoma takođe su potencijalni kandidati za prevenciju. U tom smislu, izraz "prevencija" može da se koristi naizmenično sa izrazom "profilaktički tretman".

[0050] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, izrazi "upravlja", "upravljati" i "upravljanje" odnose se na prevenciju ili usporavanje napredovanja, širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njenih simptoma. Često, korisni efekti koje pacijent dobija od profilaktičkog i/ili terapijskog sredstva nemaju za rezultat izlečenje bolesti ili poremećaja. U tom smislu, izraz "upravljati" obuhvata tretiranje pacijenta koji je bolovao od određene bolesti u pokušaju da se prevenira ili na najmanju moguću meru svede povratak bolesti.

[0051] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, "terapijski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da obezbedi terapijsku korist u lečenju ili upravljanju bolešću ili poremećajem, ili da odloži ili na najmanju moguću meru smanji jedan ili više simptoma udruženih sa bolešću ili poremećajem. Terapijski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapijskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa drugim načinima lečenja, koja obezbeđuje terapijsku korist u lečenju ili upravljanju tokom bolesti ili poremećaja. Izraz "terapijski efikasna količina" može obuhvatati količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili ukida simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili pojačava terapijsku efikasnost drugog terapijskog sredstva.

[0052] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije navedeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da prevenira bolest ili poremećaj, ili da prevenira njihov povratak. Profilaktički efikasna količina označava količinu terapijskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti. Izraz "profilaktički efikasna količina" može da obuhvati količinu koja

1

poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.

[0053] Izraz "smeša", kako se koristi u ovom tekstu, treba da obuhvati proizvod koji sadrži specifične sastojke (i u specifičnim količinama, ako je navedeno), kao i svaki produkt koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije opisanih sastojaka u opisanim količinama. Pod "farmaceutskom prihvatljivošću" podrazumeva se to da razblaživač, ekscipijent ili nosač moraju biti kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca.

4. DETALJAN OPIS

[0054] Ova objava odnosi se na čvrste forme Jedinjenja A, koje je 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion i njegovih stereoizomera i farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, kokristale, klatrate i polimorfe istog; kao i na metode upotrebe i smeše koje sadrže čvrstu formu Jedinjenja A ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog. Na primer, predmetna objava obuhvata in vitro i in vivo upotrebu čvrste forme Jedinjenja A i inkorporisanje čvrste forme Jedinjenja A u farmaceutske smeše i pojedinačne jedinične dozne forme korisne za lečenje i prevenciju različitih bolesti i poremećaja.

[0055] Forme A-F Jedinjenja A ne čine deo pronalaska.

4.1. ČVRSTE FORME JEDINJENJA A

[0056] U ovom tekstu objavljene su čvrste forme Jedinjenja A ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat ili polimorf istog.

[0057] Jedinjenje A se lako priprema korišćenjem metoda opisanih u U.S. pat. br.7,635,700.

[0058] Čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključuju jednokomponentne i višekomponentne forme, uključujući kristalne forme i amorfne forme i uključujući, ali ne ograničavajući se na soli, polimorfe, solvate, hidrate, kokristale i klatrate. Posebni primeri u ovom tekstu obezbeđuju jednokomponentne amorfne čvrste forme Jedinjenja A. Posebni primeri u ovom tekstu obezbeđuju jednokomponentne kristalne čvrste forme Jedinjenja A. Posebni primeri u ovom tekstu obezbeđuju višekomponentne amorfne forme koje sadrže Jedinjenje A. Posebni primeri u ovom tekstu obezbeđuju višekomponentne kristalne čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A. Višekomponentne čvrste forme uključuju čvrste forme koje mogu da se opišu izrazima so, kokristal, hidrat, solvat, klatrat i/ili polimorf i uključuju čvrste forme koje mogu da se opišu jednim ili većim brojem ovih izraza.

1

[0059] Čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A mogu da se pripreme korišćenjem metoda opisanih u ovom tekstu, uključujući metode opisane u Primerima dole, ili korišćenjem tehnika poznatih u struci uključujući zagrevanje, hlađenje, suvo zamrzavanje, liofilizaciju, prekidanje reakcije hlađenjem rastopa, brzu evaporaciju solventa, sporu evaporaciju solventa, rekristalizaciju iz solventa, dodavanje antisolventa, rekristalizaciju iz guste suspenzije, kristalizaciju iz otopine, desolvataciju, rekristalizaciju u ograničenom prostoru, kao npr., u nanoporama ili kapilarima, rekristalizaciju na površinama ili templatima kao npr., na polimerima, rekristalizaciju u prisustvu aditiva kao npr., kokristalnih kontramolekula, desolvataciju, dehidrataciju, brzo hlađenje, sporo hlađenje, izlaganje solventu i/ili vodi, sušenje uključujući npr., sušenje u vakuumu, difuziju isparenja, sublimaciju, mlevenje (uključujući, npr., krio-mlevenje, mlevenje uz dodavanje minimalne količine solventa ili mlevenje uz pomoć tečnosti), precipitaciju indukovanu mikrotalasima, precipitaciju indukovanu ultrazvukom, precipitaciju indukovanu laserom i precipitaciju iz superkritične tečnosti. Veličina čestica dobijenih čvrstih formi, koja može varirati (npr., od dimenzija reda veličine nanometara do milimetara), može da se kontroliše npr., variranjem uslova kristalizacije, kao npr., stope kristalizacije i/ili kristalizacionog sistema solvenata, ili tehnikama smanjenja veličine čestica, npr., mlevenjem, drobljenjem, mikronizovanjem ili sonifikacijom.

[0060] Bez želje za ograničavanjem nekom posebnom teorijom, određene čvrste forme karakterišu se svojim fizičkim osobinama, kao što su npr., stabilnost, solubilnost i stopa rastvorljivosti, odgovarajućim za farmaceutske i terapijske dozne forme. Pored toga, bez želje za ograničavanjem nekom posebnom teorijom, određene čvrste forme karakterišu se svojim fizičkim osobinama (npr., gustina, kompresabilnost, tvrdoća, morfologija, cepanje, lepljivost, solubilnost, preuzimanje vode, električne osobine, termičko ponašanje, reaktivnost u čvrstom stanju, fizička stabilnost i hemijska stabilnost) koje utiču na određene procese (npr., prinos, filtraciju, ispiranje, sušenje, drobljenje, mešanje, tabletiranje, sipljivost, rastvorljivost, formulisanje i liofilizacija) što čini da određene čvrste forme budu pogodne za izradu čvrste dozne forme. Takve osobine mogu da se odrede korišćenjem posebnih tehnika analitičke hemije, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (npr., difrakcija X-zraka, mikroskopija, spektroskopija i termalna analiza), kako je opisano u ovom tekstu i poznato u struci.

[0061] Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju smeše koje sadrže jednu ili više čvrstih formi. Određeni primeri izvođenja obezbeđuju smeše jedne ili više čvrstih formi u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima. Određeni primeri izvođenja obezbeđuju ove smeše za upotrebu u metodima lečenja, prevencije ili upravljanja tokom bolesti ili

1

poremećaja uključujući, ali ne ograničavajući se na bolesti i poremećaje koji su navedeni u ovom tekstu.

[0062] Čvrste forme obezbeđene u ovom tekstu mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma u Jedinjenju A. Na primer, jedinjenje može da bude radioobeleženo radioaktivnim izotopima kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) sumpor-35 (<35>S), ili ugljenik-14 (<14>C). Radioobeležena jedinjenja korisna su kao terapijska sredstva, npr., kao terapijska sredstva za kancer, istraživački reagensi, npr., reagensi u testovima vezivanja i dijagnostička sredstva, npr., sredstva za stvaranje slike in vivo. Sve izotopske varijacije Jedinjenja A, bilo da su radioaktivne ili ne, obuhvaćene su okvirom i primerima izvođenja datim u ovom tekstu.

4.1.1. FORMA A JEDINJENJA A

[0063] U ovom tekstu objavljena je kristalna Forma A Jedinjenja A. Forma A može da se kristalizuje iz DMSO:vode na sobnoj temperaturi, rastvaranjem Jedinjenja A u rastvoru 95:5 DMSO:voda (v:v) i kristalizacijom dodavanjem vode do dostizanja 50:50 DMSO:voda (v:v). Veliki broj solvenata rezultovao je izborom DMSO:vode, sa vodom kao antisolventom. Tabela 1 pokazuje solubilnost Forme A u DMSO:vodi sa povećanjem relativne količine DMSO.

TABELA 1: Rastvorljivost Forme A Jedinjenja A u rastvoru DMSO:voda

[0064] Forma A Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni XRPD obrazac Forme A Jedinjenja A prikazan je na SL. 1. Forma A Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest,

1

sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest ili trinaest od sledećih aproksimativnih pozicija: 9.2, 13.4, 14.0, 14.6, 15.6, 16.7, 18.5, 21.9, 22.7, 24.8, 28.1, 30.0 i 37.0 stepeni 2θ. Forma A Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 14.6, 15.6, 16.7, 21.9 i 30.0, stepeni 2θ. Forma A Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji odgovara obrascu prikazanom na SL. 1. Forma A Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13 pikova koji se poklapaju sa pikovima obrasca reprezentativne Forme A.

[0065] Forma A Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu A Jedinjenja A prikazan je na SL.2. Forma A se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 282 °C. Karakteristični DSC dijagram Forme A uključuje još jedan ili više dodatnih događaja, kao npr., endotermni događaj sa temperaturnim pikom na oko 145 °C, i/ili egzotermni događaj sa temperaturnim pikom na oko 161 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu A Jedinjenja A prikazan je na SL.3. Forma A se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 10%, manji od oko 8%, ili manji od oko 6%, npr., oko 5.9%, od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 40 °C na oko 110 °C. Forma A se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase od oko 5 do oko 6% od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 40 °C na oko 110 °C. Forma A Jedinjenja A u kristalnoj rešetki sadrži vodu ili drugi solvent. TGA događaj gubitka mase može uključivati gubitak vode. Forma A može biti solvatisana. Forma A može biti monohidratisana. Kristalna rešetka Forme A može sadržati oko jedan molarni ekvivalent vode po molu Jedinjenja A.

[0066] Posle dehidratacije, Forma A može da se konvertuje u Formu D Jedinjenja A. Forma A može da se konvertuje u Formu D Jedinjenja A kada se suši na oko 55 °C, 3 dana. Forma A Jedinjenja A može da se pripremi od Forme D suspendovanjem Forme D u vodi na 22 °C ili 50 °C preko noći.

[0067] Forma A Jedinjenja A je fizički i hemijski stabilna na 40 °C, tokom 5 dana pod vakuumom. Forma A Jedinjenja A je fizički i hemijski stabilna na 40 °C, tokom 4 dana u atmosferi azota.

[0068] Forma A Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Kada se relativna vlažnost (relative humidity, "RH") poveća sa oko 0% na oko 95% RH, Forma A pokazuje promenu mase u rasponu od oko 1% do oko 10%, od oko 2 do oko 5%, ili od oko 3 do oko 4% od početne mase uzorka. Masa dobijena posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo smanji na oko 0% RH.

[0069] Određeni primeri u ovom tekstu obezbeđuju Formu A Jedinjenja A, koja je suštinski čista. Određeni primeri u ovom tekstu obezbeđuju Formu A Jedinjenja A, koja suštinski ne

1

sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključujući, npr., Forme B, C, D, E i F i/ili amorfnu čvrstu formu koja uključuje Jedinjenje A, i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A, kako je dato u ovom tekstu. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju Formu A kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenja A, uključujući, npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme B, C, D, E, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.2. FORMA B JEDINJENJA A

[0070] U ovom tekstu objavljena je kristalna Forma B Jedinjenja A. Forma B Jedinjenja A može da se dobije iz različitih solvenata uključujući, ali ne ograničavajući se na sisteme solvenata koji sadrže aceton, acetonitril, metanol i njihove mešavine. Forma B može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije. Forma B može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije u acetonu, acetonitrilu, metanolu ili njihovoj mešavini na oko 50°C.

[0071] Forma B Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni XRPD obrazac Forme B Jedinjenja A dat je na SL.4. Forma B Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest četrnaest, petnaest ili šesnaest od sledećih aproksimativnih pozicija: 10.6, 11.4, 12.6, 13.7, 14.7, 19.1, 20.3, 20.9, 21.2, 22.9, 24.9, 25.3, 25.9, 26.9, 29.5 i 33.8 stepeni 2θ. Forma B Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 10.6, 14.7, 19.1 i 25.9 stepeni 2θ. Forma B Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji odgovara obrascu prikazanom na SL.4. Forma B Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili 16 pikova koji se poklapaju sa pikovima obrasca reprezentativne Forme B.

[0072] Forma B Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu B Jedinjenja A prikazan je na SL. 5. Forma B se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 279 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu B Jedinjenja A prikazan je na SL.6. Forma B se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 1%, manji od oko 0.5%, manji od oko 0.1%, ili manji od oko 0.05% od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 25 °C na oko 200 °C. Forma B Jedinjenja A u kristalnoj rešetki ne sadrži bitne količine vode ni drugog solventa. Forma B može da bude anhidrovana. Forma B može da bude nesolvatisana.

2

[0073] Forma B Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Kada se RH poveća sa oko 0% na oko 95% RH, Forma B pokazuje promenu mase manju od oko 1%, manju od oko 0.5%, ili manju od oko 0.2%, npr., oko 0.1% od početne mase uzorka. Masa dobijena posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo snizi na oko 0% RH. Forma B je suštinski nehigroskopna. XRPD obrazac materijala Forme B je suštinski nepromenjen posle adsorpciono/desorpcione analize. Forma B je stabilna u odnosu na vlažnost.

[0074] Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu B Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu B Jedinjenja A koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., Forme A, C, D, E, F i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu daju Formu B kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., mešavinu koja sadrži jednu ili više od sledećeg: Forme A, C, D, E, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.3. FORMA C JEDINJENJA A

[0075] U ovom tekstu objavljena je kristalna Forma C Jedinjenja A. Forma C Jedinjenja A može da se dobije iz različitih solvenata uključujući, ali ne ograničavajući se na sisteme solvenata koji uključuju etil acetat, etanol, 2-propanol, metil etil keton, n-butanol, tetrahidrofuran i mešavine koje sadrže dva ili više navedenih solvenata. Forma C može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije. Forma C se dobija korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije u etil acetatu, etanolu, 2-propanolu, metil etil ketonu, n-butanolu, tetrahidrofuranu ili mešavini koja sadrži dva ili više navedenih, na oko 50 °C.

[0076] Forma C Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni XRPD obrazac Forme C Jedinjenja A dat je na SL.7. Forma C Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili jedanaest od sledećih aproksimativnih pozicija: 10.8, 11.9, 15.1, 18.8, 19.2, 19.3, 22.0, 24.9, 25.1, 26.6 i 29.2 stepena 2θ. Forma C Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 10.8, 15.1, 25.1 i 26.6 stepeni 2θ. Forma C Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji se pokalpa sa obrascem prikazanim na SL.7. Forma C Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 pikova koji se poklapaju sa pikovima u reprezentativnom obrascu Forme C.

[0077] Forma C Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu C Jedinjenja A prikazan je na SL. 8. Forma C se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 281 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu C Jedinjenja A prikazan je na SL.9. Forma C se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 1%, manji od oko 0.5%, manji od oko 0.1%, ili manji od oko 0.07% od ukupne mase uzorka, posle zagrevanja sa oko 25 °C na oko 150 °C. Forma C Jedinjenja A ne sadrži bitne količine vode ili drugog solventa u kristalnoj rešetki. Forma C može da bude anhidrovana. Forma C može da bude nesolvatisana.

[0078] Forma C Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Kada se RH poveća sa oko 0% na oko 95% RH, Forma C pokazuje promenu mase manju od oko 1%, manju od oko 0.5%, ili manju od oko 0.2%, npr., oko 0.17%, od početne mase uzorka. Masa dobijena posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo snizi na oko 0% RH. Forma C je suštinski nehigroskopna. XRPD obrazac materijala Forme C je suštinski nepromenjen posle adsorpciono/desorpcione analize. Forma C je stabilna u odnosu na vlažnost.

[0079] Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu C Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu C Jedinjenja A koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., Forme A, B, D, E, F i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu daju Formu C kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, D, E, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.4. FORMA D JEDINJENJA A

[0080] U ovom tekstu objavljena je Forma D Jedinjenja A. Forma D Jedinjenja A može da se dobije sušenjem Forme A Jedinjenja A u pećnici. Forma D dobija se sušenjem Forme A u pećnici na oko 70°C.

