KR20170043603A - 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하기 위한 트리시클릭 질소 함유 화합물 - Google Patents

네이세리아 고노레아에 감염을 치료하기 위한 트리시클릭 질소 함유 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 신규 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

네이세리아 고노레아에 감염을 치료하기 위한 트리시클릭 질소 함유 화합물 {TRICYCLIC NITROGEN CONTAINING COMPOUNDS FOR TREATING NEISSERIA GONORRHOEA INFECTION}
연방 후원 연구에 관한 진술
본 발명은 미국 보건 사회 복지부 질병 예방 대응 본부, 미국 보건 사회 복지부 내 질병 예방 대응 본부 내의 생체의학 상급 연구 개발 공사 (BARDA; Biomedical Advanced Research and Development Authority), 승인 번호: HHSO100201300011C 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.
본 발명의 분야
본 발명은 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 신규 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
임질은 세계적으로 2번째로 가장 보편적인 박테리아 성 전파 감염이며, 전세계적으로 중요한 임상 및 공중 보건 문제로 남아있다. 성 및 주산기 전파에 이은 임균성 감염은 전세계적 이환율의 주요 근원이다 [Barry, 2009]. 감염은 자궁경부염, 직장염, 요도염, 골반 염증성 질환, 부고환염, 고환염, 전립선염, 결막염, 인두염 및 다른 파종성 임균성 질환을 수반할 수 있다.
또한 고노코카이(gonococci) (복수), GC (약어) 또는 고노코쿠스(gonococcus) (단수)로서 공지된 네이세리아 고노레아에는 성 전파 감염 임질에 원인이 되는 그람-음성 커피 콩-형상 디플로코쿠스 박테리아의 종이다.[1]
합병증은 불임, 자궁외 임신, 만성 골반통, 임신의 유해한 결과, 및 인간 면역결핍 바이러스에 대한 증가된 감수성 및 그의 전파를 포함한다 [Workowski, 2008; Barry, 2009].
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 및 네이세리아 고노레아에로 인한 감염은 자궁경부염, 요도염, 직장염 및 골반 염증성 질환 (PID)을 유발할 수 있고, 그의 합병증은 여성 생식 기능을 현저히 손상시킨다. 이들 감염은 불임 및 자궁외 임신의 주요 예방가능한 원인이며, 낮은 출생 체중, 조숙, 태아 사망 및 선천성 감염에 걸쳐 임신 결과에 영향을 미칠 수 있다. 클라미디아 및 임균성 감염은 또한 HIV에 대한 감수성을 증가시키고, 그의 전파를 용이하게 할 수 있다. 문헌 [Kimberly Workowski.　2013 American College of Physicians, Annals of Internal Medicine, In the Clinic].
다양한 항미생물제는 임질의 치료를 위해 수년에 걸쳐 사용된 바 있으나; 임질에 대한 유효 치료 옵션은, 이전에 사용되거나 1차로 고려된 많은 약물, 즉, 페니실린, 협역 세팔로스포린, 테트라시클린, 마크롤리드 및 플루오로퀴놀론에 대한 항미생물 내성의 출현 및 전세계적 확산으로 인해, 신속하게 감소된 바 있다 [Workowski, 2008; Barry, 2009].
비합병성 임질에 대한 현행 질병 관리 예방 센터 (CDC) 권장 치료 요법은 세프트리악손의 단일 근육내 용량 플러스 아지트로마이신의 단일 용량 또는 독시시클린의 7-일 요법을 사용한 조합 요법이다 [CDC, 2012]. CDC 가이드라인이 세팔로스포린-내성 임질의 출현의 지연을 도울 수 있지만, 이들은 이러한 절박한 위협을 제거할 수 없다.
따라서, CDC는 과학자 및 민간-부문 약물 개발자가 임질에 대한 신규한, 유효 항생제 치료 옵션의 확인 및 그의 연구를 우선순위화하도록 촉구한 바 있다 [CDC, 2013].
WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO06099884, WO06126171, WO06137485, WO06105289, WO06125974, WO06134378, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 및 WO08009700은 항박테리아 활성을 갖는 퀴놀린, 나프티리딘, 모르폴린, 시클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 유도체를 개시하고 있다. WO2004104000은 칸나비노이드 수용체에 선택적으로 작용할 수 있는 트리시클릭 축합된 고리 화합물을 개시하고 있다. WO2003048081, WO2003048158 및 US2003232804는 인자 Xa 억제제로서 글리신아미드를 개시하고 있다.
일반적으로, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 신규 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물
일반적으로, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 신규 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1- 6)알킬; (C1- 6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1- 6)알킬 또는 (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬; 히드록시 (C1- 6)알킬; 1 또는 2개의 (C1- 6)알킬, 포르밀, (C1- 6)알킬카르보닐 또는 (C1- 6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 및 아미노카르보닐로부터 선택되고, 여기서 아미노 기는 (C1- 4)알킬에 의해 임의로 치환되며;
단 R1a 및 R1b는 각각 Z2 또는 Z1이 N인 경우에 H이고;
R2는 수소, 또는 (C1- 4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;
A는 기 (i)이며,
Figure pct00002
여기서 R3은 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2이거나,
또는 A는 기 (ii)이며,
Figure pct00003
W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나
또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3 및 N 사이의 결합을 나타내고;
X는 O, CR4R8, 또는 NR6이고;
1개의 R4는 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 및 R8은 수소이거나 또는 1개의 R4 및 R8은 함께 옥소이고, 나머지는 수소이고;
R6은 수소 또는 (C1- 6)알킬이거나; 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
R7은 수소; 할로겐; (C1- 6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C1- 6)알킬이고;
Y는 CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); 또는 (C=O)CR4R8이거나;
또는 X가 CR4R8인 경우에, R8 및 R7은 함께 결합을 나타내고;
U는 CO, 및 CH2로부터 선택되고;
R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이며,
Figure pct00004
여기서
고리 (a) 및 (b) 중 적어도 1개는 방향족이고;
X1은 방향족 고리의 일부인 경우에 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 CR14이고;
X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 N, NR13, O, S(O)x, CO 또는 CR14이거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 또한 CR14R15일 수 있고;
X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
Y1은 0 내지 4개의 원자 링커 기이며, 그의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
Y2는 2 내지 6개의 원자 링커 기이며, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H; (C1- 4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; (C1- 4)알킬; (C1- 4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 4)알콕시 (C1- 4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1- 4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C1- 4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1- 6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1- 4)알킬; (C2- 4)알케닐; (C1- 4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 6)알킬술포닐; 아미노카르보닐이고, 여기서 아미노 기는 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, Z1 및 Z2 중 1개는 CH 또는 N이거나, 다른 것은 CH이다.
특정한 측면에서:
(i) Z1 및 Z2는 둘 다 CH이고;
(ii) Z1은 N이고, Z2는 CH이고;
(iii) Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
특정한 측면에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, (C1- 4)알콕시, (C1- 4)알킬티오, (C1- 4)알킬, 시아노, 카르복시, 히드록시메틸 또는 할로겐; 보다 특히 수소, 메톡시, 메틸, 시아노, 또는 할로겐이다.
특정한 실시양태에서, R1a 및 R1b는 수소이다.
특정한 측면에서, R2는 수소이다.
R3의 특정한 예는 수소; 임의로 치환된 히드록시; 임의로 치환된 아미노; 할로겐; (C1-4) 알킬; 1-히드록시-(C1-4) 알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐을 포함한다. 보다 특정한 R3 기는 수소; CONH2; 1-히드록시알킬 예를 들어 CH2OH; 임의로 치환된 히드록시 예를 들어 메톡시; 임의로 치환된 아미노; 및 할로겐, 특히 플루오로이다. 가장 특히 R3은 수소, 히드록시 또는 플루오로이다.
특정한 측면에서, A가 (ia)인 경우에, n은 1이다. 추가 측면에서, R3은 3- 또는 4-위치에 있다. 보다 특정한 측면에서, A는 (ia)이고, n은 1이고, R3은 3-위치에 있고, 보다 특히 NR2 기에 대해 시스이다. 특정한 실시양태에서, A는 기 (ia)이고, 여기서 n은 1이고, R3은 수소 또는 히드록시이다. 보다 특히 A가 3-히드록시-피페리딘-4-일인 경우에 배위는 (3R,4S) 또는 (3S,4R)이다. 대안적으로 및 보다 특히 A가 피페리딘-4-일인 경우에 배위는 (3R,4S)이다.
대안적인 보다 특정한 측면에서, A가 (ia)인 경우에, n은 1이고, R3은 4-위치에 있고, 메틸이다.
특정한 측면에서, A가 (ii)인 경우에, X는 CR4R8이고, R8은 H이고, R4는 H 또는 OH이고, 보다 특히 OH는 R7에 대해 트랜스이다. 추가 측면에서, W1은 결합이다. 또 다른 측면에서, R7은 H이다. 추가의 측면에서, W1은 결합이고, W2 및 W3은 둘 다 CH2이고, R7은 H이다. A가 4-히드록시피롤리딘-3-일메틸인 경우에, 특정한 측면에서, 배위는 (3S,4S)이다. A가 피롤리딘-3-일메틸인 경우에, 특정한 측면에서, 배위는 3S이다.
특정한 측면에서, A가 (ii)인 경우에, X는 O이고, R7은 H이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2이다.
특정 실시양태에서, U는 CH2이다.
특정 실시양태에서, R5는 2-4개의 헤테로원자를 포함하며 그 중 적어도 1개는 N 또는 NR13인 8-11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기서, 특정한 실시양태에서, Y2는 2-3개의 헤테로원자를 함유하며, 그 중 1개는 S이고, 1-2개는 N이며, 1개의 N은 X3에 결합된다.
대안적 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 고리 (a) 방향족 및 고리 (b) 비 방향족을 갖고, Y2는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한 3-5개의 원자, 보다 특히 4개의 원자를 가지며, O, S, CH2 또는 NR13 (여기서 R13은 수소 이외의 것임)은 X5에 결합되고, NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나, 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된다. 특정한 측면에서, 고리 (a)는 방향족 질소를 함유하고, 보다 특히 고리 (a)는 피리딘 또는 피라진이다. 고리 (B)의 예는 임의로 치환된 하기를 포함한다:
(a) 및 (b) 방향족
1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조[1,2,3]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 크로멘-4-온-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조-[1,2-a]-피리미딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-3-일, [1,8]-나프티리딘-3-일, 옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 나프탈렌-2-일, 1,3-디옥소-이소인돌-2-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3H-벤조티아졸-2-온-5-일, 3H-퀴나졸린-4-온-6-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일 (4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일), 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조[1,4]옥사진-2-온-3-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 신놀린-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-2-일 (4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일), 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-3-일 (1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일), [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일
Figure pct00005
→는 부착 지점임
(a)는 비 방향족임
(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, (2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일, 3-(R,S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-3-일, 3-(R)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 3-(S)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산-2-일, 3-치환된-3H-퀴나졸린-4-온-2-일,
Figure pct00006
→는 부착 지점임
(b)는 비 방향족임
1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3-치환된-3H-벤조티아졸-2-온-6-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일), 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀-7-일, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2-온-7-일 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b]티아진-7-일), 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b]티아진-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-7-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-7-일), 2-옥소-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-6-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일 (6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일), 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일, 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-일, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일, 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일, 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일, [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일, 6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일, 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일, 5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일, 2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온, 2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온, 7-치환된 2H-크로멘-2-온, 7-치환된 2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온, 2-치환된 6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘, 8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일, 1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온-2-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일.
Figure pct00007
여기서 R은 임의의 치환기임
→는 부착 지점임
일부 실시양태에서, R13은 고리 (a)에서의 경우에 H이거나, 또한 고리 (b)에서의 경우에 (C1- 4)알킬 예컨대 메틸 또는 이소프로필이다. 보다 특히, 고리 (b)에서 R13은 NR13이 X3에 결합된 경우에 H이고, NR13이 X5에 결합된 경우에 (C1- 4)알킬이다.
추가 실시양태에서, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-4) 알킬, (C1-4)알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 특히 R15는 수소이다.
보다 특히 각각의 R14는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 니트로 및 시아노로부터 선택된다. 보다 특히 R14는 수소, 플루오린 또는 니트로로부터 선택된다.
가장 특히 R14 및 R15는 각각 H이다.
특정한 기 R5는 하기를 포함한다:
[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일)
4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일
6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일
8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일
8-히드록시퀴놀린-2-일
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일
벤조티아졸-5-일
티아졸로-[5,4-b]피리딘-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일
5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일
6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일
5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일
1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일
6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일
[1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일
2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일
6,7-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리다진-3-일
6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-c]피리다진-3-일
5,6-디히드로푸로[2,3-c]피리다진-3-일
2-치환된 1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
2-치환된 4-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
2-치환된 5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
2-치환된 4-클로로-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
2-치환된 4-메틸-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
2-치환된 4-메틸옥시-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온
7-치환된 2H-크로멘-2-온
7-치환된 2H-피라노[2,3-b]피리딘-2-온
4-클로로-6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일
8-치환된 2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온
6,7-디히드로-5H-피라노[2,3-d]피리미딘-2-일
5-클로로-1-벤조티오펜-2-일
6-클로로-1-벤조티오펜-2-일
1-벤조티오펜-5-일
1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일
이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일
4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일
1-메틸-1H-인돌-2-일
1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온-2-일
[1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일
4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일
3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일
2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일
3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일
6-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일
8-플루오로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-6-일
8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일
7,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일
6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피란-2-일
5-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일
3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일
2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀-7-일
7-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
→는 부착 지점임
특히
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일
6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일
5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일
Figure pct00011
→는 부착 지점임
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 갖는 기, 예를 들어, 적절한 경우에, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 용어 '알케닐'은 이에 따라 해석되어야 한다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
할로알킬 모이어티는 1-3개의 할로겐 원자를 포함한다.
본 발명 내의 화합물은 헤테로시클릴 기를 함유하며, 헤테로시클릴 기의 성질에 따라 2종 이상의 호변이성질체 형태로 나타낼 수 있고; 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 용매 예컨대 수성 및 유기 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우에 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에, 수화물을 포함한 화학량론적 용매화물 뿐만 아니라 동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 가변량의 물을 함유하는 화합물을 포함한다.
게다가, "화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 N-옥시드"와 같은 어구는 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 N-옥시드, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 용매화물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포괄하는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 따라서, 예시적 목적을 위해 본원에 사용된 비제한적인 예에 의해, "화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 용매화물로서 추가로 존재하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 특정한 실시양태에서 이들은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수한, 보다 적합하게는 적어도 75% 순수한, 및 특히 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태 (%는 중량 기준에 대한 중량임)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있고; 화합물의 이러한 덜 순수한 제제는 적어도 1%, 보다 적합하게는 적어도 5%, 보다 특히 10%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 함유해야 한다.
본 발명에 따른 특정한 화합물은 실시예에 언급된 것들 및 그의 제약상 허용되는 N-옥시드, 염 및 용매화물을 포함한다.
상기 언급된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들어 무기 산 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 타르타르산과의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드로서 제조될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 유도체까지 확장된다.
특정 화학식 I의 화합물은 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체, 및 모든 비의 이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어 본 발명은 NR2 및 R3의 부착 지점에서의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법에 의해, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 다형체 형태를 포함한다.
본 발명에 사용된 화합물을 제조하는 방법
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적인 유기 합성을 사용하여 제조된다.
적합한 합성 경로는 이하에 하기 일반 반응식으로 도시된다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 필요하거나 또는 적합한 시점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다.
적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고; 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에서, 반응 조건은 선택된 치환기를, 중간체 화합물로서 유용하거나 목적 화합물 내의 목적 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
본 발명의 추가 측면에서, Z2는 질소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 제조하는 방법이며, 화학식 IIA의 화합물을 (i) 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 이어서 고리화 및 산화시키거나, 또는 (ii) 에틸 옥소아세테이트와 반응시키고, 이어서 고리화시켜, 화학식 IIIA의 화합물을 수득하고, 이후 임의로 또는 필요하다면 L을 -A-NR2-UR5로 전환시키고, 임의의 가변기를 상호전환시키고/거나, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다.
<화학식 IIA>
Figure pct00012
<화학식 IIIA>
Figure pct00013
여기서 L은 이탈기 또는 -A(Q1)(Q2)이고, 여기서 Q1 및 Q2는 둘 다 A 상의 동일한 탄소 원자에 부착되고, Q1은 H이고, Q2는 N(R20)R2'이거나, 또는 Q1 및 Q2는 함께 에틸렌디옥시 또는 옥소를 형성하고, R20은 UR5 또는 이것으로 전환가능한 기이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R1b, R2, U 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
반응 변형 (i)은 염기성 조건 (예컨대 탄산칼륨) 하에 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 선택적으로 알킬화시키고 (2,3-디아미노피리딘의 알킬화에 있어서, 그의 선택성의 예에 대해 문헌 [Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763] 참조), 강염기 조건 (예컨대 포타슘 t-부톡시드) 하에 열 고리화시키고, 이어서 통상적인 조건 하에 이산화망가니즈를 사용하여 산화시키는 것 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조)이다.
반응 변형 (ii)는 톨루엔 중에 수행될 수 있고, 고리화는 강염기 (예컨대 포타슘 t-부톡시드) 조건 하에 실시될 수 있다.
L은, 통상적인 조건 하에 HA-N(R20)R2'를 사용한 환원성 알킬화를 위해 1,1,1-트리스-(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오도옥솔-3-(1H)-온과 같은 통상적인 수단에 의해 알데히드로 산화될 수 있는 히드록시 기일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조).
대안적으로, L은 통상적인 조건 하에 HA-N(R20)R2'를 사용하여 알킬화될 수 있는 브로모일 수 있다.
Q1 및 Q2가 함께 에틸렌디옥시를 형성하는 경우에, 케탈은, 예를 들어 수성 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 통상적인 산 가수분해 처리, 및 아민 NHR2'R20을 사용한 통상적인 환원성 알킬화에 의한 NR2UR5로의 전환 (예를 들어 문헌 [Nudelman, A., et al., Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748] 참조), 요구되는 치환된 아민으로의 후속 전환, 또는 NHR2UR5, 예컨대 디클로로메탄/메탄올 중 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 직접 사용한 후속 전환에 의해, 케톤 (Q1 및 Q2는 함께 옥소를 형성함)으로 전환될 수 있다.
편리하게는 R20 및 R2' 중 1개는 N-보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자들에게 널리 공지된 여러 방법 (예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조), 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용한, 예를 들어 통상적인 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 본 발명은 추가로, L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소인 화학식 IIIA의 화합물을 제공한다.
R20은 수소인 화학식 IIIA의 유리 아민은 통상적인 수단 예컨대 아실 유도체 R5COW를 사용한 아미드 형성에 의해, U는 CO이거나, 또는 U는 CH2인 화합물의 경우에, 염기의 존재 하에 알킬 할라이드 R5CH2-할라이드를 사용한 알킬화, 아실 유도체 R5COW를 사용한 아실화/환원, 또는 통상적인 조건 하에 알데히드 R5CHO를 사용한 환원성 알킬화에 의해 NR2UR5로 전환될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001] 참조). 요구되는 R5 기를 함유하는 적절한 시약은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있고, 예를 들어 WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO2004/035569, WO2004/089947, WO2003082835, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561, WO06132739, WO06134378, WO06137485, WO06081179, WO06081264, WO06081289, WO06081178, WO06081182, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690, WO08009700, WO2007067511 및 EP0559285를 참조한다.
R5가 NH 기를 함유하는 경우에, 이는 R5 유도체와 화학식 IIB의 유리 아민의 커플링 동안 적합한 N-보호기 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로 보호될 수 있다. 보호기는 통상적인 방법에 의해, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, Z1은 질소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 제조하는 방법이며, 화학식 IIB의 화합물을 (i) 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 이어서 고리화 및 산화시키거나, 또는 (ii) 에틸 옥소아세테이트와 반응시키고, 이어서 고리화시켜, 화학식 IIIB의 화합물을 수득하고, 이후 임의로 또는 필요하다면 L을 -A-NR2-UR5로 전환시키고, 임의의 가변기를 상호전환시키고/거나, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 N-옥시드를 형성하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
<화학식 IIB>
Figure pct00014
<화학식 IIIB>
Figure pct00015
여기서 L은 이탈기 또는 -A(Q1)(Q2)이고, 여기서 Q1 및 Q2는 둘 다 A 상의 동일한 탄소 원자에 부착되고, Q1은 H이고, Q2는 N(R20)R2'이거나 또는 Q1 및 Q2는 함께 에틸렌디옥시 또는 옥소를 형성하고, R20은 UR5 또는 이것으로 전환가능한 기이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R1a, R2, U 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
반응 및 후속 변환은 화학식 IIIA의 화합물의 제조를 위해 수행된다.
본 발명은 추가로 L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소인 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다.
화학식 IIB의 화합물 (L= -A(Q1)(Q2))은 반응식 1에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00016
클로로피리딘 (2)는 알릴아민과 반응하여 (3)을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 가수분해 후처리 후에 브로민으로 고리화되어 피리돈 (4)를 생성할 수 있다 (문헌 [Schmid, S et al., Synthesis, 2005 (18), 3107] 참조). H-A(Q1)(Q2)로 대체하여 (5)를 제공하고, Pd/C 상의 (5)의 수소화로 아민 (6)을 제공할 수 있다.
화학식 IIIA의 화합물은 화학식 IVA의 화합물을 이용하여 반응식 2에 의해 제조될 수 있다:
<화학식 IVA>
Figure pct00017
출발 물질은, 소듐 메톡시드를 사용한 반응식 1로부터의 화합물 (3)의 환원 및 이어서 염화주석 (II) 또는 소듐 디티오나이트를 사용한 환원에 의해 제조될 수 있다. 프로피올레이트 에스테르를 사용한 IVA의 고리화는 (19)를 제공한다 (반응식 2) (문헌 [Kalyanam, N. et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420] 참조). 이어서, 표준 보호로 (20)을 제공한 다음, 이어서 브로민을 사용한 고리화 (문헌 [Schmid, S et al., Synthesis, 2005 (18), 3107] 참조)로 브로모메틸 유사체 (21)을 얻을 수 있으며, 이는 TFA를 사용하여 (22)로 탈보호되고, 과산화수소 또는 이산화망가니즈 (II)를 사용하여 산화되어 (23)을 제공할 수 있다 (문헌 [Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51] 참조).
