KR20170054413A - 신규한 화합물 - Google Patents

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KR20170054413A
KR20170054413A KR1020177007735A KR20177007735A KR20170054413A KR 20170054413 A KR20170054413 A KR 20170054413A KR 1020177007735 A KR1020177007735 A KR 1020177007735A KR 20177007735 A KR20177007735 A KR 20177007735A KR 20170054413 A KR20170054413 A KR 20170054413A
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KR1020177007735A
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니알 앤드류 앤더슨
매튜 하워드 제임스 캠벨-크라우포드
애슐리 폴 한코크
세블 렘마
시몬 존 파우세트 맥도날드
존 마틴 프리차드
파나이오티스 알렉산드로우 프로코피우
스티븐 스완슨
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00059

(상기 식에서, R1은 수소 원자, 시클로프로필 기 또는 피라졸 고리를 나타내며, 피라졸은 1 또는 2개의 메틸 기에 의하여 임의로 치환됨).

Description

신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
α v β 6 인테그린 길항제
발명의 분야
본 발명은 αvβ6 인테그린 길항제인 피롤리딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및, 요법, 특히 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 병태의 치료에서, αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물의 사용을 위한 그의 용도 및, 인간에서 αvβ6 인테그린의 길항작용을 필요로 하는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
인테그린 슈퍼패밀리 단백질은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이합체 세포 표면 수용체이다. 적어도 18개의 알파 및 8개의 베타 서브유닛이 보고되었고 24개의 개별 알파/베타 이종이합체를 형성하는 것으로 입증되었다. 각각의 쇄는 쇄당 약 20개의 아미노산의 막횡단 스패닝 영역 및 일반적으로 쇄당 30-50개의 아미노산의 짧은 세포질 꼬리와 함께 커다란 세포외 도메인 (베타 서브유닛의 경우 >640개의 아미노산, 알파 서브유닛의 경우 >940개의 아미노산)을 포함한다. 여러 인테그린이 세포외 기질에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용 및, 세포 이동, 증식, 분화 및 생존에 대한 영향을 비롯한 다수의 세포 생물학에 참여하는 것으로 나타났다 (Barczyk et al., Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269).
인테그린 수용체는 짧은 단백질-단백질 결합 계면을 통해 결합 단백질과 상호작용한다. 인테그린 패밀리는 상기 리간드에서 유사한 결합 인지 모티프를 공유하는 서브-패밀리로 그룹화될 수 있다. 주요 서브패밀리는 그의 단백질 서열 내에서 RGD (아르기닌-글리신-아스파르트산) 모티프를 함유하는 리간드를 인지하는 RGD-인테그린이다. 이러한 서브-패밀리에서의 인테그린 8종, 이른바 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3, α5β1, α8β1이 존재하며, 여기서 명명법은 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αvβ8이 발산 β 서브유닛과의 공통의 αv 서브유닛을 공유하며, αvβ1, α5β1 및 α8β1은 발산 α 서브유닛과의 공통의 β1 서브유닛을 공유한다는 것을 입증한다. β1 서브유닛은 11개의 상이한 α 서브유닛과 쌍을 이루며, 그 중 상기 제시된 단 3개만이 RGD 펩티드 모티프를 공통적으로 인지하는 것으로 밝혀졌다 (Humphries et al., Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901).
8종의 RGD-결합 인테그린은 상이한 RGD-함유 리간드에 대하여 상이한 결합 친화성 및 특이성을 갖는다. 리간드는 단백질, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴, 오스테오폰틴 및, 전환 성장 인자 β1 및 β3 (TGFβ1 및 TGFβ3)의 잠복기 관련된 펩티드 (LAP)를 포함한다. TGFβ1 및 TGFβ3의 LAP에 결합된 인테그린은 수개의 계내에서 TGFβ1 및 TGFβ3 생물학적 활성의 활성화 및 차후의 TGFβ-유도된 생물학을 가능케 하는 것으로 나타났다 (Worthington et al., Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47). RGD-결합 인테그린의 발현 패턴과 더불어 상기 리간드의 다양성은 질환 치료개입에 대한 다수의 기회를 생성한다. 상기 질환은 섬유화 질환 (Margadant et al., EMBO reports, 2010, 11, 97), 염증성 질환, 암 (Desgrosellier et al., Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9), 재협착 및, 혈관형성 성분을 갖는 기타 질환 (Weis et al., Cold Spring. Harb . Perspect . Med. 2011, 1, a 006478)을 포함한다.
억제 항체, 펩티드 및 소분자를 포함한 상당수의 αv 인테그린 길항제 (Goodman et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)가 문헌에 개시되어 있다. 항체의 경우, 이들은 범-αv 길항제 인테투무맙(Intetumumab) 및 아비투주맙(Abituzumab) (Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97), 선택성 αvβ3 길항제 에타라시주맙(Etaracizumab) 및 선택성 αvβ6 길항제 STX-100을 포함한다. 실렌기티드(Cilengitide)는 αvβ3 및 αvβ5 둘 다를 억제하는 시클릭 펩티드 길항제이며, SB-267268은 αvβ3 및 αvβ5 둘 다를 억제하는 화합물의 일례이다 (Wilkinson-Berka et al., Invest. Ophthalmol . Vis . Sci ., 2006, 47, 1600). αv 인테그린의 조합을 달리한 길항제로서 작용하는 화합물의 발명은 특정한 질환 적응증에 맞춰진 신규 작용제의 생성을 가능하게 한다.
폐 섬유증은 특발성 간질성 폐렴을 포함한 수개의 간질성 폐 질환의 최종 단계를 나타내며, 폐 간질 내에서 세포외 기질의 과도한 침착을 특징으로 한다. 특발성 간질성 폐렴 중에서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)은 진단 후 3 내지 5년의 통상의 생존을 갖는 가장 흔하면서도 가장 치명적인 병태를 나타낸다. IPF에서의 섬유증은 일반적으로 진행성이며, 현재의 약리적 치료개입에 대하여 무반응성이며, 가차없이 기능적 폐포 단위의 폐색으로 인한 호흡 부전을 초래한다. IPF는 미국 및 유럽에서 약 500,000명의 인간에게서 발병된다.
TGFβ1의 활성화에서 상피 제한된 인테그린, αvβ6에 대한 핵심적인 역할을 지지하는 시험관내 실험, 동물 및 IPF 환자 면역조직화학 데이터가 존재한다. 그러한 인테그린의 발현은 정상의 상피 조직에서는 낮으며, IPF에서 활성화된 상피를 포함한 손상된 및 감염된 상피에서 상당하게 상향조절된다. 그러므로, 상기 인테그린의 표적화는 더 넓은 TGFβ 항상성 역할을 간섭할 이론적 가능성을 감소시킨다. 항체 차단에 의한 αvβ6 인테그린의 부분 억제는 감염을 악화시키지 않으면서 폐 섬유증을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (Horan GS et al., Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65). 폐 섬유증 이외에, αvβ6은 또한 간 및 신장을 포함한 기타 장기의 섬유화 질환의 중요한 프로모터로 간주되며 (Henderson NC et al., Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896에서 리뷰됨), 이는 αvβ6 길항제가 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다는 것을 시사한다.
수개의 RGD-결합 인테그린이 TGFβ에 결합되어 이를 활성화시킬 수 있다는 관찰과 일치하여, 각종 αv 인테그린은 최근 섬유화 질환에 연루되었다 (Henderson NC et al., Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al., Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1 activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al., Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al., The αvβ1 integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7, Issue 288: 1-8). 그러므로, RGD 결합 인테그린 패밀리의 특정 구성원에 대한 또는 RGD 결합 인테그린 패밀리 내의 특정 선택성 핑거프린트를 갖는 억제제는 복수의 기관에서 섬유화 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.
αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αvβ8에 대한 일련의 인테그린 길항제의 SAR 관계가 기재되어 있다 (Macdonald, SJF et al., Structure activity relationships of αv integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS Med Chem Lett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014).
본 발명의 목적은 αvβ6 길항제, 바람직하게는 기타 αv 인테그린, 예컨대 αvβ1, αvβ3, αvβ5 또는 αvβ8에 대한 활성을 갖는 것을 제공하고자 한다.
본 발명의 제1의 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 보다 특히 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서, R1은 수소 원자, 시클로프로필 기 또는 피라졸 고리를 나타내며, 피라졸은 1 또는 2개의 메틸 기에 의하여 임의로 치환됨).
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 αvβ6 인테그린 길항제 활성을 가지며, 특정 질병의 치료 또는 예방에 대한 잠재적 용도를 갖는 것으로 여겨진다. 용어 αvβ6 길항제 활성은 본원에서 αvβ6 억제제 활성을 포함한다.
본 발명의 제2의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3의 측면에서, 요법, 특히 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제4의 측면에서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 제5의 측면에서, αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제6의 측면에서, 하기 화학식 XV의 화합물이 제공된다:
<화학식 XV>
Figure pct00002
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며,
X1은 히드록실을 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 X1이 -OH인 화학식 I의 대응 산 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내며;
Y1은 수소를 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 Y1이 수소인 화학식 I의 대응 아미노 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내지만,
단 X1이 히드록실인 경우, Y1은 수소가 아님).
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1의 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 보다 특히 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00003
(상기 식에서, R1은 수소 원자, 시클로프로필 기 또는 피라졸 고리를 나타내며, 피라졸은 1 또는 2개의 메틸 기에 의하여 임의로 치환됨).
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 IA를 갖는다:
<화학식 IA>
Figure pct00004
기타 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 IB를 갖는다:
<화학식 IB>
Figure pct00005
본 발명은 본원에 기재된 특정한 및 바람직한 기의 조합 모두를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소 원자를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R1은 시클로프로필 기를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R1은 1H-피라졸 고리를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R1은 3-메틸-1H-피라졸 고리를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R1은 3,5-디메틸-1H-피라졸 고리를 나타낸다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
(S)-3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(3-시클로프로필-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 및
(S)-3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산;
(S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I 또는 IA 또는 IB의 화합물은 염기성 아민 기 및 카르복실산 기 모두를 가지며, 그 결과, 내부 염, 즉 쯔비터이온 또는 내염을 형성할 수 있다. 그러므로, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온 염 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은 쯔비터이온 염 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물은 쯔비터이온 염 형태로 존재한다.
본 발명은 모 화합물로서 및 그의 염으로서, 예를 들면 그의 제약상 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
적절한 염에 관한 리뷰를 위해, (Berge et al., J. Pharm . Sci ., 66:1-19, (1977))을 참조한다. 적절한 제약상 허용되는 염은 (P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley- VCH/VHCA, 2002)에 제시되어 있다. 적절한 제약상 허용되는 염은 무기 산, 예를 들면 염산, 브로민화수소산, 오르토인산, 질산, 인산 또는 황산 또는, 유기 산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산, 타르타르산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 헥산산 또는 아세틸살리실산과의 산 부가 염을 포함할 수 있다. 통상적으로, 제약상 허용되는 염은 원하는 산 또는 염기를 필요에 따라 사용하여 용이하게 생성될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며, 여과에 의하여 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의하여 회수될 수 있다.
기타 비-제약상 허용되는 염, 예를 들면 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트를 예를 들면 화학식 I의 화합물의 분리에 사용할 수 있으며, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다.
제약상 허용되는 염기 부가 염은 임의로 적절한 용매 중에서 화학식 I의 화합물과 적절한 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘)의 반응에 의하여 일반적으로 예를 들면 결정화 및 여과에 의하여 분리되는 염기 부가 염을 산출하여 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염 및, 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함한 유기 염기와의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 모 화합물의 형태로 존재한다.
본 발명은 그의 범주 내에서 화학식 I의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
다수의 유기 화합물은 이들이 반응되거나 또는 이들이 이로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들면, 물과의 착체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 높은 비점을 갖거나 및/또는 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예컨대 물, 크실렌, N-메틸 피롤리디논, 메탄올 및 에탄올을 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 결정성 형태는 용매화되어 예를 들면 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 화학량론적 수화물뿐 아니라, 가변적인 양의 물을 함유하는 화합물일 수 있는 수화물을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매화물은 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 용매화된 또는 비-용매화된 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 화합물의 몇몇의 결정성 형태는 다형태로서 존재할 수 있으며, 이는 본발명의 범주내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 다형태 형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR)을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않는) 다수의 통상의 분석 기법을 사용하여 특징화 및 구별될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 광학 이성질체, 예를 들면 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 형성될 수 있도록 2개의 비대칭 중심을 함유한다. 따라서, 본 발명은, 예컨대 다른 이성질체가 실질적으로 없도록 분리된 (즉, 순수한) 개개의 이성질체로서 또는 혼합물로서 이건 간에 화학식 I의 화합물의 이성질체를 포함한다. 예컨대 다른 이성질체가 실질적으로 없도록 분리된 (즉, 순수한) 개개의 이성질체는 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들면 약 0.1% 미만의 다른 이성질체가 존재하도록 분리될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 부분입체이성질체가 다른 것보다 활성이 더 적을 수 있으며, 개개의 부분입체이성질체의 활성이 선택된 한계치 미만이 될 수 있는 것으로 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00006
(S)-3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00007
(R)-3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
이성질체의 분리는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의하여 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수개의 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 호변이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 이건 간에 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 이성질체 및 다형태 형태 및 그의 염이 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 상기로부터 이해될 것이다.
본 발명의 제6의 측면에서, 하기 화학식 XV의 화합물이 제공된다:
<화학식 XV>
Figure pct00008
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며,
X1은 히드록실을 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 X1이 -OH인 화학식 I의 대응 산 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내며;
Y1은 수소를 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 Y1이 수소인 화학식 I의 대응 아미노 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내지만,
단 X1이 히드록실인 경우 Y1은 수소가 아님).