[0081] Forma D Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni obrazac XRPD Forme D Jedinjenja A dat je na SL.10. Forma D Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji odgovara obrascu prikazanom na SL. 10. Forma D Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest ili četrnaest od sledećih aproksimativnih pozicija: 10.6, 14.0, 14.6, 15.7, 16.3, 16.7, 18.8, 21.7, 21.9, 24.8, 25.1, 25.8, 28.1 i 28.6 stepeni 2θ. Forma D Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 16.7, 21.7, 21.9 i 25.8 stepeni 2θ. Forma D Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 pikova koji se poklapaju sa pikovima u reprezentativnom obrascu Forme D.

[0082] Forma D Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu D Jedinjenja A prikazan je na SL.11. Forma D se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 283 °C. Karakteristični DSC dijagram Forme D uključuje i dodatni događaj, kao npr., endotermni događaj sa temperaturnim pikom na oko 114 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu D Jedinjenja A prikazan je na SL. 12. Forma D se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 10%, manji od oko 8%, manji od oko 6%, manji od oko 4%, npr., oko 3% od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 25 °C na oko 150 °C. TGA događaj gubitka mase uključuje gubitak vode. Forma D Jedinjenja A može da bude solvatisana. Forma D može da bude hidratisana.

[0083] Forma D Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Kada se RH poveća sa oko 0% na oko 95% RH, Forma D pokazuje promenu mase manju od oko 5%, npr., oko 4%, od početne mase uzorka. Masa dobijena posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo snizi na oko 0% RH.

[0084] Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu D Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu D Jedinjenja A koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključujući npr., Forme A, B, C, D, E, F i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A, kako je dato u ovom tekstu, i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju Formu D kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, C, E, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.5. FORMA E JEDINJENJA A

[0085] U ovom tekstu objavljena je kristalna Forma E Jedinjenja A. Forma E Jedinjenja A može da se dobije iz različitih solvenata uključujući, ali ne ograničavajući se na sisteme

2

solvenata koji sadrže acetonitril ili izopropanol i njihove mešavine. Forma E može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije. Forma E može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije na sobnoj temperaturi. Forma E može da se dobije i procesom antisolventne rekristalizacije rastvaranjem Jedinjenja A u DMF ili NMP i brzim dodavanje vode kao antisolventa.

[0086] Forma E Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni obrazac XRPD Forme E Jedinjenja A dat je na SL.13. Forma E Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest ili trinaest od sledećih aproksimativnih pozicija: 7.3, 9.3, 12.2, 14.0, 14.6, 15.7, 16.8, 21.0, 22.0, 22.7, 29.4, 30.0 i 37.0 stepeni 2θ. Forma E Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 7.3, 14.6, 22.0, 30.0 i 37.0 stepeni 2θ. Forma E Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji se poklapa sa obrascem prikazanim na SL.13. Forma E Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13 pikova koji se poklapaju sa pikovima u reprezentativnom obrascu Forme E.

[0087] Forma E Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu E Jedinjenja A prikazan je na SL.14. Forma E se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 279 °C. Karakteristični DSC dijagram Forme E uključuje i dodatni događaj, kao npr., endotermni događaj sa temperaturnim pikom na oko 146 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu E Jedinjenja A prikazan je na SL.15. Forma E se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 10%, manji od oko 8%, manji od oko 6%, npr., oko 5.97% od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 25 °C na oko 150 °C. TGA događaj gubitka mase uključuje gubitak vode. Forma E Jedinjenja A može da bude solvatisana. Forma E može da bude hidratisana.

[0088] Forma E Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Kada se RH poveća sa oko 0% na oko 95% RH, Forma E pokazuje promenu mase manju od oko 2%, manju od oko 1%, ili manju od oko 0.5%, npr., oko 0.4% od početne mase uzorka. Masa dobijena posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo snizi na oko 0% RH. Forma E je nehigroskopna. XRPD obrazac materijala Forme E suštinski je nepromenjen posle adsorpciono/desorpcione analize. Forma E je stabilna u odnosu na vlažnost.

[0089] Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu E Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu E Jedinjenja A koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključujući npr., Forme A, B, C, D, F i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A, kako je dato u ovom tekstu i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu daju Formu E kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, C, D, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.6. FORMA F JEDINJENJA A

[0090] U ovom tekstu objavljena je kristalna Forma F Jedinjenja A. Forma F Jedinjenja A može da se dobije iz različitih solvenata uključujući, ali ne ograničavajući se na sisteme solvenata koji sadrže vodu. U određenim primerima izvođenja, Forma F može da se dobije korišćenjem procesa rekristalizacije iz guste suspenzije.

[0091] Forma F Jedinjenja A može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni obrazac XRPD Forme F Jedinjenja A dat je na SL.16. Forma F Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset od sledećih aproksimativnih pozicija: 7.2, 9.1, 14.5, 15.7, 16.8, 18.3, 21.9, 22.7, 29.9 i 36.9 stepeni 2θ. Forma F Jedinjenja A karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 14.5, 15.7, 22.7 i 29.9 stepeni 2θ Forma F Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji se poklapa sa obrascem pokazanim na SL.

16. Forma F Jedinjenja A karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 pikova koji se poklapaju sa pikovima u reprezentativnom obrascu Forme F.

[0092] Forma F Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu F Jedinjenja A prikazan je na SL.17. Forma F se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 267 °C. Karakteristični DSC dijagram Forme F uključuje i jedan dodatni događaj, kao npr., egzotermni događaj sa temperaturnim pikom na oko 170 °C. Forma F Jedinjenja A može da bude solvatisana. Forma F može da bude hidratisana.

[0093] Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu F Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu F Jedinjenja A koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A uključujući npr., Forme A, B, C, D, E i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju Formu F kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, C, D, E i amorfnu čvrstu formu

2

koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A.

4.1.7. FORMA A1 HIDROHLORIDA JEDINJENJA A

[0094] Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju kristalnu Formu A1 hidrohloridne soli Jedinjenja A. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se dobije iz različitih solvenata, uključujući, ali ne ograničavajući se na sisteme solvenata koji sadrže aceton, acetonitril, n-butanol, etanol, etil acetat, heptan, metanol, metilen hlorid, metil etil keton, metil t-butil etar, 2-propanol, toluen, tetrahidrofuran, vodu i njihove mešavine. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se dobije korišćenjem procesa kristalizacije uz brzo ili sporo hlađenje. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se dobije i korišćenjem procesa kristalizacije uz dodavanje antisolventa.

[0095] Forma A1 hidrohlorida Jedinjenja A je stabilna kristalna forma. Na primer, nađeno je da Forma A1 može da bude hemijski stabilna posle skladištenja na sobnoj temperaturi, izložena vazduhu i svetlosti, 6 nedelja. Nađeno je takođe da je Forma A1 hemijski stabilna pri skladištenju na 40 °C pod vakuumom. Nađeno je takođe da je Forma A1 hemijski stabilna pri skladištenju na 40 °C u atmosferi azota. Nađeno je takođe da je Forma A1 hemijski stabilna pri skladištenju na 40 °C i pri relativnoj vlažnosti vazduha (RH) od 75%. Nađeno je takođe da je Forma A1 hemijski stabilna pri skladištenju na 60 °C u zatvorenom kontejneru. Na osnovu ovih podataka, određeno je da je Forma A1 Jedinjenja A odgovarajuće stabilna za proizvodnju u velikim razmerama (Primer 5.4.3.2).

[0096] U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se okarakteriše analizom difrakcije X-zraka na prahu. Reprezentativni obrazac XRPD Forme A1 dat je na SL.18. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 karakteriše se XRPD pikovima lociranim na jednoj, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset od sledećih aproksimativnih pozicija: 8.6, 11.3, 13.1, 15.3, 17.3, 20.5, 22.7, 23.6, 26.3 i 31.4 stepena 2θ. U jednom primeru izvođenja, Forma A1 karakteriše se XRPD pikovima lociranim na sledećim aproksimativnim pozicijama: 8.6, 13.1, 20.5 i 26.3 stepena 2θ. U određenim primerima izvođenja Forma A1 karakteriše se XRPD obrascem koji se poklapa sa obrascem prikazanim na SL.18. U određenim primerima izvođenja Forma A1 karakteriše se XRPD obrascem koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 pikova koji se poklapaju sa pikovima u reprezentativnom obrascu Forme A1 datom u ovom tekstu.

[0097] U određenim primerima izvođenja, Forma A1 hidrohloridne soli Jedinjenja A može da se okarakteriše termalnom analizom. Reprezentativni DSC dijagram za Formu A1

2

prikazan je na SL. 19. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 se karakteriše DSC dijagramom koji sadrži endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 276 °C. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 ima temperaturu razgradnje od oko 276 °C. Reprezentativni TGA dijagram za Formu A1 Jedinjenja A prikazan je na SL. 20. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 se karakteriše TGA dijagramom koji uključuje gubitak mase manji od oko 1%, manji od oko 0.5%, manji od oko 0.2%, manji od oko 0.1%, manji od oko 0.05%, manji od oko 0.01%, npr oko 0.0008%, od ukupne mase uzorka posle zagrevanja sa oko 25 °C na oko 150 °C. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 Jedinjenja A u kristalnoj rešetki ne sadrži bitne količine vode ili drugog solventa. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 je nesolvatisana. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 je anhidrovana.

[0098] U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se okarakteriše analizom sorpcije vlage. Reprezentativni dijagram izoterme sorpcije vlage prikazan je na SL. 21. U određenim primerima izvođenja, kada je relativna vlažnost ("RH") povećana sa oko 0% na oko 95% RH, Forma A1 pokazuje promenu mase manju od oko 1%, manju od oko 0.5%, manju od oko 0.2% (npr., oko 0.15%) od polazne mase uzorka. U određenim primerima izvođenja, porast mase posle adsorpcije gubi se kada se RH ponovo smanji na oko 0% RH. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, Forma A1 je suštinski nehigroskopna. U određenim primerima izvođenja, XRPD obrazac materijala Forme A1 je suštinski nepromenjen posle adsorpciono/desorpcione analize. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 je stabilna u odnosu na vlagu.

[0099] U određenim primerima izvođenja, Forma A1 hidrohloridne soli Jedinjenja A može da se okarakteriše svojim profilom stabilnosti. U određenim primerima izvođenja, materijal Forme A1 je stabilan npr., njegov XRPD obrazac ostaje suštinski nepromenjen posle izlaganja povišenoj temperaturi, posle izlaganja povišenoj vlažnosti, posle izlaganja jednom ili više solvenata, i/ili posle kompresije. U određenim primerima izvođenja, na primer, Forma A1 je stabilna posle izlaganja uslovima sredine od oko 40 °C i oko 75% RH tokom oko četiri nedelje. U određenim primerima izvođenja, na primer, Forma A1 je stabilna posle izlaganja sredinskim uslovima sobne temperature i oko 95% RH okoline, tokom oko četiri dana. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 je stabilna posle izlaganja jednom ili više sistema solvenata koji uključuju, npr., aceton, acetonitril, n-butanol, etanol, etil acetat, heptan, metanol, metilen hlorid, metil etil keton, metil t-butil etar, 2-propanol, toluen i/ili tetrahidrofuran, na oko 50 °C, tokom najmanje oko 24 h. U određenim primerima izvođenja, Forma A1 je stabilna posle kompresije na pritisku od oko 2 000-psi, tokom oko jednog minuta.

2

[0100] U određenim primerima izvođenja, Forma A1 može da se okarakteriše analizom čestica. U određenim primerima izvođenja, uzorak Forme A1 sadrži čestice koje imaju acikularnu morfologiju.

[0101] Određeni primeri izvođenja dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu A1 Jedinjenja A koja je suštinski čista. Određeni primeri izvođenja dati u ovom tekstu obezbeđuju Formu A1 hidrohloridne soli Jedinjenja A, koja suštinski ne sadrži druge čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A, uključujući, npr., amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohloridnu so Jedinjenja A, kako je obezbeđeno u ovom tekstu i Forme A, B, C, D, E, F i/ili amorfnu čvrstu formu koja uključuje Jedinjenje A, kako je obezbeđeno u ovom tekstu. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju Formu A1 kao mešavinu čvrstih formi koje sadrže Jedinjenje A, uključujući, npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, C, D, E, F i amorfnu čvrstu formu koja uključuje Jedinjenje A kako je dato u ovom tekstu i amorfnu čvrstu formu koja uključuje hidrohlorid Jedinjenja A, kako je dato u ovom tekstu [0102] Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju Formu A1 hidrohloridne soli Jedinjenja A, pri čemu je molarni odnos Jedinjenja A i hidrohlorida u Formi A1 u rasponu od oko 0.1 do oko 10, od oko 0.2 do oko 5, od oko 0.5 do oko 2, od oko 0.6 do oko 1.5, od oko 0.7 do oko 1.3, od oko 0.8 do oko 1.2, od oko 0.9 do oko 1.1, ili od oko 0.95 do oko 1.05. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos Jedinjenja A i hidrohlorida u Formi A1 je oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.8, oko 0.9, oko 0.95, oko 1, oko 1.05, oko 1.1, oko 1.2, oko 1.3, oko 1.4, ili oko 1.5.

4.2. UPOTREBA U METODIMA LEČENJA

[0103] Objava obuhvata čvrstu formu Jedinjenja A ili njegovog stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, kokristal, klatrat, ili polimorf istog, za upotrebu u metodima lečenja, prevencije i/ili upravljanja različitim bolestima ili poremećajima, koji uključuju primenu terapijski ili profilaktički efikasne količine jedne ili više čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A, kao što su, npr., Forma A, B, C, D, E ili amorfna forma Jedinjenja A, ili Forma A1 ili amorfna forma hidrohlorida Jedinjenja A.

[0104] Bez ograničavanja posebnom teorijom, Jedinjenje A može da kontroliše angiogenezu ili da inhibira proizvodnju određenih citokina uključujući, ali ne ograničavajući se na TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF i/ili IL-6. Bez ograničavanja posebnom teorijom, Jedinjenje A može da stimuliše proizvodnju određnih drugih citokina uključujući IL-10, i takođe da deluje kao kostimulatorni signal za aktivaciju T ćelija, što rezultuje povećanom proizvodnjom citokina kao što su, bez ograničavanja IL-12 i/ili IFN-γ. Pored toga, Jedinjenje

2

A može da pojača efekte NK ćelija i ćelijsku citotoksičnost posredovanu antitelima (antibody-mediated cellular cytotoxicity, ADCC). Pored toga, Jedinjenje A može da bude imunomodulatorno i/ili citotoksično i tako može da bude korisno kao hemioterapijsko sredstvo. Posledično, bez ograničavanja posebnom teorijom, neke ili sve takve karakteristike koje poseduje JedinjenjeA mogu ga činiti korisnim za lečenje, upravljanje i/ili prevenciju različitih bolesti ili poremećaja.

[0105] Primeri bolesti ili poremećaja uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer, poremećaje udružene sa angiogenezom, bol uključujući, ali ne ograničavajući se na kompleksni regionalni bolni sindrom (complex regional pain syndrome, "CRPS"), makularnu degeneraciju (macular degeneration, "MD") i srodne sindrome, bolesti kože, plućne poremećaje, poremećaje srodne azbestozi, parazitske bolesti, poremećaje vezane za imunodeficijenciju, poremećaje CNS, povredu CNS, aterosklerozu i srodne poremećaje, disfunkcionalno spavanje i srodne poremećaje, hemoglobinopatiju i srodne poremećaje (npr., anemija), poremećaje udružene sa TNFα i druge različite bolesti i poremećaje.

[0106] Primeri kancera i prekanceroznih stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. patentima br.6,281,230 i 5,635,517, Muller et al., u različitim U.S. patentnim publikacijama Zeldis, uključujući publikaciju br.2004/0220144A1, objavljenu 4. novembra 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832A1, objavljenu 12. februara 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); i 2004/0087546, objavljenu 6. maja 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Primeri uključuju i one opisane u WO 2004/103274, objavljenom 2. decembra 2004.

[0107] Specifični primeri kancera uključuju, ali se ne ograničavaju na kancere kože, kao melanom; limfnog čvora; dojke; cerviksa; uterusa; gastrointestinalnog trakta; pluća; ovarijuma; prostate; kolona; rektuma; usta; mozga; glave i vrata; grla; testisa; bubrega; pankreasa; kosti; slezine; jetre; mokraćne bešike; larinksa; nosnih puteva; i kancere povezane sa AIDS-om. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje kancera krvi i kostne srži, kao što su multipli mijelom i akutne i hronične leukemije, na primer, limfoblastična, mijelogena, limfocitna i mijelocitna leukemija. Jedinjenja obezbeđena u ovom tekstu mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje primarnim ili metastatskim tumorima.