<반응식 2>
Figure pct00018
Z1 및 Z2는 둘 다 CH인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00019
L은 -A(Q1)(Q2)임
(a) n-부틸 리튬, 디브로모에탄 (b) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), N,N-디시클로헥실메틸아민, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0), 부틸 아크릴레이트 (c) 수소, 팔라듐/목탄에 이은 산 처리 (HCl) (d) 본문 참조 (e) 아민 H-A(Q1)(Q2), 가열 (f) 메탄술폰산 무수물, 트리에틸아민 이어서 KI (g) 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (h) i) DMF, 가열, ii) 메탄술포닐 클로라이드, 트리에틸아민, iii) 아민 H-A(Q1)(Q2), 가열.
n-부틸 리튬을 사용한 (1) (상업적으로 입수가능함)의 금속화에 이은 디브로모에탄을 사용한 브로민화로 브로모피리딘 유도체 (2)를 제공한다 (이러한 유형의 금속화 화학의 예에 대해, 문헌 [Zhichkin, P. et al., Synlett (2006), (3), 379-382] 참조). 팔라듐 촉매작용을 사용한 (2)의 헥(Heck) 반응 (헥 반응에서 이러한 유형의 촉매반응의 예에 대해, 문헌 [Sydorenko, N, et al., Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144] 참조)으로 아크릴레이트 (3)을 제공한다. (3)의 이중 결합의 수소화에 이은 산 처리로 피발레이트 잔기를 제거하고, 락탐화를 실시하여 비시클릭 락탐 (4)를 제공한다. 에폭시드 (5)로의 전환은 다수의 방식으로 - 염기성 조건 하에 에피클로로히드린과의 반응으로 라세미체 에폭시드를 제공하여 실시될 수 있다. (상업적으로 입수가능함) R 또는 S-글리시딜 노실레이트 ((2R)- 또는 (2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트) 또는 (2R)- 또는 (2S)-2-옥시라닐메틸 4-메틸벤젠술포네이트와 염기 예를 들어 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드의 반응으로 상응하는 키랄 에폭시드를 제공한다. 대안적으로, 염기성 조건 하에 알릴 브로마이드를 사용한 알릴화는 상응하는 N-알릴 물질을 제공하며, 이는 표준 비키랄 또는 키랄 조건 하에 에폭시화되어 상응하는 비키랄 또는 키랄 에폭시드를 제공한다. 에폭시드(들) (5)는 아민 H-A(Q1)(Q2) 예컨대 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트를 사용하여 DMF 중에 가열함으로써 개환되어 (6)을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 메탄술폰산 무수물을 사용하여 고리화되어 (7)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 에폭시드 (5)는 개환되며, 가열 하에 고리화되어, (7) (L=OH)을 제공할 수 있다. (8)로의 산화는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 사용한 산화에 의해 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물로의 후속 전환은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 특히, A(Q1)(Q2)로의 L의 전환은 (7) 또는 (8) 상에서 수행될 수 있다. 반응식 3에 대한 추가 변형으로서, 에폭시드 (5)는, 적합한 에폭시드 전구체 기 (-CH2-CHOH-CH2OH, 시클릭 에스테르로서 보호됨)를 먼저 도입한 후에 단계 (b) 및 (c)를 수행함으로써 (2)로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로, 반응식 3으로부터 L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소인 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.
Z2는 N인 화학식 I의 화합물은 대안적으로 반응식 4에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 4>
Figure pct00020
(a) 2-아미노-1,3-프로판디올 (b) 디메톡시프로판, p-톨루엔술폰산 (c) 수소, 팔라듐/목탄 (d) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (e) 수소화나트륨 (f) 벤질 클로로포르메이트 (g) 수성 산 (h) 메탄 술폰산 무수물 (i) 수소, 팔라듐/목탄 (j) MnO2
니트로피리딘 (1)과 2-아미노-1,3-프로판디올의 반응은 디올 (2)를 제공하며, 이는 아세탈 (3)으로서 보호된다. 니트로 기의 환원은 아민 (4)를 제공하며, 이는 알킬화되어 에스테르 (5)를 제공한다. 수소화나트륨을 사용한 고리화가 실시되어 (6)을 제공할 수 있다. 이는 카르복시벤질 (CBz) 기 (7)로 보호된 다음, 절단되어 디올 (8)을 제공한다. 메탄술폰산 무수물을 사용한 고리화는 메실레이트 (9)를 제공한 다음, CBz 기 (10)의 가수소분해 및 이산화망가니즈 (II)를 사용한 후속 산화는 주요 디온 중간체 메실레이트 (11)을 제공한다. 단계의 순서는 (7a)를 통해 가는 것으로 변경될 수 있다. 메실레이트 (11)은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Z2는 N인 화학식 I의 키랄 화합물은 대안적으로 반응식 4a에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 4a>
Figure pct00021
Bn = 벤질
(a) EtOH, 환류, (b) TBS-Cl, (c) 아연, 아세트산, (d) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (e) NaH, (f) 수소, 팔라듐/목탄, (g) MnO2, (h) 메탄술폰산 무수물 (i) TFA, (j) 메탄술폰산 무수물
니트로피리딘 (1)과 키랄 아민 (2)의 반응은 중간체 (3)을 제공한다. tert-부틸-디메틸실릴클로라이드를 사용한 (3)의 보호는 (4)를 제공한다. 니트로 기의 환원은 아민 (5)를 제공하며, 이는 알킬화되어 에스테르 (6)을 제공한다. (6)의 고리화는 수소화나트륨을 사용하여 실시되며, 이는 이어서 팔라듐/목탄 촉매 상의 수소를 사용한 처리로 중간체 (7)을 제공할 수 있다. 이산화망가니즈 (II)를 사용한 산화 및 메탄술폰산 무수물을 사용한 처리로 (8)을 제공한다. 이 중간체는 TFA로 탈보호되어 (9)를 제공하고, 메탄술폰산 무수물과 반응하여 (10)을 제공할 수 있다. 이어서, 형성된 메실레이트 (10)은 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Z1은 N인 화학식 I의 화합물은 대안적으로 반응식 5에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 5>
Figure pct00022
L은 -A(Q1)(Q2)임
(a) NH3/MeOH (b) 수소, 팔라듐/목탄 (c) 에틸 브로모아세테이트, 탄산칼륨 (d) 포타슘 tert-부톡시드 (e) CBzCl (f) NaH, (S)-글리시딜 노실레이트 (g) DMF, 가열 (h) 메탄술포닐 클로라이드 (i) 아민 H-A(Q1)(Q2), 가열 (j) 수소, 팔라듐/목탄 이어서, MnO2
니트로피리딘 (1)과 암모니아의 반응은 니트로-피리딘 (2)를 제공하며, 이는 비스-아닐린 (3)으로 환원된다. 에틸 브로모아세테이트를 사용한 알킬화에 이은, 포타슘 tert-부톡시드를 사용한 고리화로 (5)를 제공한다. 이는 카르복시벤질 기로 보호되어 (6)을 제공하며, 이어서 이는 (상업적으로 입수가능함) S-글리시딜 노실레이트 ((2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트)와 반응하여 (7)을 제공할 수 있다. 열 조건 하에 고리화는 (8)을 제공한다. 메실화, 적절한 아민을 사용한 대체, CBz 기 (10)의 가수소분해 및 이산화망가니즈 (II)를 사용한 후속 산화는 (13)을 제공한다. 대안적으로 CBz 기 (10)의 가수소분해, 이산화망가니즈 (II)를 사용한 후속 산화에 이은 메실화, 및 적절한 아민을 사용한 대체는 또한 (13)을 제공한다. 이는 본원에 일반적으로 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Z1 및 Z2는 둘 다 N인 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 6>
Figure pct00023
(a) 클로로아세틸 클로라이드 (b) 암모니아 (c) Boc-글리신 (d) HCl
화합물 (1) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449)은 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 아실화에 의해 (2)로 전환되고, 이어서 암모니아를 사용한 처리로 (4)를 제공한다. 대안적으로 (1)은 Boc-글리신과의 커플링에 의해 (3)으로 전환되고, 이어서 산성 탈보호에 의해 (4)를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (4)는 반응식 5의 화합물 (5)의 전환과 유사하게 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1a, R1b, R2, A 및 R5의 상호전환은 통상적이다. 임의로 보호된 히드록시 기를 함유하는 화합물에서, 분자의 나머지를 방해하지 않으면서 제거될 수 있는 적합한 통상적인 히드록시 보호기는 아실 및 알킬실릴 기를 포함한다. N-보호기는 통상적인 방법에 의해 제거된다.
R1a 및 R1b 기의 상호전환은 화학식 I의 화합물 상에서 통상적으로 수행될 수 있다. 예를 들어 R1a 또는 R1b 메톡시는 리튬 및 디페닐포스핀 (문헌 [Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829]에 기재된 일반적 방법) 또는 HBr을 사용한 처리에 의해 R1a 또는 R1b 히드록시로 전환가능하다. 히드록시 기와 할라이드와 같은 이탈기를 보유하는 적합한 알킬 유도체의 알킬화는 R1a 또는 R1b 치환된 알콕시를 제공한다. R1a 또는 R1b 할로 예컨대 브로모는 N,N-디메틸포름아미드 중 시안화구리 (I)를 사용한 처리에 의해 시아노로 전환될 수 있다. R1a 또는 R1b 카르복시는 R1a 또는 R1b 시아노의 통상적인 가수분해에 의해 수득될 수 있고, 카르복시는 통상적인 환원에 의해 히드록시메틸로 전환된다.
화학식 HA-N(R20)R2'의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있고, 예를 들어 WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 및 WO06014580, WO06134378, WO06137485, WO07016610, WO07081597, WO07071936, WO07115947, WO07118130, WO07122258, WO08006648, WO08003690 및 WO08009700을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 추가적인 세부사항은 실시예에서 발견된다.
제약 조성물 및 제제
본 발명에 따른 항박테리아 화합물은 다른 항박테리아/항결핵 화합물과 유사하게 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 임의의 통상의 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있고, 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적합화된 형태의 것들을 포함하며, 인간을 포함한 포유동물에서 결핵을 포함한 박테리아 감염의 치료에 사용될 수 있다.
조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 크림 또는 액체 제제의 형태, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 적절한 통상적인 첨가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고 및 크림에서의 에몰리언트를 함유할 수 있다.
제제는 또한 상용성의 통상적인 담체, 예컨대 크림 또는 연고 베이스, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1% 내지 최대 약 98%로서 존재할 수 있다. 보다 통상적으로 이는 제제의 최대 약 80%를 형성할 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여 제시 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우에, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상적인 좌제 베이스, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클을 이용하여 제조되며, 물이 바람직하다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조에 있어서, 화합물은 주사용수 중에 용해될 수 있고, 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉될 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알 내에 충전하고, 물을 진공 하에 제거한 후에 동결시킬 수 있다. 이어서, 동결건조된 분말을 바이알 내에 밀봉하고, 주사용수의 동반 바이알을 공급하여 사용 전에 액체를 재구성할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 멸균을 여과에 의해 달성할 수 없다는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
더욱이, 투여된 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 환자 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 임의의 유효량일 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여된 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 양은 광범위에 걸쳐 변하여, 목적하는 효과를 달성하기 위해 1일 환자의 체중을 기준으로 하는 유효량의 단위 투여량으로 제공할 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량%, 바람직하게는 10-60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에, 각각의 단위는 바람직하게는 50-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
성인 치료를 위해 이용되는 투여량은 바람직하게는 투여 경로 및 빈도에 따라 1일에 100 내지 3000 mg의 범위, 예를 들어 1일에 1500 mg일 것이다. 이러한 투여량은 1일에 약 1.5 내지 약 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는 투여량은 1일에 5 내지 30 mg/kg이다.
특히, 본 발명의 조성물은 단위 용량으로서 제공되며, 바람직하게는 1일 1 내지 5회, 가장 바람직하게는 1일 1회 취하여 목적하는 효과를 달성한다.
통상적인 투여 방법은 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있다.
실시될 치료에 따라, 본 발명의 화합물, 및/또는 조성물은 경구로, 혈관내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 국소로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
본 발명에 따라 제조된 화합물 및/또는 조성물은 온혈 동물, 예컨대, 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 조성물 또는 항결핵 화합물을 포함한 다른 항박테리아제와의 조합물에서 단독 치료제일 수 있다. 다른 항박테리아제가 β-락탐인 경우에, β-락타마아제 억제제가 또한 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성 유기체 둘 다를 포함한 광범위한 유기체에 의해 유발되는 박테리아 감염, 예컨대 상기도 및/또는 하기도 감염, 피부 및 연부 조직 감염 및/또는 요로 감염의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되는 결핵의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 일부 화합물은 1종 초과의 유기체에 대해 활성일 수 있다. 이는 본원에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 신규 트리시클릭 질소 함유 화합물 및 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00024
여기서
Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1- 6)알킬; (C1- 6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1- 6)알킬 또는 (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬; 히드록시 (C1- 6)알킬; 1 또는 2개의 (C1- 6)알킬, 포르밀, (C1- 6)알킬카르보닐 또는 (C1- 6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 및 아미노카르보닐로부터 선택되고, 여기서 아미노 기는 (C1- 4)알킬에 의해 임의로 치환되며;
단 R1a 및 R1b는 각각 Z2 또는 Z1이 N인 경우에 H이고;
R2는 수소, 또는 (C1- 4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;
A는 기 (i)이며,
Figure pct00025
여기서 R3은 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2이거나, 또는
A는 기 (ii)이며,
Figure pct00026
W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나
또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3 및 N 사이의 결합을 나타내고;
X는 O, CR4R8, 또는 NR6이고;
1개의 R4는 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 및 R8은 수소이거나 또는 1개의 R4 및 R8은 함께 옥소이고, 나머지는 수소이고;
R6은 수소 또는 (C1- 6)알킬이거나; 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
R7은 수소; 할로겐; (C1- 6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C1- 6)알킬이고;
Y는 CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); 또는 (C=O)CR4R8이거나;
또는 X가 CR4R8인 경우에, R8 및 R7은 함께 결합을 나타내고;
U는 CO, 및 CH2로부터 선택되고;
R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이고,
Figure pct00027
여기서
고리 (a)및 (b) 중 적어도 1개는 방향족이고;
X1은 방향족 고리의 일부인 경우에 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 CR14이고;
X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 N, NR13, O, S(O)x, CO 또는 CR14이거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 또한 CR14R15일 수 있고;
X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
Y1은 0 내지 4개의 원자 링커 기이며, 그의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
Y2는 2 내지 6개의 원자 링커 기이며, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H; (C1- 4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; (C1- 4)알킬; (C1- 4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 4)알콕시 (C1- 4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1- 4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C1- 4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1- 6)알콕시, (C1- 6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1- 4)알킬; (C2- 4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 6)알킬술포닐; 아미노카르보닐이고, 여기서 아미노 기는 (C1- 4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에서,
(i) Z1 및 Z2는 둘 다 CH이고;
(ii) Z1은 N이고, Z2는 CH이거나; 또는
(iii) Z1은 CH이고, Z2는 N인
방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 R1a는 수소이고, R1b는 수소인 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에서,
A는 (ia)이고, n은 1이고, R3은 3-위치에서 H 또는 히드록시이고;
A는 (ii)이고, X는 CR4R8이고, R8은 H이고, R4는 H 또는 OH이거나; 또는
A는 (ii)이고, X는 O이고, R7은 H이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2인
방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 A는 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-4-일메틸인 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 U는 CH2인 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에서,
R5는 2-4개의 헤테로원자를 포함하며 그 중 적어도 1개는 N 또는 NR13인 8-11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기서 Y2는 2-3개의 헤테로원자를 함유하며, 그 중 1개는 S이고, 1-2개는 N이며, 1개의 N은 X3에 결합되거나, 또는
헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 고리 (a) 방향족 및 고리 (b) 비 방향족을 갖고, Y2는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한 3-5개의 원자를 가지며, O, S, CH2 또는 NR13 (여기서 R13은 수소 이외의 것임)은 X5에 결합되고, NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나, 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에서,
R5는 하기로부터 선택된 것인 방법에 관한 것이다:
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일;
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일;
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일;
[1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일;
6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;
2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일;
5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;
5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일; 또는
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에서,
A는 하기로부터 선택된 것인 방법에 관한 것이다:
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
7-[({1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-4-메틸-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-메틸-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(2R)-2-({4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(2R)-2-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
7-{[(1-{[(2R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(2R)-2-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(2R)-2-[(4-{[(5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
7-{[(1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
(1R)-1-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
(1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
(1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
또는 1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
또는 표 1의 화합물의 유리 염기;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00028
여기서 치환기 A, R1a, R1b, R2, R5, Z1 및 Z2는 제1항에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 IIIA의 화합물, 화학식 IIIB의 화합물 또는 화학식 8의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 IIIA>
Figure pct00029
<화학식 IIIB>
Figure pct00030
<화학식 8>
Figure pct00031
여기서 L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R2, R1a 및 R1b는 제1항에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 IIIA의 화합물, 화학식 IIIB의 화합물 또는 화학식 8의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 IIIA>
Figure pct00032
<화학식 IIIB>
Figure pct00033
<화학식 8>
Figure pct00034
여기서 L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R2, R1a 및 R1b는 제1항에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00035
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 제시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00036
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00037
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00038
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00039
또 다른 측면에서, 본 발명은 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00040
하기 기재된 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으나, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 지침을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실시예는 화학식 I의 특정 화합물의 제조, 및 네이세리아 고노레아에를 포함한 다양한 박테리아 유기체에 대한 화학식 I의 특정 화합물의 활성을 예시한다.
실시예 및 실험
일반사항
실시예에서의 약어:
MS = 질량 스펙트럼
ES = 전기분무 질량 분광분석법
LCMS/LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
rt = 실온
Rf = 체류 인자
특정 시약은 또한 본원에서 약기된다. TFA는 트리플루오로아세트산을 지칭하고, THF는 테트라히드로푸란을 지칭하고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 지칭하고, DCM은 디클로로메탄을 지칭하고, MeOH를 메탄올을 지칭하고, DMF는 디메틸포름아미드를 지칭하고, EtOAc는 에틸아세테이트를 지칭하고, DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 지칭하고, NaBH(OAc)3은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 지칭하고, Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 지칭한다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 400 또는 250 MHz에서 기록하고, 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 백만분율 (ppm) 다운필드로 기록한다. NMR 데이터에 대한 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, app = 겉보기, br = 넓음. J는 헤르츠 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 질량 스펙트럼은 전기분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 수득하였다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다.
MP-카르보네이트는 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트 (아르고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies))를 지칭한다. 앰버리스트(Amberlyst)®A21은 알킬 아민 관능기를 갖는 약염기성, 거대분자 수지이며, 롬 앤 하스 캄파니(Rohm & Haas Co.)의 ®등록 상표이다.
AD 믹스 알파는 페리시안화칼륨 (K2OsO4.2H2O) (0.52g), (3a,9R,3"'a,4"'b,9"'R)-9,9'-[1,4-프탈라진디일비스(옥시)]비스[6'-(메틸옥시)-10,11-디히드로신코난][(DHQ)2PHAL](5.52g)을 혼합한 다음, 페리시안화칼륨 [K3Fe(CN)6](700g) 및 분말 탄산칼륨 (294g)을 첨가함으로써 제조한다. 이 혼합물을 30분 동안 블렌더에서 교반한다. 이와 같이 하여 AD 믹스 알파 대략 1kg을 제공하며, 이는 알드리치(Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능한다. 문헌 [K. Barry Sharpless et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771]을 참조한다. AD 믹스 베타는 (9S,9"'S)-9,9'-[1,4-프탈라진디일비스(옥시)]비스[6'-(메틸옥시)-10,11-디히드로신코난][(DHQD)2PHAL]을 사용하여 제조된 상응하는 혼합물이다. AD 믹스 알파/베타가 지칭되는 경우, 이는 알파 및 베타 믹스의 1:1 혼합물이다.
셀라이트(Celite)®는 산-세척된 규조토 실리카로 구성된 필터 보조제이며, 콜로라도주 덴버 소재의 맨빌 코포레이션(Manville Corp.)의 상품명이다.
SCX 카트리지는 미국 소재의 배리안 (Varian)에 의해 공급된 강한 양이온 교환 수지 (벤젠 술폰산)를 함유하는 이온 교환 칼럼이다.
키랄팩(Chiralpak) IA 및 키랄팩 AS-H는 폴리사카라이드 기재의 키랄 HPLC 칼럼 (키랄 테크놀로지스 인크.(Chiral Technologies Inc.))이다. 키랄팩 AS-H 칼럼은 5μm 실리카 상에 코팅된 아밀로스 트리스 [(S)-알파-메틸벤질카르바메이트]를 포함한다. 키랄팩 IA 칼럼은 아밀로스 트리스 (3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 고정된 정제용 칼럼 (5μm 입자 크기, 21mm ID x 250mm L)을 위한 실리카를 포함한다. 키랄팩 AD 및 AD-H 칼럼은 아밀로스 트리스 (3,5-디메틸페닐카르바메이트) (키랄 테크놀로지스 USA)로 코팅된 정제용 칼럼 (5μm 입자 크기 AD-H 및 10μm 입자 크기 AD, 21mm ID x 250mm L; 20 μM 입자 크기 AD, 101 mm ID x 250mm L)을 위한 실리카를 포함한다. 측정된 체류 시간은 크로마토그래피 절차의 정확한 조건에 따라 달라진다. 하기 실시예에 인용된 것은 용리 순서를 나타낸다. 크로마실(Kromasil) 5 마이크로미터 C-18 칼럼 (21mm x 250mm)은 5 마이크로미터 다공성 실리카 겔에 화학적으로 결합된 옥타데실실란을 포함한다.
통상의 화학자에 의해 이해될 바와 같이, 다른 제조법과 유사한 방식으로, 또는 그의 일반적 방법에 의해 수행되는 제조법에 대한 언급은 시간, 온도, 후처리 조건, 시약량에서의 부차적 변화 등과 같은 상용 파라미터에서의 변동을 포괄할 수 있다.
수소화리튬, 수소화알루미늄리튬, 디-이소부틸알루미늄 히드라이드, 수소화나트륨, 수소화붕소나트륨 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 포함한 금속 수소화물을 포함함 반응은 아르곤 하에 또는 다른 불활성 기체 하에 수행된다.
실시예 1 1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00041
(a) 6-클로로-3-니트로-N-2-프로펜-1-일-2-피리딘아민
이는 문헌 [Schmid, S., et al. Synthesis (2005), (18), 3107-3118]의 방법의 변형에 의해 제조하였다. 무수 디클로로메탄 (180ml) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (8.0g, 41.45mmol)의 용액을 -15℃로 아르곤 하에 냉각시켰다. 트리에틸아민 (6.0ml, 43mmol)을 첨가한 다음, 알릴아민 (3.23ml, 43mmol)을 조금씩 3시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 -15℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였으며, 그 동안 이를 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 0.2M 수성 시트르산 (100ml), 포화 수성 NaHCO3 용액 (100ml)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 황색 고체 (7.49g, 85%)를 수득하였다.
C8H8ClN3O2 요구치 213, MS (ES+) m/z 214, 216(MH+).