몇몇 실시양태에서, X1은 화학식 I의 화합물이 에스테르가 되도록 모이어티 -ORa일 수 있다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 (및 그의 이성질체) 또는 헥실 (및 그의 이성질체)로부터; 또는 C1-6 알콕시알킬, 예컨대 2-메톡시에틸, 2-(tert-부톡시)에틸로부터; 또는 C1-6 알킬아미노알킬, 예컨대 2-(디메틸아미노)에틸로부터; 또는 C1-6 시클릭 카르보네이트 기, 예컨대 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로부터; 또는 C1-6 아실옥시알킬, 예컨대 (피발로일옥시)메틸로부터 선택될 수 있다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 아릴 기, 예컨대 페닐, 5-인다닐 또는 L-티로시닐로부터 선택될 수 있다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 아미노 기 또는 아미드 기를 함유하는 기, 예컨대 화학식 -(CH2)nNRbRc 또는 -(CH2)nCONRbRc의 C1-6 기로부터 선택될 수 있으며, 여기서 n은 1-3이며, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 시클릭 기, 예컨대 모르폴리닐을 형성한다. 상기 모이어티의 예는 디메틸아미노에틸, 2-(4-모르폴리노)에틸, 아미노-2-옥소에틸 및 디메틸아미노-2-옥소에틸을 포함한다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 알파-아미노산, 예컨대 L-세린 및 L-트레오닌을 함유하는 히드록실로부터 선택될 수 있다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 화학식
Figure pct00009
의 시클릭 카르보네이트일 수 있으며, 여기서 Rd는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이다.
예를 들면, 모이어티 Ra는 -CHRe-O-CO-Rf로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Re는 수소 또는 C1-3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이며, Rf는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸 또는 C5-6 시클로알킬 또는 테트라히드로피라닐이다. 예를 들면, 모이어티 Ra는 -CH(Rg)-O-CO-O-Ri로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Rg는 수소 또는 C1-3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이며, Ri는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 C5-6 시클로알킬 또는 테트라히드로피라닐이다.
몇몇 실시양태에서, X1은 화학식 I의 화합물이 아미드가 되도록 하는 모이어티 -NHRj일 수 있으며, 여기서 Rj는 예를 들면 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 아미노산, 예를 들면 자연 발생 L-단백질성 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 류신, 발린, 이소류신, 프롤린, 메티오닌, 시스테인, 세린, 트레오닌, 히스티딘, 티로신, 트립토판, 리신, 아스파라긴, 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산 또는 아르기닌의 알파-아미노 기 또는 전술한 단백질성 아미노산의 디-펩티드에 연결된 아미노산으로부터 유래되는 아미드일 수 있다. 예를 들면, Rj는 단백질성 아미노산 모이어티, 예컨대 아미노산의 측쇄 엡실론-아미노 기에 연결된 L-리신 모이어티, 예를 들면 -(CH2)4CH(NH2)CO2H일 수 있다.
예를 들면, Rj는 술폰아미드 모이어티, 예컨대 -SO2-Rk (여기서 Rk는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸임) 또는 -NRmRn (여기서 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 또는 Rm 및 Rn은 함께 시클릭 기, 예컨대 모르폴리닐을 형성함)일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Y1은 수소일 수 있다.
한 실시양태에서, (a) Y1은 C1-6 시클릭 카르보네이트 기에 의하여 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 (옥소디옥솔레닐) 메틸 기, 예컨대
Figure pct00010
이며, 여기서 Rk는 C1-3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이다.
또 다른 실시양태에서, (b) Y는 카르바메이트 기, 예를 들면
Figure pct00011
일 수 있으며, 여기서 Rl은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
또 다른 실시양태에서, Rl은 OH 또는 NMe2 기에 의하여 치환된 C1-6 알킬, 예컨대 -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2NMe2이다.
또 다른 실시양태에서, (c) Y1은 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure pct00012
(상기 식에서, Rm은 수소, 메틸 또는 이소-프로필이며, Rn은 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로알킬, 예를 들면 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예를 들면 4-테트라히드로피라닐, 아릴, 예를 들면 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 예를 들면 2-, 3- 또는 4-피리딜임).
또 다른 실시양태에서, (d) Y1은 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure pct00013
(상기 식에서, Rq 및 Rr은 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 알킬, Et2NCOCH2-이거나 또는 Rq 및 Rr은 C1-6 고리, 예컨대 살리게닌을 형성할 수 있음).
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2중 전구약물이며, 여기서 X1 및 Y1는 임의의 조합으로 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 전구약물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 수용체에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 기타 적절한 전구약물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다 (예를 들면 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice, and J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255-270)을 참조한다).
화합물 제조
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 각종 방법에 의하여 생성될 수 있다. 임의의 종래 정의된 변수는 다른 의미로 나타내지 않는다면 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시의 일반적인 합성 방법은 하기에 설명될 것이므로, 본 발명의 구체적인 화합물은 작업예에서 생성된다.
화학식 I의 화합물은 제1의 탈보호, 즉 에스테르 기의 분해에 이어서 임의로 하기 화학식 II의 화합물의 염으로의 전환을 포함한 공정에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00014
(상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같으며,
R2는 C1 내지 C6 알킬 기, 예를 들면 tert-부틸, 메틸 또는 키랄 알콜 기, 예컨대 (-)-멘틸, 예를 들면 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥사놀임).
R2가 tert-부틸인 화학식 II의 화합물의 탈보호는 예를 들면 염산, 브로민화수소산, 황산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 물 중에서 산 가수분해에 의하여 달성될 수 있다.
에스테르 기의 분해 후, 생성된 생성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 필요한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 하기 화학식 III의 화합물의 촉매성 수소화에 의하여 얻을 수 있다:
<화학식 III>
Figure pct00015
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음). 수소화는 대기압 또는 약간 더 높은 수소 가스 압력, 예컨대 2 내지 10 기압에서 적절한 용매, 예컨대 EtOH, MeOH 또는 그 둘의 혼합물 중에서 실시될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 적절한 촉매의 존재하에서, 임의로 키랄 리간드의 존재하에서, 승온에서 및 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는 프로세스에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 IV>
Figure pct00016
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같으며, 이중 결합의 기하형태는 (E) 또는, (E)와 (Z) 이성질체의 혼합, 바람직하게는 순수한 (E) 이성질체일 수 있음);
<화학식 V>
Figure pct00017
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며, R3은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬 기, 예컨대 피나콜을 나타냄).
화학식 V의 화합물은 순수한 보론산 (R3=H)으로서 사용될 수 있거나 또는, 물 및 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에서 계내에서 보론산으로 전환될 수 있는 보론산 에스테르 (R3=알킬 기)로서 사용될 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물의 축합 방법은 적절한 촉매, 예컨대 로듐 촉매, 바람직하게는 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체의 존재하에서 약 5 몰%로 수-혼화성 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에서 승온, 예컨대 50 내지 90℃에서 수행된다. 축합 방법은 엄격하게 혐기성 조건 하에서 실시되며, 여기서 반응 혼합물은 불활성 기체, 예컨대 질소로 퍼징시키며, 감압 하에서 비우고, 비우기 및 질소를 사용한 퍼징 과정을 수회, 예를 들면 3회 반복한다.
그러한 방법은 2종의 부분입체이성질체를 약 1:1 비로 생성되며, 이는 결정화, 크로마토그래피에 의하여 또는 HPLC에 의하여 분리될 수 있다. 바람직한 분리 방법은 키랄 지지체, 예컨대 키랄팩(Chiralpak) OD-H 상의 키랄 HPLC이다. 형성된 부분입체이성질체의 비는 10%의 첨가제, 예컨대 키랄 리간드의 존재하에서 실질적으로 예를 들면 80:20 초과로 증가될 수 있다. 상기 첨가제는 거울상이성질체적으로 순수한 포스핀 리간드, 예를 들면 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 [(R)-BINAP]을 포함하며, 이는 주요한 이성질체로서 생물학적으로 활성이 더 큰 부분입체이성질체를 제공한다. 이러한 벤질 비대칭 중심에서의 배열은 (S)이다.
부분입체이성질체 비는 알킬 기 R2의 크기에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 그래서, R2가 3급인 경우, 더 높은 비의 원하는 주요한 이성질체를 얻었다. 더욱 바람직한 알킬 기 R2는 tert-Bu이며, 이는 91:9 이하의 부분입체이성질체 비를 생성한다. 부분입체이성질체 비는 키랄 HPLC에 의하여 또는 결정화에 의하여 예를 들면 99:1 초과로 추가로 증가될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 약 10%의 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에서 적절한 불활성 용매, 예컨대 DCM 중에서 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 이소프로필에틸아민의 존재하에서 주위 온도에서 (R)-2-(2-(피롤리딘-3-일)에틸)-1,8-나프티리딘 [하기 화학식 VI의 화합물]을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 VI>
Figure pct00018
<화학식 VII>
Figure pct00019
적절한 팔라듐 촉매는 바람직하게는 2좌 리간드, 예컨대 2개의 디페닐포스핀 기, 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) [Pd(dppf)Cl2]을 갖는다. 화학식 VI의 화합물은 유리 염기로서 사용될 수 있거나 또는 3급 아민 염기의 존재하에서 염, 예컨대 디히드로클로라이드 염으로부터 계내 생성될 수 있다.
화학식 VI의 화합물 [(R)-2-(2-(피롤리딘-3-일)에틸)-1,8-나프티리딘]은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예시에 의하면, (R)-2-(2-(피롤리딘-3-일)에틸)-1,8-나프티리딘은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00020
시약 및 조건: (a) 아이오딘, 이미다졸, 트리페닐포스핀, DCM, 0℃; (b) 2-메틸-[1,8]-나프티리딘, LiN(TMS)2, THF, 0℃; (c) 디옥산 중의 4M HCl.
(R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 플루오로켐(Fluorochem) 또는 베팜 리미티드(BePharm Ltd.)로부터 입수 가능하며, 2-메틸-[1,8]-나프티리딘은 예를 들면 맨체스터 올개닉스 리미티드(Manchester Organics Ltd.), 알드리치(Aldrich) 또는 알파 에이서(Alfa Aesar)로부터 입수 가능하다.
화학식 VII의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예시에 의하면, R2가 tert-부틸이며, 이중 결합이 (E) 기하형태를 갖는 화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00021
시약 및 조건: (a) 이소부틸렌, 진한 H2SO4, 디에틸 에테르, 24 h; (b) 아세트산칼륨, 아세토니트릴, 60℃, 4 h.
(E)-4-브로모부트-2-엔산은 문헌 절차 [T. Den Hartog, D. J. Van Dijken, A. J. Minnaard, B. L. Feringa Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 1574-1584]에 따라 생성하였다.
R1이 H인 화학식 V의 화합물, 예를 들면 (3-모르폴리노페닐)보론산은 콤비-블록스 인코포레이티드(Combi-Blocks Inc.)로부터 입수 가능하다.
R1이 시클로프로필 기이며, R3이 피나콜인 화학식 V의 화합물은 이리듐 촉매, 예컨대 메톡시(1,5-시클로옥타디엔)이리듐 (I) 이량체의 존재하에서, 리간드, 예컨대 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘의 존재하에서 불활성 용매, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 및 승온, 예컨대 약 80℃에서, 바람직하게는 마이크로파 오븐 내에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 비스(피나콜라토)디붕소 (알드리치로부터 입수 가능)와 반응시켜 생성될 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure pct00022
R1이 시클로프로필 기인 화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 3에 상술된 합성 경로에 의하여 및 하기 실험 부문에서 본원에 기재된 방법에 의하여 1,3-디브로모벤젠으로부터 생성될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00023
시약 및 조건: (a) 모르폴린, Pd2(dba)3, NaOBu-t, BINAP, 톨루엔, 마이크로파 오븐, 50℃; (b) THF 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물, 70℃.
R1이 1H-피라졸인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 4에서 상술된 합성 경로에 의하여 및 실험 부문에서 본원에 기재된 방법에 의하여 1,3-디브로모-5-아이오도벤젠으로부터 생성될 수 있다:
<반응식 4>
Figure pct00024
시약 및 조건: (a) 1H-피라졸, Cs2CO3, CuI, 아세토니트릴, 환류; (b) 모르폴린, Pd2(dba)3, NaOBu-t, BINAP, 톨루엔, 마이크로파 오븐, 90℃; (c) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), PdCl2(dppf), KOAc, DMF, 마이크로파 오븐, 115℃, 1 h.
R1이 3-메틸-1H-피라졸인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 5에 상술된 합성 경로에 의하여 및 실험 부문에서 본원에 기재된 방법에 의하여 1,3-디브로모-5-아이오도벤젠으로부터 생성될 수 있다:
<반응식 5>
Figure pct00025
시약 및 조건: (a) 3-메틸-1H-피라졸, Cs2CO3, CuI, 아세토니트릴, 환류; (b) 모르폴린, Pd2(dba)3, NaOBu-t, BINAP, 톨루엔, 환류; (c) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), PdCl2(dppf), KOAc, DMF, 마이크로파 오븐, 115℃, 1 h.
R1이 3,5-디메틸-1H-피라졸인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 6에 상술된 합성 경로에 의하여 및 실험 부문에서 본원에 기재된 방법에 의하여 1,3-디브로모아닐린으로부터 생성될 수 있다:
<반응식 6>
Figure pct00026
시약 및 조건: (a) i) 아질산나트륨, 황산, 물, 0℃; ii) (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시푸란-2(5H)-온, 물; iii) 펜탄-2,4-디온, 80℃; (b) 모르폴린, Pd2(dba)3, NaOBu-t, BINAP, 톨루엔, 환류; (c) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란), PdCl2(dppf), X-PHOS, KOAc, 1,4-디옥산, 110℃, 1 h. 합성 단계를 실시하는 시퀀스는 변경될 수 있으며, 예를 들면 테트라히드로나프티리딘 고리를 형성하는 수소화 단계는 끝에서 두번째 단계에서보다는 그보다 앞의 단계에서 실시될 수 있다.
대안의 합성 경로에서, 화학식 II의 화합물은 적절한 촉매, 예컨대 2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착체 (알드리치로부터 입수 가능)를 사용하며, 수성 인산삼칼륨의 존재하에서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 승온, 예를 들면 약 130℃에서, 바람직하게는 마이크로파 반응기 내에서 적절한 피라졸보론산 또는 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르 (예를 들면 알드리치 또는 켐브릿지(ChemBridge)로부터 입수 가능)로 하기 화학식 IX의 화합물의 스즈키(Suzuki) 커플링에 의하여 생성될 수 있다:
<화학식 IX>
Figure pct00027
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같음). 이러한 경로는 R1이 C-연결된 피라졸 또는 치환된 피라졸, 예컨대 1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸-1H-피라졸-5-일 고리인 화합물을 사용하여 조사하였다. R2가 메틸인 경우, (II)의 에스테르 기는 반응 조건 하에서 가수분해되고, (II)를 분리할 필요 없이 직접 (I)을 제공할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 적절한 촉매, 예컨대 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (알드리치로부터 입수 가능)의 존재하에서 키랄 리간드, 예컨대 (R)-BINAP (알드리치로부터 입수 가능)의 존재하에서 및 염기, 예컨대 수성 KOH의 존재하에서 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 승온, 예를 들면 약 75℃에서, 불활성 대기, 예컨대 질소 하에서 하기 화학식 XI의 화합물인 3-브로모-5-모르폴리노페닐보론산 (콤비-블록스로부터 입수 가능) 또는 적절한 보론산 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물로부터 생성될 수 있다:
<화학식 X>
Figure pct00028
<화학식 XI>
Figure pct00029
키랄 리간드의 부재하에서의 반응은 새로이 생성된 벤질 키랄 중심에서의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 제공한다. 그러한 이성질체는 크로마토그래피, 예컨대 정제용 키랄 HPLC에 의하여 분리될 수 있다. (R)-BINAP의 존재는 요구되는 부분입체이성질체를 위하여 이성질체의 비를 >80:20으로 증가시킨다. 그러한 이성질체는 칼럼, 예컨대 키랄셀(Chiralcel) OJ H 상에서 키랄 HPLC에 의하여 분리될 수 있다.