[0108] Drugi specifični kanceri uključuju, ali se ne ograničavaju na odmakli malignitet, amiloidozu, neuroblastom, meningeom, hemangiopericitom, višestruke moždane metastaze, multiformni glioblastom, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa lošom prognozom, maligni gliom, rekurentni maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, kolorektalni kancer stadijumi Dukes C & D, inoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski

2

hepatocelularni karcinom, Kaposi-jev sarkom, kariotipsku akutnu mijeloblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (chronic lymphocytic leukemia, CLL), Hodgkinov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, kožni T-ćelijski limfom, kožni B-ćelijski limfom, difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom niskog stupnja, metastatski melanom (lokalizovani melanom, uključujući, ali ne ograničavajući se na okularni melanom), maligni mezoteliom, sindrom malignog pleuralno efuzionog mezotelioma, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, sklerodermu, kožni vaskulitis, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija, leiomiosarkom, progresivnu osifikujuću fibrodisplaziju, hormon-refraktorni kancer prostate, postoperativni sarkom mekog tkiva visokog rizika, inoperabilni hepatocelularni karcinom, Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, tinjajući mijelom, indolentni mijelom, kancer Falopijeve tube, kancer prostate nezavisan od androgena, nemetastatski kancer prostate zavisan od androgena stadijum IV, kancer prostate neosetljiv na hormone, kancer prostate neosetljiv na hemioterapiju, papilarni karcinom tiroidee, folikularni tiroidni karcinom, medularni tiroidni karcinom i leiomiom. U specifičnim primerima izvođenja kancer je metastatski. U drugim primerima izvođenja, kancer je refraktoran ili rezistentan na hemioterapiju ili zračenje.

.

[0109] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđni metodi lečenja, prevencije ili upravljanja različitim oblicima leukemija kao što su hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija i akutna mijeloblastična leukemija, uključujući leukemije koje relapsiraju, refraktorne su ili su rezistentne, kako je objavljeno u U.S. publikaciji br. 2006/0030594, publikovanoj 9. februara 2006.

[0110] Izraz "leukemija" označava maligne neoplazije krvotvornih tkiva. Leukemija uključuje, ali se ne ograničava na hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može da bude relapsirajuća, refraktorna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju. Izraz "relapsirajuća" odnosi se na situaciju u kojoj se kod pacijenta koji je posle terapije imao remisiju leukemije, ponovo pojavljuju leukemijske ćelije u srži, uz smanjenje normalnih ćelija u krvi. Izraz "refraktorna ili rezistentna" odnosi se na slučajeve u kojima kod pacijenta čak i posle intenzivnog lečenja postoje rezidualne leukemijske ćelije u kostnoj srži.

[0111] U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni metodi lečenja, prevencije ili upravljanja različitim tipovima limfoma, uključujući ne-Hodgkin-ov limfom (NHL). Izraz "limfom" odnosi se na heterogenu grupu neoplazija nastalih u retikuloendotelskom i limfnom sistemu. "NHL" odnosi se na malignu monoklonsku proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima u okviru imunskog sistema, uključujući limfne čvorove, kostnu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL uključuju, ali se ne ograničavaju na limfom plaštanih ćelija (mantle cell lymphoma, MCL), limfocitni limfom intermedijarne diferencijacije, intermedijarni limfocitni limfom (intermediate lymphocytic lymphoma, ILL), difuzni slabo diferencirani limfocitni limfom (diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), centrocitni limfom, difuzni limfom malih zarezanih ćelija (diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), folikularni limfom i svaki tip limfoma plaštanih ćelija, koji može da se vidi pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom plaštane zone).

[0112] Primeri bolesti i poremećaja koji su udružni sa neželjenom angiogenezom ili se karakterišu neželjenom angiogenezom uključuju, ali se ne ograničavaju na zapaljenske bolesti, autoimunske bolesti, virusne bolesti, genetičke bolesti, alergijske bolesti, bakterijske bolesti, očne neovaskularne bolesti, horoidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti retine i rubeozu (neovaskularizacija ugla). Specifični primeri bolesti ili poremećaja koji su udružni sa neželjenom angiogenezom ili se karakterišu neželjenom angiogenezom uključuju, ali se ne ograničavaju na artritis, endometriozu, Crohn-ovu bolest, srčanu slabost, odmaklu srčanu slabost, ometenost rada bubrega, endotoksemiju, sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, replikaciju retrovirusa, slabljenje, meningitis, fibrozu indukovanu silicijumom, fibrozu indukovanu azbestom, poremećaje u veterini, hiperkalcemiju udruženu sa malignitetom, moždani udar, cirkulatorni šok, periodontitis, gingivitis, makrocitnu anemiju, refraktornu anemiju i sindrom 5q-delecije.

[0113] Primeri bola uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. patentnoj publikaciji br. 2005/0203142, objavljenoj 15. septembra 2005. Specifični tipovi bola uključuju, ali se ne ograničavaju na nociceptivni bol, neuropatski bol, mešoviti nociceptivni i neuropatski bol, visceralni bol, migrenu, glavobolju i postoperativni bol.

[0114] Primeri nociceptivnog bola uključuju, ali se ne ograničavaju na bol udružen sa hemijskim ili termičkim opekotinama, posekotinama kože, kontuzijama kože, osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, tendonitisom i miofascijalnim bolom.

[0115] Primeri neuropatskog bola uključuju, ali se ne ograničavaju na CRPS tip I, CRPS tip II, refleksnu simpatičku distrofiju (reflex sympathetic dystrophy, RSD), refleksnu neurovaskularnu distrofiju, refleksnu distrofiju, simpatički održavani bolni sindrom, kauzalgiju, Sudeck-ovu atrofiju kosti, algoneurodistrofiju, sindrom rame-ruka, posttraumatsku distrofiju, trigeminusnu neuralgiju, postherpesnu neuralgiju, bol povezan sa kancerom, fantomski bol ekstremiteta, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, bol usled

1

povrede kičmene moždine, centralni bol posle moždanog udara, radikulopatiju, dijabetičnu neuropatiju, bol posle moždanog udara, luesnu neuropatiju i druga bolna neuropatska stanja kao što su ona indukovana lekovima kao što su vinkristin i velkade.

[0116] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "kompleksni regionalni bolni sindrom" (complex regional pain syndrome", "CRPS" i "CRPS i srodni sindromi" označavaju hronični bolni poremećaj koji se karakteriše jednim ili više od sledećeg: bol, spontani ili izazvani, uključujući alodiniju (bolan odgovor na stimulus koji obično nije bolan) i hiperalgeziju (preterano izražen odgovor na stimulus koji je obično samo umereno bolan); bol koji je nesrazmeran događaju koji ga izaziva (npr., dugogodišnji jaki bol posle uganuća članka); regionalni bol koji nije ograničen na distribuciju jednog perifernog nerva; i autonomnu disregulaciju (npr., edem, promena protoka krvi i hiperhidroza) udruženu sa trofičkim promenama kože (nenormalnosti u rastu kose i noktiju i kožne ulceracije).

[0117] Primeri MD i srodnih sindroma uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. patentnoj publikaciji br. 2004/0091455. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na atrofičnu (suvu) MD, eksudativnu (vlažnu) MD, makulopatiju udruženu sa starošću (age-related maculopathy, ARM), horoidnu neovaskularizaciju (choroidal neovascularisation, CNVM), odlubljivanje pigmentnog epitela retine (retinal pigment epithelium detachment, PED) i atrofiju pigmentnog epitela retine (atrophy of retinal pigment epithelium, RPE).

[0118] Primeri kožnih bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. publikaciji br. 2005/0214328A1, objavljenoj 29. septembra 2005. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na keratoze i srodne simptome, bolesti ili poremećaje kože koji se karakterišu preteranim rastom epidermisa, akne i podočnjake.

[0119] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "keratoza" odnosi se na svaku leziju na epidermu koja se odlikuje prisustvom ograničenih izraštaja kornifikovanog sloja, uključujući, ali ne ograničavajući se na aktiničnu keratozu, seboreičnu keratozu, keratoakantom, folikularnu keratozu (Darier-ovu bolest), invertovanu folikularnu keratozu, keratodermu tabana i dlanova (palmoplantar keratoderma, PPK, keratosis palmaris et plantaris), pilarnu keratozu i digitatnu seboreičnu keratozu. Izraz "aktinična keratoza" odnosi se i na senilnu keratozu, keratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, solarnu keratozu, keratodermu ili keratom. Izraz "seboreična keratoza" odnosi se i na seboreične bradavice, staračke bradavice, ili papilom bazalnih ćelija. Keratoza se karakteriše jednim ili nekoliko od sledećih simptoma: grub izgled, ljuspice, eritematozne papule, plake, spikule ili noduli na izloženim površinama (npr., lice, ruke, uši, vrat, noge i trup), izrasline keratina označene kao kožni rogovi, hiperkeratoza, telangiektazija, elastoza, pigmentisane lentigo fleke, akantoza, parakeratoza,

2

diskeratoza, papilomatoza, hiperpigmentacija bazalnih ćelija, ćelijska atipija, mitotičke figure, abnormalna međućelijska adhezija, gusti zapaljenski infiltrati i mala prevalenca karcinoma skvamoznih ćelija.

[0120] Primeri kožnih bolesti ili poremećaja koji se karakterišu preteranim rastom epiderma uključuju, ali se ne ograničavaju na sva stanja, bolesti ili poremećaje koji se odlikuju prisustvom preteranog rasta epiderma uključujući, ali ne ograničavajući se na infekcije udružene sa papiloma virusom, arsenične keratoze, Leser-Trélat-ov znak, bradavičasti diskeratom (warty dyskeratoma, WD), trichostasis spinulosa (TS), erythrokeratodermia variabilis (EKV), fetalnu ihtiozu (arlekin ihtioza), jastučići na zglobovima nastali zbog pritiska, kožni melanoakantom, porokeratoza, psorijaza, karcinom skvamoznih ćelija, konfluentna i retikulisana papilomatoza (CRP), akrohordoni, kožni rog, Cowden-ova bolest (sindrom multiplih hamartoma), dermatosis papulosa nigra (DPN), sindrom epidermalnog nevusa (epidermal nevus syndrome, ENS), ichthyosis vulgaris, molluscum contagiosum, nodularni prurigo i crna akantoza (acanthosis nigricans, AN).

[0121] Primeri plućnih bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. publikaciji br. 2005/0239842A1. Specifični primeri uključuju plućnu hipertenziju i srodne poremećaje. Primeri plućne hipertenzije i srodnih poremećaja uključuju, ali se ne ograničavaju na: primarnu plućnu hipertenziju (PPH); sekundarnu plućnu hipertenziju (secondary pulmonary hypertension, SPH); familijarnu PPH; sporadičnu PPH; prekapilarnu plućnu hipertenziju; plućnu arterijsku hipertenziju (pulmonary arterial hypertension, PAH); hipertenziju plućne arterije; idiopatsku plućnu hipertenziju; trombotsku plućnu arteriopatiju (thrombotic pulmonary arteriopathy, TPA); pleksogenu plućnu arteriopatiju; funkcionalnu plućnu hipertenziju klase I do IV; i plućnu hipertenziju udruženu sa, povezanu sa ili sekundarnu u odnosu na disfunkciju leve komore, oboljenje mitralnog zaliska, konstriktivni perikarditis, aortnu stenozu, kardiomiopatiju, medijastinumsku fibrozu, anomaliju plućne venske drenaže, plućno venookluzivno oboljenje, kolagensku vaskularnu bolest, kongenitalno oboljenje srca, HIV virusnu infekciju, lekove i toksine kao što su fenfluramini, kongenitalnu srčanu bolest, plućnu vensku hipertenziju, hroničnu opstruktivnu bolestu pluća, intersticijalnu bolest pluća, poremećaj disanja tokom sna, alveolarni hipoventilacioni poremećaj, hroničnio izlaganje visokom nadmorskom pritisku, neonatalnu bolest pluća, alveolarno-kapilarnu displaziju, bolest srpastih ćelija, druge bolesti koagulacije, hroničnou tromboemboliju, bolesti vezivnog tkiva, lupus uključujući sistemski i kožni lupus, šizostomijazu, sarkoidozu ili plućnu kapilarnu hemangiomatozu.

[0122] Primeri poremećaja udruženih sa azbestozom uključuju, ali se ne ograničavaju na one koji su opisani u U.S. publikaciji br. 2005/0100529, objavljenoj 12. maja 2005.

Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na mezoteliom, azbestozu, malignu pleuralnu efuziju, benignu eksudativnu efuziju, pleuralne plake, pleuralnu kalcifikaciju, difuzno zadebljanje pleure, okruglu atelektazu, fibrotske mase i kancer pluća.

[0123] Primeri parazitskih bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na one koje su opisane u U.S. publikaciji br.2006/0154880, objavljenoj 13. jula 2006. Parazitske bolesti uključuju bolesti i poremećaje prouzrokovane humanim unutarćelijskim parazitima kao što su, bez ograničavanja P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis,E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., i O. volvulus. Druge bolesti i poremećaji prouzrokovani nehumanim unutarćelijskim parazitima kao što su bez ograničavanja Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. i Theileria ssp., takođe su obuhvaćeni. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na malariju, babeziozu, tripanozomijazu, leišmanijazu, toksoplazmozu, meningoencefalitis, keratitis, amebijazu, giardijazu, kriptosporidozu, izosporijazu, ciklosporijazu, mikrosporidiozu, askarijazu, trihurijazu, ankilostomijazu, strongiloidijazu, toksokarijazu, trihinozu, limfnu filarijazu, onhocercijazu, filarijazu, šizostomijazu i dermatitis izazvan životinjskim šizostomama.

[0124] Primeri poremećaja vezanih sa imunodeficijencijom uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. patentnoj prijavi br. 11/289,723, podnetoj 30. novembra 2005. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na deficijenciju adenozin deaminaze, deficijenciju antitela sa normalnim ili povišenim Ig, ataksiju-teleangiektaziju, sindrom ogoljenih limfocita, običnu varijabilnu imunodeficijenciju, Ig deficijenciju sa hiper-IgM, deleciju teškog lanca, deficijenciju IgA, imunodeficijenciju sa timomom, retikularnu disgenezu, Nezelof-ov sindrom, selektivnu deficijenciju subklase IgG, prolaznu hipogamaglobulinemiju u detinjstvu, Wistcott-Aldrich-ov sindrom, agamaglobulinemiju vezanu za X-hromozom, jaku kombinovanu imunodeficijenciju vezanu za X-hromozom.

[0125] Primeri poremećaja CNS uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. publikaciji br.2005/0143344, publikovanoj 30. juna 2005. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, multiplu sklerozu i druge neuroimunske poremećaje kao Tourette-ov sindrom, delirijum, ili kratkotrajni pormećaji svesti i amnestički poremećaj, ili blagi poremećaj pamćenja do kojeg dolazi u odsustvu drugih pormećaja centralnog nervnog sistema.

4

[0126] Primeri povreda CNS i srodnih sindroma uključuju, ali se ne ograničavaju na opisane u U.S. publikaciji br. 2006/0122228, publikovanoj 8. juna 2006. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na povredu/oštećenje CNS i srodne sindrome, uključujući, ali ne ograničavajući se na primarnu povredu mozga, sekundarnu povredu mozga, traumatsku povredu mozga, fokalnu povredu mozga, difuznu povredu aksona, povredu glave, potres mozga, sindrom posle potresa mozga, cerebralnu kontuziju i laceraciju, subduralni hematom, epiduralni hematom, posttraumatsku epilepsiju, hronično vegetativno stanje, kompletni SCI, nekompletni SCI, akutni SCI, subakutnu SCI, hroničnu SCI, centralni sindrom moždine, Brown-Sequard-ov sindrom, prednji sindrom moždine, sindrom conus medullaris, sindrom cauda equina, neurogeni šok, spinalni šok, izmenjeni nivo svesnosti, glavobolju, muku, povraćanje, gubitak pamćenja, vrtoglavicu, duplo viđenje, zamagljeni vid, emocionalnu labilnost, pormećaj spavanja, iritabilnost, nemogućnost postizanja koncentracije, nervozu, poremećaj ponašanja, kognitivni deficit i napade.

[0127] Druge bolesti i poremećaji uključuju, ali se ne ograničavaju na virusne, genetičke, alergijske i autoimunske bolesti. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na HIV, hepatitis, adultni sindrom respiratornog distresa, bolesti resorpcije koštanog tkiva, hronične plućne zapaljenske bolesti, dermatitis, cističnu fibrozu, septički šok, sepsu, endotoksični šok, hemodinamički šok, septički sindrom, postishemijsku reperfuzionu povredu, meningitis, psorijazu, fibrotičku bolest, kaheksiju, bolest kalema protiv domaćina, odbacivanje kalema, autoimunsku bolest, reumatoidni spondilitis, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, zapaljensku bolest creva, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, ENL u lepri, oštećenje usled zračenja, kancer, astmu, ili hiperoksičnu alveolarnu povredu.