(b) 3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온
이는 문헌 [Schmid, S., et al. Synthesis (2005), (18), 3107-3118]의 방법의 변형에 의해 제조하였다. 클로로벤젠 (500ml) 중 6-클로로-3-니트로-N-2-프로펜-1-일-2-피리딘아민 (20g, 93.6mmol)의 용액을 클로로벤젠 (100ml) 중 브로민 (4.75ml, 92.7mmol)을 함유하는 용액으로 처리하고, 4.5시간에 걸쳐 적가하면서, 필요한 경우에 냉각 하에 T < 26℃를 유지하였다. 농후한 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 헥산 (200ml)으로 희석한 다음, 반응 혼합물을 헥산 (1000ml)에 부었다. 15분 후, 오렌지색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (250ml)으로 세척하여 오렌지색 고체 (3-(브로모메틸)-5-클로로-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-1-윰 브로마이드) 26.6g을 수득하였다. 이 중간체를 45분에 걸쳐 포화 수성 NaHCO3 용액 (1000ml) 및 에틸 아세테이트 (500 ml)의 신속 교반 혼합물에 첨가하였다. 밝은 적색 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200ml)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200ml)로 세척하고, 유기 추출물을 합하고, 건조 (무수 황산나트륨)시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (18.3g, 40% 6-브로모-3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온 함유)로서 수득하였다.
C8H8BrN3O3 요구치 273, MS (ES+) m/z 274, 276(MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온 및 6-브로모-3-(브로모메틸)-8-니트로-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-5(1H)-온의 3:2 혼합물의 현탁액 (18.2g)을 아세토니트릴 (900ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (26.6g, 132.8mmol)에 이어서 피리딘 (10.7ml, 132mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 17시간 동안 가열한 다음, 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켜 약 절반 부피를 수득하였다. 농후한 황색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 디에틸 에테르로 잘 세척하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름 (500ml)과 물 (200ml) 사이에 분배하였다. 미용해 물질을 여과에 의해 제거하고, 클로로포름 (100ml)으로 세척하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름 (200ml)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 증발시켜 암황색 검을 수득하였으며, 이를 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트 이어서 에틸 아세테이트 중 0에서 30% 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 황색 고체 (10.98g)를 수득하였다.
C18H27N5O5 요구치 393, MS (ES+) m/z 394(MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르보네이트
무수 알콜 (150ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(8-니트로-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (2.0g, 5.08mmol) 및 무수 탄산칼륨 (700mg, 5.06mmol)의 현탁액을 C 상 10%Pd (1g)의 존재 하에 대기압으로 4시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 키젤구어를 통해 여과하고, 에탄올 (100ml)을 통해 세척하고, 암자색 혼합물을 무수 탄산칼륨 (1.4g, 10mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (550ul, 4.95mmol)로 처리함으로써 즉시 반응시키고, 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 45분 후, 추가의 에틸 브로모아세테이트 0.25ml를 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 에틸 브로모아세테이트 0.25ml를 첨가하고, 반응물을 다시 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 키젤구어를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 클로로포름과 공비혼합한 다음, 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트 및 이어서 에틸 아세테이트 중 0에서 20% 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 중 0에서 50% 메탄올로 용리시키면서 제2 정제하여 암색 검 (37mg, 1.6%)을 수득하였다.
C20H27N5O2 요구치 401, MS (ES+) m/z 402(MH+).
(e) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온
무수 디클로로메탄 (2ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (37mg, 0.092mmol)의 용액을 TFA (1ml)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 무수 디클로로메탄과 혼합하고, 증발시켜 암색 검을 수득하였다. 이 검을 1:1 디클로로메탄:메탄올 (10ml) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지 (600mg)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 수지를 1:1 디클로로메탄:메탄올 (30ml)로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 5g SCX 칼럼 상에서 메탄올에서 2N 메탄올성 암모니아 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 디에틸 에테르로부터의 추가의 증발로 생성물을 갈색 고체 (22.8mg, 82%)로서 수득하였다.
C15H19N5O2 요구치 301, MS (ES+) m/z 302(MH+).
(f) 표제 화합물
무수 디클로로메탄 (3ml) 및 무수 메탄올 (0.6ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (22.8mg, 0.0757mmol)의 용액을 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (12.5mg, 0.076mmol) (합성 참조: WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d))로 처리하고, 아르곤 하에, 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (48mg, 0.226mmol)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (2mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (10mg)의 추가의 부분으로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1ml)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 9:1 디클로로메탄:메탄올 (2x10ml)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 증발시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 중 0에서 30% 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검으로서 수득하였다 (20.6mg, 60%).
C23H26N6O4 요구치 450, MS (ES+) m/z 451(MH+).
1H NMR (250MHz) δ(CDCl3) 1.38-1.54 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.54-2.73 (3H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.26-4.61 (6H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.87 (1H, s) 및 8.10 (1H, s)
표제 화합물의 유리 염기를 무수 디클로로메탄 (2ml) 및 무수 메탄올 (0.5ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl (0.5ml)로 처리하였다. 디에틸 에테르 (5ml)를 첨가하고, 현탁액을 냉각시켰다. 원심분리 후, 용매를 제거하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (23.5mg)로서 수득하였다.
C23H26N6O4 요구치 450, MS (ES+) m/z 451(MH+).
실시예 2 1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00042
(a) N-(6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
아르곤 하에 50℃에서 톨루엔 (100ml) 중 6-클로로-2-피리딘아민 (13.776g, 107 mmol) 및 트리에틸아민 (16.28ml, 118 mmol)의 용액을 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (13.81ml, 112mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 2M HCl (200ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 500ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (21.005g, 92%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 213/215 (MH+).
(b) N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
아르곤 하에 -78℃에서 THF (40ml) 중 N-(6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (4.83g, 22.7 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (20ml, 헥산 중 2.5M, 50 mmol)으로 10분에 걸쳐 처리한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각시켰다. 이어서, 반응물을 디브로모에탄 (2.057ml, 23.9 mmol)으로 적가 처리하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (5ml)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 추가의 물 (500ml)로 처리하고, 디에틸 에테르 (3 x 500ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트:헥산)하여 생성물을 황색 고체 (3.489g, 53%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 291/293/295 (MH+).
(c) N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드
아르곤 하에 0℃에서 DMF (40ml) 중 N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (2.305g, 7.907 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (0.696g, 17.395 mmol)으로 처리한 다음, 실온으로 0.25시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 다음, 알릴 아이오다이드 (1.61ml, 17.395mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10ml)로 처리하고, 대략 5ml로 농축시키고, 추가의 물 (200ml)로 처리하고, DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트:헥산)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 회백색 고체 (5.324g, 67%)로 고체화하였다.
MS (ES+) m/z 331/333/335 (MH+).
(d) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드
아르곤 하에 실온에서 메탄올 (100ml) 중 N-(3-브로모-6-클로로-2-피리디닐)-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드 (12.388g, 37.370 mmol)의 용액을 소듐 메톡시드 용액 (메탄올 중 25% w/v, 17.76g, 82.212 mmol)으로 처리한 다음, 환류 하에 42시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (500ml)로 처리하고, 디에틸 에테르 (3 x 200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물 (10.918g, 89%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 327/329 (MH+).
(e) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-N-(2,3-디히드록시프로필)-2,2-디메틸프로판아미드
아르곤 하에 실온에서 tert-부탄올 (40ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-2-프로펜-1-일프로판아미드 (1.246g, 3.81 mmol)의 용액을 물 (40ml)로 처리한 다음, AD-믹스 α (2.86g) 및 AD-믹스 β (2.86g)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 (40ml)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 잔류 tert-부탄올을 함유하는 조 생성물 (1.728g, 126%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 361/363 (MH+).
(f) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]프로판아미드
아르곤 하에 -78℃에서 DCM (100ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-N-(2,3-디히드록시프로필)-2,2-디메틸프로판아미드 (7.628g, 21.130 mmol) 및 피리딘 (3.407ml, 42.26mmol)의 용액을 DCM (20ml) 중 트리포스겐 (6.27g, 21.130mmol)의 용액으로 5분에 걸쳐 처리한 다음, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 조심스럽게 포화 중탄산나트륨 용액 (200ml)으로 처리하고, DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트:헥산)하여 생성물을 백색 고체 (5.722g, 70%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 387/389 (MH+).
(g) 부틸 (2E)-3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트
1,4-디옥산 (40ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸-N-[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]프로판아미드 (5.722g, 14.722 mmol), Pd(PtBu3)2 (151mg, 0.296mmol), Pd2(dba)3 (135mg, 0.149mmol)의 혼합물을 N,N'-디시클로헥실메틸아민 (3.48ml, 16.265mmol) 및 n-부틸 아크릴레이트 (2.54ml, 17.743mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (200ml)로 처리하고, DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트:헥산)하여 생성물을 황색 오일 (6.156g, 96%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 435 (MH+).
(h) 부틸 3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트
에탄올 (200ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트 (6.156g, 14.184mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10% 페이스트, 1.23g)으로 처리한 다음, 혼합물을 수소의 1 기압 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하면서 추가의 에탄올 (200ml)로 용리켰다. 이어서, 유기 여과물을 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.065g, 98%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 437 (MH+).
(i) 1-(2,3-디히드록시프로필)-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
메탄올 (100ml) 중 부틸 3-[2-{(2,2-디메틸프로파노일)[(2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노}-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트 (6.065g, 13.911mmol)의 용액을 진한 수성 HCl (12M, 50ml)로 처리한 다음, 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대략 50ml로 농축시키고, 탄산칼륨으로 중화시키고, 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 조 생성물을 황색 오일 (2.325g, 66%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 279 (MH+).
(j) 7-(메틸옥시)-1-(2-옥시라닐메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
아르곤 하에 0℃에서 DCM (40ml) 중 1-(2,3-디히드록시프로필)-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (2.325g, 9.226mmol) 및 트리에틸아민 (1.915ml, 13.839mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.714ml, 9.226mmol)로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100ml)로 처리하고, DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (50ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (6.366g, 46.130mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100ml)로 처리하고, DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트:헥산)하여 생성물을 황색 오일 (428mg, 20%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 235 (MH+).
(k) 1,1-디메틸에틸 (1-{2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 하에 DMF (2ml) 중 7-(메틸옥시)-1-(2-옥시라닐메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (428mg, 1.829mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (366mg, 1.829mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM)하여 생성물을 황색 오일 (301mg, 38%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 435 (MH+).
(l) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (10ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (301mg, 0.694mmol) 및 트리에틸아민 (0.24ml, 1.735mmol)의 용액을 메탄술폰산 무수물 (242mg, 1.388mmol)로 처리하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴 (10ml) 중에 용해시키고, 아이오딘화나트륨 (520mg, 3.47mmol)으로 처리하고, 80℃에서 0.25시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 다음, 물 (200ml)로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM)하여 생성물을 오렌지색 오일 (194mg, 70%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 403 (MH+).
(m) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
1,4-디옥산 (5ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (194mg, 0.0.483 mmol) (301mg, 0.694mmol)의 용액을 DDQ (164mg, 0.724mmol)로 처리하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 DDQ (164mg, 0.724mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5% 수성 탄산칼륨 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물을 오렌지색 오일 (159mg, 82%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 401 (MH+).
(n) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (2ml) 및 메탄올 (2ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (159mg, 0.398mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (2ml)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 고체 (138mg, 93%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 301 (MH+).
(o) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 DCM (2ml) 및 메탄올 (0.1ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (49mg, 0.131mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (58μl, 0.419mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (22mg, 0.131mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (56mg, 0.262mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 생성물을 투명한 오일 (28mg, 47%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 452 (MH+).
δH (CDCl3, 400MHz) 1.38-1.48 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.15-2.37 (2H, m) 2.45-2.60 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.32-4.42 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.22-6.32 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s).
메탄올 및 클로로포름 중 표제 화합물의 유리 염기를 당량의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소를 첨가하고, 이어서 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 3 1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00043
방법 A
아르곤 하에 실온에서 DCM (2ml) 및 메탄올 (0.1ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (36mg, 0.0965mmol) (제조 참조: 실시예 2(n))의 혼합물을 트리에틸아민 (43μl, 0.309mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d))) (16mg, 0.0965mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (41mg, 0.193mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 투명한 오일 (24mg, 55%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 450 (MH+).
δH (CDCl3, 400MHz) 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.19-2.35 (2H, m) 2.49-2.72 (3H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.22-4.51 (5H, m) 4.52-4.60 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.22-6.32 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 8.04 (1H, s).
메탄올 및 클로로포름 중 표제 화합물의 유리 염기를 당량의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소를 첨가하고, 이어서 증발 건조시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
방법 B
(a) 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로판산
라세미 O-(페닐메틸)세린 (5g, 25.6 mmol) 및 브로민화칼륨 (10.7g, 89.6mmol)을 빙냉된 H2SO4 (2.5N) 중에 용해시키고, 물 (30ml) 중 아질산나트륨 (2.65g)의 용액으로 50분에 걸쳐 (반응 온도<4℃를 유지함) 처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 45분 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6g, 90%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 259/261 (MH+).
(b) 메틸 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트
아르곤 하에 실온에서 메탄올 (40ml) 중 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로판산 (6g, 23.2mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (1.7ml, 23.2mmol)로 처리한 다음, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.3g, 99%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 273/275 (MH+).
(c) 메틸 2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트
DMF (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)4-피페리디닐카르바메이트 (1.087 g, 3.11 mmol) (합성 참조: WO2004/058144 실시예 99(h)), 메틸 2-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트 (1.0 g, 3.66 mmol) 및 탄산칼륨 (0.860 g, 6.22 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 아르곤 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 수성 층을 DCM (5 x 100ml)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-100% EtOAc/40-60 석유 에테르로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (50ml) 중에 용해시키고, 물 (20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 생성물 (618mg, 35% 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 542 (MH+).
(d) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트
Ar 하에 -78℃에서 건조 THF (8 ml) 중 메틸 2-[4-((2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-3-[(페닐메틸)옥시]프로파노에이트 (618mg, 1.141mmol)의 용액에 LiAlH4 (1.312 ml, 1.312 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 ~-10℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (0.1ml), 이어서 수산화나트륨 (0.18 ml, 0.360 mmol) 및 이어서 물 (0.2ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, THF (100ml)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 증발시켜 생성물 (0.519g, 89% 수율)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 514 (MH+).
(e) 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트
0℃에서 DCM (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (150 mg, 0.292 mmol) 및 트리에틸아민 (0.049 ml, 0.350 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 ml, 0.321 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민의 추가의 0.2당량 및 메탄술포닐 클로라이드의 0.4당량을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20ml)으로 희석하고, 물 (2ml)로 처리하였다. 수성 층을 DCM (50ml)으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (101mg, 65%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 532/534 (MH+).
(f) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트
방법 1: DMF (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (101mg, 0.190 mmol)의 용액을 DMF (10ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (33.8 mg, 0.190 mmol)의 나트륨 염 (DMF (10 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (33.8 mg, 0.190 mmol) (제조 참조: 실시예 5(e))으로의 수소화나트륨 (9.11 mg, 0.228 mmol)의 첨가로부터 제조됨)의 나트륨 염의 용액에 적가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 60℃로 가열하고, Ar 하에 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수소화나트륨 (9.11 mg, 0.228 mmol)의 추가의 당량을 아르곤 하에 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
방법 2: DMF (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [1-(2-클로로-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐](2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)카르바메이트 (343 mg, 0.645 mmol)의 용액을 DMF (10ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 나트륨 염 (138 mg, 0.774 mmol) (7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (138 mg, 0.774 mmol) (제조 참조: 실시예 5(e))으로의 수소화나트륨 (60%, 38.7 mg, 0.967 mmol)의 첨가로부터 제조됨)의 용액에 적가하였다. 용액을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다.
방법 1 및 방법 2로부터의 반응 혼합물을 합하고, DMF를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10ml) 및 물 (20ml)로 처리하고, DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여 생성물 (배치1: 167mg, 38%) 및 (배치2: 낮은 순도, 78mg, 18%)의 두 배치를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 674 (MH+).
(g) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트
에탄올 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (167 mg, 0.248 mmol)의 용액을 1 기압 수소 압력으로 대략 9일 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 증발시켜 생성물 (162 mg, 91%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 584 (MH+).
(h) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
아르곤 하에 DCM (10ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)[1-(2-히드록시-1-{[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]메틸}에틸)-4-피페리디닐]카르바메이트 (162mg, 0.278 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 1.2 당량의 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.333 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.026 ml, 0.333 mmol)의 추가의 1.2당량을 첨가하고, 용액을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (10ml)을 첨가하고, 수성 층을 20%MeOH/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 0-15% MeOH/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 생성물 (80 mg, 48%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 552 (MH+).
(i) 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
1,4-디옥산 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (80 mg, 0.145 mmol) 및 DDQ (49.4 mg, 0.218 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 0.5 당량의 DDQ (17mg)를 첨가하고, 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 NaHCO3 (10ml)으로 처리하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (64mg, 83%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 550 (MH+).
(j) 표제 화합물
DCM (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸){1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (64 mg, 0.116 mmol) 및 1,4-디옥산 중 HCl (0.291 ml, 1.164 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 이온 교환 칼럼에 첨가하고, MeOH (20ml) 및 이어서 MeOH 중 2M NH3 (15ml)으로 용리시켜 표제 화합물의 유리 염기 (34mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR 및 LC-MS는 실시예 3A의 생성물과 동일하였다.
이어서, 표제 생성물의 유리 염기를 DCM (2ml) 중에 용해시키고, 에테르 중 1M HCl 1당량으로 처리함으로써 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 4 1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 1
Figure pct00044
아르곤 하에 실온에서 DCM (2ml) 및 메탄올 (0.1ml) 중 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (51mg, 0.136mmol) (제조 참조: 실시예 2(n))의 혼합물을 트리에틸아민 (60μl, 0.438mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반한 후, 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성 참조: WO 2002056882 실시예 33(e)) (37mg, 0.136mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (86mg, 0.408mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기 (36mg, 48%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 558 (MH+).
δH (CDCl3, 400MHz) 1.32-1.51 (2H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.20-2.41 (2H, m) 2.50-2.75 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.32-4.41 (1H, m) 4.52-4.61 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 6.22-6.32 (2H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.75 (1H, s).
메탄올 및 클로로포름 중 유리 염기를 당량의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소를 첨가하고, 이어서 증발 건조시킴으로써 표제 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 5A (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00045
(a) 2,2-디메틸-N-[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로판아미드
아르곤 하에 건조, 탈기된 1,4-디옥산 (800ml) 중 트리메틸아세트아미드 (18.08 g, 178.744 mmol), Cs2CO3 (68.823g, 211.242 mmol), Pd2(dba)3 (1.488g, 1.625 mmol) 및 Xantphos (4,5-비스-(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)(1.880g, 3.249 mmol)의 현탁액을 0.25시간 동안 초음파처리한 다음, 2-클로로-6-(메틸옥시)피리딘 (19.32 ml, 162.494 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (1L)로 처리하고, DCM (1L 및 이어서 2x 500ml)으로 3x 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (50-100% DCM/40-60 석유 에테르 이어서 0-5% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물을 황색 고체 (25.191g, 121.111 mmol, 75%)로서 수득하였다. 불순한 분획을 재칼럼처리 (상기와 같이 용리시킴)하여 추가의 생성물 (4.990g, 23.990 mmol, 15%)을 수득하였다. 90%의 총 수율.
MS (ES+) m/z 209 (MH+, 100%).
(b) N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드
아르곤 하에 내부 온도계를 갖는 3구 1L 플라스크 중 THF (450 ml) 중 2,2-디메틸-N-[6-(메틸옥시)-2-피리디닐]프로판아미드 (55.011g, 264.467 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (232 ml, 581.847 mmol)으로 15분에 걸쳐 처리한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 1,2-디브로모에탄 (27.3 ml, 317 mmol)으로 10분에 걸쳐 처리한 다음, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이때 형성된 모든 고체는 다시 용해시켰다. 기체가 이러한 스테이지에서 발생하였고, 따라서 기체 버블러를 플라스크 목 중 한 곳에 위치시켰다. 이어서, 물 (100ml)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 추가의 물 (500ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 500ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 따뜻한 에틸 아세테이트 (100ml) 중에 용해시키고, 동결기에서 밤새 정치되도록 하였다. 결정화된 생성된 고체를 여과하고, 빙냉된 디에틸 에테르 (20ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (45.660g, 159.011mmol, 60% 수율)로서 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/40-60 석유 에테르)하여 회수된 출발 물질 (7.264g, 34.9mmol), 및 생성물을 백색 고체 (8.038g, 27.992mmol, 10% 수율)로서 수득하였다. 재결정화 및 실리카 크로마토그래피로부터의 생성물은 NMR 및 LC-MS에 의해 동일하였으며, 따라서 합하였다.
MS (ES+) m/z 287/289 (MH+, 100%).
(c) 부틸 (2E)-3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트
건조, 탈기된 1,4-디옥산 (600 ml) 중 N-[3-브로모-6-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 (78.783g, 274mmol), 비스(트리- t-부틸포스핀)팔라듐(0) (1 g, 1.957 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.892 g, 0.974 mmol)의 혼합물을 n-부틸 아크릴레이트 (47.1 ml, 329 mmol) 및 디시클로헥실메틸아민 (64.5 ml, 302 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 물 (1000ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 500ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 DCM (300 ml) 중에 용해시키고, 크로마토그래피 (10-30% 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르)한 다음, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (87.412g, 95%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 335 (MH+, 100%).
(d) 부틸 3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트
아르곤 하에 실온에서 에탄올 (450 ml) 중 부틸 (2E)-3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-프로페노에이트 (43.706 g, 131 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (5.0 g, 47.0 mmol)으로 처리한 다음, 수소의 1 기압 하에 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서, 생성물을 추가의 에탄올 (200ml)로 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 오일 (43.549, 99%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 337 (MH+, 100%).
(e) 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
염산 (500 ml, 3000 mmol)(6M 수성) 중 부틸 3-[2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]프로파노에이트 (86.01 g, 256 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (500ml)로 처리하고, 5L 원추형 플라스크로 옮기고, 고체 탄산칼륨 (요구치 약 250g)(많은 발포가 관찰되었음)으로 조심스럽게 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 20% MeOH/DCM (3 x 500ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 고체 (35.84g, 79%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 179 (MH+, 100%).
(f) 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
아르곤 하에 0℃에서 DMF (100 ml) 중 7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (4.974 g, 27.9 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (60%, 1.340 g, 33.5 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (7.60 g, 29.3 mmol)로 처리하고, 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5ml)을 첨가하였다. 반응물을 증발시키고, 이어서 포화 수성 중탄산염 (500ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 500ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 235 (MH+, 100%).
(g) (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
아르곤 하에 DMF (20 ml) 중 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (1.167 g, 4.98 mmol)의 용액을 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 생성물을 오렌지색 고체 (339mg, 31%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 221(MH+, 100%).
대안적으로 반응을 마이크로웨이브 전력으로 160℃에서 40분 동안 가열하였다.