하기 화학식 X의 화합물은 약 10%의 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에서, 적절한 불활성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 및 주위 온도에서 화학식 VII의 화합물과의 반응에 의하여 하기 화학식 XII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
<화학식 XII>
Figure pct00030
적절한 팔라듐 촉매는 예를 들면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) [Pd(dppf)Cl2]을 포함한다. 화학식 XII의 화합물은 유리 염기로서 사용될 수 있거나 또는, 3급 아민 염기의 존재하에서 염, 예컨대 디히드로클로라이드 염으로부터 계내 생성될 수 있다. 대안으로 화학식 XII의 화합물의 알킬화는 3급 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 및 감온, 예컨대 0℃에서 적절한 브로마이드, 예컨대 하기 (XIII)을 사용하여 수행될 수 있다:
<화학식 XIII>
Figure pct00031
화학식 XIII의 화합물은 입수 가능하며, 예를 들면 R2가 메틸인 경우 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트는 알드리치로부터 입수 가능하거나 또는 R2가 tert-부틸인 경우 반응식 2에 상술된 방법에 의하여 합성될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 디옥산 중의 산, 예컨대 HCl 또는 디클로로메탄 중의 TFA로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 생성될 수 있다:
<화학식 XIV>
Figure pct00032
화학식 XIV의 화합물은 촉매, 예컨대 C 상의 Pd 또는 C 상의 Rh, 바람직하게는 탄소상 Rh 상에서 불활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 선택적 촉매성 수소화에 의하여 화학식 XV의 화합물로부터 생성될 수 있다.
Y1이 수소이며, X1이 알콕시인 화학식 XV의 화합물은 디클로로메탄 중의 HATU 및 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 적절한 알콜과의 반응에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 생성될 수 있다. 생성된 에스테르는 1 당량의 산과 반응시켜 염, 예컨대 4-톨루엔술포네이트로 임의로 전환될 수 있다.
상기 기재된 임의의 경로에서 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 이로울 수 있는 것으로 이해될 것이다. 보호기 및 그의 제거를 위한 방법의 예는 (T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999))에서 찾아볼 수 있다. 적절한 아민 보호기는 아실 (예, 아세틸), 카르바메이트 (예, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예, 벤질)을 포함하며, 이들은 가수분해에 의하여 (예, 디옥산 중의 산, 예컨대 염산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용함) 또는 환원에 의하여 (예, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기의 가수소분해 또는 아세트산 중의 아연을 사용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원성 제거) 필요에 따라 제거될 수 있다. 기타 적절한 아민 보호기는 염기 촉매화된 가수분해에 의하여 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 (-COCF3)을 포함한다.
상기 기재된 임의의 경로에서, 각종 기 및 모이어티를 분자에 도입하는 합성 단계의 정확한 순서는 변경될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 공정의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 후속 변환 및 반응에 의하여 실시되지 않을 것을 보장하고, 그에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술에 포함될 것이다.
화합물 (I)의 절대 배열은 공지의 절대 배열의 중간체로부터 독립적 거울상이성질체선택성 비대칭 합성에 의하여 얻을 수 있다. 대안으로, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (I)은 공지된 절대 배열을 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 경우에서, 분광학 데이타의 비교의 경우, 광학 회전 및 분석적 키랄 HPLC 상에서의 체류 시간의 비교는 절대 배열을 확인하는데 사용될 수 있다. 실행 가능한 제3의 선택은 X-선 결정 구조로부터의 절대 배열의 측정이다.
화학식 II 내지 XIV의 특정한 화합물은 또한 신규한 것으로 여겨지며, 그리하여 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
사용 방법
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 αv 인테그린 길항제 활성, 특히 αvβ6 수용체 활성을 갖는 것으로 여겨지므로, αvβ6 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료에서의 잠재적 유용성을 갖는다.
그러므로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위함일 수 있다.
그래서, 본 발명은 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
적절하게는 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들면 연구원 또는 임상의에 의하여 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 제약 약제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여하지 않은 해당 대상체에 비하여, 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 향상 또는 질환 또는 질병의 진행률에서의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 용어는 또한 그의 범주 내에서 정상의 생리적 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 포함한다.
섬유화 질환은 회복 또는 반응성 과정에서 장기 또는 조직에서의 지나친 섬유 결합 조직의 형성을 포함한다. αvβ6 길항제는 αvβ6 인테그린 작용 및, 알파 v 인테그린을 통한 전환 성장 인자 베타의 활성화에 의존하는 것을 포함한 각종 상기 질환 또는 병태의 치료에서 유용한 것으로 여겨진다. 질환은 폐 섬유증 (예, 특발성 폐 섬유증, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 보통형 간질성 폐렴 (UIP), 헤르만스키-푸들라크(Hermansky-Pudlak) 증후군, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 결합 조직 질환-관련된 폐 섬유증, 천식 및 COPD에서의 기도 섬유증, ARDS 관련된 섬유증, 급성 폐 손상, 방사선-유발 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압); 신장 섬유증 (당뇨병 신경병증, IgA 신장병증, 루푸스 신장염, 국소 분절 사구체경화증 (FSGS), 이식 신장병증, 자가면역 신장병증, 약물-유발 신장병증, 고혈압-관련 신장병증, 신성 전신 섬유증); 간 섬유증 (바이러스-유발된 섬유증 (예, C 또는 B형 간염), 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알콜성 간 질환, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한 비알콜성 지방간 질환, 선천성 간섬유증, 원발성 경화 담관염, 약물-유발 간염, 간 경화증); 피부 섬유증 (비후 흉터, 공피증, 켈로이드, 피부근염, 호산구성 근막염, 뒤퓌트랑 구축, 엘러스-단로스 증후군, 페로니병, 이영양성 표피 수포증, 구강 점막하 섬유증); 안구 섬유증 (노년기 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 황반 부종, 눈 마름증, 녹내장) 각막 흉터형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유, 섬유주절제술 후 여과포 흉터형성의 예방; 심장 섬유증 (울혈성 심부전, 죽상경화증, 심근 경색증, 심내막심근 섬유증, 비대 심근병증 (HCM)) 및 기타 기타 섬유증 병태 (종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 크론병, 신경섬유종증, 자궁 근종 (섬유양), 만성 장기 이식 거부를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. αvβ1, αvβ5 또는 αvβ8 인테그린의 추가의 억제에 대한 추가의 이득이 존재할 수 있다.
게다가, αvβ6 인테그린과 관련된 전암성 병변 또는 암도 또한 치료될 수 있다 (이들은 자궁내막암, 기저 세포암, 간암, 결장암, 자궁경부암, 구강암, 췌장암, 유방암 및 난소암, 카포시 육종, 거대 세포암 및 기질 관련 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다). 혈관형성에 대한 효과로부터의 잇점을 유도할 수 있는 병태도 또한 이득을 얻을 수 있다 (예, 고형 종양).
용어 "αvβ6 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태"는 상기 질환 상태 중 임의의 또는 모두를 포함시키고자 한다.
한 실시양태에서, αvβ6 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서, αvβ6 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태는 각막 흉터형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유로부터 선택된다.
조성물
요법에서의 용도의 경우, 화학식 I의 화합물뿐 아니라, 그의 허용되는 염은 미정제 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 한편, 활성 성분이 제약 조성물로서 존재하는 것이 통상적이다.
그러므로, 본 발명은 추가의 측면에서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물의 기타 성분과의 적합성 및 그의 수용체에 대하여 유해하지 않다는 면에서 허용 가능하여야 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 병태의 치료에 사용하기 위함일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 제약 조성물이 추가로 제공된다.
0.01 내지 3,000 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 염 및 0.1 내지 2 g의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용하고자 하므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한, 예를 들면 적어도 60% 순수한, 더욱 적절하게는 적어도 75% 순수한 및 바람직하게는 적어도 85% 순수한, 특히 적어도 98% 순수한 (중량 기준에 대한 중량%) 형태로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다.
제약 조성물은 단위 투여당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 하위-투여량 또는 그의 적절한 일부를 함유하는 것이다. 상기 단위 투여량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 본원의 상기에서 언급된 바와 같은 1일 투여량 또는 하위-투여량 (1일 1회 초과의 투여의 경우) 또는 그의 적절한 일부를 함유하는 것이다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로에 의하여, 예를 들면 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 눈 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위하여 적합화될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의하여, 예를 들면 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합하도록 하여 생성될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위하여 적합화된다.
경구 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 불연속 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포옴 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐에 혼입시키기에 적절한 분말은 화합물을 적절한 미세한 입자 크기로 감소시키고 (예를 들면 미분화에 의하여), 유사하게 생성된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 혼합하여 생성될 수 있다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재한 바와 같은 분말 혼합물을 생성하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전시켜 생성될 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가한 후 충전 작업을 실시할 수 있다. 또한 캡슐의 섭취시 약제의 유용성을 개선시키기 위하여 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 수 있다.
게다가, 요구되거나 또는 필요시, 적절한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제 및 착색제도 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 껌, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다.
이들 투여 형태에 사용된 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다.
붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 껌 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들면 분말 혼합물을 생성하고, 과립화 또는 슬러그화시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시켜 제제화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 생성된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 용액 또는 중합체 물질로 습윤화시키고, 스크린에 가하여 과립화시킬 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제기를 통하여 실시될 수 있으며, 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의하여 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위하여 윤활 처리될 수 있다. 그 후, 윤활 처리된 혼합물을 정제로 압축시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 자유 유동 불활성 담체와 조합하고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압축시킬 수 있다. 셸락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료를 코팅에 첨가하여 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 생성될 수 있다. 시럽은 적절하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시켜 생성될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용에 의하여 생성된다. 현탁액은 비-독성 비히클 중에 화합물을 분산시켜 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
적절할 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들면 입자상 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 매립시켜 방출을 연장 또는 지속시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달계, 예컨대 작은 단층 소포, 커다란 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 각종 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
경피 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 연장된 시간 동안 수용체의 표피와 긴밀한 접촉으로 잔존하도록 불연속 패취로서 제시될 수 있다.
국소 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들면 입 또는 피부의 치료의 경우, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고 중에 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수 혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림 중에서 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 국소 점안약으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일보다 더 긴 투여 간격을 필요로 하는 결막하, 전방내 또는 유리체내 경로를 통하여 투여될 수 있다.
눈에 국소 투여를 위하여 적합화된 제약 제제는 활성 성분을 적절한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁시킨 점안약을 포함한다. 눈에 투여하고자 하는 제제는 안과학상 적합한 pH 및 오스몰랄농도를 가질 것이다. 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 락트산나트륨; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한 하나 이상의 안과학상 허용되는 pH 조절제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있다. 상기 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안과학상 허용되는 범위내로 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과학상 허용되는 염은 조성물의 오스몰랄농도가 안과학상 허용되는 범위가 되기에 충분한 양으로 조성물 중에 포함될 수 있다. 상기 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 바이술파이트 음이온을 갖는 것을 포함한다.
눈 전달 디바이스는 복수의 규정된 방출률 및 지속된 투여 동역학 및 투과도로 하나 이상의 치료제의 제어된 방출을 위하여 설계될 수 있다. 제어된 방출은 생분해성/생부식성 중합체 (예, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 초가수분해된 PVA), 히드록시알킬 셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리카프롤락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 다가무수물, 약물 확산, 침식, 용출 및 삼투를 향상시키는 중합체 분자량, 중합체 결정화도, 공중합체 비, 처리 조건, 표면 피니쉬, 기하형태, 부형제 첨가 및 중합체 코팅의 상이한 선택 및 성질을 포함하는 중합체 매트릭스의 설계를 통하여 얻을 수 있다.
눈 디바이스를 사용한 약물 전달을 위한 제제는 투여의 제시된 경로에 적절한 하나 이상의 활성제 및 아주반트를 조합할 수 있다. 예를 들면, 활성제는 통상의 투여를 위하여 정제화 또는 캡슐화된 임의의 제약상 허용되는 부형제, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있다. 대안으로, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참기름, 트라가칸트 껌 및/또는 각종 완충제 중에 용해될 수 있다. 화합물은 또한 생분해성 및 비-생분해성 중합체 둘 다 및 시간 지연 성질을 갖는 담체 또는 희석제의 조성물과 혼합될 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 다당류, 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(알킬카르보네이트) 및 폴리(오르토에스테르) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 비-생분해성 중합체의 대표적인 예는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리(메틸아크릴레이트) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
눈 전달을 위한 제약 조성물은 또한 계내 겔 형성 가능한 수성 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 눈 또는 누액과 접촉시 겔 형성을 촉진시키기에 효과적인 농도로 겔화제를 포함한다. 적절한 겔화제는 열경화성 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "계내 겔 형성 가능한"은 눈 또는 누액과 접촉시 겔을 형성하는 저 점도의 액체뿐 아니라, 눈에 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성도를 나타내는 점성이 더 큰 액체, 예컨대 반-유체 및 틱소트로픽(thixotropic) 겔을 포함한다. 예를 들면 (Ludwig (2005) Adv . Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639)을 참조하며, 이 문헌은 눈 약물 전달에 사용하기 위한 중합체 예의 교시를 위하여 본원에 참조로 포함된다.