[0128] Primeri ateroskleroze i srodnih stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na one objavljene u U.S. publikaciji br.2002/0054899, objavljenoj 9. maja 2002. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na sve oblike stanja koja uključuju aterosklerozu, uključujući restenozu posle vaskularne intervencije kao angioplastika, stentovanje, aterektomija i graftovanje. Ovde se imaju u vidu svi vidovi vaskularnih intervencija, uključujući bolesti kardiovaskularnog i bubrežnog sistema, kao što su, bez ograničavanja, renalna angioplastika, perkutana koronarna intervencija (percutaneous coronary intervention, PCI), perkutana translumenska koronarna angioplastika (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), karotidna perkutana translumenska angioplastika (carotid percutaneous transluminal angioplasty, PTA), koronarni baj-pas, angioplastika sa implantacijom stenta, periferna perkutana translumenska intervencija na ilijačnoj, femoralnoj ili poplitealnoj arteriji i hirurška intervencija uz korišćenje impregniranih veštačkih graftova.

[0129] Primeri disfunkcije sna i srodnih sindroma uključuju, ali se ne ograničavaju na one objavljene u U.S. publikaciji br. 2005/0222209A1, objavljenoj 6. oktobra 2005. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na hrkanje, apneu u snu, insomniju, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, teror sna, hodanje u snu, jedenje u snu i disfunkcionalan san udružen sa hroničnim neurološkim ili zapaljenskim stanjima. Hronična neurološka ili zapaljenska stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na kompleksni regionalni bolni sindrom, hronični bol u donjem delu leđa, muskuloskeletni bol, artritis, radikulopatiju, bol udružen sa kancerom, fibromialgiju, sindrom hroničnog umora, visceralni bol, bol mokraćne bešike, hronični pankreatitis, neuropatije (dijabetična, postherpesna, traumatska ili zapaljenska) i neurodegenerativne poremećaje kao što su Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, Huntington-ova bolest, bradikinezija; rigiditet mišića; Parkinson-ov tremor; Parkinson-ov hod; zamrzavanje pokreta; depresiju; defekt dugotrajnog pamćenja, Rubinstein-Taybi sindrom (RTS); demenciju; posturalnu nestabilnost; hipokinetičke poremećaje; sinukleinske poremećaje; multiple sistemske atrofije; striatonigralnu degeneraciju; olivopontocerebelarnu atrofiju; Shy-Drager-ov sindrom; bolest motornih neurona sa odlikama parkinsonizma; demenciju sa Lewy-jevim telima; poremećaje sa tau-patologijom; progresivnu supranukleusnu palsiju; kortikobazalnu degeneraciju; frontotemporalnu demenciju; poremećaje sa amiloidnom patologijom; blagu kognitivnu ometenost; Alzheimer-ovu bolest sa parkinsonizmom; Wilson-ovu bolest; Hallervorden-Spatz-ovu bolest; Chediak-Hagashi-jevu bolest; SCA-3 spinocerebelarnu ataksiju; X-vezanu distoniju-parkinsonizam; prionsku bolest; hiperkinetičke poremećaje; horeu; balizmus; distonične tremore; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); traumu CNS i mioklonus.

[0130] Primeri hemoglobinopatija i srodnih poremećaja uključuju, ali se ne ograničavaju na one objavljene u U.S. publikaciji br.2005/0143420A1, objavljenoj 30. juna 2005. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na hemoglobinopatiju, srpastu anemiju i svaki drugi poremećaj vezan za diferencijaciju CD34+ ćelija.

[0131] Primeri poremećaja vezanih za TNFα uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u WO 98/03502 i WO 98/54170. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na: endotoksemiju ili sindrom toksičnog šoka; kaheksiju; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; resorptivne bolesti kostiju kao što je artritis; hiperkalcemiju; reakciju kalema protiv domaćina; cerebralnu malariju; zapaljenje; rast tumora; hronične zapaljenske bolesti pluća; reperfuzionu povredu; infarkt miokarda; moždani udar; cirkulatorni šok; reumatoidni artritis; Crohn-ovu bolest; HIV infekciju i AIDS; druge poremećaje kao reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, psorijatički artritis i druga artritisna stanja, septički šok, sepsu, endotoksični šok, bolest kalema protiv domaćina, slabljenje, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, ENL u lepri, HIV, AIDS i oportunističke infekcije u AIDS-u; poremećaje kao što su septički šok, sepsa, endotoksični šok, hemodinamski šok i septički sindrom, postishemijska reperfuziona povreda, malarija, infekcija mikobakterijama, meningitis, psorijaza, kongestivna srčana slabost, fibrotska bolest, kaheksija, odbacivanje grafta, onkogena ili kancerozna stanja, astma, autoimunska bolest, oštećenja ozračivanjem i hiperoksična alveolarna povreda; virusne infekcije kao one koje su izazvane herpes virusima; virusni konjunktivitis; ili atopijski dermatitis.

[0132] Pronalaskom je obuhvaćena i upotreba Jedinjenja A u različite imunološke svrhe, posebno, kao adjuvansa u vakcinama, posebno kao adjuvansa u antikancerskim vakcinama, kako je objavljeno u U.S. privremenoj patentnoj prijavi br.. 60/712,823, podnetoj 1. septembra 2005. Ovo se takođe odnosi na Jedinjenje A u kombinaciji sa vakcinama za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera ili infektivnih bolesti i različite druge upotrebe imunomodulatornih jedinjenja kao što su redukcija ili desenzitizacija alergijskih reakcija.

[0133] Doze čvrstih formi Jedinjenja A variraju u zavisnosti od faktora kao što su: specifična indikacija koja se leči, prevenira ili kojom se upravlja; starost i stanje pacijenta; i količina drugog upotrebljenog aktivnog sredstva, ako ga ima. Uopšteno, čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu može da se koristi u količini od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan, i može da se podesi na konvencionalan način (npr., ista količina se daje svakog dana tokom perioda lečenja, prevencije ili upravljanja), u ciklusima (npr., jednom nedeljno, pauza nedelju dana), ili u količini koja se povećava ili smanjuje tokom lečenja, prevencije ili upravljanja. U drugim primerima izvođenja, doza može da iznosi od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko 1 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg, ili od oko 1 mg do oko 20 mg.

[0134] U metodima i smešama datim u ovom tekstu, čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu može da se kombinuje sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima ("druga aktivna sredstva"). Određene kombinacije mogu da deluju sinergistički u lečenju određenih tipova bolesti ili poremećaja i u stanjima i simptomima udruženim sa takvim bolestima ili poremećajima. Čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu može da deluje i tako što ublažava negativne efekte udružene sa određenim drugim aktivnim sredstvima i obrnuto.

[0135] Jedno ili više drugih aktivnih sastojaka ili sredstava mogu se koristiti u metodima i smešama datim u ovom tekstu. Druga aktivna sredstva mogu biti veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetski neorganski, organometalni ili organski molekuli).

[0136] Primeri aktivnih sredstava sa velikim molekulima uključuju, ali se ne ograničavaju na hematopoetske faktore rasta, citokine i monoklonska i poliklonska antitela. Specifični primeri aktivnih sredstava su anti-CD40 monoklonska antitela (kao na primer, SGN-40); inhibitori histon deacetilaze (kao na primer, SAHA i LAQ 824); inhibitori proteina toplotnog šoka-90 (kao na primer, 17-AAG); inhibitori receptora sa kinaznom aktivnošću za insulinu sličan faktor rasta-1; inhibitori receptora sa kinaznom aktivnošću za faktor rasta vaskularnog endotela (kao na primer, PTK787); inhibitori receptora za insulinski faktor rasta; inhibitori aciltransferaze lizofosfatidne kiseline; inhibitori IkB kinaze; inhibitori p38MAPK; inhibitori EGFR (kao na primer, gefitinib i erlotinib HCL); antitela HER-2 (kao na primer, trastuzumab (Herceptin®) i pertuzumab (Omnitarg™)); VEGFR antitela (kao na primer, bevacizumab (Avastin™)); inhibitori VEGFR (kao na primer, flk-1 specifični kinazni inhibitori, SU5416 i ptk787/zk222584); inhibitori P13K (kao na primer, vortmanin); inhibitori C-Met (kao na primer, PHA-665752); monoklonska antitela (kao na primer, rituksimab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrekolomab (Panorex®) i G250); i anti-TNF-α antitela. Primeri aktivnih sredstava sa malim molekulima uključuju, ali se ne ograničavaju na antikancerska sredstva i antibiotike (npr., klaritromicin).

[0137] Specifična druga aktivna jedinjenja koja mogu da se kombinuju sa čvrstom formom Jedinjenja A obezbeđenom u ovom tekstu variraju zavisno od specifične indikacije koja se leči, prevenira ili kojom se upravlja.

[0138] Na primer, za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom, druga aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; aktinomicin c; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfozat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil iperit; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin uracil iperit.

[0139] Dodatna druga sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; besmislene oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore apoptotskog gena; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bakatin III derivate; balanol; batimastat; antagoniste BCR/ABL; benzohlorine; benzoilstaurosporin; beta laktamske derivate; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor poreklom iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (casein kinase inhibitors, ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; kombretastatinske analoge; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitičke faktore; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustinski analog; agoniste estrogena; antagoniste estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitore receptora za insulinu sličan faktor rasta-1; agoniste interferona; interferone; interleukine; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; leukemijainhibirajući faktor; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; analog linearnog poliamina; lipofilni disaharid peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriksne metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; MIF inhibitore; mifepriston; miltefozin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; mitomicinski analozi; mitonafid; mitotoksin fibroblastni faktor rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotrofin; monofosforil lipid A+miobakterijum ćelijski zid sk; mopidamol; iperitsko antikancersko sredstvo; mikaperoksid B; ekstrakt ćelijskog zida mikobakterije; mirijaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamide; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot oksida; nitroksidni antioksidant; nitrulin; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron;

4

oracin; induktor oralnog citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldezin; pentozan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; plazminogen aktivator inhibitor; kompleks platine; jedinjenja platine; platin-triaminski kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imunske modulatore bazirane na proteinu A; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore proteinske tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilisani hemoglobin polioksietilenski konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; ras inhibitore; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilisani; renium Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimi; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; inhibitor 1 poreklom iz senescentnih ćelija; smislene oligonukleotide; inhibitore prenosa signala; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosičnu kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; stromelizinske inhibitore; sulfinozin; superaktivni antagonist vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; trombopoetinski mimetik; timalfazin; agonist timopoetinskog receptora; timotrinan; tiroidni stimulirajući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostini; UBC inhibitore; ubenimeks; inhibitorni faktor rasta poreklom iz urogenitalnog sinusa; antagoniste urokinaznog receptora; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.

[0140] Specifična druga aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na 2-metoksiestradiol, telomestatin, induktore apoptoze u ćelijama multiplog mijeloma (kao na primer, TRAIL), statine, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remikad, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron®), steroide, gemcitabin, cisplatin, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa®, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilisani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pakilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcyt®), sulindak i etopozid.

[0141] U drugim primerima izvođenja, primeri specifičnih drugih sredstava prema indikacijama koje treba da se leče, preveniraju ili kojima treba da se upravlja mogu se naći u sledećim referencama: U.S. patent br. 6,281,230 i 5,635,517; U.S. publikacija br.

2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 i 2005/0143344; i U.S. privremena patentna prijava br.60/631,870.

[0142] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje bolom uključuju, ali se ne ograničavaju na konvencionalna terapijska sredstva koja se koriste za lečenje ili prevenciju bola kao što su antidepresivi, antikonvulzivi, antihipertenzivi, anksiolitici, blokatori kalcijumskih kanala, relaksanti mišića, nenarkotički analgetici, opioidni analgetici, antizapaljenska sredstva, cox-2 inhibitori, imunomodulatorna sredstva, agonisti ili antagonisti alfa-adrenergičkih receptora, imunosupresivna sredstva, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, druga anestetička sredstva, NMDA antagonisti i drugi terapeutici navedeni na primer u Physician’s Desk Reference 2003. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, acetat salicilne kiseline (Aspirin®), celekoksib (Celebrex®), Enbrel®, ketamin, gabapentin (Neurontin®), fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), okscarbazepin (Trileptal®), valproinsku kiselinu (Depakene®), morfin sulfat, hidromorfon, prednizon, grizeofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramid, guanetidin, ketorolak (Acular®), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress®), bretilijum, ketanserin, reserpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor®), amitriptilin (Elavil®), imipramin (Tofranil®), doksepin (Sinequan®), klomipramin (Anafranil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), naproksen, nefazodon (Serzone®), venlafain (Effexor®), trazodon (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), meksiletin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, vioxx, zikonotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepine, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.

[0143] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje makularnom degeneracijom i srodnim sindromima uključuju, ali se ne ograničavaju na steroid, senzitier na svetlo, integrin, antioksidant, interferon, ksantinski derivat, hormon rasta, neutrotrofični faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotik, fitoestrogen, antizapaljensko jedinjenje ili antiangiogeno jedinjenja, ili njihovu kombinaciju. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na verteporfin, purlitin, angiostatski steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj etiopurpurin, moteksafin, lucentis, lutecijum, 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16,17-1-metiletilidinbis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (vidi U.S. patent br.6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegove derivate, makrolide, metronidazol (U.S. patent br.6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6’-O-Mal genistin, 6’-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6’-O-Mal daidzin, 6’-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6’-O-Mal glicitin, biohanin A, formononetin (U.S. patent br. 6,001,368), triamcinolon deksametazon (U.S. patent br. 5,770,589), talidomid, glutation (U.S. patent br. 5,632,984), bazni faktor rasta fibroblasta (basic fibroblast growth factor, bFGF), transformišući faktor rasta b (transforming growth factor b, TGF-b), moždani neurotrofni faktor (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), plazminogen aktivator faktor tip 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant i RETISERT implant (Bausch & Lomb).

[0144] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje kožnim bolestima uključuju, ali se ne ograničavaju na keratolitike, retinoide, αhidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinski toksin, interferon, steroide, i imunomodulatorna sredstva. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na 5-fluorouracil, masoprokol, trihlorosirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amonijum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinski toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoinsku kiselinu i kolagene kao što su humani placentni kolagen, kolagen placente životinja, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.

[0145] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje plućnom hipertenzijom i srodnim poremećajima uključuju, ali se ne ograničavaju na antikoagulante, diuretike, kardijačne glikozide, blokatore kalcijumskih kanala, vazodilatatore, prostaciklinske analoge, antagoniste endotelina, inhibitore fosfodiesteraze (npr., PDE V inhibitori), inhibitore endopeptidaze, sredstva za snižavanje lipida, inhibitore tromboksana i druga terapijska sredstva za koja je poznato da smanjuju plućni arterijski pritisak. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na varfarin (Coumadin®), diuretik, kardijačni glikozid, digoksin-kiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilatator kao prostaciklin (npr., prostaglandin 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), azot oksid (nitric oxide, NO), bosentan (Tracleer®), amlodipin, epoprostenol

4

(Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciklin, tadalafil (Cialis®), simvastatin (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatin (Pravachol®), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost i sildenafil (Viagra®).

[0146] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje poremećajima povezanim sa azbestozom uključuju, ali se ne ograničavaju na antraciklin, platinu, alkilirajuće sredstvo, oblimersen (Genasense®), cisplatin, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pakilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil®), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidazu, mitomicin C, mepakrin, tiotepa, tetraciklin i gemcitabin.

[0147] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje parazitskim bolestima uključuju, ali se ne ograničavaju na hlorokin, kinin, kinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflokin, halofantrin, primakin, hidroksihlorokin, proguanil, atovakvon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfotericin B, jedinjenja petovalentnog antimona (npr., natrijum stiboglukuronat), interferon gama, itrakonazol, kombinaciju mrtvih promastigota i BCG, leukovorin, kortikosteroide, sulfonamid, spiramicin, IgG (serologija), trimetoprim i sulfametoksazol.

[0148] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje poremećajima vezanim za imunodeficijenciju uključuju, ali se ne ograničavaju na: antibiotike (terapijske ili profilaktičke) kao što su, bez ograničavanja, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporini, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antivirusna sredstva kao, bez ograničavanja, amantadin, rimantadin, aciklovir i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; lekove za pojačavanje imuniteta kao što su, bez ograničavanja, levamisol i izoprinozin; biološka sredstva kao što su, bez ograničavanja, gamaglobulin, transfer faktor, interleukini i interferoni; hormone kao što su, bez ograničavanja, timusni; i druga imunološka sredstva kao što su, bez ograničavanja, stimulatori B ćelija (npr., BAFF/BlyS), citokini (npr., IL-2, IL-4, i IL-5), faktori rasta (npr., TGF-α), antitela (npr., anti-CD40 i IgM), oligonukleotidi koji sadrže nemetilisane CpG motive i vakcine (npr., virusne i tumorpeptidne vakcine).