(h) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 하에 0℃에서 DCM (100 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (1.909 g, 8.67 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (1.450 ml, 10.40 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.743 ml, 9.54 mmol)로 처리한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산염 (100ml)으로 처리하고, 혼합물을 DCM (2 x 100ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 중간체 [(2S)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 이를 건조 아세토니트릴 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 피리딘 (1.402 ml, 17.34 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.47 g, 17.34 mmol)로 처리하고, 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 20시간 후, 추가의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (3.47 g, 17.34 mmol) 및 피리딘 (1.402 ml, 17.34 mmol)을 첨가하고, 온도를 환류 (가열 블록 95℃) 하에 증가시키고, 반응물을 이 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3 (200ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 403(MH+, 100%).
(i) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
실온에서 1,4-디옥산 (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (5.710 g, 14.19 mmol)의 용액을 DDQ (4.83 g, 21.28 mmol)로 처리한 다음, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3 (5%, 1000ml)으로 처리하고, DCM (3 x 500ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 반응물을 1,4-디옥산 (50 ml) 중 카르바메이트 (2.889 g, 7.18 mmol)와 DDQ (2.444 g, 10.77 mmol)의 추가의 부분을 사용하여 반복하였다. 반응을 상기와 같이 수행 및 후처리하고, 합한 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르 및 이어서 0-20% 메탄올:에틸 아세테이트)하여 생성물을 갈색 고체 (1.532g)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 401(MH+, 100%).
(j) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (1.532 g, 3.83 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (10 ml, 40.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20ml)을 첨가하고, 반응물을 추가로 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 디에틸 에테르 (20ml)로 연화처리하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 건조시켜 불순한 생성물을 갈색 고체 (1.443g, 101%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 301(MH+, 100%)
이러한 일반적 방법 (실시예 5(a)-(j))에 의해 제조된 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드를 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H (5 마이크로미터))를 통해 분석하였으며, R로 추정되는 단일 거울상이성질체로 밝혀졌다.
(k) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (20 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (불순한 생성물) (575 mg, 1.540 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.644 ml, 4.62 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (258 mg, 1.540 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (979 mg, 4.62 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (574 mg, 1.273 mmol, 83%)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz) 1.25-1.45 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, dd), 3.85 (2H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.75 (2H, s), 6.25 (1H, m), 6.30 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 8.00 (1H, s)
MS (ES+) m/z 452 (MH+).
DCM/MeOH 2:1 (15ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 5B (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 벤조에이트
(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온을 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 농축, 디에틸 에테르로의 처리 및 감압 하에 용매의 증발로 생성물을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.
실시예 5C (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디-트리플루오로아세테이트 용리액 [물 중 10% MeCN (0.1% TFA 함유)] 중 (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드를 정제용 역상 HPLC 칼럼에 적용하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 농축물을 동결건조시켰다. 생성물을 점착성 백색 발포체로서 단리시키고, 이어서 P2O5 상에서 데시케이션 (주말)하였다.
실시예 6A (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00046
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (20 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (511 mg, 1.369 mmol) (제조 참조: 실시예 5(j))의 현탁액을 트리에틸아민 (0.572 ml, 4.11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60) (248 mg, 1.369 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (870 mg, 4.11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (499mg, 78%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 466 (MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.21-1.48 (2H, m), 1.72-1.92 (2H, m), 2.12-2.39 (2H, m) 2.41-2.78 (3H, m), 2.89-3.22 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4.28-4.48 (3H, m) 4.50-4.61 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 8.00 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (15ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 6B (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온을 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.
실시예 6C (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디트리플루오로아세테이트 (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드를 0.1% TFA를 함유하는 물 중 10% MeCN의 혼합물 중에 정제용 역상 HPLC 칼럼에 적용하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 농축물을 동결건조시켰다. 생성물 (비스-TFA 염)을 백색 고체로서 단리시키고, 이어서 P2O5 상에서 데시케이션하였다.
실시예 7 (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00047
(a) 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트
실온에서 아르곤 하에 건조 탈기된 1,4-디옥산 (500 ml) 중 1,7-옥타디인 (4.00 ml, 30.1 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (2.95 ml, 30.1 mmol)의 용액을 시클로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (0.814 g, 4.52 mmol)로 처리한 다음, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100ml)으로 처리하고, 재증발시키고, DCM (100ml) 중에 용해시키고, 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하면서 DCM으로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-100% DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10% 메탄올/DCM)하여 생성물을 불순한 갈색 오일 (1.27g, 21%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 206 (MH+).
(b) 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메탄올
아르곤 하에 -78℃에서 THF (50 ml) 중 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.27 g, 6.19 mmol)의 용액을 LiAlH4 (THF 중 1M 용액, 6.19 ml, 6.19 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 10분 후, 물 (1ml), 2M 수성 NaOH (1ml) 및 물 (1ml)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하면서 THF (50ml)로 용리시킨 다음, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 생성물을 오렌지색 오일 (0.572g, 57%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 164 (MH+).
(c) 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르브알데히드
아르곤 하에 실온에서 (DCM) (10 ml) 중 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메탄올 (572 mg, 3.50 mmol)의 용액을 이산화망가니즈 (3.047 g, 35.0 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서 DCM (50ml)으로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (435mg, 77%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 162 (MH+).
(d) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (87 mg, 0.233 mmol) (제조 참조: 실시예 5(j))의 현탁액을 트리에틸아민 (97 μl, 0.699 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르브알데히드 (37.6 mg, 0.233 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (148 mg, 0.699 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (66 mg, 64%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 446 (MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.22-1.51 (2H, m), 1.71-1.99 (7H, m), 2.15-2.38 (2H, m) 2.45-2.82 (4H, m), 2.61-3.22 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.29-4.42 (1H, m) 4.50-4.61 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.18-6.32 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 8.21 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (15ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 8 (1R)-1-({4-[(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00048
(a) 에틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르복실레이트
실온에서 아르곤 하에 건조 탈기된 1,4-디옥산 (100 ml) 중 1,6-헵타디인 (1.242 ml, 10.85 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (1.063 ml, 10.85 mmol)의 용액을 시클로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (0.293 g, 1.628 mmol)로 처리한 다음, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100ml)으로 처리하고, 재증발시키고, DCM (100ml) 중에 용해시키고, 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하면서 DCM으로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-100% DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10% 메탄올/DCM)하여 생성물을 불순한 갈색 오일 (427mg, 21%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 192 (MH+).
(b) 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메탄올
아르곤 하에 -78℃에서 (THF) (20 ml) 중 에틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르복실레이트 (427 mg, 2.233 mmol)의 용액을 LiAlH4 (THF 중 1M)(2.233 ml, 2.233 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 10분 후, 물 (1ml), 2M 수성 NaOH (1ml) 및 물 (1ml)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하면서 THF (50ml)로 용리시킨 다음, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 생성물을 오렌지색 오일 (189mg, 57%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 150 (MH+).
(c) 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르브알데히드
아르곤 하에 실온에서 DCM (10 ml) 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메탄올 (189 mg, 1.267 mmol)의 용액을 이산화망가니즈 (1.101g, 12.67 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서 DCM (40ml)으로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (110mg, 59%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 148 (MH+).
(d) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (82 mg, 0.220 mmol) (제조 참조: 실시예 5(j))의 현탁액을 트리에틸아민 (92 μl, 0.659 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-카르브알데히드 (32.3 mg, 0.220 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.659 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (39mg, 41%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 432 (MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.32-1.59 (2H, m), 1.82-2.40 (6H, m) 2.51-2.72 (3H, m), 2.82-3.18 (6H, m), 3.95 (2H, s), 4.31-4.42 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 4.92-5.08 (1H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 8.38 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (15ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 9 (1R)-1-({4-[(1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00049
(a) 에틸 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트
실온에서 아르곤 하에 건조 탈기된 1,4-디옥산 (500 ml) 중 디-2-프로핀-1-일 에테르 (5.01 g, 53.2 mmol) 및 에틸 시아노포르메이트 (5.21 ml, 53.2 mmol)의 용액을 시클로펜타디에닐-코발트(I)-디카르보닐 (1.437 g, 7.98 mmol)로 처리한 다음, 환류 (가열 블록 온도 120℃) 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 톨루엔 (100ml)으로 처리하고, 재증발시키고, DCM (100ml) 중에 용해시키고, 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하면서 DCM으로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-100% DCM:40-60 석유 에테르 이어서 0-10% 메탄올/DCM)하여 생성물을 불순한 갈색 고체 (0.871g)로서 및 불순한 생성물을 흑색 오일 (2.684g)로서 수득하였으며, 이를 재크로마토그래피 (0-10-10% 메탄올/DCM)하여 추가의 물질을 갈색 고체 (1.261g)로서 수득하였다. 수득된 총 생성물은 (2.132g, 21%)였다.
MS (ES+) m/z 194 (MH+).
(b) 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메탄올
아르곤 하에 -78℃에서 THF (20 ml) 중 에틸 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (0.871 g, 4.51 mmol)의 용액을 LiAlH4 (THF 중 1M) (4.51 ml, 4.51 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 10분 후, 물 (1ml), 2M 수성 NaOH (1ml) 및 물 (1ml)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 키젤구어의 짧은 패드를 통해 여과하고, THF (50ml)로 용리시킨 다음, 유기 추출물을 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 생성물을 오렌지색 오일 (66mg, 10%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 152 (MH+).
(c) 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르브알데히드
아르곤 하에 실온에서 DCM (5 ml) 중 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메탄올 (66 mg, 0.437 mmol)의 용액을 이산화망가니즈 (380 mg, 4.37 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서 DCM (40ml) 및 메탄올 (10ml)로 용리시키고, 유기 추출물을 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (65mg, 100%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 150 (MH+).
(d) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (121 mg, 0.324 mmol) (제조 참조: 실시예 5(j))의 현탁액을 트리에틸아민 (0.136 ml, 0.972 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (48.3 mg, 0.324 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (206 mg, 0.972 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (37mg, 26%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 434 (MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.21-1.52 (2H, m), 1.78-2.00 (2H, m), 2.15-2.40 (2H, m) 2.49-3.15 (5H, m), 3.95 (2H, s), 4.31-4.48 (1H, m) 4.50-4.62 (1H, m), 4.92-5.19 (5H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.41-7.54 (2H, m), 8.45 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (15ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노 염을 수득하였다.
실시예 10 (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00050
아르곤 하에 실온에서 클로로포름:메탄올 (9:1, 3 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5(j)) (51 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.06ml)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 126(e)) (21mg, 0.133mmol)로 처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NaBH(OAc)3 (87mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (20mg, 32%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 448 (MH+).
δH (CDCl3, 400MHz) 1.15-1.49 (2H, m), 1.61-1.95 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m) 2.20-2.38 (1H, m), 2.45-2.85 (6H, m), 2.92-3.02(1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, t), 4.30-4.42 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.23-6.32 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, s).
DCM 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 11 7-[{1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)
Figure pct00051
(a) 1,1-디메틸에틸 (1-{(2R)-2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트
DMF (3ml) 중 7-(메틸옥시)-1-[(2S)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (실시예 5(f)의 일반적 방법에 따라 그러나 (2R)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트) (3.1g, 13.3mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (2.7g, 13.3mmol)를 사용하여 제조됨)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, DMF를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 0 - 10% 메탄올/디클로르메탄 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 추정된 R 거울상이성질체인 연황색 고체 (3.9g; 89%; 90% 순도)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 435 (MH+).
b) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물)
아르곤 하에 클로로포름 (150ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{(2R)-2-히드록시-3-[7-(메틸옥시)-2-옥소-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-일]프로필}-4-피페리디닐)카르바메이트 (3.9g, 8.97mmol) 및 트리에틸아민 (3.1ml)의 용액을 실온에서 메탄술폰산 무수물 (3.1g, 17.94mmol)로 처리한 다음, 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (150ml) 중에 용해시키고, 아이오딘화나트륨 (6.7g, 44.85mmol)으로 처리하고, 80℃에서 가열하였다. 45분 후, 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 물 (250ml)과 20% 메탄올/디클로로메탄 (250ml) 사이에 분배하고; 층을 분리하고, 수성 층을 20% 메탄올/디클로로메탄 (4x250ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 0 - 10% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 목적 화합물을 밝은 오렌지색 발포체 (1.83g; 57%, 트리에틸아민 잔류물 함유 불순물)로서 수득하였다. 수성 층을 증발시킨 다음, 클로로포름으로 처리하고; 고체를 여과하고, 클로로포름을 증발시켜 황색 고체 2.77g을 수득하였다. 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전-습윤된 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올 (50ml) 및 이어서 메탄올 중 2M 암모니아 (50ml)로 세척하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 증발시켜 R:S의 2:1 혼합물 추정된 순수 생성물을 백색 고체 (220mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 403(MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물)
1,4-디옥산 (100ml) 중 1,1-디메틸에틸 {1-[(4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물) (1.83g, 4.55mmol) 및 DDQ (1.6g, 6.83mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 DDQ (1.6g, 6.83mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨의 5% 수용액 (600ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/디클로로메탄 (3x500ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조물질을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS는 남은 출발 물질의 ~8%가 여전히 존재하였음을 나타내었고, 따라서 오일을 이전 단계에서 수성으로부터 회수된 추가의 출발 물질 (220mg)과 합하고, 1,4-디옥산 (100ml) 중에 용해시키고, 1 당량의 DDQ로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 DDQ 0.5g을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 약간의 후처리는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 따라서 반응물을 탄산칼륨의 5% 수용액 (500ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/디클로로메탄 (2x500ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 담갈색 발포체 (1g, 50%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 401 (MH+).
(d) 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물)
1,1-디메틸에틸 {1-[4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (R:S의 2:1 혼합물) (1g, 2.5mmol)를 클로로포름 (10ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (10ml) 용액으로 처리하였다. 고체가 침전되었고, 따라서 메탄올을 첨가하여 이를 용해시켰다. 1시간 후, LCMS는 반응의 완결을 나타내었고, 따라서 메탄올, 이어서 톨루엔 (~50ml)을 첨가하여 모든 고체를 용해켰다. 모든 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 100ml 중에 용해시키고, 앰버리스트 A21 수지와 함께 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 메탄올을 제거하여 갈색 검 0.7 g을 수득하였다. 검을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 사전-습윤된 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올 및 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 세척하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 증발시켜 생성물을 담갈색 검 (0.6g, 80%)으로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 301 (MH+).
이 일반적 방법에 의해 제조된 생성물을 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H (5 마이크로미터), 90:10:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민을 이동상으로서 사용함)를 통해 분석하였다. 이성질체 (추정된 R:S)의 비는 대략 2:1이었다.
(e) 표제 화합물
1-[4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물) (60mg, 0.2 mmol) 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성 참조: WO06014580 제조예 13 또는 WO2007122258 실시예 31(d)) (37.8mg, 0.2mmol)을 디클로로메탄/메탄올 (2/0.1ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 NaBH(OAc)3 (85mg, 0.4mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 중탄산나트륨의 포화 용액 (15ml)을 첨가하고, 수성 층을 20%메탄올/디클로로메탄 (3x35ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 0 - 20% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 검 (26mg, 27%)으로서 수득하였다.
δH CDCl3, (250MHz) 1.15-1.45 (m, 2H), 1.53 (bs, 1H),1.70-1.90 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.68 (s,2H), 4.25-4.45 (m, 5H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 474 (MH+).
표제 화합물을 DCM 중 유리 염기를 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리함으로써 제조하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, 진공 데시케이터에서 P2O5의 존재 하에 건조시켰다.
실시예 12 1-[4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)
Figure pct00052
1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물, 제조 참조: 실시예 11(d)) (60mg, 0.2 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2002056882, 실시예 6(c)) (38.6mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄/메탄올 (2/0.1ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 NaBH(OAc)3 (85mg, 0.4mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 중탄산나트륨의 포화 용액 (20ml)을 첨가하고, 수성 층을 20%메탄올/디클로로메탄 (3x35ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 0-20% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (37mg, 39%)로서 수득하였다.
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.45 (m, 2H),1.70-2.15 (m, 4H), 2.15-2.40 (m, 2H), 2.40-2.75 (m, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 8.53 (bs, 1H).
MS (ES+) m/z 478 (MH+).
표제 화합물을 DCM/MeOH 중 유리 염기를 용해시키고, 이를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리함으로써 제조하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, 진공 데시케이터에서 P2O5의 존재 하에 4일 동안 건조시켰다.
실시예 13A (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00053
(a) 6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민
메탄올 중 2M 암모니아 (500 ml, 1000 mmol) 중 2-클로로-6-(메틸옥시)-3-니트로피리딘 (65.7 g, 348 mmol) 및 수성 암모니아 (500 ml, 348 mmol)의 용액/현탁액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물 (2x100ml)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 생성물을 밝은 황색 고체 (52.14g, NMR에 의해 84% 순도, 74%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 170 (MH+).
(b) 6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민
6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (26 g, 129 mmol)을 에탄올 (500 ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 현탁시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (15 g, 14.10 mmol) (10% 페이스트)으로 처리하였다. 반응물을 1 atm의 수소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올 (500ml)로 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 생성물을 자주색 오일 (20.68g, 약간 불순한)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 140 (MH+).
(c) 에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트
6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (21.7 g, 추정된 87% 순도, 136 mmol)을 아세토니트릴 (500ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (24.38 g, 176 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (18.13 ml, 163 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 반응을 아세토니트릴 (500ml) 중 추가의 6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (20.68 g, 87% 순도, 129 mmol), 탄산칼륨 (23.23g) 및 에틸 브로모아세테이트 (17.27g)를 사용하여 반복하고, 반응물을 다시 실온에서 밤새 교반한 다음, 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (1L)과 에틸 아세테이트 (1L) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (1L)로 1회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 자주색 오일 (64g)을 수득하였다. 오일을 DCM (300ml)으로 처리하고, 불용성 불순물을 여과하였다. DCM 용액을 800g 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 0-2%MeOH/DCM로 용리시켜 목적 생성물 40.6g을 갈색 고체 (LCMS 및 NMR은 15% 고리화 생성물 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온을 함유하는 75% 목적 생성물과 일치함)로서 및 고리화 생성물 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 6.4g을 자주색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 226 (MH+).
(d) 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온
에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (40.6 g, 135 mmol)를 테트라히드로푸란 (THF) (1L) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (15.17 g, 135 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 포화 NH4Cl (500ml)을 첨가하고, THF를 증발시켰다. 물 (500ml)을 첨가하고, 이어서 20%MeOH/DCM (1L)을 첨가하고; 불용성 물질을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (15.3g)로서 수득하였다: LCMS 및 NMR은 생성물 (NMR에 의해 존재하는 9%의 산화된 물질)과 일치한다.
2개의 상을 분리 깔때기로 옮기고, 분리하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM (2x500ml)으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 충분한 양의 디에틸 에테르로 세척하여 추가량의 목적 생성물을 연녹색 고체 (7.7g)로서 수득하였다: LCMS 및 NMR은 생성물 (NMR에 의해 존재하는 20%의 산화된 물질)과 일치한다.
MS (ES+) m/z 180 (MH+).
대안적 절차:
에틸 N-[2-아미노-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (16.2 g, 72mmol)를 테트라히드로푸란 (500ml) 중에 용해시키고, 0℃ (빙조 냉각)로 아르곤 하에 냉각시켰다. 이어서, 이를 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M, 80ml, 80mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응물을 아세트산 (80mmol)으로 처리하고, 증발시켜 암색 고체를 수득하였다. 이를 물 (200ml)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰으며 (~13g, 정량적), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) 페닐메틸 6-(메틸옥시)-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트
격렬히 교반된 에틸 아세테이트 (600 ml)/중탄산나트륨 (포화 용액) (200 ml) 중 6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 (6.35 g, 35.4 mmol)에 실온에서 벤질 클로로포르메이트 (5.31 ml, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 반응은 완결되었다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물을 회백색 고체 (11g, 99%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 314 (MH+).
(f) 페닐메틸 6-(메틸옥시)-4-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트
페닐메틸 6-(메틸옥시)-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트 (11 g, 35.1 mmol)를 DMF (300 ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 용액을 빙조로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1.685 g, 42.1 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 20분 후, (2S)-2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (9.56 g, 36.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 모든 출발 물질은 소모되었고, 따라서 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액 (350ml)으로 처리하고, 수성 층을 DCM (3x400ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담갈색 오일 (16.93g)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 조물질로서 사용하였다.
MS (ES+) m/z 370 (MH+).
(g) 페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트
페닐메틸 6-(메틸옥시)-4-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트 (조물질, 15.93 g, 추정된 32.8 mmol)를 실온에서 DMF (250 ml) 중에 용해시키고, 2일 밤 동안 130℃에서 및 1일 밤 동안 120℃에서 가열하였다. 반응이 완결되었고, 따라서 DMF를 증발시키고, 잔류물을 물/염수(350/50ml) 및 DCM (500ml)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (500ml)으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 주말에 걸쳐 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 0-10%메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 금색 발포체 (3.6g, 30.9%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 356 (MH+).
(h) (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온
페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (1.6 g, 4.50 mmol)를 실온에서 에탄올 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (10% 페이스트) (1 g, 0.940 mmol)으로 처리하였다. 모든 것을 1 atm의 수소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 불순물을 추가의 에탄올로 세척하였다. 이어서, 생성물을 DMF (400ml)로 용리시키고, DMF를 증발시켜 갈색 고체 (780mg)를 수득하였다. 이어서, 고체를 30% MeOH/DCM (150ml) 중에 현탁시키고, 이산화망가니즈 (1.174 g, 13.51 mmol)와 함께 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였으며, 이를 20% 메탄올/디클로로메탄 (100ml)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 화합물을 갈색 고체 (750mg, 76%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 220 (MH+).
(i) [(1S)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸 메탄술포네이트
(1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (750 mg, 3.42 mmol)을 건조 DCM (100 ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 현탁시킨 다음, 트리에틸아민 (0.572 ml, 4.11 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조를 사용하여 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.293 ml, 3.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 50분 후, 어떠한 출발 물질도 존재하지 않았고, 따라서 혼합물을 포화 NaHCO3 (100ml)으로 세척하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM (2x100ml)으로 추출하고; 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 갈색 발포체 (1.05g, LCMS에 의해 90% 순도)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 297.9 (MH+).
(j) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 하에 실온에서 건조 아세토니트릴 (50 ml) 중 [(1S)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸 메탄술포네이트 (1.05 g, 3.53 mmol)의 용액을 피리딘 (0.343 ml, 4.24 mmol)에 이어서 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (0.884 g, 4.24 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물의 ~25%를 나타내었다. 따라서 0.5 당량의 피리딘 및 0.5 당량의 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트를 첨가하고, 반응을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완결되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3과 20% 메탄올/디클로로메탄 (100ml/100ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 20% 메탄올/디클로로메탄 (2x100ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조물질 1.7g을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 0-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체 (0.57g, 40.2%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 402 (MH+).