입에서 국소 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 향정 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 좌제로서 또는 관장제로서 제시될 수 있다.
코 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로서 간편하게 제제화될 수 있다.
흡입 투여에 적절하며 및/또는 이를 위하여 적합화된 조성물의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 입자-크기-감소된 형태로 존재하며, 더욱 바람직하게는 크기-감소된 형태는 미분화에 의하여 얻거나 또는 얻을 수 있다. 입자-감소된 (예, 미분화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입자 크기는 (예를 들면 레이저 회절을 사용하여 측정시) 약 0.5 내지 약 10 미크론의 D50 값에 의하여 정의된다.
예를 들면 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제제는 카트리지의 형태를 취할 수 있거나 또는 분무 디바이스 또는 흡입기와 함께 사용하기 위하여 재충전될 수 있는 밀폐된 용기 내에서 살균 형태로 단일의 또는 다수 투여량으로 제시될 수 있다. 대안으로 밀폐된 용기는 단일 분배 디바이스, 예컨대 용기의 내용물이 비워지면 폐기하고자 하는 계량 밸브 (계측된 투여 흡입기)가 장착된 단일 투여 코 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함할 경우, 바람직하게는 가압 하에서, 예컨대 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 추진제, 예컨대 히드로플루오로탄소 (HFC) 하에서 적절한 추진제를 함유한다. 적절한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 현탁액 제제의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위하여 추가의 부형제, 예를 들면 공용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제제는 또한 공용매, 예컨대 에탄올의 첨가를 필요로 할 수 있다. 예를 들면 제제의 안정성 및/또는 맛 및/또는 미세 입자 질량 특징 (양 및/또는 프로파일)을 개선시키기 위하여 기타 부형제 개질제도 또한 혼입될 수 있다.
흡입 투여에 적절하거나 및/또는 이를 위하여 적합화된 제약 조성물의 경우, 제약 조성물은 건조 분말 흡입 가능한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 분말 베이스, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 (바람직하게는 입자-크기-감소된 형태로, 예를 들면 미분화된 형태로) 및 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입 가능한 조성물은 락토스 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다. 락토스는 바람직하게는 락토스 수화물, 예를 들면 락토스 일수화물이며 및/또는 바람직하게는 흡입-등급 및/또는 미세-등급 락토스이다. 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는 락토스 입자의 90% 이상 (중량 또는 부피 기준)이 1,000 미크론 (마이크로미터) 미만 (예, 10-1,000 미크론, 예를 들면 30-1,000 미크론)의 직경 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 500 미크론 미만 (예, 10-500 미크론)의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는 락토스 입자의 90% 이상이 300 미크론 미만 (예, 10-300 미크론, 예를 들면 50-300 미크론)의 직경 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 100 미크론 미만의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 임의로, 락토스의 입자 크기는 락토스 입자의 90% 이상이 100-200 미크론 미만의 직경 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 40-70 미크론 미만의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 가장 중요하게는, 약 3 내지 약 30% (예, 약 10%) (중량 또는 부피 기준)의 입자가 50 미크론 미만 또는 20 미크론 미만의 직경을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 비제한적으로, 적절한 흡입-등급의 락토스는 E9334 락토스 (10% 미분) (보르쿨로 도모 인그리디언츠(Borculo Domo Ingredients), 네덜란드 8017 제이디 즈볼러, 한제플레인 25 소재)이다.
임의로, 특히 건조 분말 흡입 가능한 조성물의 경우, 흡입 투여를 위한 제약 조성물은 적절한 흡입 디바이스 내부에 스트립 또는 리본으로 종방향으로 장착된 복수의 밀폐된 투여 용기 (예, 건조 분말 조성물 함유)에 혼입될 수 있다. 용기는 요구시 파열 가능하거나 또는 벗겨서 개봉할 수 있으며, 예를 들면 건조 분말 조성물의 투여는 디바이스, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)이 판매하는 디스쿠스 티엠(DISKUS TM) 디바이스를 통하여 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 디스쿠스 티엠 흡입 디바이스는 예를 들면 GB 2242134 A에 기재되어 있으며, 그러한 디바이스에서 분말 형태로 제약 조성물을 위한 적어도 하나의 용기 (용기 또는 용기들은 바람직하게는 스트립 또는 리본으로 종방향으로 장착된 복수의 밀폐된 투여 용기임)는 2개의 부재 사이에서 서로에 대하여 박리 가능하게 고정된 것으로 정의되며, 디바이스는 상기 용기 또는 용기들을 위한 개봉 스테이션을 구획하는 수단; 용기를 개봉하기 위하여 개봉 스테이션에서 부재들을 박리하여 분리시키기 위한 수단; 및 개봉된 용기와 소통하여 사용자가 개봉된 용기로부터 제약 조성물을 분말 형태로 흡입할 수 있는 유출구를 포함한다.
본 발명의 화합물은 유체 디스펜서, 예를 들면 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자가 가한 힘의 적용시 계측된 투여량의 유체 제제를 투약하는 투약 노즐 또는 투약 오리피스를 갖는 유체 디스펜서로부터의 전달을 위한 유체 제제로서 흡입 또는 비강내 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 상기 유체 디스펜서에는 일반적으로 복수의 계측된 투여량의 유체 제제의 저장소가 제공되며, 상기 투여량은 순차적인 펌프 작동시 투약 가능하다. 투약 노즐 또는 오리피스는 유체 제제를 비강에 분무 투약하기 위하여 사용자의 콧구멍으로의 삽입을 위하여 구성될 수 있다. 전술한 유형의 유체 디스펜서는 WO-A-2005/044354에 기재 및 예시되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 디스펜서는 유체 제제를 수용하기 위한 용기에 장착된 압축 펌프를 갖는 유체 배출 디바이스를 수용하는 하우징을 갖는다. 하우징은 용기를 하우징 내에서 위쪽으로 캠운동시켜 펌프를 누르게 하여 하우징의 코노즐을 통하여 펌프 스템으로부터 계측된 투여량의 제제를 펌핑시키기 위하여 하우징에 대하여 안쪽으로 이동 가능한 적어도 하나의 핑거-개봉 가능한 측면 레버를 갖는다. 특히 바람직한 유체 디스펜서는 WO-A-2005/044354의 도 30-40에 예시된 일반적인 타입을 갖는다.
흡입 또는 비강내 투여를 위한 조성물은 또한 분무에 의하여 폐 및 호흡기의 기타 부위에 투여될 수 있다. 상기 조성물은 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 분무에 의한 흡입을 위한 용액은 물질, 예컨대 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조절제, 계면활성제 또는 항균제, 예컨대 염화벤잘코늄 (BAC)의 첨가로 제제화될 수 있다. 조성물은 살균성이며, 항균 보존제가 없을 수 있다. 이들은 예를 들면 오토클레이브 내에서 여과 또는 가열에 의하여 살균될 수 있다. 이들은 비-살균 용액으로서 제시될 수 있다. 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 단일 단위 투여량은 단일 용기 내에서 예비혼합된, 사전측정된 제제로서 제공될 수 있다.
질 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제제로서 제시될 수 있다.
비경구 투여를 위하여 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및, 조성물이 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 주사액 및, 현탁제 및 농조화제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위 투여 또는 복수-투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들면 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들면 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 경중도, 제제의 성질 및 투여의 경로를 포함한 다수의 요인에 의존할 것이며, 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 제약 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 모 화합물로서 계산하여 본 발명의 화합물의 바람직하게는 0.01 내지 3,000 ㎎, 0.1 내지 2,000 ㎎, 더욱 통상적으로 0.5 내지 1,000 ㎎을 함유한다.
코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 ㎎을 함유한다.
분무 용액 또는 현탁액의 투여의 경우, 투여 단위는 적절하게는 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 2회 초과로 전달될 수 있는 통상적으로 1 내지 15 ㎎, 예를 들면, 2 ㎎ 내지 10 ㎎ 또는 4 ㎎ 내지 6 ㎎을 함유한다. 본 발명의 화합물은 조제실에서 또는 환자에 의하여 재구성을 위하여 건조 또는 동결건조된 분말로 제공될 수 있거나 또는 예를 들면 수성 염수 용액 중에 제공될 수 있다.
코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 50 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 ㎎을 함유한다.
본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 예를 들면 유리 염기로서 계산된 1일당 0.01 ㎎ 내지 3,000 ㎎ 또는 1일당 0.5 내지 1,000 ㎎의 경구 또는 비경구 투여량 또는 1일당 0.001 내지 50 ㎎ 또는 1일당 0.01 내지 50 ㎎ 또는 10 내지 50 ㎎의 코 또는 흡입 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량 (성인 환자의 경우)으로 투여될 수 있다. 그러한 양은 1일당 단일 투여량으로 또는 총 1일 투여량이 동일하도록 일반적으로 1일당 다수의 (예컨대 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위-투여량으로 제시될 수 있다. 유효량의 그의 염은 화학식 I의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 그래서, 본 발명에 의한 조합 요법은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 및, 적어도 하나의 기타 제약 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 조합 요법은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 기타 제약 활성제의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물(들) 및 기타 제약 활성제(들)는 단일 제약 조성물로 또는 별도로 함께 투여될 수 있으며, 별도로 투여시 이는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 기타 제약 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 원하는 조합된 치료적 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.
그래서, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 기타 제약 활성제를 포함하는 조합이 제공된다.
그래서, 한 측면에서, 본 발명에 의한 화합물 및 제약 조성물은 조합하여 사용될 수 있거나 또는, 알러지 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환을 위한 요법, 항-섬유증 요법 및, 폐쇄성 기도 질환을 위한 요법, 당뇨병성 안 질환을 위한 요법 및 각막 흉터형성, 각막 손상 및 각막 상처 치유를 위한 요법을 포함한 하나 이상의 기타 치료제를 포함한다.
항-알러지 요법은 항원 면역요법 (예컨대 벌침 독, 화분, 우유, 땅콩, CpG 모티프, 콜라겐의 성분 및 분절, 경구 또는 설하 항원으로서 투여될 수 있는 세포외 기질의 기타 성분), 항-히스타민 (예컨대 세티리진, 로라티딘, 아크리바스틴, 펙소페니딘, 클로르페나민) 및 코르티코스테로이드 (예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드, 프레드니솔론, 히드로코르티손)을 포함한다.
항-염증 요법은 NSAID (예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센), 류코트리엔 조정제 (예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트) 및 기타 항-염증 요법 (예컨대 iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제 (로스마피모드, 딜마피모드), 엘라스타제 억제제, 베타2 효능제, DP1 길항제, DP2 길항제, pI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예컨대 소듐 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트); 아데노신 a2a 효능제 (예컨대 아데노신 및 레가데노손), 케모카인 길항제 (예컨대 CCR3 길항제 또는 CCR4 길항제), 조정제 방출 억제제를 포함한다.
자가면역 질환을 위한 요법은 DMARDS (예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 아자티오프린), 생물약제 요법 (예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-인터류킨 (예컨대 항-IL-1, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-17, 항-IL-18)), 수용체 요법 (예컨대 에타네르셉트 및 유사 약제); 항원 비-특이성 면역요법 (예컨대 인터페론 또는 기타 시토카인/케모카인, 시토카인/케모카인 수용체 조정제, 시토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사 약제)을 포함한다.
기타 항-섬유증 요법은 TGFβ 합성의 억제제 (예컨대 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제를 표적화하는 티로신 키나제 억제제 (예컨대 닌테다닙(Nintedanib) (BIBF-1120) 및 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)), 엔도텔린 수용체 길항제 (예컨대 암브리센탄 또는 마시텐탄), 항산화제 (예컨대 N-아세틸시스테인 (NAC); 광범위 항생제 (예컨대 코트리목사졸, 테트라사이클린 (미노사이클린 히드로클로라이드)), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예컨대 실데나필), 항-αvβx 항체 및 약물 (예컨대 항-αvβ6 모노클로날 항체, 예컨대 WO2003100033A2에 기재된 것을 조합하여 사용할 수 있음; 인테투무맙; 실렌기티드)을 포함하며, 이는 조합하여 사용될 수 있다.
폐쇄성 기도 질환을 위한 요법은 기관지확장제, 예컨대 단기-작용 β2-효능제, 예컨대 살부타몰), 장기-작용 β2-효능제 (예컨대 살메테롤, 포르모테롤 및 빌란테롤)), 단기-작용 무스카린 길항제 (예컨대 이프라트리퓸 브로마이드), 장기-작용 무스카린 길항제, (예컨대 티오트로퓸, 우메클리디늄)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 기타 기존의 방식, 예를 들면 당뇨병성 안 질환의 치료를 위한 기존의 약제, 예컨대 항 VEGF 치료제, 예를 들면 루센티스(Lucentis)?, 아바스틴(Avastin)? 및 아플리베르셉트(Aflibercept)? 및 스테로이드, 예를 들면 트리암시놀론 및, 플루오시놀론 아세토니드를 함유하는 스테로이드 이식체와의 조합을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료는 또한 본 발명의 화합물과 치료의 기타 기존의 방식, 예를 들면 각막 흉터형성, 각막 손상의 치료 또는 각막 상처 치유를 위한 기존의 약제, 예컨대 겐텔(Gentel)?, 송아지 혈액 추출물, 레보플록사신(Levofloxacin)? 및 오플록사신(Ofloxacin)?과의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 화학요법, 방사선요법, 표적제, 면역요법 및 세포 또는 유전자 요법을 포함한 암 요법과 조합하여 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 기타 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들면 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염 또는 전구약물로서 또는 에스테르, 예를 들면 저급 알킬 에스테르로서 또는 용매화물, 예를 들면 수화물로서 사용되어 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 성질, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 또한, 적절하게는 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있다는 것은 명백할 것이다.
상기 언급된 조합은 제약 조성물의 형태로 사용하기 위하여 간편하게 제시될 수 있으며, 그리하여 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합을 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다. 상기 조합의 개개의 화합물은 별도의 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개개의 화합물은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지의 치료제의 적절한 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구, 비강내, 눈 국소 또는 기타 경로에 의하여 정상적으로 투여되는 하나 이상의 기타 치료적 활성제와 조합하여 투여될 경우, 생성된 제약 조성물은 동일한 경로에 의하여 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 대안으로, 조성물의 개개의 성분은 상이한 경로에 의하여 투여될 수 있다.
이제, 본 발명은 단지 예에 의하여 예시될 것이다.
약어
하기 리스트는 본원에 사용된 바와 같은 특정한 약어의 정의를 제공한다. 그러한 리스트는 완전한 것은 아니지만, 본원의 하기에 정의되지 않은 이들 약어의 의미는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 용이하게 자명한 것으로 이해될 것이다.
Ac (아세틸)
BCECF-AM (2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5-(및-6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르)
BEH (에틸렌 브릿지드 하이브리드 테크놀로지(Bridged Hybrid Technology))
비스(피나콜라토)디붕소 = 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
Bu (부틸)
CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필) 디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트)
키랄셀 OD-H (5 ㎛ 실리카 겔 상에 코팅된 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))
키랄팩 AD-H (5 ㎛ 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트))
키랄팩 ID (5 ㎛ 실리카 겔 상에 부동화된 아밀로스 트리스(3-클로로페닐카르바메이트))
키랄팩 AS (5 ㎛ 실리카 겔 상에 코팅된 아밀로스 트리스((S)-알파-메틸벤질카르바메이트))
CSH (차지드 서피스 하이브리드 테크놀로지(Charged Surface Hybrid Technology))
CV (칼럼 부피)
DCM (디클로로메탄)
DMF (N,N-디메틸포름아미드)
DMSO (디메틸술폭시드)
Et (에틸)
EtOH (에탄올)
EtOAc (에틸 아세테이트)
h (시간/시간들)
HATU ((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b] 피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HCl (염산)