[0149] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje poremećajima CNS uključuju, ali se ne ograničavaju na: opioide; agoniste ili antagoniste dopamina, kao što su, bez ograničavanja, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metiltirozin, reserpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR i Symmetrel; MAO inhibitor kao, bez ograničavanja, iproniazid, klorgilin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitor, kao što su, bez ograničavanja, tolkapon i entakapon; inhibitor holinesteraze, kao, bez ograničavanja, fizostigmin salicilat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin i demekarijum; antizapaljensko sredstvo kao, bez ograničavanja, naproksen natrijum. diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHho-D imunski globulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato-natrijum-tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i drugi glukokortikoidi; i antiemetička sredstva kao, bez ograničavanja, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove mešavine.

[0150] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje povredama CNS i srodnim sindromima uključuju, ali se ne ograničavaju na imunomodulatorna sredstva, imunosupresivna sredstva, antihipertenzive, antikonvulzante, fibrinolitička sredstva, sredstva protiv pločica, antipsihotike, antidepresive, benzodiazepine, buspiron, amantadin, i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste kod pacijenata sa povredama/oštećenjima CNS i srodnim sindromima. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na: steroide (npr., glukokortikoide, kao što su, bez ograničavanja, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); antizapaljensko sredstvo, uključujući ali ne ograničavajući se na naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak

4

kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunski globulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato-natrijumtiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; cAMP analog uključujući, ali ne ograničavajući se na db-cAMP; sredstvo koje uključuje metilpenidatski lek, koji sadrži 1-treo-metilfenidat, d-treo-metilfenidat, dltreo-metilfenidat, 1-eritro-metilfenidat, d-eritro-metilfenidat, dl-eritro-metilfenidat i njihove mešavine; i diurtička sredstva kao što su, bez ograničavanja, manitol, furosemid, glicerol, i urea.

[0151] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje disfunkcijom sna i srodnim poremećajima uključuju, ali se ne ograničavaju na triciklična antidepresivna sredstva, selektivni inhibitor preuzimanja serotonina, antiepileptičko sredstvo (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), antiaritmijsko sredstvo, sredstvo koje blokira natrijumske kanale, selektivni inhibitor medijatora zapaljenja, opioidno sredstvo, drugo imunomodulatorno jedinjenje, kombinovano sredstvo i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste u terapiji sna. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na Neurontin, oksikontin, morfin, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, αmetil-tirozin, reserpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, klorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolapon, entakapon, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demekarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunski globulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak,

4

mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato-natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i drugi glukokortikoidi, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetilleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove mešavine.

[0152] Primeri drugih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje hemoglobinopatijom i srodnim oboljenjima uključuju, ali se ne ograničavaju na: interleukine, kao IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rIL2") i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12 i IL-18; interferone, kao interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a i interferon gama-I b; i G-CSF; hidroksiureu; butirate ili derivate butirata; nitrozni oksid; hidroksi ureu; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vidi United States patent br. 5,800,819); antagoniste Gardos kanala kao klotrimazol i derivate triaril metana; deferoksamin; protein C; i transfuzije krvi ili krvnih supstituenata kao što su Hemospan™ ili Hemospan™ PS (Sangart).

[0153] Primena čvrste forme Jedinjenja A datog u ovom tekstu i drugih aktivnih sredstava kod pacijenta može da se dešava istovremeno ili sekvencijalno, istim ili različitim putevima primene. Podesnost određenog puta primene koji se koristi za određeno aktivno sredstvo zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr., da li može da se daje oralno bez razgradnje pre ulaska u krvni tok) i bolesti koja se leči. Jedan od puta primene čvrste forme Jedinjenja A date u ovom tekstu je oralni. Putevi primene za druga aktivna sredstva ili sastojke poznati su prosečno obučenim stručnjacima u oblasti. Vidi, npr., Physicians’ Desk Reference (60th ed., 2006).

[0154] U jednom primeru izvođenja, drugo aktivno sredstvo se daje intravenskim ili subkutanim putem, jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog sredstva zavisiće od specifičnog sredstva koje se koristi, tipa bolesti koja se leči ili kojom se upravlja, jačine i stadijuma bolesti, količine jedinjenja obezbeđenih u ovom tekstu i bilo kojih opcionih dodatnih sredstava koja se pacijentu daju istovremeno.

[0155] Kako je rečeno na drugom mestu u ovom tekstu, obuhvaćen je i metod redukovanja, lečenja i/ili preveniranja štetnih ili neželjenih efekata udruženih sa konvencionalnom

4

terapijom uključujući, ali ne ograničavajuće se na hirurško lečenje, hemioterapiju, terapiju zračenjem, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Jedinjenja data u ovom tekstu i drugi aktivni sastojci mogu da se primene kod pacijenta pre, tokom ili posle pojave štetnih efekata udruženih sa konvencionalnom terapijom.

[0156] U određenim primerima izvođenja, profilaktička ili terapijska sredstva data u ovom tekstu se kod pacijenta primenjuju ciklično. Ciklična terapija podrazumeva primenu aktivnog sredstva tokom određenog perioda vremena praćenu pauzom (tj., prestankom primene) tokom određenog perioda vremena i zatim ponovljenu primenu. Lečenje u ciklusima može da dovede do smanjenja razvoja rezistencije na jednu ili više terapija, izbegavanja ili redukovanja pojave sporednih efekata jedne od terapija i/ili poboljšanja efikasnosti tretmana.

[0157] Posledično, u jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se dnevno u jednoj ili podeljenim dozama, u četvoronedeljnim do šestonedeljnim ciklusima, sa periodom pauze od oko jedne nedelje ili dve nedelje. Ciklična terapija dodatno dopušta da učestalost, broj i dužina ciklusa doziranja mogu da se povećaju. Tako, drugi primer izvođenja obuhvata primenu jedinjenja datih u ovom tekstu tokom više ciklusa nego što je tipično kada se primenjuju sama. U još jednom primeru izvođenja, jedinjenje obezbeđeno u ovom tekstu primenjuje se tokom većeg broja ciklusa od onog koji bi tipično izazvao dozom-ograničenu toksičnost kod pacijenta kojem nije dat i drugi aktivni sastojak.

[0158] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se dnevno i kontinuirano tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan, posle čega sledi pauza u trajanju od jedne ili dve nedelje. U drugom primeru izvođenja, doza može da iznosi od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko1 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg, ili od oko 1 mg do oko 20 mg, praćeno periodom pauze.

[0159] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja A obezbeđena u ovom tekstu i drugi aktivni sastojak primenjuju se oralno s tim što se primena jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu dešava 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedelja. U drugom primeru izvođenja, kombinacija jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu i drugog aktivnog sastojka primenjuje se intravenskom infuzijom tokom oko 90 minuta u svakom ciklusu.

4

[0160] Tipično, broj ciklusa tokom kojih se kombinacija tretmana primenjuje kod pacijenta biće od jednog do oko 24 ciklusa, od oko dva do oko 16 ciklusa, ili od oko četiri do oko tri ciklusa.

4.3. FARMACEUTSKE SMEŠE

[0161] U ovom tekstu obezbeđene su farmaceutske smeše i pojedinačne jedinične dozne forme koje sadrže jednu ili više čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A. Isto tako, u ovom tekstu su objavljeni metodi pripremanja farmaceutskih smeša i pojedinačnih jediničnih doznih formi koje sadrže jednu ili više čvrstih formi koje uključuju jedinjenje A. Na primer, u određenim primerima izvođenja, pojedinačne dozne forme koje sadrže čvrstu formu datu u ovom tekstu ili koje su pripremljene korišćenjem čvrste forme date u ovom tekstu mogu biti pogodne za oralnu, mukoznu (uključujući rektalnu, nazalnu ili vaginalnu), parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, bolusnu injekciju, intraarterijsku ili intravensku), sublingvalnu, transdermalnu, bukalnu, ili površinsku primenu.

[0162] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske smeše i dozne forme obezbeđene u ovom tekstu sadrže jednu ili više čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A. Određeni ovde dati primeri obezbeđuju farmaceutske smeše i dozne forme koje sadrže čvrstu formu koja uključuje Jedinjenje A, kao npr., Forme A, B, C, D, E, F ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A, ili Formu A1 ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A, gde čvrsta forma uključuje Jedinjenje A koje je suštinski čisto. Određeni ovde dati primeri obezbeđuju farmaceutske smeše i dozne forme koje sadrže čvrstu formu koja uključuje Jedinjenje A, kao npr., Forme A, B, C, D, E, F ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A, ili Formu A1 ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A, suštinski bez drugih čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A uključujući, npr., Forme A, B, C, D, E, F, i/ili ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A, i Formu A1 i/ili amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A. Određeni primeri izvođenja u ovom tekstu obezbeđuju farmaceutske smeše i dozne forme koje uključuju mešavinu čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A, uključujući, npr., mešavinu koja sadrži jedno ili više od sledećeg: Forme A, B, C, D, E, F i amorfnu čvrstu formu koja sadrži Jedinjenje A i Formu A1 i amorfnu čvrstu formu koja sadrži hidrohlorid Jedinjenja A. Farmaceutske smeše i dozne forme date u ovom tekstu takođe tipično sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, diluenata ili nosača.

[0163] Posebna farmaceutska smeša obuhvaćena ovim primerom izvođenja sadrži jednu ili više čvrstih formi koje uključuju Jedinjenje A i najmanje jedno dodatno terapijsko sredstvo.

4

Primeri dodatnih terapijskih sredstava uključuju, ali se ne ograničavaju na: antikancerske lekove i antizapaljenske terapije uključujući, ali ne ograničavajući se na one date u ovom tekstu.

[0164] Pojedinačne jedinične dozne forme objave pogodne su za oralnu, mukoznu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu, ili rektalnu), parenteralnu (npr., subkutanu, intravensku, bolusnu injekciju, intramuskularnu, ili intraarterijsku), ili transdermalnu primenu kod pacijenta. Primeri doznih formi uključuju, ali se ne ograničavaju na: tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; kašete; troheje; lozenge; disperzije; supozitorije; masti; kataplazme (obloge); paste; praškove; zavoje; kremove; flastere; rastvore; transdermalne flastere; aerosole (npr., sprejevi za nos ili inhalatori); gelove; tečne dozne forme pogodne za oralnu ili mukoznu primenu kod pacijenta, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulja u vodi ili tečne emulzije vode u ulju) rastvore i eliksire; tečne dozne forme pogodne za parenteralnu primenu kod pacijenta; i sterilne čvrste supstance (npr., kristalne ili amorfne čvrste supstance) koje mogu da se rekonstituišu da bi dale tečne dozne forme pogodne za parenteralnu primenu kod pacijenta.

[0165] Sastav, oblik i tip doznih formi objave tipično će varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Na primer, dozne forme koje se koriste za akutno lečenje zapaljenja ili srodnog poremećaja mogu sadržati veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego dozne forme koje se koriste za hronični tretman iste bolesti. Slično tome, parenteralna dozna forma može sadržati manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego oralne dozne forme koje se koriste za lečenje iste bolesti ili poremećaja. Ovi i drugi načini na koje specifične dozne forme obuhvaćene ovom objavom variraju jedna u odnosu na drugu lako će biti uočljivi stručnjacima u oblasti. Vidi npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0166] Tipične farmaceutske smeše i dozne forme sadrže jedan ili više ekscipijenata. Pogodni ekscipijenti dobro su poznati stručnjacima u oblasti farmacije, a neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenata dati su u ovom tekstu. Da li je određeni ekscipijent pogodan za inkorporisanje u farmaceutsku smešu ili doznu formu zavisi od različitih faktora dobro poznatih u struci uključujući, ali ne ograničavajuće se na način na koji će dozne forme biti primenjene kod pacijenta. Na primer, oralne dozne forme kao što su tablete mogu sadržati ekscipijente koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim doznim formama. Pogodnost određenog ekscipijenta može zavisiti i od specifičnih aktivnih sastojaka u doznoj formi.

[0167] Smeše objave, koje ne sadrže laktozu mogu sadržati ekscipijente koji su dobro poznati u struci i navedeni su, na primer, u U.S. Pharmocopia (U.S. farmakopeja, USP) SP (XXI)/NF (XVI). Uopšteno, smeše koje ne sadrže laktozu sadrže aktivni sastojak, povezivač/punilo i lubrikant u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Poželjno, dozne forme koje ne sadrže laktozu sadrže aktivni sastojak, mikrokristalnu celulozu, preželatinizirani skrob i magnezijum stearat.

[0168] Ova objava obuhvata još i anhidrovane farmaceutske smeše i dozne forme koje sadrže aktivne sastojke, jer voda može da olakša degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (np., 5%) široko je prihvaćeno u farmaceutskoj struci kao način simuliranja dugotrajnog skladištenja, sa ciljem određivanja karakteristika kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacije tokom vremena. Vidi npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2nd. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. U stvari, voda i toplota ubrzavaju razgradnju nekih jedinjenja. Tako, uticaj vode na formulaciju može biti od velikog značaja jer su vlaga i/ili vodena para u vazduhu uobičajeno prisutne tokom izrade, rukovanja, pakovanja, skladištenja, distribucije i upotrebe formulacija.

[0169] Anhidrovane farmaceutske smeše i dozne forme objave mogu da se pripreme korišćenjem anhidrovanih sastojaka ili sastojaka koji sadrže nisku količinu vlage, kao i korišćenjem uslova niske vlage i niskog nivoa vodene pare u vazduhu. Ako se tokom izrade, pakovanja i/ili skladištenja očekuje značajniji kontakt sa vlagom i/ili vodenom parom u vazduhu, farmaceutske smeše i dozne forme koje sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji uključuje primarni ili sekundarni amin, poželjno su anhidrovane.

[0170] Anhidrovane farmaceutske smeše treba da se pripremaju i skladište tako da se održi njihova anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane smeše se poželjno pakuju korišćenjem materijala za koje se zna da sprečavaju izlaganje vodi tako da oni mogu biti uključeni u pogodne formulacione kitove. Primeri pogodnih pakovanja uključuju, ali se ne ograničavaju na hermetički zatvorene folije, plastiku, kontejnere sa jediničnom dozom (npr., fiole), blister pakovanja i strip pakovanja.

[0171] Objava obuhvata i farmaceutske smeše i dozne forme koje sadrže jedno ili više jedinjenja koja smanjuju stopu razgradnje aktivnog sastojka. Takva jedinjenja koja se ovde označavaju kao "stabilizeri" uključuju, ali se ne ograničavaju na antioksidante kao što je askorbinska kiselina, pH pufere ili slane pufere.

[0172] Kao količine i tipovi ekscipijenata, količine i specifični tipovi aktivnih sastojaka u doznoj formi mogu da se razlikuju zavisno od faktora kao što je, bez ograničavanja, put primene kod pacijenta. Međutim, tipične dozne forme obezbeđene u ovom tekstu su u opsegu od oko 1 mg do oko 1000 mg na dan, date u vidu jedne dnevne doze ujutru, ali poželjno u vidu podeljenih doza tokom dana. Preciznije, dnevna doza se primenjuje dva puta dnevno u jednakim podeljenim dozama. Specifično, opseg dnevne doze može iznositi od oko 5 mg do

1

oko 500 mg na dan, preciznije, između oko 10 mg i oko 200 mg na dan. U vođenju pacijenta, terapija može da otpočne nižom dozom, moguće oko 1 mg do oko 25 mg i da se povećava ako je potrebno na oko 200 mg do oko 1000 mg na dan, u vidu jedne ili podeljenih doza, zavisno od celokupnog odgovora pacijenta.

4.3.1. ORALNE DOZNE FORME

[0173] Farmaceutske smeše objave pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene zasebnim doznim formama kao što su, bez ograničavanja, tablete (npr., tablete za žvakanje), kapleti, kapsule i tečnosti (npr., sirupi sa poboljšanim ukusom). Takve dozne forme sadrže prethodno određene količine aktivnih sastojaka i mogu da se pripreme metodima farmacije dobro poznatim stručnjacima u oblasti. Vidi uopšteno Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0174] Tipične oralne dozne forme objave pripremaju se kombinovanjem aktivnog sastojka ili sastojaka u bliskoj mešavini sa najmanje jednim ekscipijentom, u skladu sa konvencionalnim tehnikama pravljenja farmaceutskih proizvoda. Ekscipijenti takođe mogu imati različite forme, zavisno od oblika preparata koji se želi primeniti. Na primer, ekscipijenti pogodni za upotrebu u oralnim tečnim ili aerosolnim doznim formama uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, glikole, ulja, alkohole, sredstva za poboljšanje ukusa, prezervanse i sredstva za bojenje. Primeri ekscipijenata pogodnih za upotrebu u čvrstim oralnim doznim formama (npr., praškovi, tablete, kapsule i kapleti) uključuju, ali se ne ograničavaju na skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, razblaživače, granulišuća sredstva, lubrikante, povezivače i dezintegrišuća sredstva.