(k) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드
실온에서 클로로포름 (7 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (0.57 g, 1.420 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (7ml)로 처리하였다. 고체는 침전되었고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 일부 메탄올 이어서 톨루엔을 첨가하여 대부분의 고체를 용해시키고, 모든 용매를 제거하여 생성물을 황색 고체 (0.53g, 100%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(l) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (10 ml) 및 메탄올 (0.4 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (165 mg, 0.441 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.184 ml, 1.323 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (73.7 mg, 0.441 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (280 mg, 1.323 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, LCMS는 혼합물에 존재하는 일부 이민이 여전히 존재하였음을 나타내었고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1 당량을 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO3 (50ml)을 첨가하고, 이어서 20% 메탄올/디클로로메탄 (80ml)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 다시 20% 메탄올/디클로로메탄 (2x80ml)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 215mg을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 0-20%메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (185mg, 93%)로서 수득하였다.
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.45 (m, 2H),1.75-2.75 (m, 8H), 2.94 (d, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 5.74(s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
표제 화합물을 메탄올/디클로로메탄 중 유리 염기를 용해시키고, 이를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리함으로써 제조하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, 진공 데시케이터에서 P2O5의 존재 하에 건조시켰다.
실시예 13B (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트 (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드 (45 mg, 0.092mmol)를 CH3CN:CH3OH:.1%이소프로필아민을 함유하는 AD-H 칼럼을 사용하여 정제하였다. 주요 피크를 수집하고, 용매를 제거하였다. 벤조에이트 염을 MeOH 중 화합물을 용해시키고, 벤조산 1 당량을 첨가함으로써 제조하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
실시예 13C (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 푸마레이트
(1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드 (49 mg, 0.100 mmol)를 MeOH 10 mL 중에 용해시키고, SCX 카트리지 2g (메탄올로 사전-습윤됨) 상에 로딩하였다. 조물질을 카트리지 상에 흡착시킨 다음, 카트리지를 메탄올 (15 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 2M NH3 (15 mL)을 사용하여 용리시키고; 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 유리 아민 생성물 (41.5mg, 92% 회수율)을 수득하였다. LCMS 및 NMR은 생성물과 일치한다. 유리 아민을 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 푸마르산 (10.6mg) 1당량으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5)에서 밤새 건조시켜 생성물을 백색 고체 (51mg, LCMS 및 NMR은 생성물과 일치함)로서 수득하였다.
실시예 14 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00054
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (10 ml) 및 메탄올 (0.400 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (160 mg, 0.428mmol) (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d))의 현탁액을 트리에틸아민 (0.179 ml, 1.283mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다 (모든 것은 용액이 됨). 이어서, 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60) (77 mg, 0.428mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (272 mg, 1.283mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, LCMS에 의해 존재하는 일부 이민이 여전히 존재하였고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1 당량을 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO3 (50ml)을 첨가하고, 이어서 20% 메탄올/디클로로메탄 (80ml)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 20% 메탄올/디클로로메탄 (2x80ml)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 215mg을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 0-20%메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 발포체 (179mg, 90%)로서 수득하였다.
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.50 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.95-2.40 (m, 3H), 2.45-2.75 (m, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.30-4.50 (m, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.33, (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 467 (MH+).
표제 화합물을 DCM/MeOH 중 유리 염기를 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리함으로써 제조하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, P2O5의 존재 하에 진공 데시케이터에서 건조시켰다.
실시예 15 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00055
(a) 페닐메틸 (1S)-1-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트
페닐메틸 (1S)-1-(히드록시메틸)-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (242 mg, 0.681 mmol) (제조 참조: 실시예 13(g))를 DCM (10 ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (0.114 ml, 0.817 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조를 사용하여 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.058 ml, 0.749 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (10ml)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x50ml)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 발포체 (232mg, LCMS에 의해 95% 순도, 74.7%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 434 (MH+).
(b) 페닐메틸 (1R)-1-{[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트
페닐메틸 (1S)-1-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (232 mg, 0.508 mmol)를 건조 아세토니트릴 (10 ml) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시키고, 피리딘 (0.049 ml, 0.610 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (127 mg, 0.610 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 피리딘 0.049ml 및 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 127mg을 반응물에 첨가하고, 온도를 80℃로 8시간 동안 증가시킨 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3과 DCM (50/50ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x50ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 280mg을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 0-5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 검 (130mg, 47.6%)으로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 538 (MH+).
(c) 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트
페닐메틸 (1R)-1-{[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-3,8-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-5-카르복실레이트 (130 mg, 0.242 mmol)를 실온에서 에탄올 (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 탄소 상 팔라듐 (10% 페이스트) (100 mg, 0.094 mmol)으로 처리하였다. 모든 것을 실온에서 1 atm의 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 에탄올 (50ml)로 세척하였다. 에탄올을 증발시켜 황색 검 (79mg)을 수득하였으며, 이를 DCM (~10ml) 중에 용해시키고, 이산화망가니즈 (63.1 mg, 0.725 mmol)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1.5 당량의 추가량의 이산화망가니즈 (32mg)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 존재하는 출발 물질이 여전히 존재하였고, 따라서 2 당량의 이산화망가니즈를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 DCM으로 세척하고, 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 고체 (76mg, 78%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 402 (MH+).
(d) (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드
실온에서 클로로포름 (2 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)카르바메이트 (76 mg, 0.189 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (2ml)로 처리하였다. 고체는 침전되었고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, 반응이 완결되었고, 따라서 일부 메탄올, 이어서 톨루엔을 첨가하여 대부분의 고체를 용해시키고, 모든 용매를 제거하여 생성물을 암황색 고체 (70.9mg, 99%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(e) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.2 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (70mg, 0.187 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.078 ml, 0.561 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다. 모든 것은 용액이 되었고; 이어서, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d))) (30.9 mg, 0.187 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (119 mg, 0.561 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 1 당량 추가량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO3 (50ml)을 첨가하고, 이어서 20% MeOH/DCM (50ml)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부트 분리하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM (2x50ml)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 90mg을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 0-20%메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 검 (60mg, 71%)으로서 수득하였다.
δH CDCl3, (250MHz) 1.25-1.50 (m, 2H), 1.86 (t, 2H), 2.10-2.75 (m, 6H), 2.93 (d, 1H), 3.00-3.15(m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.20-4.45 (m, 5H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 451 (MH+).
표제 화합물을 DCM/MeOH 중 유리 염기를 용해시키고, 이를 디에틸 에테르 중 1M HCl 2 당량으로 처리함으로써 제조하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고, P2O5의 존재 하에 진공 데시케이터에서 건조시켰다.
실시예 16A (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00056
(a) 2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}-1,3-프로판디올
6-메톡시-2-클로로-3-니트로피리딘 (36.94g, 195.9mmol) 및 2-아미노프로판-1.3-디올 (35.65g, 391.3mmol, 2 당량)을 에탄올 (500ml) 중에 환류 하에 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 정치하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하고 (약 150ml까지), 생성된 밝은 황색 슬러리를 빙수 (1.5L)에 격렬한 교반 하에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 차가울 동안 흡인 하에 여과하였다. 고체를 빙냉수 (200ml)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (45.03g, 94%)로서 수득하였다. LCMS는 목적 생성물 (93%) 플러스 7% 출발 물질을 나타내었다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ES+) m/z 244 (MH+)
(b) N-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민
2-{[6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리디닐]아미노}-1,3-프로판디올 (53.93g, 228.7mmol)을 2,2-디메톡시프로판 (900ml) 중에 아르곤 하에 교반하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.00g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (1L)으로 희석하고, 생성된 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 (20ml) 및 고체 탄산수소나트륨 (20g)으로 처리하면서, 격렬히 교반 (발포)하였다. 혼합물을 20분 동안 격렬히 교반한 다음, 남은 물을 무수 황산나트륨의 첨가에 의해 흡수하였다. 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 DCM (500ml)으로 세척하였다. 합한 여과물 플러스 세척물을 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (40-60°)와 함께 주말에 걸쳐 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과에 의해 단리시키고, 석유 에테르 (40-60°)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (57.83g, 92%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 284 (MH+).
(c) N2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민
N-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-3-니트로-2-피리딘아민 (35.00g, 123.6mmol)을 2종의 분취물로 나누었으며, 이들 각각을 1,4-디옥산 (500ml)에 녹이고, 탄소 상 10% Pd (페이스트, 1:1 w:w, 물 함유, 4.00g) 상에서 1atm. 수소 압력 하에, 실온에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 아르곤 블랭킷을 사용하며 생성물과 공기의 접촉을 최소화하도록 주의하면서 흡인 하에 여과하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 진자주색 오일로서 수득하였다. 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다.
MS (ES+) m/z 254 (MH+).
(d) 에틸 N-[2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트
실시예 16A(c)에서 제조된 조 N2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-2,3-피리딘디아민 (가정됨 123.6mmol)을 무수 DMF (500ml) 중에 아르곤 하에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (37.56g, 2.2당량)을 첨가하고, 이어서 에틸 브로모아세테이트 (12.31ml, 0.9당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 적색빛 갈색 슬러리를 DCM (1.2L)과 물 (300ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (300ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 암적색 오일을 수득하였으며, 이를 최소량의 DCM에 녹이고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5%-60% 에틸 아세테이트 (40-60°)로 용리시킴) 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 암오렌지색 오일 (35.42g, 84%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 340 (MH+)
(e) 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온
에틸 N-[2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]글리시네이트 (35.42g, 104.4mmol)를 건조 THF (500ml) 중에 용해시키고, 용액을 건조 THF (500ml) 중 수소화나트륨 (오일 중 60% w:w 분산액 4.173g, 1.00당량)의 냉각 (0℃) 현탁액에 아르곤 하에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 현탁액의 색은 오렌지색으로부터 녹색으로 변하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (15ml)을 격렬한 교반 하에 조심스럽게 첨가하였다 (발포가 관찰됨). 발포가 중지된 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (500ml)로 희석하고, 흡인 하에 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (300ml)로 세척하고, 합한 여과물 플러스 세척물을 감압 하에 증발시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 이를 석유 에테르 (40-60°) (500ml) 플러스 에틸 아세테이트 (20ml)와 함께 2시간 동안 교반하고, 흡인 하에 여과하여 보다 밝은 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (40-60°) (100ml)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 무정형 황갈색 고체 (25.37g, 82.8%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 316 (MNa+).
(f) 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)-1,4-디히드로피리도[2,3-b]피라진-3(2H)-온 (25.37g) 및 활성화된 이산화망가니즈 (120g, ~15당량)를 DCM (500ml) 중에서 실온에서 2시간 이어서 밤새 교반하였다. 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 DCM (2x100ml)으로 세척하였다. 합한 여과물 플러스 세척물을 감압 하에 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였고; 이를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0%-100% 에틸 아세테이트 (40-60°)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황갈색 고체 (17.40g, 69%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 314 (MNa+).
(g) 4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (17.40 g, 59.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (220 ml) 중에 용해시켜 암황색 용액을 수득하였다. 1M HCl 수성 (200ml)을 첨가하고 (투명한 청색 및 녹색이 용액 중에 나타남), 이제 담황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 냉수조를 사용하여 약 300ml로 농축시킨 다음 (일부 고체는 이 절차 동안 침전되었음), 격렬히 교반하는 동안 고체 탄산수소나트륨을 혼합물이 약 pH 8일 때까지 조금씩 첨가하였다 (주의: 발포). 생성된 황색 고체를 흡인 하에 여과에 의해 수집하고, 물 (2x20ml)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (13.805g, 91%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 252 (MH+).
(h) (3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸 메탄술포네이트
1L 둥근 바닥 플라스크에서, 4-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-6-(메틸옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 (11.330 g, 45.1 mmol)을 위치시켰다. 무수 클로로포름 (280 ml)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (31.4ml, 225 mmol), 및 메탄술폰산 무수물 (31.4 g, 180 mmol)을 첨가하여 암황색-갈색 용액을 수득하였다. 메탄술폰산 무수물의 첨가 동안, 용매의 비등을 유발하는데 충분한 발열이 발생하였다. 혼합물을 환류 하에 아르곤 하에 4.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 약 600ml로 희석하고, 물 (200ml)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 메실레이트를 암갈색 오일로서 수득하였다. 이를 40-60° 석유 에테르 (200ml) 플러스 DCM (50ml) 하에 밤새 정치하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과에 의해 단리시키고, 4:1 페트롤:DCM (2x50ml)으로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 갈색 무정형 고체로서 수득하였다 (6.950g, 52%).
MS (ES+) m/z 332 (MNa+), 298 (MH+).
(i) 1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트
조 (3,8-디옥소-1,2,5a,8b-테트라히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸 메탄술포네이트 (6.950g, 23.38mmol)를 건조 아세토니트릴 (200ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 피리딘 (7.55ml, 94.0 mmol)에 이어서 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (10.30g, 51.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 아르곤 하에 3시간 동안 이어서 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (600ml)과 물 (100ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2x100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 암황갈색 고체를 수득하고; 이를 최소량의 DCM 중 5% MeOH에 녹이고, DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무정형 연황갈색 고체 (5.444g, 56.8%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 424 (MNa+), 402 (MH+).
(j) 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (라세미 및 거울상이성질체 1 및 2 합성)
방법 A(라세미 합성):
1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (1.630g, 4.06 mmol)를 DCM (30ml) 중에 현탁시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (15ml)을 첨가하여 밝은 황색 현탁액 (및 기체 발생)을 수득하였다. 밝은 황색 혼합물을 실온으로 1시간 동안 정치되도록 하였다. LCMS는 어떠한 출발 물질도 남아있지 않음을 나타내었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 감압 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 무정형 황갈색 고체 (1.760g > 잔류 용매의 존재로 인해 디히드로클로라이드에 대한 이론적 수율)를 수득하였다.
조 디히드로클로라이드 (0.513g)의 부분을 메탄올 (4ml) 플러스 물 (1ml) 중에 용해시키고, SCX 칼럼 (10g) (2 칼럼 부피의 메탄올로 사전 조건화됨)에 적용하였다. 이어서, 칼럼을 중력 하에 (i) 메탄올 (2x50ml), (ii) 메탄올 중 0.5M 암모니아 (3x50ml 분획)를 사용하여 용리시켰다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물을 황갈색 무정형 고체 (410 mg)로서 수득하였으며, 이는 LCMS에 의해 명백하지 않은 메탄올-불용성 물질을 함유하였다 (가능하게는 염화암모늄). 생성물을 메탄올 (30 ml)과 함께 진탕시키고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 메탄올 (20 ml)로 세척하고, 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (360 mg, 87%)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
방법 B
1,1-디메틸에틸 {1-[(3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일)메틸]-4-피페리디닐}카르바메이트 (9.735g, 24.25 mmol)를 DCM (90ml) 중에 현탁시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (45ml)을 첨가하여 밝은 황색 현탁액 (및 기체 발생)을 수득하였다. 밝은 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 디히드로클로라이드를 잔류 용매를 함유하는 밝은 황색 무정형 고체 (10.420g)로서 수득하였다.
라세미 디히드로클로라이드 (10.4g)를 3개의 배치에서 50:50:0.1 아세토니트릴:메탄올:이소프로필아민을 이동상으로서 사용한 정제용 키랄 HPLC에 의해 키랄팩 AD (20 마이크로미터) 정제용 칼럼을 사용하여 2종의 거울상이성질체로 분해하였다. 알파 값은 3.1이었고, 기준선 분해를 모든 3회 실행에 대해 관찰하였다. 어떠한 오버랩 분획도 없었으며, 2종의 거울상이성질체 (유리 염기로서)를 각각 >99.8 ee로 단리시켰다.
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용리 성분): (3.30 g, 담베이지색 고체, 키랄 HPLC: 100% ee).
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
광회전: 알파 D = -120° (C=1.00, 메탄올, 21.8℃).
(2S)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용리 성분): (3.30 g, 담베이지색 고체, 키랄 HPLC: 99.8% ee).
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
광회전: 알파 D = +122° (C=1.00, 메탄올, 21.8℃).
(k) 표제 화합물
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (100 mg, 0.332 mmol)을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 5ml) 중 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (45 mg, 0.811 당량)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반한 다음; 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (211 mg, 3.0 당량)로 격렬한 교반 하에 실온에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (1ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (10ml)을 첨가하고, 격렬한 교반을 10분 동안 계속하고, 이어서 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 라인 상에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 발포체 (70mg, 44.3%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (CDCl3) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (3H, m); 1.36 (2H, m).
DCM (1ml) 중 상기 유리 염기 (70mg)를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하고, 감압 하에 용매의 제거 후, 표제 화합물을 연황갈색 무정형 고체 (75mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
실시예 17A (2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00057
(2S)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (100 mg, 0.332 mmol)을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 5ml) 중 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (45 mg, 0.811 당량)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반한 다음; 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (211 mg, 3.0 당량)로 격렬한 교반 하에 실온에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (1ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (10ml)을 첨가하고, 격렬한 교반을 10분 동안 계속하고, 이어서 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 라인 상에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 발포체 (91mg, 61%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (CDCl3) ((2R) 거울상이성질체, 실시예 16A의 것과 동일함) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (3H, m); 1.36 (2H, m).
DCM (1ml) 중 상기 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하고, 감압 하에 용매의 제거 후, 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (95mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
실시예 18 2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00058
라세미 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (400 mg, 1.327 mmol)을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 15ml) 중 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 61) (200 mg, 0.9 당량)와 함께 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (844 mg, 3.0 당량)로 격렬한 교반 하에 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-12% (메탄올 중 2M 암모니아)로 용리시키면서 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 (라세미) 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 발포체 (290 mg, 46.8%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+).
1H NMR (CDCl3) (NH의 위치를 제외하고는 호모키랄 샘플 (실시예 16A 및 17A)의 것과 동일함) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (2H, m); (1.70에서의 HOD 피크 하의 NH); 1.36 (2H, m).
유리 염기 (290mg)를 DCM (5ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 무정형 고체 (281mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453 (MH+)
실시예 16B (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트 및
실시예 17B (2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 벤조에이트
라세미 2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드, 200mg을 1:1 아세토니트릴 (0.1% 이소프로필아민 함유) 및 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)을 이동상으로서 사용한 정제용 키랄 HPLC (21 x 250mm 키랄팩 IA, (5 마이크로미터) 정제용 칼럼을 사용함)에 의해 그의 2종의 거울상이성질체로 분해하였다.
(2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용리 성분): (81mg)
광회전: 23.9℃에서 {알파}D = -85.58° (C=.798, MeOH 중)
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물 (실시예 16B)을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.
(2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용리 성분): (76mg)
광회전: 23.9℃에서 {알파}D = +84.9° (C=.798, MeOH 중)
MS (ES+) m/z 302 (MH+).
유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고, 벤조산 (1 당량)으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물 (실시예 17B)을 벤조에이트 염으로서 수득하였다.
실시예 19A (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00059
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (600mg,1.991 mmol), 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60) (325mg, 0.900 당량) 및 20μL 아세트산을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 30ml) 중에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음; 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.266g, 3.0 당량)로 격렬한 교반 하에 실온에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (6ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. DCM (60ml)을 첨가하고, 격렬한 교반을 10분 동안 계속하고, 이어서 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 무정형 고체 (658mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 467 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m),2.30-2.40 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.75 (2H, s), 4.35-4.45 (3H, m), 4.50-4.60 (1H, dd), 5.00-5.10 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.05 (1H, s).
유리 염기 (650mg, 1.393mmol)를 건조 DCM (10ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1M 용액 (1393μL, 1.000당량)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉된 채로 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (682mg)로서 수득하였다.
실시예 20 2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
실시예 19B (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 트리플루오로아세테이트
및
실시예 21 (2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온
Figure pct00060
라세미 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (360 mg, 1.195 mmol)을 클로로포름:메탄올 (9:1, v:v, 15ml) 중 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60) (195 mg, 0.9 당량)와 함께 실온에서 30분 동안 교반한 다음; 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (760 mg, 3.0 당량) 격렬한 교반 하에 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-12% (메탄올 중 2M 암모니아)로 용리시키면서 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 발포체 (235 mg, 42%)로서 수득하였다.
NMR 및 LC-MS는 실시예 19A의 생성물과 동일하였음.
유리 염기 (225 mg)를 DCM (5ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (실시예 20)을 연황색 무정형 고체 (224mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 467 (MH+).
표제 라세미 히드로클로라이드 (실시예 20), 80 mg을 2:2:1 메탄올:아세토니트릴:t-부탄올 (0.1% 이소프로필아민 함유)을 이동상으로서 사용한 정제용 키랄 HPLC (21 x 250mm 키랄팩 IA, (5 마이크로미터) 정제용 칼럼을 사용함)에 의해 그의 2종의 거울상이성질체로 분해하였다.
(2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제1 용리 성분): (31mg) MS (ES+) m/z 467 (MH+).
2R 물질은 98.7% 순도를 갖고; 추가 정제를 역상 HPLC에 의해 크로마실 5마이크로미터 C-18 칼럼 (21mm x 250mm) 상에서 9:1 물 (+0.1% TFA) 및 아세토니트릴 (+0.1% TFA) (3회 실행)로 용리시키면서 실시하여 디-트리플루오로아세테이트 염 (실시예 19B)을 수득하였다.
(2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제2 용리 성분): (32mg) (실시예 21). 이 화합물의 입체화학을 소분자 X선 결정학에 의해 결정하였다. MS (ES+) m/z 467 (MH+).
실시예 22 2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00061
라세미 2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (50mg, 0.166 mmol)을 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (2ml) 중에 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144 실시예 2(c) 또는 WO03/087098 실시예 19(d)) (28mg, 1.0 당량)와 함께 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.0 당량)로 격렬한 교반 하에 처리하였다. 추가로 25분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (2ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실온에서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고 (소수성 프릿), 감압 하에 증발시켜 오렌지색 검을 수득하고; 이를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 크림 무정형 고체 (30mg, 40%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 451 (MH+).
1H NMR (CD3OD) δ 7.98 (1H, s); 7.88 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.77 (1H, s); 6.94 (1H, s); 6.37 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.12 (1H, m); 4.43 (2H, m); 4.35 (2H, m); 4.29 (2H, m); 3.73 (2H, s); 3.07 (1H, m); 3.03 (1H, m); 2.83 (1H, dd, J = 13.2Hz, 8.3Hz); 2.70 (1H, m); 2.44 (1H, m); 2.26 (1H, dt, J = 11.6Hz, 2.4Hz); 2.18 (1H, dt, J = 11.6Hz, 2.4Hz); 1.85 (2H, m); 1.33 (2H, m).
유리 염기를 DCM (1ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1M 용액 (67 μL, 1.0 당량)으로 처리하고; 용기를 밀봉하고, 실온에서 5분 동안 유지한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (20mg; 용매의 증발 시 튀어 일부 생성물이 손실됨)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z 451 (MH+).