MDAP (질량 특이적 자동-정제용 HPLC)
Me (메틸)
MeOH (메탄올)
min 분/분들
Pd(dppf)Cl2 (1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II))
Ph (페닐)
iPr (이소프로필)
(R)-BINAP (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Si (실리카)
SPE (고체 상 추출)
TBME (tert-부틸 메틸 에테르)
TEA (트리에틸아민)
TFA (트리플루오로아세트산)
THF (테트라히드로푸란)
TLC (박층 크로마토그래피)
UPLC (초고 성능 액체 크로마토그래피)
염수에 대한 기준물질은 염화나트륨의 포화 수용액을 지칭한다.
실험 세부사항
분석 LCMS
분석 LCMS는 하기 시스템 A, B 또는 C 중 하나에서 실시하였다.
모든 시스템에 대한 UV 검출은 220 ㎚ 내지 350 ㎚의 파장으로부터의 평균 시그날이며, 질량 스펙트럼은 질량 분광기 상에서 교호(alternate)-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 기록하였다.
LCMS 순도는 다이오드 어레이 검출로부터 유래한다.
본원에서 지칭된 바와 같은 LCMS 시스템 A-E의 실험 세부사항은 하기와 같다:
시스템 A
칼럼: 50 ㎜×2.1 ㎜ ID, 1.7 ㎛ 애큐이티(Acquity) UPLC BEH C18 칼럼
유량: 1 ㎖/min.
온도: 40℃
용매: A: 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조절한 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B: 아세토니트릴
구배: 시간 (min) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
시스템 B
칼럼: 50 ㎜×2.1 ㎜ ID, 1.7 ㎛ 애큐이티 UPLC BEH C18
유량: 1 ㎖/min.
온도: 40℃
용매: A: 물 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액
B: 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액
구배: 시간 (min) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
시스템 C
칼럼: 50 ㎜×2.1 ㎜ ID, 1.7 ㎛ 애큐이티 UPLC BEH C18 칼럼
유량: 1 ㎖/min
온도: 40℃
용매: A: 물 중의 포름산의 0.1% v/v 용액
B: 아세토니트릴 중의 포름산의 0.1% v/v 용액
구배: 시간 ( min) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
시스템 D
칼럼: 50 ㎜×2.1 ㎜ ID, 1.7 ㎛ 애큐이티 UPLC CSH C18 칼럼
유량: 1 ㎖/min.
온도: 40℃
용매: A: 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B: 아세토니트릴
구배: 시간 ( min) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
시스템 E
칼럼: 50 ㎜×2.1 ㎜ ID, 1.7 ㎛ 애큐이티 UPLC CSH C18 칼럼
유량: 1 ㎖/min.
온도: 40℃
용매: A: 물 중의 포름산의 0.1% v/v 용액
B: 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 포름산
구배: 시간 ( min) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
질량 특이적 자동-정제용 HPLC
미정제 생성물을 하기 방법 A-C 중 하나에 의하여 MDAP HPLC에 의하여 정제하였다. 실시 시간은 반대의 의미로 명시되지 않는다면 15 분이었다. 모든 방법에 대한 UV 검출은 210 ㎚ 내지 350 ㎚의 파장으로부터의 평균 시그날이었으며, 질량 스펙트럼은 질량 분광기 상에서 교호(alternate)-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 기록하였다.
방법 A:
방법 A는 엑스브릿지(XBridge) C18 칼럼 (통상적으로 100 ㎜×30 ㎜ i.d. 5 ㎛ 팩킹 직경) 상에서 주위 온도에서 수행하였다. 사용된 용매는 하기와 같다:
A = 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조절한 10 mM 수성 중탄산암모늄
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure pct00033
방법 B:
방법 B는 엑스브릿지 C18 칼럼 (통상적으로 100 ㎜×30 ㎜ i.d. 5 ㎛ 팩킹 직경) 상에서 주위 온도에서 수행하였다. 사용된 용매는 하기와 같다:
A = 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조절한 10 mM 수성 중탄산암모늄
B = 아세토니트릴.
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure pct00034
중간체의 제조
중간체 1: (R)- tert -부틸 3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1- 카르복실레이트
5 ℓ 진공-자켓 유리 반응 용기 (래들리 라라(Radley's LARA))에 DCM (2 ℓ)에 이어서 트리페닐포스핀 (339 g, 1.29 mol) 및 이미다졸 (88 g, 1.29 mol)을 넣고, 온도를 0℃로 감온시켰다. 그 후, 반응 온도를 0-5℃ 사이에서 유지하여 발열을 제어하면서 아이오딘 (328 g, 1.29 mol)을 30 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 첨가 중에, 진한 갈색 침전물이 형성되었다. 침전물을 15 분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 후 추가로 30 분 동안 실온에서 교반하였다. DCM (200 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 g, 994 mmol) (플루오로켐 또는 베팜 리미티드로부터 입수 가능)의 용액을 24-30℃ 사이에서 반응 온도를 유지하면서 15 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, TBME (8 ℓ)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물 (700 g)을 디에틸 에테르 (2 ℓ) 중에서 얼음-물 배쓰 내에서 분쇄하여 333 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물의 27 g 부분을 0-50% 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (100 g) 상의 크로마토그래피에 의하여 30 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (16.33 g, 5%)을 황색 오일로서 얻었다. 잔존하는 미정제 물질 (~306 g)을 0-30% 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (1.5 kg) 상의 크로마토그래피에 의하여 9.5 칼럼 부피에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (233.94 g, 76%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.19 min, 100%, ES+ve m/z 312 (M+H)+; [α]D 20 = + 23 (c 1.00, EtOH 중에서).
중간체 2: (R)- tert -부틸 3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1- 카르복실레이트
THF (1 ℓ) 중의 2-메틸-1,8-나프티리딘 (57.5 g, 399 mmol) (맨체스터 올개닉스로부터 입수 가능) 및 (R)-tert-부틸 3-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (124.2 g, 399 mmol) (중간체 1)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 하에서 THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1M, 399 ㎖, 399 mmol)으로 20 분에 걸쳐 처리하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 용액 (500 ㎖) 및 물 (500 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (1 ℓ)를 첨가하였다. 층이 분리되었으며, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류 갈색 오일 (162 g)을 0-100% [(5% MeOH-95% 에틸 아세테이트) 중의 에틸 아세테이트]의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (750 g) 상에서 8 칼럼 부피에 걸쳐 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (46.65 g, 36%)을 오렌지색 고체로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=0.99 min, 97%, ES+ve m/z 328 (M+H)+, [α]D 20 = + 22 (c 1.00, EtOH 중에서).
중간체 3: (R)-2-(2-( 피롤리딘 -3-일)에틸)-1,8- 나프티리딘 디히드로클로라이드 염
DCM (500 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리돈-1-카르복실레이트 (104.71 g, 320 mmol)의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중의 4M) (200 ㎖, 800 mmol)으로 실온에서 서서히 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이때 커다란 고체 덩어리가 플라스크 내에서 형성되었다. MeOH (~100 ㎖)를 첨가하여 고체 용해를 돕고, 교반을 지속하였다. LCMS는 ~72% 생성물 및 ~25% 출발 물질을 나타냈다. 1,4-디옥산 중의 추가의 양의 4M HCl (100 ㎖)을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (89.66 g, 93%)을 자주색 고체로서 얻었다: LCMS (시스템 B) RT = 0.34 min, 100%, ES+ve m/z 228 (M+H)+.
중간체 4: (E)- tert -부틸 4- 브로모부트 -2- 에노에이트
이소부틸렌 기체 (363 ㎖, 3.82 mol)를 디에틸 에테르 (1 ℓ) 중의 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (210 g, 1.27 mmol) [T. Den Hartog, D. J. Van Dijken, A. J. Minnaard, B. L. Feringa Tetrahedron Asymmet . 2010, 21, 1574-1584] 및 진한 H2SO4 (20.35 ㎖, 382 mmol)의 교반된 용액을 통하여 -40℃에서 30 min 동안 스틸 오토클레이브 내에서 버블링시켰다. 혼합물을 오토클레이브 내에서 밀봉시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (250 ㎖)으로 염기화하고, DCM (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄 (200 ㎖) 중에서 분쇄하여 표제 화합물 (140 g, 50%)을 갈색 시럽으로서 얻었다: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.89 (dt, J=15, 7.5 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=15, 1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=7.5, 1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). 수성 층을 2M HCl로 pH 2로 산성화하고, EtOAc (2×250 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (2×500 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 미반응 출발 물질 (50 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
중간체 5: (E)- tert -부틸 4- 아세톡시부트 -2- 에노에이트
아세토니트릴 (1.2 ℓ) 중의 (E)-tert-부틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (280 g, 1.27 mol)의 교반된 용액을 아세트산칼륨 (186 g, 1.9 mol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 반응을 TLC (석유 에테르 중의 10% 디에틸 에테르, Rf = 0.4, UV에 의하여 검출)에 의하여 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의하여 제거하고, 디에틸 에테르 (600 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 10% 디에틸 에테르로 용출시키는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물 (148 g, 58% 수율)을 옅은 황색 액체로서 얻었다: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.82 (dt, J=15.5, 5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=15.5, 2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5, 2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
중간체 6: ( R,E )- tert -부틸 4-(3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1-일) 부트-2-에노에이트
DCM (100 ㎖) 중의 (E)-tert-부틸 4-아세톡시부트-2-에노에이트 (중간체 5) (14.20 g, 70.9 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) [Pd(dppf)Cl2] (4.72 g, 6.45 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 질소 하에서 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 (56.3 ㎖, 322 mmol) 및 DCM (200 ㎖) 중의 (R)-2-(2-(피롤리딘-3-일)에틸)-1,8-나프티리딘 디히드로클로라이드 (중간체 3) (17 g, 57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 맑은 적색 용액을 얻었으며, 이를 질소 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물 (3×170 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 상-분리기 카트리지에 통과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 오일 (27 g)을 DCM 중에서 아미노프로필 카트리지 (900 g)에 로딩시키고, 10 칼럼 부피에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배를 사용하여 콤비플래쉬 컴패니언(CombiFlash Companion) XL 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (17.62 g, 85%)을 갈색 오일로서 얻고, 이를 정치시켜 고화시켰다. LCMS (시스템 A) RT = 1.05 min, 100%; ES+ve m/z 368 (M+H)+.
중간체 7: (S)- tert -부틸 4-((R)-3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리노페닐) 부타노에이트
KOH (3.8M, 8.16 ㎖, 31.0 mmol) 중의 (3-모르폴리노페닐) 보론산 (콤비-블록스 인코포레이티드로부터 입수 가능) (6.42 g, 31.0 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (70 ㎖) 중의 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (중간체 6) (6.7 g, 15.5 mmol)의 용액으로 처리하고, 감압 하에서 비워서 탈기시키고, 5 분 동안 질소 퍼징시켰다. 이에 클로로(1,5-시클로옥타디엔) 로듐 (I) 이량체 (0.382 g, 0.775 mmol) 및 (R)-BINAP (0.965 g, 1.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 5 분 동안 탈기시켰다. 용액을 90℃에서 60 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 DCM 추출물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류 진한 갈색 오일 (11.6 g)을 0-50% 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배로 용출시키는 아미노프로필 카트리지 (50 g) 상에서의 크로마토그래피에 의하여 40 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 5.61 g의 갈색 오일을 얻었다. 50% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량 = 1.0 ㎖/min으로 등용매 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 ㎜ ×4.6 ㎜) 상에서의 분석 키랄 HPLC는 오일이 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다는 것을 나타냈다: 피크 1 RT = 6.99 min, 91%; 피크 2 RT = 12.2 min, 9%. 혼합물을 40% 에탄올 (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=30 ㎖/min으로 용출시키며, 230 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD-H 칼럼 (30 ㎜×250 ㎜) 상의 키랄 정제용 HPLC에 의하여 분리하여 주요한 성분의 분획을 수집하였다 (RT=6.5-10 min). 합한 분획을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물의 주요한 이성질체 (이성질체 1) (4.18 g, 51%)를 얻었다. LCMS (시스템 A) RT=1.20 min, ES+ve m/z 531 (M+H)+, [α]D 20 +10 (c 1.0, EtOH 중에서), 키랄팩 AD-H 상의 분석 키랄 HPLC, RT=7.2 min. RT=14-21 min으로 용출시키는 분획의 증발은 소수의 부분입체이성질체 (이성질체 2) (462 ㎎, 6%)를 갈색 오일로서 얻었다.
중간체 8: (S)- tert -부틸 3-(3- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일) 부타노에이트 (이성질체 1)
tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리노페닐)부타노에이트 (중간체 7, 이성질체 1) (4.18 g, 7.88 mmol)의 용액을 EtOH (20 ㎖) 중에서 Pd/C (838 ㎎) 상에서 수소 기체 대기 하에서 실온에서 60 시간 동안 수소화하였다. 10 g 셀라이트 카트리지를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 에탄올로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.48 g, 83%)을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (시스템 A) RT=1.36 min, ES+ve m/z 535 (M+H)+.
중간체 9: 4 -(3- 브로모페닐 )모르폴린
1,3-디브로모벤젠 (3.89 ㎖, 32.1 mmol), 모르폴린 (1.40 ㎖, 16.1 mmol), Pd2(dba)3 (736 ㎎, 0.803 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (1.6 g, 16.6 mmol), BINAP (750 ㎎, 1.20 mmol) 및 톨루엔 (8 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 넣었다. 바이알을 밀봉시키고, 반응을 마이크로파 오븐 (정격 출력, 50℃, 60 min) 내에서 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 반응 혼합물 (20 ㎖)에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 ㎖) 중에 용해시키고, (메탄올로) 사전 상태조절시킨 아미노프로필 카트리지에 가하였다. 칼럼을 MeOH (2CV)에 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 (2 CV)로 세정하였다. 적절한 분획을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 59%)을 오렌지색 오일로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.08 min, ES+ve m/z 242/244 (M+H)+.
중간체 10: 4 -(3- 시클로프로필페닐)모르폴린