[0175] Zbog lake primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne jedinične dozne forme i u tom slučaju se koriste čvrsti ekscipijenti. Po želji, tablete mogu da se oblože standardnim tehnikama, uz korišćenje vode ili bez korišćenja vode. Takve dozne forme mogu da se pripreme bilo kojim farmaceutskim metodom. Uopšteno, farmaceutske smeše i dozne forme pripremaju se uniformnim i bliskim mešanjem aktivnih sastojaka i tečnih nosača, fino usitnjenih čvrstih nosača, ili oba i zatim uobličavanjem proizvoda u željenu prezentaciju, ako je potrebno.

[0176] Na primer, tablete mogu da se pripreme komprimovanjem ili ukalupljivanjem. Komprimovane tablete mogu da se pripreme u pogodnom aparatu, komprimovanjem aktivnih sastojaka u slobodno sipljivoj formi, na primer u vidu praška ili granula, opcionim mešanjem sa ekscipijentom. Ukalupljene tablete mogu da se pripreme ukalupljivanjem u

2

pogodnom aparatu, mešavine praškastog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem.

[0177] Primeri ekscipijenata koji mogu da se koriste u oralnim doznim formama objave uključuju, ali se ne ograničavaju na povezivače, punila, dezintegrante i lubrikante. Povezivači pogodni za upotrebu u farmaceutskim smešama i doznim formama uključuju, ali se ne ogarničavaju na kukuruzni skrob, krompirov skrob ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetske gume kao akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, druge alginate, sprašeni tragant, guarovu gumu, celulozu i njene derivate (npr., etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celulozu, preželatinizirani skrob, hidroksipropil metil celulozu (npr., br.2208, 2906, 2910), mikrokristalnu celulozu i njihove mešavie.

[0178] Primeri punila pogodnih za upotrebu u ovde objavljenim farmaceutskim smešama i doznim formama uključuju, ali se ne ogarničavaju na talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, sprašenu celulozu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumovu kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob i njihove mešavine. Povezivači ili punila u farmaceutskim smešama objave tipično su prisutni u količini od oko 50 do oko 99 težinskih procenata farmaceutske smeše ili dozne forme.

[0179] Pogodne forme mikrokristalne celuloze uključuju, ali se ne ogarničavaju na materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™ (nabavlja se od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) i njihove mešavine. Specifični povezivač je mešavina mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581™. Pogodni anhidrovani ekscipijenti ili aditivi ili ekscipijenti ili aditivi niske vlažnosti uključuju AVICEL-PH-103™ i Starch 1500 LM™.

[0180] Dezintegranti se koriste u smešama objave da bi obezbedili razgradnju tableta prilikom izlaganja vodenoj sredini. Tablete koje sadrže previše dezintegranta mogu da se dezintegrišu tokom skladištenja, dok one koje sadrže premalo dezintegranta ne mogu da se razgrađuju željenom brzinom ili pod željenim uslovima. Prema tome, zadovoljavajuća količina dezintegranta nije ni prevelika ni premala da bi štetno izmenila oslobađanje aktivnih sastojaka koje treba upotrebiti da bi se oformile čvrste oralne dozne forme objave. Količina upotrebljenog dezintegranta varira na bazi tipa formulacije i lako je određuje prosečno obučeni stručnjak u oblasti. Tipične farmaceutske smeše sadrže od oko 0.5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta, specifično od oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta.

[0181] Dezintegranti koji mogu da se koriste u farmaceutskim smešama i doznim formama objave uključuju, ali se ne ogarničavaju na agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompirov ili tapiokin skrob, preželatinizirani skrob, druge skrobove, druge celuloze, gume i njihove mešavine.

[0182] Lubrikanti koji mogu da se koriste u farmaceutskim smešama i doznim formama objave uključuju, ali se ne ogarničavaju na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenisano biljno ulje (npr., ulje kikirikija, ulje pamukovog semena, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, agar i njihove mešavine. Dodatni lubrikanti uključuju na primer, siloidni silika gel (AEROSIL 200™, izrađuje ga W.R. Grace Co. Baltimore, MD), koagulisani aerosol sintetskog silicijuma (na tržište ga plasira Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL™ (pirogeni proizvod silicijum dioksida, prodaje ga Cabot Co. Boston, MA) i njihove mešavine. Ako se uopšte koriste, lubrikanti se koriste u količini manjoj od jednog težinskog procenta farmaceutskih smeša ili doznih formi u koje su inkorporisani.

4.3.2. DOZNE FORME SA ODLOŽENIM OSLOBAĐANJEM

[0183] Čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A, kako je dato u ovom tekstu, mogu da se primene na način koji podrazumeva kontrolisano oslobađanje, ili putem uređaja za dostavu koji su dobro poznati prosečno obučenim stručnjacima u oblasti. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na one opisane u U.S. patent br.3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 i 5,733,566. Takve dozne forme mogu da se koriste da bi se obezbedilo sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više upotrebljenih aktivnih sastojaka, korišćenjem na primer hidroksipropilmetil celuloze, drugih polimernih matriksa, gelova, permeabilnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera, ili njihove kombinacije, za obezbeđivanje željenog profila oslobađanja u varirajućim proprcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem poznate uobičajeno obučenim strčnjacima u oblasti, uključujući opisane u ovom tekstu, mogu lako da se odaberu za upotrebu sa aktivnim sastojcima objave. Objava tako obuhvata pojedinačne jedinične dozne forme pogodne za oralnu primenu kao što su, bez ograničavanja, tablete, kapsule, želatinske kapsule i kapleti, prilagođene za kontrolisano oslobađanje.

4

[0184] Zajednički cilj svih farmaceutskih proizvoda sa kontrolisanim oslobađanjem je poboljšanje lečenja lekom u odnosu na ono što se postiže upotrebom njihovih parnjaka koji nemaju kontrolisano oslobađanje. Idealno, upotreba optimalno dizajniranog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu karakteriše se minimumom lekovite supstance upotrebljene za lečenje ili kontrolisanje stanja, u minimalnom vremenu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doziranja i povećanu saradljivost pacijenata. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da se koriste da bi se uticalo na vreme početka delovanja ili druge karakteristike, kao što su nivoi leka u krvi, a time i na pojavu sporednih (npr., štetnih) efekata.

[0185] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem dizajnirana je tako da inicijalno oslobađa količinu leka (aktivnog sastojka) koja odmah prouzrokujue željeni terapijski efekat, uz postepeno i kontinuirano oslobađanje preostale količine leka kako bi se održao ovaj nivo terapijskog ili profilaktičkog efekta tokom produženog vremenskog perioda. Da bi se održao ovaj konstantni nivo leka u telu, lek mora da se oslobađa iz dozne forme stopom koja će obezbediti zamenu leka koji se metabolisao i ekskretovao iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može da se stimuliše različitim uslovima uključujući, ali ne ograničavajući se na pH, temperaturu, enzime, vodu ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.

4.3.3. PARENTERALNE DOZNE FORME

[0186] Parenteralne dozne forme mogu da se primene kod pacijenta različitim putevima uključujući, ali ne ograničavajući se na subkutani, intravenski (uključujući bolusnu injekciju), intramuskularni i intraarterijski. Zbog toga što njihova primena obično zaobilazi pacijentove prirodne odbrambene barijere protiv kontaminanata, parenteralne dozne forme su poželjno sterilne ili takve da mogu da se sterilišu pre primene kod pacijenta. Primeri parenteralnih doznih formi uključuju, ali ne ograničavaju na rastvore spremne za injekciju, suve proizvode spremne da budu rastvoreni ili suspendovani u farmaceutski prihvatljivom prenosniku za injekciju, suspenzije spremne za upotrebu i emulzije.

[0187] Pogodni prenosnici koji mogu da se koriste za obezbeđivanje parenteralnih doznih formi objave dobro su poznati stručnjacima u oblasti. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na: vodu za injekcije USP; vodene prenosnike kao što su, bez ograničavanja, rastvor natrijum hlorida za injekcije, Ringer-ov rastvor za injekcije, rastvor dekstroze za injekcije, rastvor dekstroze i natrijum hlorida za injekcije i laktatni Ringer-ov rastvor za injekcije; prenosnike koji se mešaju sa vodom kao što su, bez ograničavanja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene prenosnike kao što su, bez ograničavanja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

[0188] Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više aktivnih sastojaka obajvljenih u ovom tekstu takođe mogu da se inkorporišu u parenteralne dozne forme objave.

4.3.4. TRANSDERMALNE, POVRŠINSKE I MUKOZNE DOZNE FORME

[0189] Transdermalne, površinske i mukozne dozne forme objave uključuju, ali se ne ograničavaju na oftalmičke rastvore, sprejeve, aerosole, kremove, losione, masti, gelove, rastvore, emulzije, suspenzije ili druge forme poznate stručnjaku u oblasti. Vidi, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); i Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Dozne forme pogodne za tretiranje mukoznih tkiva u usnoj duplji mogu da se formulišu kao vodice za ispiranje usta ili kao oralni gelovi. Pored toga, transdermalne dozne forme uključuju flastere tipa "rezervoara" ili tipa "matriksa", koji mogu da se nanesu na kožu i nose određeni period vremena kako bi se omogućilo prodiranje željene količine aktivnih sastojaka.

[0190] Pogodni ekscipijenti (npr., nosači i razblaživači) i drugi materijali koji mogu da se koriste za obezbeđivanje transdermalnih, površinskih i mukoznih doznih formi obuhvaćenih ovom objavom dobro su poznati stručnjacima u oblasti farmacije i zavise od određenog tkiva kojem je namenjena data farmaceutska smeša ili dozna forma. Imajući u vidu tu činjenicu, tipični ekscipijenti uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje i njihove mešavine, kako bi se formirali losioni, tinkture, kremovi, emulzije, gelovi ili masti, koji su netoksični i farmaceutski prihvatljivi. Ovlaživači ili humektanti takođe mogu da se dodaju u farmaceutske smeše i dozne forme, po želji. Primeri takvih dodatnih sastojaka dobro su poznati u struci. Vidi, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

[0191] Zavisno od specifičnog tkiva koje se leči, dodatne komponente mogu da se koriste pre, zajedno ili posle tretmana aktivnim sastojcima objave. Na primer, pojačivači prodiranja mogu da se koriste da pomognu u dostavi aktivnih sastojaka tkivu. Pogodni pojačivači prodiranja uključuju, ali se ne ograničavaju na: aceton; različite alkohole kao što su etanol, oleil i tetrahidrofuril; alkil sulfokside kao dimetil sulfoksid; dimetil acetamid; dimetil formamid; polietilen glikol; pirolidone kao polivinilpirolidon; Kollidon klase (Povidone, Polyvidone); ureu; i različite šećerne estre rastvorljive ili nerastvorljivi u vodi, kao što su Tween 80™ (polisorbat 80) i Span 60™ (sorbitan monostearat).

[0192] pH farmaceutske smeše ili dozne forme ili tkiva na koje se primenjuje farmaceutska smeša ili dozna forma može takođe da se podesi kako bi se poboljšala dostava jednog ili više aktivnih sastojaka. Slično, polarnost solventnog nosača, njegova jonska snaga ili toničnost mogu da se podese da bi se poboljšala dostava. Jedinjenja kao što su stearati takođe mgu da se dodaju farmaceutskim smešama ili doznim formama kako bi se povoljno promenila hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više aktivnih sastojaka, tako da se poboljša dostava. U tom smislu, stearati mogu da služe kao lipidni prenosnici za formulaciju, kao emulgujuće sredstvo ili surfaktant i kao sredstvo koje poboljšava dostavu ili prodiranje. Različite čvrste forme koje sadrže aktivna sredstva mogu da se koriste za dodatno podešavanje osobina rezultujuće smeše.

4.3.5. KITOVI

[0193] Ova objava obuhvata kitove koji, kada ih koristi medicinski stručnjak, mogu da pojednostave primenu pogodnih količina aktivnih sastojaka kod pacijenata.

[0194] Tipičan kit objave uključuje jediničnu doznu formu Jedinjenja A, ili farmaceutski prihvatljivu čvrstu formu ili prolek istog i jediničnu doznu formu drugog aktivnog sastojka. Primeri drugih aktivnih sastojaka uključuju, ali se ne ograničavaju na ovde navedene.

[0195] Kitovi objave mogu sadržati još i uređaje koji se koriste za primenu aktivnog sastojka ili sastojaka. Primeri takvih uređaja uključuju, ali se ne ograničavaju na špriceve, kese za infuziju i inhalatore.

[0196] Kitovi objave mogu sadržati još i farmaceutski prihvatljive prenosnike koji mogu da se koriste za primenu jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako je aktivni sastojak dat u čvrstoj formi koja mora da se rekonstituiše za parenteralnu primenu, kit može da sadrži zatvoreni kontejner sa pogodnim prenosnikom u kojem aktivni sastojak može da se rastvori da bi se formirao nečestični sterilni rastvor pogodan za parenteralnu primenu. Primeri farmaceutski prihvatljivih prenosnika uključuju, ali se ne ograničavaju na: vodu za injekcije USP; vodene prenosnike kao što su, bez ograničavanja, rastvor natrijum hlorida za injekcije, Ringer-ov rastvor za injekcije, rastvor dekstroze za injekcije, rastvor dekstroze i natrijum hlorida za injekcije i laktatni Ringer-ov rastvor za injekcije; prenosnike koji se mešaju sa vodom kao što su, bez ograničavanja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene prenosnike kao što su, bez ograničavanja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

5. PRIMERI

5.1. PRIMER 1: TESTOVI

5.1.1. TEST INHIBICIJE TNFα U PMBC

[0197] Mononuklearne ćelije periferne krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) dobijene su od normalnih donora posle centrifugiranja na Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) gustinskom gradijentu. Ćelije su kultivisane u RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) dopunjenom 10% AB+humani serum (Gemini Bioproducts, Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutaminom, sa 100 U/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina (Life Technologies).

[0198] PBMC (2 x 10<5>ćelija) zaseje se na Costar ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića sa ravnim dnom (Corning, NY, USA), u triplikatu. Ćelije se stimulišu pomoću LPS (iz Salmonella abortus equi, Sigma kat. br. L-1887, St. Louis, MO, USA), 1 ng/ml finalno, u odsustvu ili prisustvu jedinjenja. Jedinjenja obezbeđena u ovom tekstu rastvorena su u DMSO (Sigma) i dalja razblaživanja su vršena u medijumu za kulturu neposredno pre upotrebe. Finalna koncentracija DMSO u svim testovima može da bude oko 0.25%. Jedinjenja se dodaju ćelijama 1 sat pre LPS stimulacije. Ćelije se zatim inkubiraju 18-20 sati na 37 °C, uz 5% CO2, zatim se supernatanti sakupe, razblaže se medijumom za kulturu i testiraju na nivoe TNFα korišćenjem ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). IC50vrednosti izračunavaju se korišćenjem nelinearne regresije, sigmoidni dozno zavisni odgovor, ograničavanje vrha na 100% i dna na 0%, uz dopuštanje varijabilnog nagiba (GraphPad Prism v3.02). U dva eksperimenta, Jedinjenje A pokazalo je IC50od 10 i 85 nM.

5.1.2. PROIZVODNJA IL-2 I MIP-3α U T ĆELIJAMA

[0199] PBMC se oslobode adherentnih monocita stavljanjem 1 x 10<8>PBMC u 10 ml kompletnog medijuma (RPMI 1640 dopunjen 10% fetalnim goveđim serumom inaktiviranim toplotom, 2 mM L-glutaminom, uz 100 U/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina) po posudi za kulturu tkiva od 10 cm, u inkubatoru na 37 °C, 5% CO2, tokom 30-60 minuta. Posuda se ispere medijumom da bi se uklonile sve neadherirane PBMC. T ćelije se prečiste negativnom selekcijom uz korišćenje sledeće mešavine antitela (Pharmingen) i Dynabead (magnetnih perlica) (Dynal) za svakih 1 x 10<8>neadheriranih PBMC: 0.3 ml ovčjih antimišjih IgG perlica, 15 μl anti-CD16, 15 μl anti-CD33, 15 μl anti-CD56, 0.23 ml anti-CD19 perlica, 0.23 ml anti-HLA klasa II perlica i 56 μl anti-CD14 perlica. Ćelije i mešavina perlica/antitela rotiraju se "kraj preko kraja", 30-60 minuta na 4 °C. Prečišćene T ćelije se uklone sa perlica korišćenjem Dynal magneta. Tipičan prinos je oko 50% T ćelija, 87-95% CD3<+>, prema protočnoj citometriji.