실시예 23 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-4-메틸-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00062
(a) 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트
톨루엔 (300 ml) 중 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-메틸-4-피페리딘카르복실산 (12.092 g, 49.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민(13.85 ml, 99 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (21.42 ml, 99 mmol)로 처리하고, 90℃로 2시간 (버블링이 관찰됨) 동안 가열한 후, 벤질 알콜 (10.34 ml, 99 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 추가로 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (500ml)으로 처리하고, 유기 추출물을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (200ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 칼럼처리 (0-50% 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르, Rf = 4:1 에틸 아세테이트:40-60 석유 에테르 중 0.4)하여 생성물을 투명한 오일 (15.473g, 89%)로서 수득하였다.
(b) 페닐메틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 하에 실온에서 DCM (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-메틸-4-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리딘카르복실레이트 (15.473 g, 44.4 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (50 ml, 649 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (200ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (3x 200ml)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 고체 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 20% 메탄올/DCM (3 x 200ml)으로 추출한 다음, 이들 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 (6.327g, 57%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 249 (MH+).
(c) 페닐메틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트
아르곤 하에 0℃에서 DCM (50 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(g)) (1.494g, 6.78 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (1.7 ml, 12.20 mmol) 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.800 ml, 10.27 mmol)로 처리한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산염 (200ml)으로 처리하고, 혼합물을 DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 메실레이트 (2.082g, 6.987mmol, 103% 조 수율)를 수득하였다. 메실레이트를 건조 아세토니트릴 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, 피리딘 (1.097 ml, 13.57 mmol) 및 건조 아세토니트릴 (20ml) 중 페닐메틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트 (3.164g, 12.74 mmol)의 용액으로 처리하고, 환류 (가열 블록 95℃) 하에 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 (200ml)으로 처리하고, 혼합물을 DCM (3 x 200ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오랜지색 고체로서 수득한 다음, 이를 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM, Rf = 10% 메탄올/DCM 중 0.5)하여 생성물을 황색 고체 (1.848g, 61%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 451 (MH+).
(d) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
아르곤 하에 실온에서 에탄올 중 페닐메틸 (1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)카르바메이트 (1.848 g, 4.10 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10% 페이스트) (0.462 g, 4.34 mmol) (20%w/w)으로 처리하고, 수소의 1 기압 하에 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서 에탄올 (100ml)로 용리시켰다. 여과물을 탄소 상 팔라듐 (10% 페이스트) (0.462 g, 4.34 mmol)으로 처리하고, 1 atm의 수소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키젤구어의 얇은 패드를 통해 여과하면서 에탄올 (500ml)로 용리시킨 다음, 여과물을 증발시켜 생성물을 황색 고체 (1.294g, 100%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 317 (MH+).
(e) (1R)-1-[(4-이소시아네이토-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
아르곤 하에 실온에서 DCM (30 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (1.294 g, 4.09 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.684 ml, 4.91 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.045 ml, 4.50 mmol) 및 최종적으로 4-디메틸아미노피리딘 (0.050 g, 0.409 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (100ml)으로 처리하고, DCM (3x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득한 다음, 이를 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM, Rf = 10% 메탄올/DCM 중 0.5)하여 생성물을 백색 고체 (561mg, 40%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 343 (MH+).
(f) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
실온에서 THF (10 ml) 및 물 (10.00 ml) 중 (1R)-1-[(4-이소시아네이토-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (561 mg, 1.638 mmol)의 용액을 수산화나트륨 (5 ml, 10.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진한 HCl (5ml, 12M)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 생성된 고체를 메탄올 (20ml)로 처리한 다음, 용매를 고체로부터 가만히 따르고, 증발시켜 생성물을 불순한 녹색 고체 (687mg, 108%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 317 (MH+).
(g) N-(1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
아르곤 하에 0℃에서 DCM (20 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (687 mg, 1.765 mmol) 및 트리에틸아민 (1.476 ml, 10.59 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 (0.299 ml, 2.118 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (50ml)으로 처리하고, DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 고체로서 수득한 다음, 이를 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM, Rf = 10% 메탄올/DCM 중 0.4)하여 생성물을 불순한 황색 고체 (375mg, 52%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 413(MH+).
(h) N-(1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
실온에서 1,4-디옥산 (20 ml) 중 N-(1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (375 mg, 0.909 mmol)의 용액을 DDQ (248 mg, 1.091 mmol)로 처리한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3 (5%, 100ml), 이어서 DCM (100ml)으로 처리하고, 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하였다. 유기 분획을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 100ml)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용매를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (0-10% 메탄올:DCM, Rf = 10% MeOH/DCM 중 0.4)하여 생성물을 투명한 오일 (171mg, 46%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 411(MH+).
(i) (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
N-(1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-4-메틸-4-피페리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (171 mg, 0.417 mmol)를 탄산칼륨의 7% 용액 (2ml 물/5ml 메탄올 중 450mg)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안, 및 이어서 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 5% MeOH/DCM (100ml) 중에 용해시키고, 여과하고, SCX (5g, MeOH 및 이어서 0.5M NH3/MeOH 및 이어서 2M NH3/MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (60mg, 46%)
MS (ES+) m/z 315(MH+).
(j) 표제 화합물
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (34 mg, 0.108 mmol)의 현탁액을 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (19.60 mg, 0.108 mmol) (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (68.8 mg, 0.324 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM, 15% 메탄올/DCM 중 Rf = 0.4)하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체 (32mg, 0.067mmol, 62%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 517(MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.14 (3H, s), 1.42-1.70 (4H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.50-2.82 (4H, m), 3.05-3.22 (3H, m), 3.68 (2H, s), 4.28-4.48 (3H, m) 4.51-4.63 (1H, m), 4.96-5.11 (1H, m), 6.20-6.35 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.46-7.51 (2H, m), 8.00 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (10ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노-히드로클로라이드 염을 백색 고체 (34mg)로서 수득하였다.
실시예 24 (1R)-1-({4-메틸-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00063
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-4-메틸-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (26 mg, 0.083 mmol) (제조 참조: 실시예 23(i))의 현탁액을 [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (13.83 mg, 0.083 mmol) (합성 참조: WO2004058144 실시예 61)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (52.6 mg, 0.248 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM, Rf = 15% 메탄올/DCM 중 0.3)하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (29mg, 75%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 466(MH+).
δH (CDCl3, 250MHz) 1.14 (3H, s), 1.40-1.71 (4H, m), 2.30-2.46 (1H, m), 2.51-2.82 (4H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.28-4.42 (1H, m) 4.51-4.65 (1H, m), 4.92-5.09 (1H, m), 5.72 (2H, s), 6.20-6.34 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.50-7.51 (2H, m), 7.98 (1H, s).
DCM/MeOH 2:1 (5ml) 중 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl로 처리한 다음, 증발시켜 표제 모노-히드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 25 (2R)-2-({4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00064
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50mg, 0.166mmol) (제조 참조: 실시예 16(j)) 및 2,1,3-벤조티아디아졸-5-카르브알데히드 (25mg, 0.918당량)를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1ml) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.000당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5ml)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (10ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (41mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 450(MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (1H, d, J = 9.0Hz); 7.90 (1H, s); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.61 (1H, dd, J = 9.2Hz, 1.8Hz); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.56 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.39 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.98 (2H, s); 3.14 (1H, dd, J = 13.2Hz, 3.5Hz); 2.94 (1H, 넓은 m); 2.69 (2H, m); 2.56 (1H, m); 2.34 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.89 (2H, m); (1.48에서의 HOD 피크 하의 NH); 1.37 (2H, m).
유리 염기 (35mg, 0.078mmol)를 DCM (1ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (78μL, 1.0 당량) 중 염화수소 (1.0M)를 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고, 실온에서 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (38mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 450(MH+).
실시예 26 (2R)-2-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00065
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50mg, 0.166mmol) (제조 참조: 실시예 16(j)) 및 7-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복스알데히드 (28mg, 0.926당량) (합성 참조: WO2002056882, 실시예 23(a))를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1ml) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.000당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5ml)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (10ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (48mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 468(MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 6.79 (1H, d, J = 7.2Hz); 6.57 (1H, d, J = 10.5Hz); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.54 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.4Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.4Hz); 4.23 (4H, m); 3.71 (2H, s); 3.12 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.3Hz); 2.92 (1H, m); 2.68 (2H, m); 2.68 (2H, m); 2.47 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.24 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.83 (2H, m); (1.50에서의 HOD 피크 하의 NH); 1.33 (2H, m).
유리 염기 (48mg, 0.103mmol)를 DCM (1ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (103μL, 1.0 당량) 중 염화수소 (1.0M)를 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고, 실온에서 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체 (55mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 468(MH+).
실시예 27 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00066
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50mg, 0.166mmol) (제조 참조: 실시예 16(j)) 및 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-카르브알데히드 (29mg, 0.895당량) (2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (WO2004058144, 실시예 60)의 합성과 유사하게 그러나 디브로모에탄을 디브로모프로판으로 대체하여 제조될 수 있음)를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1ml) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.000당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5ml)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (10ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 고체 (65mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 481(MH+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (1H, s);7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.17 (1H, s); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.5Hz); 4.37 (3H, m); 3.79 (2H, s); 3.13 (3H, m); 2.94 (1H, m); 2.69 (2H, m); 2.52 (1H, m); 2.30 (4H, m); 1.86 (3H, m); 1.37 (2H, m).
유리 염기 (60mg, 0.125mmol)를 건조 DCM (1ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 (125μL, 1.000당량) 중 염화수소의 1M 용액을 첨가하였다. 시스템을 밀봉된 채로 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (64mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 481(MH+).
실시예 28 (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00067
(a) [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-카르브알데히드
표제 화합물을 하기에 의해 제조하였다: (i) 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 벤질 알코올을 사용한 [5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐]메틸 아세테이트 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60(c))의 처리로 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 수득함; (ii) 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 사용한 {5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트의 처리로 {5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득함; (iii) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 및 트리에틸아민을 사용한 {5-히드록시-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트 트리플루오로아세테이트의 처리로 (4-[(페닐메틸)옥시]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트를 수득함; (iv) (R)-(+)-2,2 비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸, 아세트산팔라듐 및 소듐 2-메틸-2-프로판티올레이트를 사용한 (4-[(페닐메틸)옥시]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-피리디닐)메틸 아세테이트의 처리로 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 수득함; (v) 수소의 1 기압 하에 탄소 상 팔라듐을 사용한 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-[(페닐메틸)옥시]-2-피리디닐}메틸 아세테이트의 처리로 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐}메틸 아세테이트를 수득함; (vi) 진한 염산을 사용한 {5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-옥소-1,4-디히드로-2-피리디닐}메틸 아세테이트의 처리로 2-(히드록시메틸)-5-메르캅토-4(1H)-피리디논을 수득함; (vii) 탄산칼륨 및 디브로모메탄을 사용한 2-(히드록시메틸)-5-메르캅토-4(1H)-피리디논의 처리로 [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메탄올을 수득함 및 (viii) 이산화망가니즈를 사용한 [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메탄올의 처리로 표제 화합물을 수득함.
(b) 표제 화합물
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온(50mg, 0.166mmol) (제조 참조: 실시예 16(j)) 및 [1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-카르브알데히드 (25mg, 0.901당량)를 9:1 v:v 클로로포름:메탄올 (1ml) 중에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.000당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5ML)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (10ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다 (소수성 프릿). 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 무정형 고체 (48mg)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 6.80 (1H, s); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.77 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.4Hz); 3.81 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 13.0Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.68 (2H, m); 2.49 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.24 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.84 (3H, m); (1.66에서의 HOD 피크 하의 NH); 1.34 (2H, m).
MS (ES+) m/z 453(MH+).
표제 화합물의 유리 염기 (48mg, 0.106mmol)를 건조 DCM (1ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 (106μL, 1.000당량) 중 염화수소의 1M 용액을 첨가하였다. 시스템을 밀봉된 채로 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (48mg)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 453(MH+).
실시예 29 (2R)-2-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00068
(2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (50mg, 0.166mmol) (제조 참조: 실시예 16(j)) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (29mg, 0.90당량) (합성 참조: WO2003087098, 실시예 301(d))를 실온에서 9:1 클로로포름:메탄올 (1ml) 중에서 3시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105mg, 3.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 (0.5ml)을 첨가하고, 유기 상을 DCM (10ml)으로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반한 다음, 유기 상을 분리 (소수성 프릿)하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (약 3ml) + 1 방울 MeOH에 녹이고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-12% (MeOH 중 2M NH3)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, 넓은 s); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.57 (1H, d, J = 7.8Hz); 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.04 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.5Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.3Hz); 3.82 (2H, s); 3.47 (2H, s): 3.14 (1H, dd, J = 13.0Hz, 3.5Hz); 2.94 (1H, m); 2.69 (2H, m); 2.51 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.4Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.4Hz); (2.06에서의 HOD 피크 하의 NH); 1.85 (2H, m); 1.37 (2H, m).
MS (ES+) m/z 480(MH+).
표제 화합물의 유리 염기 (43mg, 0.090mmol)를 DCM (2ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1M 용액을 첨가하였다. 시스템을 밀봉된 채로 유지하고, 1분 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인 상에서 건조시켜 표제 화합물을 무정형 황색 고체 (38mg)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 480(MH+).
용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5)에서 밤새 건조시켜 생성물을 백색 고체 (51mg, LCMS 및 NMR은 생성물과 일치함)로서 수득하였다.
실시예 30 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00069
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (60mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함)(23.75 mg, 0.145 mmol)로 처리하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였고, LC-MS는 30분 후에 일부 출발 물질이 존재하였음을 나타내었고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (19mg)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물을 황색 검으로서의 유리 염기 (48mg, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.28-1.51 (m, 2H),1.75-1.99 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.41-2.80 (m, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.90-5.08 (m, 1H), 6.20-6.32 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 449 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (44mg, 53%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 31 (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00070
아르곤 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (50mg, 0.134 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.056 ml, 0.402 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007122258, 실시예 8(b)) (21.96 mg, 0.121 mmol)로 처리하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (85 mg, 0.402 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였고, LCMS는 30분 후에 여전히 출발 물질 및 생성물의 이민이 존재하였음을 나타내었다. 따라서 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (40 mg)를 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. LCMS는 이 시간 후에 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기 (6mg, 9.6%)를 연황색 고체로서 및 일부 조 생성물 (15mg, 24%)을 불순한 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 SCX 칼럼을 사용하여 정제하여 추가의 동일한 표제 화합물, 유리 염기를 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.15-1.50 (m, 2H),1.70-2.10 (m, 2H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.41-2.58 (m, 1H), 2.60-2.74 (2H, m), 2.85-3.11 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.22-4.45(m, 5H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.09 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 6.60-6.72 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 467 (MH+).
이어서, 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하여 표제 화하물을 모노 히드로클로라이드 염 (16.7mg, 27.5%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 32 (1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00071
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (80 mg, 0.266 mmol), 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2003064421, 실시예 15(c)) (62.3 mg, 0.293 mmol), 및 중탄산나트륨 (100 mg, 1.190 mmol)을 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 15시간 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하였다. 생성물의 LCMS 및 1H NMR은 유리 염기로서의 표제 화합물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.24-1.45 (m, 2H),1.79-1.96 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.59-2.68 (m,1H), 2.87-3.09 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.07-5.15(m, 1H), 6.26-6.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), MS (ES+) m/z 497/499 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 10% MeOH/DCM에 녹이고, 1N HCl로 처리하여 표제 화합물을 디HCl 염으로서 수득하였다 (55 mg, 36.2%).
실시예 33 (1R)-1-[(4-{[(4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
Figure pct00072
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(5 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (60 mg, 0.178 mmol), 4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데히드 (합성 참조: WO2008009700, 실시예 124(g)) (38mg, 0.178 mmol), 및 중탄산나트륨 (150 mg, 1.78 mmol)을 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 15시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0-20% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4mg 오렌지색 고체, 4.51%)을 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.28-1.51 (m, 2H),1.75-1.99 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.41-2.80 (m, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.90-5.08 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), MS (ES+) m/z 498/500 (MH+).
실시예 34 (1R)-1-[(4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00073
(a) 에틸 [(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)티오]아세테이트
DMF (200mL) 중 5-브로모-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 (15 g, 79 mmol) 및 에틸 메르캅토아세테이트 (8.58 ml, 79 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (6.67 g, 19.64 mmol) 및 탄산칼륨 (23.88 g, 173 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 감압 하에 발포시켰다.
MS (ES+) m/z 231.1 (MH+).
(b) 에틸 [(2,4-디클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트
옥시염화인 (100 ml, 1073 mmol) 중 에틸 [(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (조 물질) (18.19 g, 79 mmol)의 현탁액을 디메틸 아닐린 (2.500 ml, 19.72 mmol)으로 처리하고, 반응물을 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음에 천천히 부어 과량의 옥시염화인을 켄칭하였다. 켄칭 시, 수성 층을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 0-50% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 암황색 오일로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ppm 1.22 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H).
(c) 에틸 [(4-아미노-2-클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트
DMF (75ml) 중 에틸 [(2,4-디클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (2.0 g, 7.49 mmol)의 용액을 압력 튜브 중에서 이소프로판올 중 암모니아 (7.49 ml, 14.97 mmol)로 처리하였다. 튜브를 마개를 막고, 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 완결 시, 용액을 감압 하에 농축시키고, 펌핑하여 임의의 잔류 DMF를 제거하였다. 조 물질을 0-10% 아세톤/클로로포름의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물은 소량의 고리화 물질 (이는 후속 단계의 생성물임)을 함유하였다. 생성물을 담황색 고체로서 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 248.0 (MH+).
(d) 2-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온
에탄올 (50 ml) 중 에틸 [(4-아미노-2-클로로-5-피리미디닐)티오]아세테이트 (0.786 g, 3.17 mmol)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 탄산세슘 (1.034 g, 3.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가로 5분 동안 가열하였다. 백색 고체는 거의 즉시 용액으로부터 침전되었다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 5로 만들었다. 수성 층을 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 202.0 (MH+).
(e) 2-에테닐-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온
2-클로로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온 (0.639 g, 3.17 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 1,4-디옥산 (4 ml) 및 톨루엔 (4 mL) 중 트리부틸비닐 주석 (1.388 ml, 4.76 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.293 g, 0.254 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 0-60% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 목적 생성물 및 트리페닐포스핀의 혼합물로서 단리시켰다. 순수한 물질을 연화처리하고, 디에틸 에테르로 세척함으로써 수득하였다. 생성물을 오렌지색 고체로서 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 194.0 (MH+).
(f) 메탄올/DCM 중 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-카르브알데히드
2-에테닐-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(6H)-온 (0.262 g, 1.356 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 용액이 청색으로 변할 때까지 오존으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 디메틸 술피드 (5.0 ml, 67.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 조 물질을 0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 담황색 고체로서 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 195.9 (MH+).
(g) 표제 화합물
1:1 CH2Cl2/MeOH (10mL) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (0.060 g, 0.179 mmol)의 현탁액을 7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-카르브알데히드 (0.035 g, 0.179 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.151 g, 1.793 mmol)으로 처리하였다. 과량의 Na2SO4를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.114 g, 0.538 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에 농축시키고, 조 물질을 0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (90:10:1)의 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (0.027g)로서 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 480.1 (MH+).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ppm 1.62 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 1.61 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.09 (m, 3 H) 2.20 - 2.42 (m, 2 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 3.14 (dd, J=12.88, 3.03 Hz, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=12.38, 9.35 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=12.63, 4.04 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=7.96, 4.42 Hz, 1 H) 5.32 (s, 1 H) 6.28 (dd, J=16.29, 9.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H).
표제 디-HCl 염을 CH2Cl2 중 유리 염기를 용해시키고, 0.113mL 1N HCl/에테르를 첨가함으로써 형성하였다.
실시예 35 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00074
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (60mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1,2,3-벤조티아디아졸-5-카르브알데히드 (합성 참조: WO0208224 실시예 20(a)) (23.75 mg, 0.145 mmol)로 처리하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였고, LC-MS는 45분 후에 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 이를 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-5% 메탄올/DCM 5%메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기 (26mg, 36%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.30-1.49 (m, 2H),1.80-1.98 (m, 2H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 6.20-6.31 (m, 2H), 7.45-7.53 (2H, m), 7.71 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.56 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 449 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (16.2mg, 20.8%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 36 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00075
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드(제조 참조: 실시예 5A(j)) (60mg, 0.161 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (0.020 ml, 0.161 mmol)로 처리하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (NaSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (5-25% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기 (24mg, 34.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.22-1.49 (m, 2H),1.79-2.10 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.32-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.22-6.33 (m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45-7.52 (2H, m), MS (ES+) m/z 433 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (22.7mg, 28.6%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 37 (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00076
질소 하에 실온에서 클로로포름 (4 ml) 및 메탄올 (0.200 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 126(e)) (16.35 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 여전히 일부 출발 물질이 존재하였고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 30 mg을 첨가하였다. 1시간 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (25mL)을 첨가하고, 이어서 20% 메탄올/DCM (25mL)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 20% 메탄올/DCM (2x25mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 60mg을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (39mg, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.78-2.08 (m, 4H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.67-2.80 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 449 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M 염산 1당량으로 처리하였다.
용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5의 존재하에)에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서의 모노-HCl 염 (40.6mg, 79%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 38 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00077
질소 하에 실온에서 클로로포름 (20 ml) 및 메탄올 (0.800 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007122258, 실시예 43(f)(14.94 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 여전히 일부 출발 물질이 존재하였고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 30 mg을 첨가하였다. 1시간 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (25mL)을 첨가하고, 이어서 20% 메탄올/DCM (25mL)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 20% 메탄올/DCM (2x25mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 50mg을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 고체 (31mg, 71.2%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.25-1.43 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.22-2.35(m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 435 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M 염산 1당량으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5의 존재 하에)에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서의 모노-HCl 염 (33.5mg, 67.4%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00078
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.061 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (60mg, 0.199 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 126(e)) (29.2 mg, 0.179 mmol)의 현탁액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.40 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), MS (ES+) m/z 449 (MH+).
소량의 DCM 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량 (0.17ml)으로 처리하고, 증발시키고, 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (57.3 mg, 56.4% 수율)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 40 (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00079
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (60mg, 0.199 mmol) 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (29.4 mg, 0.179 mmol)의 현탁액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하고, LC-MS는 90분 후에 반응의 완결을 나타내었다. 이를 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기 (46.8 mg, 58.4%)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.41 (m, 2H),1.73-1.91 (m, 2H), 2.09-2.38 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.32 (m, 4H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.81 s, 1H).