THF (10 ㎖) 중의 4-(3-브로모페닐)모르폴린 (중간체 9) (3.3 g, 13.6 mmol)을 THF (32.7 ㎖, 16.4 mmol) 중의 0.5M 시클로프로필마그네슘 브로마이드에 이어서 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (378 ㎎, 0.463 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 (70℃) 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, (MeOH로) 사전 상태조절시킨 SCX-2 카트리지에 가하였다. 카트리지를 MeOH (2CV)에 이어서 MeOH 중의 2M 암모니아 (2CV)로 용출시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖) 중에 용해시키고, 0-50% EtOAc-시클로헥산으로 용출시키는 실리카 카트리지 (100 g) 상에서 크로마토그래피에 의하여 30 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 76%)을 제공하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.08 min, ES+ve m/z 204 (M+H)+.
중간체 11: 4 -(3- 시클로프로필 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)모르폴린
tert-부틸 메틸 에테르 (8 ㎖) 중의 4-(3-시클로프로필페닐)모르폴린 (중간체 10) (1.0 g, 4.9 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (알드리치로부터 입수 가능) (750 ㎎, 2.95 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (79 ㎎, 0.29 mmol) 및 메톡시(1,5-시클로옥타디엔)이리듐 (I) 이량체 (98 ㎎, 0.15 mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알을 마이크로파 오븐 (고 출력) 내에서 80℃에서 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플로리실 상에서 흡착시키고, 0-50% EtOAc-시클로헥산으로 용출시키는 3개의 실리카 카트리지 (100 g 각각) 상의 크로마토그래피에 의하여 60 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (845 ㎎, 52%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.31 min, ES+ve m/z 330 (M+H)+.
중간체 12: (S)- tert -부틸 4-((R)-3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-시클로프로필-5-모르폴리노페닐) 부타노에이트
(R,E)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (중간체 6) (300 ㎎, 0.816 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (20.13 ㎎, 0.041 mmol), 4-(3-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (중간체 11) (605 ㎎, 1.84 mmol), (R)-BINAP (61 ㎎, 0.098 mmol) 및 3.8 M KOH (0.430 ㎖, 1.63 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 마이크로파 오븐 (고 출력) 내에서 100 분 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (10 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 증발시키고, 잔류물을 MeOH (1 ㎖) 중에 용해시키고, 5-95% [10 mM 수성 중탄산암모늄 중의 MeCN (0.1% 암모니아 함유)] (20 CV)의 구배로 용출시키는 C18, 30 g 카트리지 상에서 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (81 ㎎, 17%)로서 얻었다. 생성물을 EtOH (1 ㎖) 및 헵탄 (1 ㎖) 중에 용해시키고, 2종의 부분입체이성질체를 40% [헵탄 중의 EtOH (0.2% v/v 이소프로필아민 함유)], 유량=30 ㎖/min으로 등용매 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하여 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 ㎜×30 ㎜) 상에서 45 분에 걸쳐 키랄 HPLC를 사용하여 분리하여 표제 화합물의 주요한 부분입체이성질체 (중간체 12, 이성질체 1) (S)-tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-시클로프로필-5-모르폴리노페닐) 부타노에이트 (30 ㎎, 6%)를 얻었다. 40% [헵탄 중의 (0.2% v/v 이소프로필아민을 함유하는 EtOH)], 유량=1 ㎖/min으로 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 ㎜×4.6 ㎜) 상에서 분석 키랄 HPLC에 의하여: RT=5.9 min, 98.3%; 및 소수의 이성질체 (중간체 12, 이성질체 2) (R)-tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-시클로프로필-5-모르폴리노페닐) 부타노에이트 (5 ㎎, 1%): 분석 키랄 HPLC RT=11.6 min, >99.5%.
중간체 13: (S)- tert -부틸 3-(3- 시클로프로필 -5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일) 부타노에이 트는 중간체 8에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 12 이성질체 1의 수소화에 의하여 생성하였다: LCMS (시스템 A) RT=1.45 min, ES+ve m/z 575 (M+H)+.
중간체 14: 1-(3,5-디브로모페닐)-1H-피라졸
아세토니트릴 (48 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5-아이오도벤젠 (플루오로켐으로부터 입수 가능) (5.00 g, 13.8 mmol), 1H-피라졸 (1.38 ㎖, 20.7 mmol), 아이오딘화구리 (I) (526 ㎎, 2.76 mmol) 및 탄산세슘 (9.01 g, 27.6 mmol)의 교반된 현탁액을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0-100% EtOAc-시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (100 g) 상의 크로마토그래피에 의하여 60 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (3.2 g, 77%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.26 min, ES+ve m/z 301, 303, 305 (M+H)+.
중간체 15: 4 -(3- 브로모 -5-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)모르폴린
톨루엔 (70 ㎖) 중의 1-(3,5-디브로모페닐)-1H-피라졸 (중간체 14) (1.10 g, 3.64 mmol), 모르폴린 (0.346 ㎖, 4.01 mmol), Pd2(dba)3 (691 ㎎, 0.754 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (350 ㎎, 3.64 mmol) 및 BINAP (739 ㎎, 1.19 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에서 밀봉시키고, 90℃에서 2 시간 동안 바이오테이지 이니시어터(Biotage Initiator) 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드에 통과시키고, 물 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 염수 (50 ㎖)로 추가로 세정하였다. 합한 유기 용액을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0-100% EtOAc-시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (395 g) 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (561.5 ㎎, 50%)을 얻었다. LCMS (시스템 A) RT=1.07 min, ES+ve m/z 308, 310 (M+H)+.
중간체 16: 4 -(3-(1H- 피라졸 -1-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)모르폴린
DMF (20 ㎖) 중의 4-(3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)모르폴린 (중간체 15) (1.56 g, 5.07 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.93 g, 7.61 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.371 g, 0.507 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.99 g, 20.3 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에서 밀봉시키고, 바이오테이지 이니시어터 마이크로파 오븐 내에서 115℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 동시에 수행된 또 다른 반응의 반응 혼합물과 합하고, 셀라이트의 패드에 통과시키고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 물 (100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 유기 용액을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 (14CV)의 구배로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (4.38 g)을 얻었다: LCMS (시스템 C) RT=1.16 min, ES+ve m/z 356 (M+H)+.
중간체 17: (S)- tert -부틸 4-((R)-3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸) 피롤리딘 -1-일)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)부타노에이트
1,4-디옥산 (17 ㎖) 중의 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (중간체 6) (500 ㎎, 1.361 mmol) 및 4-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (중간체 16) (1.45 g, 4.08 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (85 ㎎, 0.14 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (33.5 ㎎, 0.068 mmol) 및 3.8M KOH (0.358 ㎖, 1.36 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에서 밀봉시키고, 95℃에서 40 분 동안 바이오테이지 이니시어터 마이크로파 오븐 내에서 가열하였다. LCMS는 불완전 반응을 나타냈다. 바이알을 밀봉시키고, 바이오테이지 이니시어터 내에서 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다. LCMS는 첫번째 LCMS와 유사하였다. 3.8 M KOH (0.358 ㎖, 1.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 바이알을 95℃에서 40 분 동안 가열하였다. LCMS는 변화가 없다는 것을 나타냈다. 추가의 촉매 (33.5 ㎎, 0.068 mmol)를 첨가하고, 바이알을 95℃에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (25 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM (50 ㎖)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수로 세정하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc-시클로헥산의 구배로 용출시키는 아미노프로필 카트리지 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었으며, 이는 추가의 정제를 필요로 하였다. 미정제 생성물을 20-75% 아세토니트릴 (0.1% 포름산 함유)-물 (0.1% 포름산 함유) (11CV)의 구배로 용출시키는 SNAP 카트리지 상의 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성된 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었으며, 이를 50% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량 40 ㎖/min으로 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD-H 칼럼 (30 ㎜×25 ㎝) 상의 정제용 키랄 HPLC에 의하여 분리하여 RT= 9-11.5 min 및 RT=15-18 min의 분획을 수집하여 표제 화합물 이성질체 1 (S)-tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)부타노에이트 (57 ㎎): 50% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량 1 ㎖/min으로 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD-H 칼럼 (4.6 ㎜ id×25 ㎝) 상의 분석 키랄 HPLC, RT=10.3 min, LCMS (시스템 A) RT=1.17 min, ES+ve m/z 597 (M+H)+ 및, 이성질체 2 (R)-tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)부타노에이트 (9 ㎎): 분석 키랄 HPLC RT=11.5 min를 얻었다.
중간체 18: (S)- tert -부틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트
에틸 아세테이트 (9 ㎖) 중의 tert-부틸 4-((R)-3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)부타노에이트 (중간체 17 이성질체 1) (98 ㎎, 0.164 mmol)의 용액을 탄소상 Rh (1.7 ㎎, 0.016 mmol) 상에서 실온에서 24 시간 동안 수소화시키고, 추가의 Rh/C (100 ㎎)을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (86 ㎎, 88%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.37 min, ES+ve m/z 601 (M+H)+.
중간체 19: 1 -(3,5- 디브로모페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸
MeCN (70 ㎖) 중의 1,3-디브로모-5-아이오도벤젠 (6.34 g, 17.5 mmol), 3-메틸-1H-피라졸 (2.54 ㎖, 31.5 mmol), 탄산세슘 (11.4 g, 35.0 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (667 ㎎, 3.50 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc-시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카 칼럼 (100 g) 상의 크로마토그래피에 의하여 40 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻고, 이는 위치이성질체의 추가의 분리를 필요로 하였다. 미정제 생성물을 50-75% 아세토니트릴-암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄 (13CV)의 구배로 용출시키는 KP-C18-HS (120 g) 상의 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.8 g, 51%)을 얻었다: 1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.47 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).
중간체 20: 4 -(3- 브로모 -5-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)모르폴린
톨루엔 (80 ㎖) 중의 1-(3,5-디브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸 (중간체 19) (2.80 g, 8.86 mmol)의 용액을 모르폴린 (0.841 ㎖, 9.75 mmol), Pd2(dba)3 (1.68 g, 1.83 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.852 g, 8.86 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (1.799 g, 2.89 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 후, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여과액을 물 (200 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 (14CV)의 구배로 용출시키는 실리카 카트리지 (325 g) 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (1.82 g, 64%)을 얻었다: 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J 2 Hz, 1H), 7.30 (t, J 2 Hz, 1H), 6.96 (t, J 2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
중간체 21: 4 - (3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5- (4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디 옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린은 중간체 16에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 20으로부터 생성하여 표제 화합물 (1.48 g, 76%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) 보론산의 경우 RT=0.65 min ES+ve m/z 288 (M+H)+ 및 보로네이트 에스테르의 경우 RT=1.20 ES+ve m/z 370 (M+H)+.
중간체 22: tert -부틸 4-((R)-3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸) 피롤리딘 -1-일)-3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)부타노에이트는 중간체 17의 제조에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 6 및 중간체 21로부터 생성하였다. 미정제 생성물을 MDAP (방법 A)에 의하여 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 생성물 (30 ㎎, 36%) (정제용 키랄 HPLC는 실시하지 않음)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.21 min, 24%, ES+ve m/z 611 (M+H)+ 및 RT=1.23 min, 76%, ES+ve m/z 611 (M+H)+.
중간체 23: tert -부틸 3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트는 중간체 18의 제조에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 22 (부분입체이성질체의 혼합물)의 수소화에 의하여 생성하여 표제 화합물 (68 ㎎, 89%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.38 min, ES+ve m/z 615 (M+H)+.
중간체 24: 1 -(3,5- 디브로모페닐 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸
얼음 배쓰내에서 0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 3,5-디브로모아닐린 (2.11 g, 8.41 mmol)의 교반된 용액에 물 (3 ㎖) 중의 황산 (6.82 ㎖, 61.4 mmol) 및 아질산나트륨 (0.638 g, 9.25 mmol)을 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 72 시간 동안 교반한 후, 물 (5 ㎖) 중의 (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시푸란-2(5H)-온 (1.629 g, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 이를 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 한번에 첨가한 펜탄-2,4-디온 (1.718 ㎖, 16.82 mmol)으로 처리하였다. 이를 실온에서 72 시간 동안 및 5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 물 (100 ㎖), HCl (2M, 50 ㎖) 및 다시 물 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬)에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.75 g, 62 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS ES+ve m/z 329, 331, 333 (M+H)+.
중간체 25: 4 -(3- 브로모 -5-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)페닐)모르폴린은 중간체 24로부터 중간체 20에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (3.5 g, 78%)을 얻었다. LCMS ES+ve m/z 336, 338 (M+H)+.