[0200] Ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića sa ravnim dnom oblože se anti-CD3 antitelom OKT3 pri 5 μg/ml u PBS, 100 μl po bunarćiču, inkubiraju na 37 °C, 3-6 sati, zatim isperu četiri puta kompletnim medijumom, 100 μl/bunarčiću, neposredno pre nego što se dodaju T ćelije. Na ploči za kulturu tkiva sa 96 bunarčića sa zaobljenim dnom, jedinjenja se razblažuju do finalnih 20 puta. Finalne koncentracije su oko 10 μM do oko 0.00064 μM.10 mM stok jedinjenja datih u ovom tekstu razblaži se 1:50 u kompletnom medijumu za prvo 20x razblaženje od 200 μM u 2% DMSO i serijski razblaže 1:5 u 2% DMSO. Jedinjenje se dodaje u količini od 10 μl na 200 μl kulture, dajući finalnu koncentraciju DMSO od 0.1%. Kulture se inkubiraju na 37 °C, 5% CO2, 2-3 dana i supernatanti se analiziraju na IL-2 i MIP-3α korišćenjem ELISA (R&D Systems). Nivoi IL-2 i MIP-3α se normalizuju na količinu proizvedenu u prisustvu količine jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu i EC50vrednosti se izračunavaju korišćenjem nelinearne regresije, sigmoidni dozno zavisni odgovor, ograničavanje vrha na 100% i dna na 0%, uz dopuštanje varijabilnog nagiba (GraphPad Prism v3.02).

5.1.3. TEST PROLIFERACIJE ĆELIJA

[0201] Ćelijske linije Namalwa, MUTZ-5 i UT-7 dobijene su od Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Germany). Ćelijska linija KG-1 dobijena je od American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). Proliferacija ćelija određena preko inkorporisanja<3>H-timidina merena je za sve ćelijske linije na sledeći način.

[0202] Ćelije se zaseju na ploče sa 96 bunarčića pri gustini od 6000 ćelija po bunarčiću u medijumu. Ćelije se prethodno tretiraju jedinjenjima u koncentracijama od oko 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 i 0 μM u finalnoj koncentraciji od oko 0.25% DMSO, u triplikatu, na 37 °C, u humidifikovanom inkubatoru na 5% CO2, 72 sata. Zatim se u svaki bunarčić doda jedan mikrokiri<3>H-timidina (Amersham) i ćelije se ponovo inkubiraju na 37 °C u humidifikovanom inkubatoru na 5% CO2, 6 sati. Ćelije se sakupljaju na UniFilter GF/C filter ploče (Perkin Elmer), uz korišćenje sakupljača ćelija (Tomtec) i ploče se ostave da se suše preko noći. Doda se Microscint 20 (Packard) (25 μl/bunarčiću) i ploče se analiziraju u TopCount NXT (Packard). Svaki bunarčić se meri jedan minut. Procenat inhibicije proliferacije izračunava se uprosečavanjem svih triplikata i normalizovanjem u odnosu na DMSO kontrolu (0% inhibicije). Svako jedinjenje se testira na svakoj ćelijskoj liniji u tri zasebna eksperimenta. Finalne IC50izračunavaju se korišćenjem nelinearne regresije, sigmoidni dozno zavisni odgovor, ograničavanje vrha na 100% i dna na 0%, uz dopuštanje varijabilnog nagiba (GraphPad Prism v3.02).

5.1.4. IMUNOPRECIPITACIJA I IMUNOBLOT

[0203] Namalwa ćelije se tretiraju korišćenjem DMSO ili količine jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu, u trajanju od 1 sata, zatim stimulišu sa 10 U/ml Epo (R&D Systems), 30 minuta. Ćelijski lizati se pripremaju i imunoprecipitiraju sa Epo receptorskim Ab ili odmah razdvajaju pomoću SDS-PAGE. Imunoblotovi se testiraju korišćenjem Akt, fosfo-Akt (Ser473 ili Thr308), fosfo-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, aktin i IRF-1 Ab i analiziraju na Storm 860 Imager, uz korišćenjem ImageQuant softvera (Molecular Dynamics).

5.1.5. ANALIZA ĆELIJSKOG CIKLUSA

[0204] Ćelije se analiziraju korišćenjem DMSO ili količine jedinjenja datog u ovom tekstu, preko noći. Bojenje propidijum jodidom za određivanje faze ćelijskog ciklusa obavlja se korišćenjem CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) prema protokolu proizvođača. Posle bojenja, ćelije se analiziraju FACSCalibur protočnim citometrom, uz korišćenje ModFit LT softvera (Becton Dickinson).

5.1.6. ANALIZA APOPTOZE

[0205] Ćelije se tretiraju korišćenjem DMSO ili količine jedinjenja datog u ovom tekstu u različitim tačkama vremena, zatim ispiraju aneksin-V puferom za ispiranje (BD Biosciences). Ćelije se inkubiraju sa aneksin-V vezujućim proteinom i propidijum jodidom (BD Biosciences) 10 minuta. Uzorci se analiziraju protočnom citometrijom.

5.1.7. TEST UZ KORIŠĆENJE LUCIFERAZE

[0206] Namalwa ćelije se transfektuju sa 4 μg AP1-luciferaze (Stratagene) po 1 x 10<6>ćelija i 3 μl Lipofectamine 2000 (Invitrogen) reagensa, prema uputstvima proizvođača. Šest sati posle transfekcije, ćelije se tretiraju sa DMSO ili količinom jedinjenja datog u ovom tekstu.

Luciferazna aktivnost se ispituje korišćenjem luciferaznog litičkog pufera i supstrata (Promega) i meri korišćenjem luminometra (Turner Designs).

5.2. PRIMER 2: PRIPREMANJE 3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSO-4H-HIINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA (JEDINJENJE A)

[0207]

[0208] Korak 1: U rastvor kalijum hidroksida (16.1 g, 286 mmol) u vodi (500 ml), doda se 3-nitroftalimid (25.0 g, 130 mmol), u porciji, na 0 °C. Suspenzija se meša na 0 °C, 3 h i zatim zagreva na 30 °C, 3 h. U rastvor se doda HCl (100 ml, 6 N). Dobijena suspenzija se ohladi na 0 °C, 1 h. Suspenzija se filtrira i ispira hladnom vodom (2 x 10 ml) dajući 3-nitroftalamičnu kiselinu u vidu bele čvrste supstance (24.6 g, 90% prinos):<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.

[0209] Korak 2: U mešavinu 3-nitro-ftalamične kiseline (24.6 g, 117 mmol) i kalijum hidroksida (6.56 g, 117 mmol) u vodi (118 ml), doda se mešavina broma (6 ml), kalijum hidroksida (13.2 g, 234 mmol) u vodi (240 ml) na 0 °C, posle čega sledi dodavanje rastvora kalijum hidroksida (19.8 g, 351 mmol) u vodi (350 ml). Posle 5 minuta na 0 °C, mešavina se zagreva u uljanom kupatilu na 100 °C, 1 h. Reakcija se ohladi do sobne temperature, a zatim u ledenom kupatilu, 30 minuta. U mešavinu se u kapima doda rastvor HCl (240 ml, 2 N) na 0 °C i dobijena mešavina stoji 1 h. Suspenzija se filtrira i ispira vodom (5 ml) dajući 2-amino-6-nitro-benzoevu kiselinu u vidu žute čvrste supstance (15.6 g, 73% prinos): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 μm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% postupno do 95%, tokom 5 min, 5.83 min (85%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 6.90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, NH2);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS: MH = 183.

1

[0210] Korak 3: Mešavina 2-amino-6-nitro-benzoeve kiseline (1.5 g, 8.2 mmol) u sirćetnom anhidridu (15 ml) zagreva se na 200 °C, 30 minuta, u mikrotalasnoj pećnici. Mešavina se filtrira i ispira etil acetatom (20 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Čvrsta supstanca se meša u etru (20 ml) 2 h. Suspenzija se filtrira i ispira etrom (20 ml) dajući 2-metil-5-nitrobenzo[d][1,3]oksazin-4-on u vidu svetlomrke čvrste supstance (1.4 g, 85% prinos): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 μm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% postupno do 95% tokom 5 min, 5.36 min (92%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3), 7.79 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS: MH = 207.

[0211] Korak 4: Dve fiole, svaka sa supsenzijom 5-nitro-2-metil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (0.60 g, 2.91 mmol) i 3-amino-piperidin-2,6-dion hidrogen hlorida (0.48 g, 2.91 mmol) u piridinu (15 ml), zagrevaju se na 170 °C, 10 minuta, u mikrotalasnoj pećnici. Suspenzija se filtrira i ispere piridinom (5 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Dobijena mešavina se meša u HCl (30 ml, 1N), etil acetatu (15 ml) i etru (15 ml), 2 h. Suspenzija se filtrira i ispira vodom (30 ml) i etil acetatom (30 ml) dajući tamnomrku čvrstu supstancu koja se meša sa metanolom (50 ml) na sobnoj temperaturi, preko noći. Suspenzija se filtrira i ispira metanolom dajući 3-(2-metil-5-nitro-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion u vidu čvrste suspstance (490 mg, 27% prinos). Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0212] Korak 5: Mešavina 3-(2-metil-5-nitro-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (250 mg) i Pd(OH)2na ugljeniku (110 mg) u DMF (40 ml) mućka se u atmosferi vodonika (50 psi), 12 h. Suspenzija se filtrira kroz jastučić Celite i ispere korišćenjem DMF (10 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu i rezultujuće ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni (silika gel, metanol/metilen hlorid) dajući 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-dion u vidu bele čvrste supstance (156 mg, 69% prinos): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 μm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.52 min (99.9%); mp: 293-295 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.17 (m, 1H, CHH), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.59-2.69 (m, 2H, CH2), 2.76-2.89 (m, 1H, CHH), 5.14 (dd, J= 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS: MH = 287; Anal. izrač. za C14H14N4O3+ 0.3 H2O: C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21. Nađeno: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00.

2

5.3. PRIMER 3: PRIPREMANJE HIDROHLORIDA JEDINJENJA A

[0213] U staklenoj boci uz mešanje, približno 19 g Jedinjenja A (slobodna baza) suspenduje se u približno 200 ml acetonitrila i 200 ml vode. Doda se približno 5 ml 12 N hlorovodonične kiseline i suspenzija se rastvori zagrevanjem iznad 55 °C. Rastvor se ohladi na približno 45 °C i u bocu se dodaju semena kristalizacije Forme A1 Jedinjenja A (npr. hidrohlorid). Zatim se u kapima doda 6 N hlorovodonična kiselina što izaziva dalju kristalizaciju. Gusta suspenzija se sporo ohladi. Gusta suspenzija se zatim filtrira i kolač se ispere acetonitrilom. Proizvod se zatim suši u vakuumskoj pećnici. Dobijeni suvi proizvod je konzistentan sa Formom A1 Jedinjenja A.

5.4. PRIMER 4: SKRINING STUDIJE ČVRSTE FORME

5.4.1. EKSPERIMENTALNA METODOLOGIJA

[0214] Metodi opisani u ovom tekstu ilustrovani su hidrohloridom Jedinjenja A. Ovi metodi mogu da se koriste direktno ili uz neke modifikacije za druge čvrste forme Jedinjenja A, kako je ovde opisano.

[0215] Solubilnost: Izmereni uzorak hidrohlorida Jedinjenja A (oko 50 mg) tretira se poznatom zapreminom testnog solventa. Upotrebljeni solventi bili su kvaliteta reagensa ili HPLC. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 sata na oko 25 °C. Ako se vizuelnim putem oceni da se sva čvrsta supstanca rastvorila, procenjene solubilnosti se izračunavaju na bazi ukupne zapremine solventa upotrebljenog za dobijanje kompletnog rastvora. Aktuelne solubilnosti mogu biti veće od onih koje su izračunate zbog korišćenja velike količine solventa ili niske stope rastvorljivosti. Ako su prisutne čvrste supstance, solubilnost se meri gravimetrijski. Poznata zapremina filtrata evaporiše do suvog i meri se težina rezidue.

[0216] Ekvilibrisanje/gusta suspenzija i evaporacija: Eksperimenti ekvilibrisanja i evaporacije sprovode se dodavanjem hidrohlorida Jedinjenja A u višku u oko 2 ml testnog solventa. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 h na oko 25 °C ili oko 50 °C. Posle dostizanja ekvilibrijuma, zasićeni rastvor se skloni i ostavi se da polako evaporiše u otvorenoj fioli, u atmosferi azota, na oko 25 °C i oko 50 °C, respektivno. Čvrste supstance koje su rezultat ekvilibrisanja filtriraju se i suše na vazduhu.

[0217] Rekristalizacija uz hlađenje: Odabrani solventi (THF/voda, MeCN/voda, MeOH/0.1N HCl i EtOH/0.1N HCl) zasite se hidrohloridom Jedinjenja A na oko 50-70 °C.

Kada se čvrste supstance potpuno rastvore, rastvor se brzo ohladi stavljanjem u frižider (oko 0-5 °C). Čvrste supstance se izoluju posle 1 do 3 dana.

[0218] Rekristalizacija solventom/antisolventom: Odabrani solvent (MeCN/voda) zasiti se hidrohloridom Jedinjenja A na sobnoj temperaturi. Kada se čvrste supstance potpuno rastvore, u rastvor se doda antisolvent (aceton ili IPA). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Ako ne dođe do precipitacije, nastavi se sa hlađenjem stavljanjem fiole u frižider (oko 0-5 °C). Čvrste supstance nastale rekristalizacijom filtriraju se i suše na vazduhu.

[0219] Studije mlevenja: Eksperimenti mlevenja obavljaju se korišćenjem Wig-L-Bug šejkera. Oko 50 mg hidrohlorida Jedinjenja A doda se u polistirensku epruvetu (1" x 1⁄2") sa Plexi perlicom (3/8"). Fiola se zatvori poklopcem i stavi na šejker na oko 50 s. Za suvo mlevenje, u fiolu se pre stavljanja na šejker dodaju kapi vode i formira se suva pasta.

[0220] Studije vlažnosti: Oko 30 mg hidrohlorida Jedinjenja A stavi se u fiole od zatamnjenog stakla, u duplikatu. Fiole se stave u komoru na 40 °C/75% RH, pri čemu je jedna fiola zatvorena poklopcem, a druga otvorena. Posle četiri nedelje, čvrste supstance se testiraju korišćenjem XRPD. Dodatni eksperiment izlaganjem stresu vlagom obavlja se stavljanjem oko 10 mg hidrohlorida Jedinjenja A u DVS instrument na 95% RH na sobnoj temperaturi, tokom četiri dana.

5.4.2. METODOLOGIJA KARAKTERIZACIJE

[0221] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD): XRPD analiza sprovedena je na Thermo ARL X’TRA™ difraktometru X-zraka na prahu, uz korišćenje Cu Kα radijacije na 1.54 Å. Instrument je bio opremljen fino fokusirajućom cevi za X-zrake. Voltaža i amperaža generatora X-zraka postavljene su na 45 kV i 40 mA, respektivno. Divergentni preseci bili su postavljeni na 4 mm i 2 mm i mereći preseci bili su postavljeni na 0.5 mm i 0.2 mm. Difraktovano zračenje detektovano je korišćenjem Si(Li) po Peltier-u hlađenog detektora čvrstog stanja. Korišćeno je teta-dva teta kontinuirano skeniranje na 2.40°/min (0.5 sec/0.02° korak) od 1.5 °20 do 40 °20. Sinterovana glina korišćena je keo standard za proveru pozicije pika. Uopšteno, očekivano je da pozicije XRPD pikova individualno variraju od merenja do merenja za oko ±0.2 °2θ. Uopšteno, kako se podrazumeva u struci, dva XRPD obrasca poklapaju se jedan sa drugim ako su karakteristični pikovi prvog obrasca locirani na približno istim pozicijama kao karakteristični pikovi drugog obrasca. Kako se podrazumeva u struci, određivanje da li se dva XRPD obrasca poklapaju ili da li se poklapaju pojedinačni pikovi u dva XRPD obrasca može zahtevati razmatranje individualnih varijabli i parametara

4

kao što su, bez ograničavanja, poželjna orijentacija, fazne nečistoće, stepen kristalnosti, veličina čestica, varijacije u podešavanju difraktometarskog instrumenta, varijacije u parametrima sakupljanja XRPD podataka i/ili varijacije u obradi XRPD podataka, između ostalih. Određivanje da li se dva obrasca poklapaju može da se obavi od oka i/ili korišćenjem kompjuterske analize.

[0222] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC): DSC analize obavljene su na TA Instruments Q2000™ diferencijalno skenirajućem kalorimetru. Indijum je korišćen kao kalibracioni standard. Oko 2-5 mg uzorka stavi se na tacnu za DSC. Uzorak se zagreva u atmosferi azota, stopom od 10 °C/min, sa oko 25 °C do konačne temperature od 300 °C. Tačke topljenja se saopštavaju kao ekstrapolirane početne temperature.

[0223] Termalna gravimetrijska analiza (TGA): TGA analize obavljene su na TA Instruments Q5000™ termogravimetrijskom analizatoru. Za kalibraciju je korišćen kalcijum oksalat. Oko 5-20 mg pouzdano izmerenog uzorka stavi se na tacnu i unese u TGA peć. Uzorak se zagreva u atmosferi azota, stopom od oko 10 °C/min, do finalne temperature od oko 300 °C.