MS (ES+) m/z 450 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (43.8mg, 53.4%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 41 (2R)-2-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00080
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (58.5mg, 0.194 mmol) 및 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007122258, 실시예 8(b)) (31.8 mg, 0.175 mmol)의 현탁액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (123 mg, 0.582 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NaHCO3 (10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (NaSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검 (44.9 mg, 49.5%)으로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.24-1.55 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 4.26-4.30 (m, 4H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), MS (ES+) m/z 468 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하고, 증발시키고, 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염 (30.1mg, 29.2%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 42 7-{[(1-{[(2R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00081
질소 하에 실온에서 클로로포름 (2 ml) 및 메탄올 (0.100 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (60mg, 0.199 mmol) 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성 참조: WO06014580 제조예 13 또는 WO2007122258, 실시예 31(d)) (37.7 mg, 0.199 mmol)의 현탁액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 NaHCO3(10ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (NaSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 검 (40 mg, 42.3%)으로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.24-156 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.29-4.41 (m, 5H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), MS (ES+) m/z 475 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하고, 증발시키고, 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서의 모노-HCl 염 (45mg, 42%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 43 (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00082
질소 하에 실온에서 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.250 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (70mg, 0.232 mmol) 및 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007122258, 실시예 43(f)) (34.6 mg, 0.232 mmol)의 현탁액을 0.5시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (155 mg, 0.697 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 남은 출발 물질이 없었고, 따라서 중탄산나트륨의 포화 수용액 (25mL)을 첨가하고, 이어서 20% 메탄올/DCM (25mL)을 첨가하고, 수성 층을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 20% 메탄올/DCM (2x25mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 90mg을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 고체 (77mg, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.48 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 3H), 4.95-5.08 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 435 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M 염산 1당량으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5의 존재 하에)에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서의 모노-HCl 염 (78.9mg, 68.5%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 44 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00083
질소 하에 실온에서 클로로포름 (4 ml) 및 메탄올 (0.200 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (16.45 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 40 mg 추가량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 1시간 후, 30 mg 추가량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO3 (25mL)을 첨가하고, 이어서 20% MeOH/DCM (25mL)을 첨가하고, 수성 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 층을 20%MeOH/DCM (2x25mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 27mg (59.9% 총 수율)을 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.21-1.42 (m, 2H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.25(s, 4H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 450 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 1당량의 Et2O 중 HCl의 1M 용액으로 처리하였다.
용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서의 모노-HCl 염 (26 mg, 0.051 mmol, 50.7% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 45 (1R)-1-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00084
(1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (60 mg, 0.161 mmol)에 클로로포름 (3 ml), 메탄올 (0.3 ml) 및 트리에틸아민 (0.067 ml, 0.482 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 30분 동안 교반한 다음, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드 (제조 참조: 실시예 49(b)) (25.2 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 NaHCO3과 DCM 중 20% MeOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 DCM 중 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 농축시켜 적갈색 고체 (~65mg)를 수득하였다. 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 연황갈색 검 (18mg)으로서 수득하였다.
1H NMR δH CD3OD 400MHz 1.30 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.88 (br d, 1H), 1.98 (br d, 1H), 2.28 (q, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.06 (br d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.28 (dd, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.41 (br d, 1H), 9.08 (br d, 1H)
MS (ES+) m/z 450 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 2:1 DCM:MeOH (1ml) 중에 용해시키고, HCl (디에틸 에테르 중 1M) (0.040ml, 0.04mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 연갈색 고체 (22mg, 28%)를 수득하였다.
실시예 46 (1R)-1-[(4-{[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00085
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (80 mg, 0.238 mmol), 4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (합성 참조: WO2003087098, 실시예 320) (42.9 mg, 0.261 mmol), 및 중탄산나트륨 (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (101 mg, 0.475 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0 - 10% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. LCMS 및 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.35-1.55 (m, 2H),1.90-1.96 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.91-2.99 (m,1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.41-4.50 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), MS (ES+) m/z 449 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 10% MeOH/DCM에 녹이고, 1N HCl로 처리하여 디HCl 염으로서의 표제 화합물 (17 mg, 0.033 mmol, 13.73% 수율)을 형성하였다.
실시예 47 (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00086
(a) 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서 DCM(20 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (제조 참조: 실시예 5A(g)) (450 mg, 2.043 mmol) 및 트리에틸아민 (0.342 ml, 2.452 mmol)으로 오렌지색 용액을 수득하였다. 메탄 술포닐클로라이드 (0.174 ml, 2.248 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 메탄술포네이트가 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 2 X 포화 수성 NaHCO3 용액 25 mL로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (20.00 ml)에 녹였다. 피리딘 (0.500 ml)을 첨가하고, 이어서 1,1-디메틸에틸 [(2R)-2-모르폴리닐메틸]카르바메이트 (합성 참조: WO2008009700 실시예 89(e)) (884 mg, 4.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃로 가열하였다. 반응을 5시간 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 25 mL로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 0-10% MeOH/DCM에 의해 정제하고, 표제 화합물 (805 mg, 1.539 mmol, 75% 수율)을 적색 오일로서 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 419 (MH+).
(b) 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 질소 하에 1,4-디옥산 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트 (805 mg, 1.924 mmol)를 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. DDQ (655 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였으며, 반응물은 매우 어두워졌다. 반응을 오일 조 상에서 90℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 K2CO3 용액 200 mL를 첨가하고, 반응물을 DCM (3X200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고; 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 0 - 20% MeOH/CHCl3으로 용리시켜 표제 화합물 (830 mg, 1.794 mmol, 93% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 417 (MH+).
(c) (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온(HCl)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 [((2S)-4-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-2-모르폴리닐)메틸]카르바메이트 (830 mg, 1.993 mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 디옥산 중 4N HCl (2.491 ml, 9.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용액은 탁해졌고, 따라서 메탄올 2 mL를 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 갈색 고체로서의 HCl 염 (520 mg, 1.474 mmol, 74.0% 수율)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) 표제 화합물:
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온(HCl) (85 mg, 0.241 mmol), [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (40.3 mg, 0.241 mmol) (합성 참조: WO2004058144 실시예 61), 및 NaHCO3 (60.7 mg, 0.723 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 실리카 상에서 0 - 10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH)으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였으며, 여기서 LCMS 및 1H NMR은 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.02-2.13 (m, 1H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.85-3.08 (m, 2H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 2H), 6.23-6.38 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), MS (ES+) m/z 468 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 10% MeOH/DCM에 녹이고, 에테르 중 500 uL 1N HCl로 처리하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서의 디HCl 염 (49 mg, 0.091 mmol, 37.6% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 48 (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00087
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온(HCl) (제조 참조: 실시예 47(c)) (85 mg, 0.241 mmol), 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르브알데히드 (51.0 mg, 0.241 mmol) (합성 참조: WO2003064421, 실시예 15(c)), 및 NaHCO3 (60.7 mg, 0.723 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. Na2SO4 (171 mg, 1.205 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 실리카 상에서 0 - 10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH)으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였으며, 여기서 LCMS, 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.05-2.13 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.59-2.80 (m, 2H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.72-3.96 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H) 7.72-7.80 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 513/515 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 10% MeOH/DCM에 녹이고, 에테르 중 500 uL 1N HCl로 처리하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서의 디HCl 염 (61 mg, 0.104 mmol, 43.2% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 49 (2R)-2-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온
Figure pct00088
(a) 6-[(E)-2-페닐에테닐][1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘
6-브로모[1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘 (제조 참조: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13-16) (1.9 g, 8.79 mmol), [(E)-2-페닐에테닐]보론산 (1.561 g, 10.55 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (0.508 g, 0.440 mmol)에 1,4-디옥산 (38 ml) 및 이어서 물 (19 ml) 중 탄산칼륨 (1.276 g, 9.23 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 상을 소수성 프릿으로 분리하고, 유기 추출물을 농축시켜 흑색 고체/검 (~2.4g)을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 중 20-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 생성물을 황색/갈색 고체 (0.88g)로서 수득하였다.
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 240 (MH+).
(b) [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드
6-[(E)-2-페닐에테닐][1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘 (0.88 g, 3.68 mmol)에 아세톤 (30 ml), 물 중 N-메틸-모르폴린-N-옥시드, 50 wt% (1.525 ml, 7.35 mmol) 및 이어서 물 중 사산화오스뮴 (0.225 ml, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 연갈색 용액에 과아이오딘산나트륨 (3.15 g, 14.71 mmol)을 첨가하고, 교반을 45분 동안 계속하였다. 용매를 회전 증발에 의해 감소시키고, 나머지를 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 농축시켜 갈색/흑색 고체 (0.6g)를 수득하였다. 이 물질의 일부 (0.575g)를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 연황색 고체 (160mg)를 수득하였다.
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 9.18 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)
(c) 표제 화합물
(2R)-2-[(4-아미노시클로헥실)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 16A(j)) (100 mg, 0.333 mmol)에 클로로포름 (3 ml), 메탄올 (0.300 ml) 및 트리에틸아민 (0.139 ml, 0.999 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카르브알데히드 (52.2 mg, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (212 mg, 0.999 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (212 mg, 0.999 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3과 클로로포름 중 20% MeOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 클로로포름 중 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 농축시켰다. 이 조 물질 (~110mg)을 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물 (46mg, 27%)을 수득하였다. 이를 1,4-디옥산으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (45mg, 25%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3 400MHz 1.38 (m, 2H), 1.91 (t, 2H), 2.25 (dt, 1H), 2.35 (dt, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.96 (br d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 451 (MH+).
실시예 50 (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00089
실온에서 클로로포름 (4.5 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (188 mg, 0.503 mmol) 및 트리에틸아민 (0.175 ml, 1.256 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 클로로포름 (2 ml) 중 3,4-디히드로-2H-크로멘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007067511 실시예 19 (크로만-7-카르브알데히드)) (68 mg, 0.419 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (444 mg, 2.096 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물의 혼합물, 일부 잔류 알데히드를 나타내었다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (267 mg, 1.258 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (수성) (20 ml)으로 켄칭하고, 20% MeOH/DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% MeOH/DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 투명한 오일 (49 mg, 0.11 mmol, 26%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.42 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.07 (dd, 1H) 3.71 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.23-6.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 447 (MH+).
2 ml DCM 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 연오렌지색 분말로서의 모노-HCl 염 (51 mg, 25%)으로서 수득하였다. LCMS는 생성물과 일치하였다.
실시예 51 (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00090
(a) 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르브알데히드
-78℃에서 THF(4 ml) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (190 mg, 0.955 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.313 ml, 2.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, THF (2 ml) 중 DMF (1.109 ml, 헥산 중 1.6 M, 14.32 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 남은 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응물을 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl (50 ml)에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (용리 0-100% EtOAc/헥산)하였다. 관련 분획을 합하고, 증발시켜 생성물을 투명한 무색 오일 (44 mg, 0.297 mmol, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 3.28 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 9.91 (s, 1H).
(b) 표제 화합물
실온에서 클로로포름 (4.5 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (133 mg, 0.356 mmol) 및 트리에틸아민 (0.124 ml, 0.891 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 클로로포름 (2 ml) 중 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르브알데히드 (44 mg, 0.297 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (수성) (20 ml)으로 켄칭하고, 20% MeOH/DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% MeOH/DCM)하였다. 관련 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 투명한 오일 (18 mg, 0.04 mmol, 26%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.40-1.53 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 3H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d,1H), 7.13 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 433 (MH+).
2 ml DCM 중 표제 화합물의 유리 염기를 디에틸 에테르 중 1 M HCl (0.04 ml, 0.04 mmol)로 적가 처리하여 표제 화합물을 오렌지색 분말로서의 모노-HCl 염 (20 mg, 14%)으로서 수득하였다.
실시예 52 (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드
Figure pct00091
실온에서 DCM (4.5 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (12 mg, 0.032 mmol) 및 트리에틸아민 (0.139 ml, 0.999 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함) (45 mg, 0.277 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 밤새 교반하였다. LCMS는 남은 알데히드를 나타내고, 어떠한 아민도 남지 않았음을 나타내었다. 추가의 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (120 mg, 0.321 mmol) 및 추가의 트리에틸아민 (0.138 ml, 0.999 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (294 mg, 1.387 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10ml) 및 중탄산나트륨 용액 (10ml)으로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 메탄올:DCM (20%, 3x150ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% 메탄올:DCM)하였다. 칼럼을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 재크로마토그래피 (0-50% 메탄올:DCM)하였다. 관련 분획을 합하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (27 mg, 0.06 mmol, 22%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.76-1.86 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.04-2.06 (mm, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.75-2.81 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 447 (MH+).
클로로포름 (5ml) 및 메탄올 (3ml) 중 표제 화합물의 유리 염기를 에테르 중 염산 (1M, 0.06ml, 0.06mmol)으로 적가 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서의 모노-HCl 염 (6 mg, 4%)으로 수득하였다.
실시예 53 (2R)-2-[(4-{[(5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00092
(a) 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신
DMF (50 ml) 중 3-플루오로-1,2-벤젠디올 (5.278 g, 41.2 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (17.08 g, 124 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (3.91 ml, 45.3 mmol)으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200ml)로 처리하고, 3x200ml (EtOAc)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200ml), 염수 (200ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-시클로헥산)하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다. (2.437g, 38%).
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 4.22-4.39 (m, 4H), 6.60-6.82 (m, 3H).
(b) 0℃에서 메탄올 (10 ml) 중 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (0.335 g, 2.173 mmol)의 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 용액을 브로민 (0.134 ml, 2.61 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온으로 10분에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 메타중황산나트륨 (100ml)으로 처리하고, 3 x 100ml (DCM)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:시클로헥산)하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 동결기에서 고체화하여 백색 고체 (351mg, 59%)를 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 4.20-4.39 (m, 4H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 1H).
(c) 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드
-78℃에서 THF(5 ml) 중 6-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (146 mg, 0.627 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 n-BuLi (0.551 ml, 1.378 mmol)로 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (2.00 ml) 중 DMF (0.243 ml, 3.13 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 반응을 실온으로 10분에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl (20ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:시클로헥산)하여 생성물을 백색 고체 (25mg, 22%)로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 183 (MH+).
(d) 표제 화합물
실온에서 아르곤 하에 클로로포름 (5 ml) 및 메탄올 (0.1 ml) 중 (2R)-2-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드의 현탁액 (제조 참조: 실시예 16A(j), 아민을 키랄 hplc 정제 후에 디히드로클로라이드로 전환시켰음) (51.3 mg, 0.137 mmol)을 트리에틸아민 (0.057 ml, 0.411 mmol)으로 처리하고, 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (24.95 mg, 0.137 mmol)로 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (174 mg, 0.822 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (174 mg, 0.137 mmol)를 첨가하고, 반응을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 포화 수성 NaHCO3 (20ml)으로 처리하고, 20% 메탄올/DCM (3 x 20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 크로마토그래피 (0-20% 메탄올:DCM)하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고체 (29mg, 0.062mmol, 45%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.46 (m, 2H),1.73-1.95 (m, 2H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 5H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.95-5.09 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 468 (MH+).
DCM/MeOH 2:1 (5ml) 중 표제 화합물의 유리 염기 (29mg)를 디에틸 에테르 중 1M HCl (62ul)로 처리한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서의 모노-HCl 염 (31mg, 0.062mmol)으로서 수득하였다.
실시예 54 (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00093
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-{[(2S)-2-(아미노메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온(HCl) (85 mg, 0.241 mmol) (제조 참조: 실시예 47(c)), 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (48.3 mg, 0.265 mmol) (합성 참조: WO2002056882, 실시예 23(a)), 및 NaHCO3 (60.7 mg, 0.723 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 황산나트륨 (171 mg, 1.205 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였으며, 그 시점에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (102 mg, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서 0 - 10% MeOH/CHCl3 (1% NH4OH)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였으며, 여기서 LCMS, 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.03-2.10 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 6.58-6.62, (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 483 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 5% MeOH/CHCl3 중에 희석하고, 에테르 중 1N HCl 100 uL로 처리하고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서의 디HCl 염 (55 mg, 0.099 mmol, 41.1% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 55 (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드
Figure pct00094
(a) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (DCM) (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (상업적으로 입수가능함) (750 mg, 3.74 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 트리에틸아민 (1.044 ml, 7.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산무수물 (0.635 ml, 4.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하면서 실온으로 14시간 동안 가온되도록 하였다. 용액을 100 mL DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 적용하여 생성물 (0.990 g, 3.34 mmol, 89% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 297 (MH+).
(b) 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 히드로클로라이드
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 25℃에서 DCM (25 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}-1-피롤리딘카르복실레이트 (830 mg, 2.80 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 디옥산 중 4N HCl (3.50 ml, 14.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 (550 mg, 2.364 mmol, 84% 수율)를 단리시켰다.
MS (ES+) m/z 197 (MH+).
(c) N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃ DCM (20 ml) 중 (1S)-1-(히드록시메틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 HCl (제조 참조: 실시예 47(c)) (350 mg, 1.589 mmol), 트리에틸아민 (0.266 ml, 1.907 mmol)을 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 메탄 술포닐클로라이드 (0.135 ml, 1.748 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 메탄술포네이트가 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 2 X 포화 수성 NaHCO3 용액 25 mL로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (20.00 ml)로 희석하고, 피리딘 (0.500 ml)을 첨가하였다. 2,2,2-트리플루오로-N-[(3R)-3-피롤리디닐메틸]아세트아미드 (550 mg, 2.364 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 25시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 25 mL로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 0-15% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 생성물 (240 mg, 0.602 mmol, 37.9% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 399 (MH+).
(d) N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 실온에서 1,4-디옥산 (5 ml) 중 N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-디옥소-1,2,8,9-테트라히드로-4H,7H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-2-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (240 mg, 0.602 mmol)를 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. DDQ (205 mg, 0.904 mmol)를 첨가하고, 반응물은 매우 어두워졌다. 반응물을 80℃로 오일 조 상에서 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 5% 수성 K2CO3 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 DCM (3X100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 0 - 20% MeOH/CHCl3으로 용리시켜 생성물 (85 mg, 0.214 mmol, 35.6% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 397 (MH+).
(e) (1R)-1-{[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (9 ml) 및 물 (1.00 ml) 중 N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일]메틸}-3-피롤리디닐)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (85 mg, 0.214 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 탄산칼륨 (59.3 mg, 0.429 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 20% MeOH/DCM (100 mL)으로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (60 mg, 0.200 mmol, 93% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) m/z 301 (MH+).
(f) 표제 화합물
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(4 ml) 및 메탄올 (1.00 ml) 중 (1R)-1-{[(3S)-3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (60 mg, 0.200 mmol), [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-카르브알데히드 (33.4 mg, 0.200 mmol) (합성 참조: WO2004058144 실시예 61), 및 황산나트륨 (250 mg, 1.760 mmol)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (85 mg, 0.400 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM (20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 실리카 상에 흡착시킨 다음, 실리카 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS/NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.34-1.43 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.26-6.32 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.94 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 452 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 10% MeOH/CHCl3으로 희석하고, 100 uL 에테르 중 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서의 디히드로클로라이드 염 (47 mg, 0.090 mmol, 44.9% 수율)으로서 수득하였다.
실시예 56 7-{[(1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00095
질소 하에 실온에서 클로로포름 (4 ml) 및 메탄올 (0.121 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.587 ml, 4.21 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴 (합성 참조: WO06014580 제조예 13 또는 WO2007122258, 실시예 31(d)) (18.95 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에 LC-MS는 여전히 이민 중간체를 나타내었고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 LCMS는 여전히 이민 중간체를 나타내었고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 (16시간) 교반되도록 하였고, 이 시간 후에 LCMS는 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았다. 포화 NaHCO3 (10mL)을 첨가하고, 이어서 20% MeOH/DCM (20ml)을 첨가하고, 수성 상을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 상을 20%MeOH/DCM (2x20ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (NaSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 칼럼 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (33mg, 69.4%)를 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.15-1.41 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 2.19-2.39 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.53-2.78 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.22-4.49 (m, 5H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 475 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M HCl 1 당량으로 처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 모노 HCl 염 (33mg, 65%)으로서 수득하였다.
실시예 57 (1R)-1-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00096
질소 하에 실온에서 클로로포름 (3 ml) 및 메탄올 (0.150 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2002056882, 실시예 23(a)) (18.25 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 어떠한 출발 물질도 남아있지 않았다. 포화 NaHCO3 (30mL)을 첨가하고, 이어서 20% MeOH/DCM (30mL)을 첨가하고, 수성 상을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 상을 20%MeOH/DCM (2x30mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 35mg을 황색 고체 (74.7%)로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.21-1.41 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 2.10-2.39 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.80 (1H, d), 7.77 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 468 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 1당량의 Et2O 중 HCl의 1M 용액으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5)에서 건조시켜 표제 화합물을 암황색 고체로서의 히드로클로라이드 염 (36mg)으로서 수득하였다.
실시예 58 (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드
Figure pct00097
질소 하에 실온에서 클로로포름 (25 ml) 및 메탄올 (1.250 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 13(k) 또는 15(d)) (50 mg, 0.100 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.042 ml, 0.301 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 동안 교반하였다 (현탁액은 용액으로 변하였음). 이어서, 8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2007122258, 실시예 8(b))(19.62 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 여전히 출발 물질이 있었고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여전히 출발 물질이 있었고, 따라서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (67.1 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (30mL)을 첨가하고, 이어서 20% MeOH/DCM (30mL)을 첨가하고, 수성 상을 추출한 다음, 유기 층으로부터 분리하였다. 수성 상을 20%MeOH/DCM (2x30mL)으로 다시 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (0-20%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 26mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.41 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 2.09-2.35 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.55-2.78 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.22-4.48 (m, 5H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 468 (MH+).
표제 화합물의 유리 염기를 소량의 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 1당량의 Et2O 중 HCl의 1M 용액으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 고체를 데시케이터 (P2O5)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (26.6mg, 생성물과 일치함)로서의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 59 (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
Figure pct00098
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (DCM) (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (80 mg, 0.266 mmol), 2-옥소-2H-크로멘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2008009700 실시예 224) (46.4 mg, 0.266 mmol), 및 NaHCO3 (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 15시간 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (113 mg, 0.533 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0 - 10% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서의 유리 염기 (30 mg, 0.064 mmol, 24.07% 수율)로서 수득하였다.
LCMS & 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.20-1.39 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.90-2.09 (m, 1H), 2.13-2.31 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.32-4.58 (m, 2H), 4.98-5.18 (m, 1H), 6.20-6.39 (m, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 1H).
MS (ES+) m/z 459 (MH+).
실시예 60 (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
Figure pct00099
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (DCM) (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (45 mg, 0.134 mmol), 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 ((1) LiAlH4를 사용한 7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2003064421 실시예 15(c))의 환원으로 7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메탄올을 수득한 다음, (2) MnO2를 사용한 산화에 의해 제조됨) (29.2 mg, 0.147 mmol), 및 NaHCO3 (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (56.6 mg, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0-10% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기 (9.4 mg, 0.019 mmol, 14.57% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.49-1.70 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.18 (s, 2H) 4.20-4.24 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 483/485 (MH+).