중간체 26: 4 -(3-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린은 중간체 25로부터 중간체 16에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 생성하여 표제 화합물 (4.2 g, 36%)을 얻었다. LCMS ES+ve m/z 384 (M+H)+.
중간체 27: tert -부틸 4-(3-(2-(1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸) 피롤리딘 -1-일)-3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)부타노에이트
마이크로파 바이알 내에서, 1,4-디옥산 (4 ㎖) 중에 용해된 (R,E)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (중간체 6) (300 ㎎, 0.816 mmol) 및 4-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (중간체 26) (939 ㎎, 2.449 mmol)의 혼합물을 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (20.13 ㎎, 0.041 mmol), KOH (0.422 ㎖, 1.633 mmol) 및 R-BINAP (50.8 ㎎, 0.082 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 바이오테이지 이니시어터 내에서 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (45 ㎖) 및 물 (45 ㎖) 사이에 분배시켰다. 염수 (30 ㎖)를 수성 층에 첨가하고, 이를 DCM (30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄을 사용한 아미노프로필 (110 g) 상에 로딩시키고, 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-시클로헥산)에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시키고, 10% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=40 ㎖/min으로 용출시키는 키랄팩 AD-H 칼럼 (250 ㎜×30 ㎜) 상의 키랄 HPLC에 의하여 분리하여 표제 화합물의 2종의 이성질체를 얻었다.
이성질체 1 (S)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)부타노에이트 (134 ㎎): 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 9H), 1.44 (s, 1H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.98- 2.03 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.82 (dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 4 H), 5.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 9.07 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1H); LCMS (시스템 C) RT =0.84 min, ES+ve m/z 625 (M+H)+; 15% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량 =1 ㎖/min으로 용출시키며, 235 ㎚에서 검출시키는 키랄팩 AD 칼럼 (250 ㎜×4.6 ㎜) 상의 분석 키랄 HPLC RT=13.7 min; 및
이성질체 2 (R)-tert-부틸 4-(3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)-3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)부타노에이트 (31 ㎎): 15% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유)-헵탄, 유량=1 ㎖/min으로 용출시키며, 235 ㎚에서 검출하는 키랄팩 AD 칼럼 (250 ㎜×4.6 ㎜) 상의 분석 키랄 HPLC RT=16.3 min.
중간체 28: (S)- tert -부틸 3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 이성질체 1은 중간체 18의 제조에 대하여 기재된 방법과 유사한 방식으로 중간체 27 이성질체 1의 수소화에 의하여 생성하여 표제 화합물 (89 ㎎, 88%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.42 min, ES+ve m/z 629 (M+H)+.
중간체 29: (R)- tert -부틸 3-(2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
EtOAc (1.5 ℓ) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2) (52 g, 159 mmol)의 용액을 5% Rh/C (32.7 g, 50% 습윤) 상에서 수소 대기 하에서 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드에 통과시키고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (52.6 g, 96%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=1.25 min, ES+ve m/z 332 (M+H)+.
중간체 30: (R)-7-(2-( 피롤리딘 -3-일)에틸)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1,8- 나프티리딘
(R)-tert-부틸 3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 29) (50.72 g, 153 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중의 HCl (4M, 200 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 TBME 사이에 분배시켰다. 수성 상을 2M NaOH 용액을 사용하여 pH 11로 염기화하고, DCM으로 추출하였다 (3회). DCM 용액을 소수성 프릿에 통과시키고, 여과액을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (34.69 g, 98%)을 오일로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=0.80 min, ES+ve m/z 232 (M+H)+; [α]D 20 = + 6 (c=0.961, EtOH 중에서).
중간체 31: ( R,E )- 메틸 4-(3-(2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -1,8- 나프티리딘 -2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트
(R)-7-(2-(피롤리딘-3-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 30) (7.0 g, 30.3 mmol)을 DCM (100 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA (10.54 ㎖, 60.5 mmol)에 이어서 (E)-메틸 4-아세톡시부트-2-에노에이트 (4.79 g, 30.3 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)-DCM [Pd(dppf)Cl2] (2.471 g, 3.03 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 아미노프로필 SPE 카트리지 (100 g 각각)에 가하고, 0-100% EtOAc-시클로헥산의 구배로 용출시키고, 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.35 g, 64%)을 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=1.07 min, ES+ve m/z 330 (M+H)+.
중간체 32: 메틸 3-(3- 브로모 -5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 이성질체 1 및 이성질체 2
수산화칼륨 (3.8M, 2.58 ㎖, 9.79 mmol)을 1,4-디옥산 (21.5 ㎖) 중의 (R,E)-메틸 4-(3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (중간체 31) (2.15 g, 6.53 mmol) 및 4-(3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (3.60 g, 9.79 mmol) (콤비포스(CombiPhos)로부터 입수 가능), (R)-BINAP (알드리치로부터 입수 가능) (0.813 g, 1.3 mmol) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (알드리치로부터 입수 가능) (0.322 g, 0.653 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 2상이 분리되었으며, 유기 상을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 KP-NH 카트리지 (100 g) 상에 로딩시키고, 0-50% EtOAc-시클로헥산으로 용출시키는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 부분입체이성질체 혼합물 (2.9 g)로서 얻었다. 혼합물을 헵탄 (0.2% 이소프로필아민 함유) 중의 40% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유), 유량 30 ㎖/min으로 용출시키고, 215 ㎚에서 검출하는 키랄셀 OJ-H 칼럼 (30 ㎜×25 ㎝) 상의 정제용 키랄 HPLC에 의하여 분리하고, RT=21-23 min 및 RT=23-31 min을 갖는 분획을 수집하고, 후자가 주요한 성분이었다. 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 동일한 조건을 사용하여 재정제시켜 표제 화합물의 2종의 부분입체이성질체를 얻었다:
이성질체 1 (R)-메틸 3-(3-브로모-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (106 ㎎, 3%): LCMS (시스템 A) RT=1.42 min, ES+ve m/z 571, 573 (M+H)+; 분석 키랄 HPLC: RT=17.2 min, 헵탄 중의 40% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유), 유량 1 ㎖/min으로 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜ id×25 ㎝) 상에서 97%.
이성질체 2 (S)-메틸 3-(3-브로모-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (1.34 g, 34%): LCMS (시스템 A) RT=1.42 min, ES+ve m/z 571, 573 (M+H)+; RT=20.3 min, 헵탄 중의 40% EtOH (0.2% 이소프로필아민 함유), 유량 1 ㎖/min으로 용출시키며, 215 ㎚에서 검출하는 키랄셀 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜ id×25 ㎝) 상에서 96.6%.
실시예의 제조
실시예 1: (S)-3-(3- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8- 테트라히드로 -1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00035
DCM (30 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 8, 이성질체 1) (3.48 g, 6.51 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 자주색 오일을 얻은 후, EtOH (10 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 (3CV)에 이어서 2M 암모니아/메탄올 (3CV)로 용출시키는 SCX-2 카트리지 (70 g) 상에서 정제하였다. 염기성 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물 (3.175 g)을 담갈색 고체로서 얻고, 이는 약 96% 순수하였다. 생성물을 15-40% 아세토니트릴 (0.1% 암모니아 함유)-(중탄산암모늄의 10 mM 수용액)의 구배로 용출시키는 C18 카트리지 (120 g) 상의 역상 크로마토그래피에 의하여 10 칼럼 부피에 걸쳐 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.1 g, 67%)을 백색 고체로서 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=0.77 min, ES+ve m/z 479 (M+H)+; 1H NMR δ (CD3OD, 400MHz) 1.63-1.70 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.54 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.69 (t, J=6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 4H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 3H, 용매에 의하여 불분명함), 3.55 (dd, J=12.5, 9 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 4H), 6.31-6.42 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H); [α]D 20 + 23 (c=1.0, EtOH 중에서).
실시예 2: (S)-3-(3- 시클로프로필 -5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00036
중간체 12 이성질체 1로부터 실시예 1에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다: LCMS (시스템 A) RT=0.88 min, ES+ve m/z 519 (M+H)+; 1H NMR δ (CD3OD, 600MHz) 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 4H), 3.53 (dd, J=12.7, 9.4 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 3H), 3.30-3.24 (m, 3H), 3.18 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.78 (dd, J=16.3, 10.6 Hz, 1H), 2.69(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.67 (dq, J=13.0, 8.6 Hz), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H).
실시예 3: (S)-3-(3- 모르폴리노 -5-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00037
DCM (6.15 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 18 이성질체 1) (86.5 ㎎, 0.144 mmol)의 용액을 TFA (3 ㎖)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 사전 상태조절시킨 아미노프로필 카트리지 (10 g)에 가하였다. 카트리지를 MeOH에 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아 (2.5CV)로 세정하였다. 암모니아성 분획을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (67 ㎎, 85%)을 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=0.80 min, 98.2%, ES+ve m/z 545 (M+H)+; NMR δ (500 MHz, DMSO-d6) 8.48 (1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.19 (1H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.02 (1H, d, J 7 Hz), 6.78 (1H, br s), 6.51 (1H, br s), 6.30-6.24 (2H, m), 3.77-3.74 (4H, m), 3.27-3.22 (3H, m), 3.21-3.17 (4H, m), 2.88-2.68 (3H, m), 2.65-2.54 (4H, m), 2.48-2.33 (4H, m), 2.11-1.98 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.69-1.56 (2H, m), 1.43-1.31 (1H, m).
실시예 4: 3 -(3-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00038
중간체 23 (부분입체이성질체의 혼합물)으로부터 실시예 3에 대하여 기재된 바와 유사한 방법에 의하여 표제 화합물 (48 ㎎, 88%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=0.83 min, ES+ve m/z 559 (M+H)+; 1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7.80 (1H, d, J 2 Hz), 7.14 (1H, d, J 7.3 Hz), 7.10 (1H, m), 6.94 (1H, br s), 6.65 (1H, br s), 6.28 (1H, d, J 7.3 Hz), 6.23 (1H, d, J 2 Hz), 3.91-3.83 (4H, m), 3.52-3.35 (4H, m), 3.27-3.20 (4H, m), 3.12-2.94 (2H, m), 2.79-2.66 (5H, m), 2.62-2.41 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.36-2.29 (1H, br), 2.20-1.99 (4H, m), 1.95-1.81 (3H, m), 1.65-1.53 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m).
실시예 5: (S)-3-(3-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00039
중간체 28 이성질체 1로부터 실시예 3에 대하여 기재된 바와 유사한 방법에 의하여 표제 화합물 (34 ㎎, 62%)을 얻었다: LCMS (시스템 A) RT=0.85 min, ES+ve m/z 573 (M+H)+; 1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 7.03 (1H, d, J 7.3 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.79 (1H, m), 6.75 (1H, br s), 6.37-6.32 (1H, br), 6.26 (1H, d, J 7.3 Hz), 6.03 (1H, s), 3.76-3.71 (4H, m), 3.27-3.20 (3H, m), 3.18-3.13 (4H, m), 3.00-2.57 (9H, m), 2.49-2.38 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.11-1.88 (2H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.43-1.33 (1H, m).
실시예 6: (S)-3-(3- 모르폴리노 -5-(1H- 피라졸 -5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00040
EtOH (12.5 ㎖) 및 물 (3.2 ㎖) 중의 (S)-메틸 3-(3-브로모-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 32 이성질체 2) (454 ㎎, 0.79 mmol), 1H-피라졸-5-보론산 (케밈펙스(Chemimpex)로부터 입수 가능) (267 ㎎, 2.39 mmol), 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (II) (플루카(Fluka)로부터 입수 가능) (44.5 ㎎, 0.08 mmol), 인산삼칼륨 (506 ㎎, 2.39 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 140℃로 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 동일한 규모의 동일한 반응 혼합물과 합하고, 합한 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO-MeOH (1:1) 중에 용해시키고, 0-30% 아세토니트릴-0.1% 수성 중탄산암모늄의 구배를 사용하는 C18 (100 g 칼럼) 상의 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (683 ㎎, 79%)을 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=0.79 min, ES+ve m/z 545 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 14.5-12.5 (2H, br s), 7.64 (1H, br s), 7.17 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.01 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.68 (1H, d), 6.26-6.24 (2H, d + br s), 3.75 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.20-3.13 (5H, 2×m), 2.92 (1H, t), 2.83-2.77 (2H, m), 2.74 (1H, q), 2.59 (3H, t), 2.54 (1H, dd), 2.45-2.38 (3H, m), 2.36 (1H, t), 2.04 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.36 (1H, m).
실시예 7: (S)-3-(3-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-5- 모르폴리노페닐 )-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00041