[0224] Optička mikroskopija: Morfološka analiza uzorka obavlja se na mikroskopu Olympus. Male količine uzorka disperguju se u mineralnom ulju na staklenoj pločici sa pokrovnim staklom i posmatraju pod uveličanjem od 20x.

[0225] Dinamična sorpcija vlage (DVS): Higroskopnost se određuje na Surface Measurement Systems DVS. Tipično, uzorak od oko 2-10 mg nanese se na tacnu za uzorak DVS instrumenta. Uzorak se analizira na DVS automatizovanom analizatoru sorpcije, na sobnoj temperaturi. Relativna vlažnost se povećava sa 0 na 95% RH u koracima do 10% RH, zatim do 95% RH. Relativna vlažnost se zatim smanji na sličan način da bi se obavio ceo adsorpciono/desorpcioni ciklus.

[0226] Solubilnost putem HPLC: Solubilnost Forme A u odabranim vodenim i organskim solventima određuje se mešanjem čvrste supstance sa solventima, na sobnoj temperaturi. Uzorci se filtriraju posle 24 h agitiranja i kvantifikuju HPLC metodom, izuzev za DMSO, za koji se solubilnost meri posle 1 h agitiranja.

5.4.3. REZULTATI SKRINING STUDIJE ČVRSTE FORME

[0227] Čvrste forme koje sadrže Jedinjenje A, pripremljene tokom skrining studija čvrste forme uključivale su Formu A, B, C, D, E, F i A1 i amorfne forme. Reprezentativni XRPD obrasci, DSC dijagrami, TGA dijagrami i DVS dijagrami za Formu A, B, C, D, E, F i I dati su u ovom tekstu kao SL.1 do 21.

5.4.3.1. ČVRSTE FORME JEDINJENJA A

[0228] Interkonverzije različitih čvrstih formi Jedinjenja A zbirno su prikazane na SL. 22. Fizičke osobine Formi A, B, C, D, E i F zbirno su prikazane u Tabeli 2.

TABELA 2. Karakteristike čvrstih formi Jedinjenja A

[0229] U staklenom flakonu, uz mešanje, rastvori se 3.5 g Jedinjenja A u vidu slobodne baze, u pribl.14 ml DMSO i pribl.0.7 ml vode, na sobnoj temperaturi. Doda se pribl.2 ml vode i počinju da se formiraju kristali Forme A Jedinjenja A. Doda se još vode u kapima i nastavi se kristalizacija serije. Serija se zatim filtrira. Kolač se ispere korišćenjem 1:1 (v:v) DMSO:vodeni rastvor i čiste vode. Vlažni kolač se suši u vakuumskoj pećnici. Finalni suvi proizvod je konzistentan sa Formom A Jedinjenja A.

[0230] Alternativno, Forma A Jedinjenja A može da se dobije zasejavanjem. U staklenom flakonu, uz mešanje, rastvori se 3.5 g Jedinjenja A u vidu slobodne baze u pribl. 14 ml DMSO i pribl.0.7 ml vode, na sobnoj temperaturi. Doda se pribl.1.3 ml vode i doda se seme Forme A Jedinjenja A i serija počinje da se kristalizuje. Doda se još vode u kapima i nastavi se kristalizacija serije. Serija se zatim filtrira. Kolač se ispere korišćenjem 1:1 (v:v) DMSO:vodeni rastvor i čiste vode. Vlažni kolač se suši u vakuumskoj pećnici. Finalni suvi proizvod je konzistentan sa Formom A Jedinjenja A.

[0231] Forma B Jedinjenja A priprema se od Forme A rekristalizacijom guste suspenzije u metanolu, acetonu ili acetonitrilu. Eksperimenti sa gustom suspenzijom obavljaju se dodavanjem u višku Jedinjenja A u 2 ml metanola, acetona ili acetonitrila. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 sata na oko 50 °C. Posle dostizanja ravnoteže, čvrsta supstanca se filtrira i suši na vazduhu.

[0232] Forma C Jedinjenja A priprema se od Forme A rekristalizacijom guste suspenzije u EtOAc, EtOH, IPA, MEK, n-BuOH, ili THF na oko 50 °C. Eksperimenti sa gustom suspenzijom obavljaju se dodavanjem u višku Jedinjenja A u 2 ml EtOAc, EtOH, IPA, MEK, n-BuOH, ili THF. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 sata na oko 50 °C. Posle dostizanja ravnoteže, čvrsta supstanca se filtrira i suši na vazduhu.

[0233] Forma D Jedinjenja A priprema se od Forme A sušenjem Forme A u vakuumskoj pećnici na oko 80-90 °C.

[0234] Forma E Jedinjenja A priprema se od Forme A rekristalizacijom guste suspenzije u acetonitrilu, etanolu ili izopropanolu na sobnoj temperaturi. Eksperimenti sa gustom suspenzijom obavljaju se dodavanjem u višku Jedinjenja A u 2 ml acetonitrila, etanola ili izopropanola. Dobijena mešavina se agitira najmanje 24 sata na sobnoj temperaturi. Posle dostizanja ravnoteže, čvrsta supstanca se filtrira i suši na vazduhu.

[0235] Forma F Jedinjenja A priprema se od Forme B rekristalizacijom guste suspenzije u vodi na sobnoj temperaturi. Eksperimenti sa gustom suspenzijom obavljaju se dodavanjem u višku Jedinjenja A u 2 ml vode. Dobijena mešavina se agitira najmanje 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se zatim filtrira i suši na vazduhu.

5.4.3.2. ČVRSTA FORMA A1 JEDINJENJA A HCl

[0236] Forma A1, hidrohloridna so Jedinjenja A, priprema se sledećim procesom. U staklenom flakonu, uz mešanje, 2 g hidrohlorida Jedinjenja A umeša se u mešavinu solvenata koja se sastoji od približno 20 ml acetonitrila i 20 ml vode i rastvara zagrevanjem na >55 °C. Rastvor se ohladi na 45 °C i doda se pribl.3.3 ml 6 N hlorovodonične kiseline, što dovodi do kristalizacije. Gusta suspenzija se zatim polako hladi i filtrira. Kolač se ispere acetonitrilom i zatim suši u vakuumskoj pećnici. Dobijeni suvi proizvod je konzistentan sa Formom A1 Jedinjenja A.

[0237] Proces u velikim razmerama. Forma A1 priprema se u velikom obimu kombinovanjem 100 g hidrohlorida Jedinjenja A, 960 ml acetonitrila i 960 ml dejonizovane vode, u reaktoru. Mešavina se zagreva uz agitiranje na 60 do 70 °C i prenese u drugi reaktor putem rednog filtera (0.45 μm). Prvi reaktor se ispere sa 100 ml acetonitril:voda (1:1), što se prenese u drugi reaktor rednim filterom. Temperatura u drugom reaktoru se održava na 65 °C tokom transfera. Drugi reaktor se zatim ohladi na 45 °C i zaseje sa 3 g kristala Forme A1. Serija počinje da se kristalizuje i sazreva na 45 °C, 30 minuta. Rezultujućoj gustoj suspenziji doda se 171 ml 6 N HCl linijskim filterom tokom 1 sata, uz održavanje temperature serije na oko 45 °C. Serija sazreva na 45 °C, 1.5 sat i hladi na 0 °C u linearnoj rampi tokom 4 sata. Serija zatim sazreva na 0 °C, 1 sat. Uzima se uzorak supernatanta za UPLC koncentraciju. Koncentracija Forme A1 u supernatantu bila je 5 mg/ml. Gusta suspenzija se filtrira kroz filter od sinterovanof stakla, uz vakuum. Dobijeni kolač se izmesti i ispere sa 2 x 300 ml acetonitrila. Kolač se suši u vakuumskoj pećnici na 40 °C dok acetonitril ne dostigne <400 ppm. Suvi kolač Forme A1 je jasno beli/beličasti prah.

[0238] Otkriveno je da je acetonitril:voda jedini sistem koji daje prihvatljive osobine za proizvodnju u velikim razmerama, npr., solubilnost veću od oko 50 g/ml proizvoda. Višak HCl se dodaje da bi se sprečilo formiranje slobodne baze Jedinjenja A. U nekim slučajevima nađeno je da odsustvo HCl iz procesa dovodi do formiranja slobodne baze. Misli se takođe da višak HCl poboljšava prinos Forme A1 tokom kristalizacije.

[0239] Fizička svojstva soli HCl konzistentna su od serije do serije. TGA pokazuje malo rezidualnog solventa (takođe, prema NMR rezidualni acetonitril može da se smanji na <400 ppm). DSC pokazuje jedan događaj na -280 °C, za koji se smatra da je dekompozicija (slično tački dekompozicije slobodne baze). Mikroskopija pokazuje morfologiju dugih štapića.

[0240] Studije solubilnosti. Određivana je približna solubilnost Forme A1 hidrohlorida Jedinjenja A u različitim solventima na oko 25 °C. Nađeno je da je Forma A1 najsolubilnija (>25 mg/ml) u MeCN/voda (1:1) i THF/voda (1:1). Nađeno je da Forma A1 ima umerenu solubilnost (3-10 mg/ml) u EtOH/vodi (1:1), MeOH, CH2Cl2, THF i vodi. Nađeno je da Forma A1 ima nisku solubilnost (<3 mg/ml) u drugim testiranim organskim rastvaračima. Solubilnost Forme A1 u odabranim solventima takođe je testirana pomoću HPLC i rezultati su prikazani u Tabeli 3.

TABELA 3. Solubilnost.

[0241] Eksperimenti sa gustom suspenzijom obavljeni su na sobnoj temperaturi i 50 °C korišćenjem Forme A1 hidrohlorida Jedinjenja A kao polaznog materijala. Rezultati su zbirno prikazani u Tabelama 4 i 5. Za sve čvrste supstance izolovane iz guste suspenzije sa čistim organskim solventima posle 24 h, potvrđeno je pomoću XRPD da predstavljaju Formu A1. Potvrđeno je takođe da je čvrsta supstanca izolovana iz guste suspenzije THF/voda na 50 °C Forma A1. Pokazano je da su čvrste supstance izolovane iz drugih gustih suspenzija voda/organski rastvarač ili vodenih gustih suspenzija mešavine Forme A1 i slobodne baze Jedinjenja A, što sugeriše delimičnu disocijaciju soli HCl.

TABELA 4. Eksperimenti uravnotežavanja na sobnoj temperaturi.

TABELA 5. Eksperimenti uravnotežavanja na 50 °C.

[0242] Obavljani su eksperimenti evaporacije. Rezultati su zbirno prikazani u Tabelama 6 i 7. Za evaporaciju na sobnoj temperaturi, potvrđeno je da čvrste supstance dobijene iz vode, EtOH/vode i MeCN/vode predstavljaju Formu A1. Parcijalna ili potpuna disocijacija soli zapažena je u MeOH, THF i THF/vodi. Za evaporacije na 50 °C, potvrđeno je da čvrste supstance dobijene iz MeOH, vode, EtOH/vode i MeCN/vode, predstavljaju Formu A1. Pokazano je da su čvrste supstance dobijene iz THF/vode amorfne.

1

TABELA 6. Eksperimenti evaporacije na sobnoj temperaturi.

TABELA 7. Eksperimenti evaporacije na 50 °C.

2

[0243] Eksperimenti rekristalizacije obavljeni su u nekoliko organskih/vodenih mešavina. Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 8. Potvrđeno je da čvrste forme iz MeCN/vode, MeOH/0.1 N HCl, ili EtOH/0.1 N HCl predstavljaju Formu A1. Kompletna disocijacija soli zapažena je u THF/voda.

[0244] Kristalizacija sa antisolventom takođe je obavljena sa MeCN/vodom kao primarnim sistemom solvenata i sa acetonom ili IPA kao antisolventom. Forma A1 dobijena je kada je aceton bio korišćen kao antisolvent, a delimična disocijacija soli zapažena je kada je IPA bio korišćen kao antisolvent.

TABELA 8. Rekristalizacija bez i sa antisolventima.

[0245] Eksperimenti mlevenja obavljani su sa i bez dodavanja vode, kao dodatni pokušaj da se stvore polimorfi. Nađeno je da je Forma A1 neizmenjena posle mlevenja. Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 9.

TABELA 9. Eksperimenti mlevenja.

Karakterizacija Forme A1

[0246] Forma A1 ima kristalni XRPD obrazac kako je pokazano na SL. 18 i acikularni kristalni habitus. TGA i DSC termogrami Forme A1 pokazani su na SL.19 i 20, respektivno. Zanemarljivi gubitak mase zapažen je pre dekompozicije, čija je početna temperatura bila oko 276 °C, kako je određeno pomoću DSC.

[0247] Ponašanje Forme A1 u vezi sa sorpcijom/desorpcijom vlage određeno je pomoću DVS i rezultati su zbirno prikazani na SL.21. Forma A1 pokazala je 0.15% promene mase u odnosu na suvu masu kada je relativna vlažnost povećana sa 0 na 95%, što je ukazalo da materijal nije higroskopan. Posle podvrgavanja ciklusu adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogram uzorka pokazuje da se materijal ne menja u odnosu na inicijalnu Formu A1.

[0248] Stabilnost Forme A1 određivana je izlaganjem uzorka uslovima sredine od 40°C/75% RH tokom četiri nedelje ili 95 % RH na sobnoj temperaturi tokom četiri dana. Čvrste forme izloženog materijala nisu promenjene u poređenju sa inicijalnim neizlaganim uzorkom (Tabela 10). Nađeno je takođe da je Forma A1 stabilna posle izlaganja pritisku od 2000-psi tokom oko 1 minuta.

TABELA 10. Eksperimenti mlevenja.

4

[0249] Na osnovu ovih karakterizacionih studija, nađeno je da Forma A1 predstavlja stabilan

anhidrovani i nehigroskopni kristalni materijal.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Čvrsta forma hidrohloridne soli 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona:
2. , naznačena time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8.6, 13.1, 20.5 i 26.3 stepena 2θ. 2. Čvrsta forma iz patentnog zahteva 1, naznačena time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu suštinski kako je prikazano na sledećoj slici
3. 3. Čvrsta forma iz patentnog zahteva 1, naznačena time, što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži pikove na oko 8.6, 11.3, 13.1, 15.3, 17.3, 20.5, 22.7, 23.6, 26.3 i 31.4 stepena 2θ.
4. 4. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što ima dijagram diferencijalno skenirajuće kalorimetrije, koji sadrži endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 276 °C.
5. 5. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što ima dijagram termalne gravimetrijske analize, koji sadrži gubitak mase manji od oko 0.5% pri zagrevanju sa oko 25 °C na oko 150 °C.
6. 6. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time, što je čvrsta forma anhidrovana.
7. 7. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što čvrsta forma pokazuje porast mase manji od oko 0.5% kada se izloži porastu relativne vlažnosti vazduha sa oko 0% na oko 95% relativne vlažnosti.
8. 8. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time, što je čvrsta forma stabilna posle izlaganja na oko 40 °C i na relativnoj vlažnosti vazduha od oko 75% tokom oko 4 nedelje.
9. 9. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time, što molarni odnos 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona prema hidrohloridu iznosi od oko 0.1 do oko 10.
10. 10. Farmaceutska smeša, naznačena time, što sadrži čvrstu formu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do-9 i farmacutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijent.
11. 11. Farmaceutska smeša iz patentnog zahteva 10, naznačena time, što je smeša formulisana za oralnu, parenteralnu ili intravensku primenu.
12. 12. Farmaceutska smeša iz patentnog zahteva 10 ili 11, naznačena time, što je smeša formulisana kao pojedinačna jedinična dozna forma.
13. 13. Farmaceutska smeša iz patentnog zahteva 12, naznačena time, što je pojedinačna jedinična dozna forma tableta ili kapsula.
14. 14. Čvrsta forma kako je definisana u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9 ili farmaceutska smeša kako je definisana u bilo kojem od patentnih zahteva 10 do 13, naznačena time, što se koristi u metodu lečenja, upravljanja ili prevencije bolesti ili poremećaja, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer, poremećaj udružen sa angiogenezom, bol, makularna degeneracija ili srodni sindrom, kožno oboljenje, plućni poremećaj, poremećaj srodan sa azbestozom, parazitska bolest, poremećaj u vezi sa imunodeficijencijom, poremećaj CNS, povreda CNS, ateroskleroza ili srodan poremećaj, disfunkcionalni san ili srodan poremećaj, hemoglobinopatija ili srodan poremećaj ili poremećaj u vezi sa TNFα.
15. 15. Čvrsta forma ili farmaceutska smeša za upotrebu iz patentnog zahteva 14, naznačena time, što metod uključuje primenu drugog aktivnog sredstva.