실시예 61 (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
Figure pct00100
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (75 mg, 0.223 mmol), 7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 ((1) LiAlH4를 사용한 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (합성 참조: WO2003087098 실시예 306(e))의 환원으로 (7-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메탄올을 수득한 다음, (2) MnO2를 사용한 산화에 의해 제조됨) (47.8 mg, 0.223 mmol), 및 NaHCO3 (100 mg, 1.190 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 황산나트륨 (200 mg, 1.408 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 15시간 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (94 mg, 0.445 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 25℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 0 - 10% MeOH/DCM (1% NH4OH)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 염기 (45 mg, 0.090 mmol, 40.5% 수율)로서 수득하였다.
LCMS & 1H NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.20-1.45 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 2H), 2.19-2.39 (m, 2H), 2.42-2.71 (m, 2H), 2.82-3.10 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H).
MS (ES+) m/z 483/485 (MH+).
실시예 62 (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온
Figure pct00101
아르곤 하에 실온에서 디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 (1R)-1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 디히드로클로라이드 (제조 참조: 실시예 5A(j)) (0.075g, 0.201 mmol)의 현탁액을 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 ((1) LiAlH4를 사용한 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드 (합성 참조: WO2003087098, 실시예 301(d))의 환원으로 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메탄올을 수득한 다음, (2) MnO2를 사용한 산화에 의해 제조됨) (0.036 g, 0.201 mmol), 중탄산나트륨 (0.150 g, 1.786 mmol) 및 황산나트륨 (0.300 g, 2.112 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.128 g, 0.603 mmol)로 처리하고, 65시간 동안 주말에 걸쳐 교반하였다. 용액을 증발시키고, CH3OH에 녹이고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (DCM(1% NH4OH 함유) 중 0-15% CH3OH)하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서의 유리 염기 (59mg, 63%)로서 수득하였다.
1H NMR DMSO-D6, (400MHz) 1.02-1.27 (m, 2H),1.61-1.78 (m, 2H), 1.81-1.96 (s, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.55-3.61(m, 2H), 4.21-4.34 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 2H), 6.48-6.52 (d, 1H), 6.69-6.75 (s, 1H), 7.12-7.19 (d, 1H), 7.71-7.82 (d, 2H)
MS (ES+) m/z 465 (MH+).
실시예 63 1-[4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 히드로클로라이드 (R:S의 2:1 혼합물)
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 12의 일반적 방법에 따라 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (R:S의 2:1 혼합물, 제조 참조: 실시예 11(d)) 및 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60)로부터 제조하였다.
1H NMR, LC-MS 및 모노-히드로클로라이드 염 형성은 실시예 6A에서와 같다.
실시예 64 1-{4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (S:R의 2:1 혼합물)
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 12의 일반적 방법에 따라 1-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온 (실시예 11(a-d)와 유사하게 제조된 S:R의 2:1 혼합물)로부터 그러나 7-(메틸옥시)-1-[(2R)-2-옥시라닐메틸]-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (합성 참조: 실시예 5(f)) 및 2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (합성 참조: WO2004058144, 실시예 60)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR, LC-MS 및 모노-히드로클로라이드 염 형성은 실시예 6A에서와 같다.
표 1: 실시예 5(k)의 방법에 따라 명시된 출발 물질을 사용하는 방법
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
제조예 A: 6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-카르브알데히드
(a) 3,4,6-트리클로로피리다진
이는 문헌 [Kasnar et al. Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79]의 방법에 대한 약간의 변형에 의해 제조하였다.
히드라진 술페이트 염 (51 g)을 물 (250ml) 중에 현탁시키고, 환류 가열하고, 브로모말레산 무수물 (90.38 g)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 29g 히드라진 술페이트, 53g 브로모말레산 무수물 및 130ml 물을 사용하여 반복하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 합한 배치로서 건조시켜 4-브로모-1,2-디히드로-3,6-피리다진디온을 백색 고체 (113 g)로서 수득하였다.
두 배치 내의 고체를 옥시염화인 (2x200 ml)으로 처리하고, 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카 겔 (300 g) 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서의 DCM)하여 백색 고체 (101.5 g, 87%)를 수득하였다.
(LC/MS 분석은 브로모-디클로로피리다진의 이성질체, 약 20-30% 불순물을 나타내었다).
MS (양이온 전기분무) m/z 184/185/186 (MH+), 트리클로로피리다진.
MS (양이온 전기분무) m/z 228/229/231 (MH+), 브로모-디클로로피리다진.
(b) 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올
테트라히드로푸란 (200 ml) 중 에틸렌 글리콜 (55 ml)의 용액을 약 0℃ (빙조 냉각)에서 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 5.9 g)으로 40분에 걸쳐 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 불순물로서의 브로모-디클로로피리다진의 이성질체를 함유하는 3,4,6-트리클로로피리다진 (27 g)을 조금씩 첨가하고, 추가의 건조 THF (50ml) 중에서 세척하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 (1/3 부피로) 농축시킨 다음, 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 클로로포름 (5x) 및 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 고체를 여과하고, CHCl3 (x3)으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 일부 브로모-유도체 (10-15%)를 함유하는 백색 고체 (25.5 g, 83%)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 209/211 (MH+).
MS (양이온 전기분무) m/z 255/7 (MH+), 브로모-유도체.
(c) 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
건조 1,4-디옥산 (1.2 L) 중 일부 브로모-유도체 (15.46 g; 0.0703 mol)를 함유하는 2-[(3,6-디클로로-4-피리다지닐)옥시]에탄올의 용액을 수소화리튬 (2.3 g; 0.28 mol)으로 조금씩 처리하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 습윤 1,4-디옥산으로 켄칭한 다음, 얼음물로 켄칭하였다. 용액을 절반 부피로 증발시키고, 5M 염산을 사용하여 pH 8로 취하고, 증발 건조시켰다. 물을 첨가하고, 잔류물을 클로로포름으로 5x 추출하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 증발시켜 백색 고체 (12.4 g, 약 77%) (약 15%의 브로모 종 함유)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+)
(d) 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진
디메톡시에탄 (400 ml) 중 약 15%의 브로모 종을 함유하는 3-클로로-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (13.6 g, 0.079 mol)의 용액을 아르곤 하에 10분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2 g), 탄산칼륨 (10.33 g), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (11.32 g) 및 물 (55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, DCM으로 추출 (5x)하였다. 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (500 g) 상에서 0-100% 에틸 아세테이트 - 헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물 (6.43 g, 50%); [또한 일부 불순한 분획 (1.8 g)]을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 165 (MH+).
(e) 표제 화합물
얼음에서 냉각된 1,4-디옥산/물 (600 ml/180 ml) 중 3-에테닐-6,7-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진 (11.58 g)의 용액을 사산화오스뮴 (4% w/v, 25 ml) 및 과아이오딘산나트륨 (43 g)의 수용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 7시간 후에 교반 하에 혼합물을 증발 건조시키고, 1,4-디옥산과 공비혼합하였다. 실리카 겔, 1,4-디옥산 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 밤새 증발 건조 시킨 다음, 실리카 칼럼 (400 g)에 첨가하고, 클로로포름 이어서 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 백색 고체 (7.55 g, 64%)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 167 (MH+).
생물학적 활성
항미생물 활성 검정:
전세포 항미생물 활성은 임상 실험실 표준 협회 (CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 절차, 문헌 [M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"]을 사용하여 브로쓰 마이크로희석에 의해 결정하였다. 화합물을 0.016 내지 16 mcg/ml 범위의 연속 2배 희석물로 시험하였다.
최소 억제 농도 (MIC)는 가시적 성장을 억제하는 화합물의 최저 농도로서 결정되었다. 거울 판독기를 사용하여 MIC 종점의 결정을 보조하였다.
화합물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium)으로부터 선택된 그람-양성 유기체에 대해 평가하였다.
또한, 화합물은 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로부터 선택된 그람-음성 유기체에 대해 평가하였다.
실시예 71-73 및 76-79를 제외한, 본 출원에 확인된 바와 같은, 각각의 열거된 실시예는 적어도 1종의 예시된 염 또는 유리 염기 형태로 시험되었다. 달리 나타내지 않는 한, 시험된 실시예는 상기 열거된 유기체 중 적어도 1종의 균주에 대해 MIC ≤4μg/ml를 갖는 실시예 9를 제외하고는, 상기 열거된 유기체 중 적어도 1종의 균주에 대해 MIC ≤2μg/ml를 가졌다. 상기 열거된 모든 유기체 중 적어도 1종의 균주에 대해, 적어도 1종의 실시예는 MIC ≤2μg/ml를 가졌다.
미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정
각각의 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)의 측정은 96 웰 편평 바닥, 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 400μM에서 출발하여 순수한 DMSO 중 10개의 2배 약물 희석을 수행하였다. 이들 약물 용액 5 μl를 미들브룩(Middlebrook) 7H9 배지 95 μl에 첨가하였다. (플레이트 레이아웃의 라인 A-H, 열 1-10). 이소니아지드를 양성 대조군으로서 사용하고, 이소니아지드의 8개의 2배 희석물을 160 μgml-1에서 출발하여 제조하고, 5 μl의 상기 대조군 곡선을 95μl의 미들브룩 7H9 (디프코(Difco) 카탈로그 참조 271310) + ADC 배지 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 카탈로그 참조 211887)에 첨가하였다. (열 11, 라인 A-H). 5 μl의 순수한 DMSO를 열 12에 첨가하였다 (성장 및 블랭크 대조군).
접종물을 대략 1x107 cfu/ml로 표준화하고, 미들브룩 7H9+ADC 배지 및 0.025% 트윈(Tween) 80 (시그마(Sigma) P4780) 중에서 100분의 1로 희석하여, H37Rv 균주 (ATCC25618)의 최종 접종물을 제조하였다. 상기 접종물 100 μl를 G-12 및 H-12 웰 (블랭크 대조군)을 제외한 전체 플레이트에 첨가하였다. 모든 플레이트를 밀봉 박스에 위치시켜 가장자리 웰의 건조를 방지하고, 이들을 6일 동안 진탕시키지 않으면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 레사주린의 1종의 정제 (밀크 테스트를 위한 레사주린 정제; Ref 330884Y VWR 인터내셔널 리미티드(VWR International Ltd))를 30 ml 멸균 PBS (포스페이트 완충 염수) 중에 용해시킴으로써 레사주린 용액을 제조하였다. 25 μl의 상기 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 48시간 후에 형광을 측정하여 (스펙트라맥스 M5 몰레큘라 디바이시스(Spectramax M5 Molecular Devices), 여기 530nm, 방출 590nm) MIC 값을 결정하였다.
실시예 1-4, 5A, 6A, 7-9, 12, 13A, 14, 15, 16A, 17A, 19A, 20, 23-32, 34, 37-44, 46-50, 53-57, 59 및 63은 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정에서 시험하였다. 실시예 2, 4, 5A, 6A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 20, 23-26, 28-32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 및 63은 2.0 μg/ml 미만의 MIC 값을 나타내었다. 실시예 4, 5A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 25, 26, 30-32, 37, 40, 49, 50, 및 56은 1.0 μg/ml 이하의 MIC 값을 나타내었다.
시험관내 검정
연구는 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 평가하기 위해 수행하였다.
특히, 본 발명에서의 실시예 39 (즉, (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드로서 확인됨)를 2003년 내지 2007년에 수집된 네이세리아 고노레아에의 30종의 균주에 대해 시험하였다.
세프트리악손 및 시프로플록사신을 비교자로서 포함하였다. 실시예 39 및 비교자에 대한 최소 억제 농도 (MIC)를 임상 실험실 표준 협회 (CLSI) 승인 방법론 및 가이드라인 (즉, 문헌 [Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Approved Standard M07-A9. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Ninth Edition. Wayne, PA, 2012] 참조)에 따라 한천 희석에 의해 결정하였다.
실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드에 대한 MIC90 (시험된 단리물의 90%를 억제하는 MIC)은 엔. 고노레아에(N. gonorrhoeae)의 30종의 단리물에 대해 0.5 μg/mL였다.
이 MIC90 값은 세프트리악손의 것 (≤0.03 μg/ml)보다 적어도 16배 더 높고, 시프로플록사신의 것 (>2 μg/mL)보다 적어도 8배 더 낮았다. 실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드의 최빈 값은 시험된 9 시프로플록사신-내성 엔. 고노레아에에 대해 변하지 않은 채 남아 있다.
제2 연구는 실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드를 엔. 고노레아에의 145종의 단리물 (그 중 다수는 2013년에 수집됨)에 대해 CLSI 한천 희석에 의해 시험하였다. 시험된 모든 단리물에 대해 실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드에 대한 MIC90은 0.5 μg/mL였다. 37종의 시프로플록사신-비감수성 단리물의 하위세트에 대해, 실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드에 대한 MIC90은 1 μg/mL였다.
이들 연구는 시프로플록사신-내성 균주를 포함한 엔. 고노레아에에 대한 실시예 39 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드의 시험관내 활성을 입증한다.
생체내 검정 데이터
엔. 고노레아에 질 콜로니화의 마우스 모델은 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 수행하였다. 2종의 독립적 연구를 동일한 실험실에 의해 수행하였다.
특히, 실시예 39 (즉, (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 히드로클로라이드)를 동일한 날에 투여된 단일 경구 용량 또는 총 2회 경구 용량을 따르는 이러한 모델에서 시험하였다. 암컷 마우스를 에스트라디올을 사용하여 콜로니화에 대해 클로닝하고; 트리메토프림 술페이트 및 스트렙토마이신을 투여하여 공생물을 제어하였다. 제0일에, 마우스를 엔. 고노레아에 MS11 (실시예 39 - MIC 1 μg/ml)을 사용하여 질내로 접종하였다. 제1일 및 제2일에 질 스왑 배양을 통해 성공적 콜로니화를 확인하였다. 각각의 실시예 39의 100 mg/kg 및 200 mg/kg에서의 단일 경구 용량 또는 100 mg/kg에서의 총 2회 경구 용량을 제2일에 투여하였다. 정량적 배양에 대한 질 스왑은 제10일까지 내내 매일 수집하였다 (처리후 8일).
한 연구에서, 혈액 샘플을 실시예 39 투여 (시점 및 용량당 n=3회)후 1, 2, 6 및 12시간에서 마우스의 개별 군으로부터 말단 수집하여 PK 파라미터의 추정이 가능하도록 하였다.
동일한 날에 투여된 100 또는 200 mg/kg의 단일 경구 용량 또는 2회의 100 mg/kg 용량에서의 실시예 39는 엔. 고노레아에 MS11과의 콜로니화를, 각각, 마우스의 70-80%, 90-100% 및 100%로, 연구 종료 시까지 제거하는 한편, 염수 비히클을 투여받은 마우스의 0-10%는 박테리아 클리어런스를 입증하였다. 이들 용량에 대한 fAUC0-24 값은, 각각, 8, 22 및 16 μg.h/mL인 것으로 추정되었다.
제1 연구에서, 각각의 실시예 39 용량 군에서 한 마리의 마우스는 여러 연속일 동안의 엔. 고노레아에의 초기 클리어런스, 이어서 연구 종료 시까지 높은 수의 유기체로의 재성장을 입증하였다. 이러한 재성장이 추적 연구에서 관찰되지 않았을 지라도, GSK2140944-처리된 마우스로부터 회수된 엔. 고노레아에 MS11의 콜로니를 평가하였으며, 유기체의 스톡 배양물과 비교하여 GSK2140944에 대한 감수성에 있어서의 어떠한 변화도 입증하지 않았다.
본 발명이 상기 본원에 예시된 실시양태에 제한되지 않고, 그 권리가 예시된 실시양태에 포함되며, 모든 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 인용된 학술지, 특허 및 다른 공개물에 대한 다양한 언급은 최신 기술을 포함하며, 완전히 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (18)

  1. 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00111

    여기서
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C1- 6)알킬; (C1- 6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 카르복시; (C1- 6)알킬 또는 (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; (C1- 6)알콕시-치환된(C1-6)알킬; 히드록시 (C1- 6)알킬; 1 또는 2개의 (C1- 6)알킬, 포르밀, (C1- 6)알킬카르보닐 또는 (C1- 6)알킬술포닐 기에 의해 임의로 N-치환된 아미노 기; 및 아미노카르보닐로부터 선택되고, 여기서 아미노 기는 (C1- 4)알킬에 의해 임의로 치환되며;
    단 R1a 및 R1b는 각각 Z2 또는 Z1이 N인 경우에 H이고;
    R2는 수소, 또는 (C1- 4)알킬이거나, 또는 R6과 함께 하기 정의된 바와 같은 Y를 형성하고;
    A는 기 (i)이며,
    Figure pct00112

    여기서 R3은 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같거나 또는 옥소이고, n은 1 또는 2이거나,
    또는 A는 기 (ii)이며,
    Figure pct00113

    W1, W2 및 W3은 CR4R8이거나
    또는 W2 및 W3은 CR4R8이고, W1은 W3 및 N 사이의 결합을 나타내고;
    X는 O, CR4R8, 또는 NR6이고;
    1개의 R4는 R1a 및 R1b에 대해 정의된 바와 같고, 나머지 및 R8은 수소이거나 또는 1개의 R4 및 R8은 함께 옥소이고, 나머지는 수소이고;
    R6은 수소 또는 (C1- 6)알킬이거나; 또는 R2와 함께 Y를 형성하고;
    R7은 수소; 할로겐; (C1- 6)알킬로 임의로 치환된 히드록시; 또는 (C1- 6)알킬이고;
    Y는 CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); 또는 (C=O)CR4R8이거나;
    또는 X가 CR4R8인 경우에, R8 및 R7은 함께 결합을 나타내고;
    U는 CO, 및 CH2로부터 선택되고;
    R5는 각각의 고리 내에 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (B)이며,
    Figure pct00114

    여기서
    고리 (a) 및 (b) 중 적어도 1개는 방향족이고;
    X1은 방향족 고리의 일부인 경우에 C 또는 N이거나, 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 CR14이고;
    X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 N, NR13, O, S(O)x, CO 또는 CR14이거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 또한 CR14R15일 수 있고;
    X3 및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
    Y1은 0 내지 4개의 원자 링커 기이며, 그의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
    Y2는 2 내지 6개의 원자 링커 기이며, Y2의 각각의 원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에 독립적으로 N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14로부터 선택되거나, 또는 비 방향족 고리의 일부인 경우에 추가적으로 CR14R15일 수 있고;
    각각의 R14 및 R15는 독립적으로 H; (C1- 4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; (C1- 4)알킬; (C1- 4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 4)알콕시 (C1- 4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; (C1- 4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; (C1- 4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미노카르보닐로부터 선택되거나; 또는
    R14 및 R15는 함께 옥소를 나타낼 수 있고;
    각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1- 6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1- 4)알킬; (C2- 4)알케닐; (C1- 4)알콕시카르보닐; (C1- 4)알킬카르보닐; (C1- 6)알킬술포닐; 아미노카르보닐이고, 여기서 아미노 기는 (C1-4)알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
    각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    (iv) Z1 및 Z2는 둘 다 CH이고;
    (v) Z1은 N이고, Z2는 CH이거나; 또는
    (vi) Z1은 CH이고, Z2는 N인
    방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같이 R1a는 수소이고, R1b는 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    A는 (ia)이고, n은 1이고, R3은 3-위치에서 H 또는 히드록시이고;
    A는 (ii)이고, X는 CR4R8이고, R8은 H이고, R4는 H 또는 OH이거나; 또는
    A는 (ii)이고, X는 O이고, R7은 H이고, W1, W2 및 W3은 각각 CH2인
    방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같이 A는 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-4-일메틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같이 U는 CH2인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R5는 2-4개의 헤테로원자를 포함하며 그 중 적어도 1개는 N 또는 NR13인 8-11개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 고리 (B)이고, 여기서 Y2는 2-3개의 헤테로원자를 함유하며, 그 중 1개는 S이고, 1-2개는 N이며, 1개의 N은 X3에 결합되거나, 또는
    헤테로시클릭 고리 (B)는 임의로 치환된 벤조, 피리도, 피리다지노 및 피리미디노로부터 선택된 고리 (a) 방향족 및 고리 (b) 비 방향족을 갖고, Y2는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한 3-5개의 원자를 가지며, O, S, CH2 또는 NR13 (여기서 R13은 수소 이외의 것임)은 X5에 결합되고, NHCO는 N을 통해 X3에 결합되거나, 또는 O, S, CH2 또는 NH는 X3에 결합된 것인
    방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    R5는 하기로부터 선택된 것인 방법:
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일;
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일;
    2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일;
    [1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일;
    6-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;
    2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일;
    5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일;
    5-카르보니트로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-7-일; 또는
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    A는 하기로부터 선택된 것인 방법:
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-테트라히드로-3-이소퀴놀리닐메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    7-[({1-[(4,9-디옥소-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-1-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
    1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2S)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    2-({4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2S)-2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    2-({4-[(2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로[1,4]옥사티이노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)아미노]-4-메틸-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-메틸-4-[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (2R)-2-({4-[(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[2,3-c]피리딘-8-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[([1,3]옥사티올로[4,5-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(4-클로로-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (2R)-2-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    7-{[(1-{[(2R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-2-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
    (2R)-2-({4-[(2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-4-모르폴리닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (2R)-2-({4-[([1,2,5]티아디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (2R)-2-[(4-{[(5-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}메틸)-4-모르폴리닐]메틸}-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]옥사티올로[5,4-c]피리딘-6-일메틸)아미노]메틸}-1-피롤리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    7-{[(1-{[(1R)-3,8-디옥소-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-1-일]메틸}-4-피페리디닐)아미노]메틸}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-카르보니트릴;
    (1R)-1-[(4-{[(7-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(8-플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-[(4-{[(2-옥소-2H-크로멘-7-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    (1R)-1-({4-[(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    또는 1-[(4-{[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-1,2-디히드로-4H,9H-이미다조[1,2,3-ij]-1,8-나프티리딘-4,9-디온;
    또는 표 1의 화합물의 유리 염기;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00115

    여기서
    치환기 A, R1a, R1b, R2, R5, Z1 및 Z2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 IIIA의 화합물, 화학식 IIIB의 화합물 또는 화학식 8의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    <화학식 IIIA>
    Figure pct00116

    <화학식 IIIB>
    Figure pct00117

    <화학식 8>
    Figure pct00118

    여기서
    L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R2, R1a 및 R1b는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 IIIA의 화합물, 화학식 IIIB의 화합물 또는 화학식 8의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    <화학식 IIIA>
    Figure pct00119

    <화학식 IIIB>
    Figure pct00120

    <화학식 8>
    Figure pct00121

    여기서
    L은 -A-N(R20)R2'이고, R20은 수소이고, R2'는 R2 또는 이것으로 전환가능한 기이고, A, R2, R1a 및 R1b는 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00122
  14. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 제시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00123
  15. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00124
  16. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00125
  17. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00126
  18. 네이세리아 고노레아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (2R)-2-({4-[(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-1,2-디히드로-3H,8H-2a,5,8a-트리아자아세나프틸렌-3,8-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 고노레아에 감염을 치료하는 방법.
    Figure pct00127
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