EtOH (0.5 ㎖) 중의 (S)-메틸 3-(3-브로모-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 32 이성질체 2) (57 ㎎, 0.100 mmol)의 용액을 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (켐브릿지로부터 입수 가능) (21 ㎎, 0.1 mmol)에 안톤 파아(Anton Paar) 마이크로파 바이알 내에서 첨가하였다. 물 (0.8 ㎖) 중에 용해된 인산삼칼륨 (65.5 ㎎, 0.308 mmol)의 스톡 용액을 생성하고, 분액 (0.2 ㎖)을 바이알에 분배하였다. 마지막으로, 2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착체 (알드리치로부터 입수 가능) (5.76 ㎎, 10.28 μmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉시키고, 안톤 파아 마이크로파 반응기 내에서 600W의 초기 전력을 사용하여 130℃로 30 min 동안 가열하였다. 반응의 냉각 후, 추가의 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (21 ㎎, 0.10 mmol)에 이어서 인산삼칼륨 (63.5 ㎎, 0.299 mmol) 및 2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착체 (5.59 ㎎, 9.97 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 30 분 동안 130℃에서 안톤 파아 마이크로파 (600 W)에서 가열하였다. DMSO (0.4 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 여과하고, 아세토니트릴 수성 중탄산암모늄을 사용하는 워터스(Waters) CSH C18 (19 ㎜×100 ㎜ 5 ㎛) 칼럼 상의 MDAP에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 질소 가스 흐름 하에서 블로우-다운 유닛 내에서 증발시켜 표제 화합물 (2.8 ㎎, 5%)을 얻었다: LCMS (시스템 E) RT=0.49 min, ES+ve m/z 559 (M+H)+; 1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 7.12-7.10 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.26-6.23 (m, 2H), 3.77-3.72 m, 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 5H), 2.43-2.30 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 1H).
실시예 8: (S)-3-(3- 모르폴리노 -5-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산
Figure pct00042
EtOH (4 ㎖) 중의 (S)-메틸 3-(3-브로모-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (중간체 32 이성질체 2) (80 ㎎, 0.14 mmol)의 용액을 2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착체 (7.84 ㎎, 0.014 mmol), 인산삼칼륨 (89 ㎎, 0.42 mmol) 및 물 (1 ㎖)로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고, 바이오테이지 이니시어터 내에서 130℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN 중의 바이오테이지 SNAP 카트리지 (30 g) 상에 로딩시키고, 10 mM 중탄산암모늄 중의 25-60% MeCN (0.1% 암모니아 함유)의 구배로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 진공 하에서 농축시켜 옅은 갈색 고체 (37.3 ㎎)를 얻고, 이를 MDAP (방법 A)에 의하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (12 ㎎, 16%)을 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=0.77 min, 98%, ES+ve m/z 545 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8.01 (br s, 2H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.25 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.20-3.27 (m, 3H), 3.09-3.18 (m, 5H), 2.95 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 3H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.62 (br dd, J=13.2, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (br d, J=4.4 Hz, 1H).
실시예 9: (S)-2-아미노-2- 옥소에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 4-메틸벤젠술폰산 염
DCM (2 ㎖) 중의 (S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 (실시예 6) (100 ㎎, 0.184 mmol) 및 2-히드록시아세트아미드 (13.78 ㎎, 0.184 mmol)의 용액을 HATU (140 ㎎, 0.367 mmol) 및 DIPEA (0.071 ㎖, 0.404 mmol)로 처리한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노프로필 칼럼 (10 g) 상에 로딩하고, 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 용매계로 30 분에 걸쳐 용출시켰다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 무색 껌 (84 ㎎)을 얻었다. 반응 혼합물을 또 다른 아미노프로필 칼럼 (10 g) 상에 로딩시키고, 0-100% (3:1 에틸 아세테이트-에탄올 + 1% NH3)-시클로헥산 용매계로 20 분에 걸쳐 용출시켰다. 분획을 주말에 걸쳐 방치하고, LCMS는 에틸 에스테르의 존재를 나타냈다. 그러므로, 샘플을 동일한 계를 사용하여 재정제시키고, 용매를 적절한 분획으로부터 감압 하에서 즉시 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기 (36 ㎎, 33%)를 회백색 껌으로서 얻었다. LCMS (시스템 D) RT=0.99 min, 98%, ES+ve m/z 602 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.66-7.61 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82-6.66 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 5H), 3.26-3.17 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.30-1.26 (m, 1H). (S)-2-아미노-2-옥소에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (32 ㎎, 0.053 mmol)를 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (1 ㎖) 중의 4-메틸벤젠술폰산 (10.12 ㎎, 0.053 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 하에서 블로우 다운시켜 표제 화합물 (41 ㎎, 100%)을 백색 고체로서 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=0.99 min, 78%, ES+ve m/z 602 (M+H)+. (RT = 0.42 min, 20% (토스산).
실시예 10: (S)-2- 모르폴리노에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 4-메틸벤젠술폰산 염
DCM (2 ㎖) 중의 (S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 (실시예 6) (100 ㎎, 0.184 mmol) 및 2-모르폴리노에탄올 (24.08 ㎎, 0.184 mmol)의 용액을 HATU (140 ㎎, 0.367 mmol) 및 DIPEA (0.071 ㎖, 0.404 mmol)로 처리한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노프로필 칼럼 (10 g) 상에 로딩시키고, 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 용매계로 30 분에 걸쳐 용출시켰다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기 (102 ㎎, 84%)를 무색 껌으로서 얻었다. LCMS (시스템 D) RT=1.07 min, 98%, ES+ve m/z 658 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.64 (d, J=2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.59 (t, J=5.9 Hz, 3H), 2.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.59 (d, J=7.8 Hz, 2H). (S)-2-모르폴리노에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (100 ㎎, 0.152 mmol)를 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 용해된 4-메틸벤젠술폰산 (28.9 ㎎, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 하에서 블로우 다운시켜 표제 화합물 (94 ㎎, 95%)을 무색 껌으로서 얻었다. LCMS (시스템 D) RT=1.07 min, 82%, ES+ve m/z 658 (M+H)+. (RT = 0.42 min, 15% (토스산).
실시예 11: (S)-2-( tert - 부톡시 )에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트, 4-메틸벤젠술폰산 염
DCM (1 ㎖) 중의 (S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 (100 ㎎, 0.184 mmol) (실시예 6), HATU (115 ㎎, 0.302 mmol) 및 2-(tert-부톡시)에탄올 (0.072 ㎖, 0.551 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.071 ㎖, 0.404 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 물 (1 ㎖)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 30-85% 완충된 (방법 A) 아세토니트릴-물 구배를 사용하는 MDAP에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 취하고, 용매를 질소 흐름 하에서 실온에서 제거하였다. 잔류물 (65.7 ㎎)을 DCM 중의 아미노프로필 칼럼 (5 g) 상에 로딩시키고, 0-100% 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배를 사용하여 15 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기 (61.5 ㎎)를 무색 유리로서 얻었다. LCMS (시스템 D) RT=1.27 min, 99%, ES+ve m/z 645 (M+H)+. 유리 염기 (50 ㎎)를 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 용해시키고, 4-메틸벤젠술폰산 (18.07 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물 (60.8 ㎎)을 회백색 껌으로서 얻고, 이를 플라스크를 긁어 고화시켰다. LCMS (시스템 D) RT=1.27 min, 82%, ES+ve m/z 645 (M+H)+ 0.41 min, 16% (토스산).
실시예 12: (S)-2- 메톡시에틸 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부타노에이트
DCM (1 ㎖) 중의 (S)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산 (실시예 6) (106 ㎎, 0.195 mmol), HATU (115 ㎎, 0.302 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.046 ㎖, 0.584 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.075 ㎖, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물 (1 ㎖)을 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 아미노프로필 (10 g) 칼럼 상에 로딩시켰다. 화합물을 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배를 사용하는 순상 크로마토그래피에 의하여 15 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기 (61.5 ㎎)를 무색 껌으로서 얻었다: LCMS (시스템 D) RT=1.12 min, 100%, ES+ve m/z 603 (M+H)+.
샘플을 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 용해시키고, 4-메틸벤젠술폰산 (19.40 ㎎, 0.102 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 (80.5 ㎎)을 무색 껌으로서 얻었다. LCMS (시스템 D) RT=1.12 min, 75%, ES+ve m/z 603 (M+H)+ 0.40 min, 19%, (토스산).
용해도
동적 용해도는 인-하우스 검정을 사용하여 측정하였다. 5 ㎕의 공칭 10 mM DMSO 스톡 용액을 pH 7.4 인산염 완충 염수 (PBS)로 100 ㎕로 희석하고, 1 시간 동안 실온에서 평형으로 만들고, 밀리포어 멀티스크린(Millipore Multiscreen)HTS-PCF 필터 플레이트 (MSSL BPC)를 통하여 여과시켰다. DMSO 스톡 및 여과액을 (N. Bhattachar et al., J. Pharm . Biomed . Anal. 2006, 41, 152-157)에 상술된 바와 유사한 인-하우스 흐름 주입 화학발광 질소 검출 방법론에 의하여 정량화하였다. 모든 화합물은 150 μM 과잉의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
생물학적 검정
세포 부착 검정
사용된 시약 및 방법은 하기 설명과 함께 (Ludbrook et al., Biochem . J. 2003, 369, 311)에 기재된 바와 같다. 하기 세포주를 사용하였으며, 리간드는 괄호내에 기재하였다: K562-α5β1 (피브로넥틴), K562-αvβ3 (LAP-b1), K562-αvβ5 (비트로넥틴), K562-αvβ6 (LAP-b1), K562-αvβ8 (LAP-b1). 부착을 촉진시키는데 사용된 2가 양이온은 2 mM MgCl2이었다. 부착은 형광 염료 BCECF-AM (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))으로 표지된 세포에 의하여 정량화하였으며, 여기서 3×106 세포/㎖에서의 세포 현탁액을 0.33 ㎖/㎖의 30 mM BCECF-AM과 함께 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 검정 플레이트에 분배하였다. 검정 결말에서, 부착된 세포를 H2O 중의 0.5% 트리톤(Triton) X-100의 50 ㎕/웰을 사용하여 용해시켜 형광을 방출하였다. 형광 강도는 인비젼(Envision)? 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 검출하였다. 검정에서 활성 억제제의 경우 데이타를 IC50 측정에 대하여 4 파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅하였다.
세포 부착 검정에서의 실시예 1의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.4; αvβ3 pIC50 = 6.2; αvβ5 pIC50 = 7.3; αvβ8 pIC50 = 7.8, αvβ1 pIC50 = 6.6이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 2의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.4; αvβ3 pIC50 = 5.7; αvβ5 pIC50 = 6.6; αvβ8 pIC50 = 7.7이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 3의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.5; αvβ3 pIC50 = 5.4; αvβ5 pIC50 =6.7; αvβ8 pIC50 = 7.8, αvβ1 pIC50 = 7.3이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 4의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.1; αvβ3 pIC50 = 5.2; αvβ5 pIC50 = 6.8; αvβ8 pIC50 = 7.5이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 5의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.1; αvβ3 pIC50 = 5.0; αvβ5 pIC50 = 5.8; αvβ8 pIC50 = 8.0이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 6의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.5; αvβ3 pIC50 = 5.9; αvβ5 pIC50 = 7.3; αvβ8 pIC50 = 8.1, αvβ1 pIC50 = 8.0이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 7의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.0; αvβ3 pIC50 = 5.7; αvβ5 pIC50 = 6.7; αvβ8 pIC50 = 7.6이었다.
세포 부착 검정에서의 실시예 8의 평균 친화도 (pIC50)는 αvβ6 pIC50 = 8.3; αvβ3 pIC50 = 5.4; αvβ5 pIC50 = 7.2; αvβ8 pIC50 = 8.3이었다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    상기 식에서, R1은 수소 원자, 시클로프로필 기 또는 피라졸 고리를 나타내며, 피라졸은 1 또는 2개의 메틸 기에 의하여 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IA>
    Figure pct00044
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 시클로프로필 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 1H-피라졸 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 3-메틸-1H-피라졸 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 3,5-디메틸-1H-피라졸 기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00045

    3-(3-시클로프로필-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00046

    3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00047

    3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00048

    3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00049

    3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00050

    3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-5-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00051

    3-(3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00052

    및 3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산:
    Figure pct00053

    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00054

    3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00055

    (S)-3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00056

    (R)-3-(3-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00057

    3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-모르폴리노페닐)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)피롤리딘-1-일)부탄산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 치료를 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 αvβ6 수용체의 길항작용이 이로운 질병을 치료하는 방법.
  17. 예방을 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 αvβ6 수용체의 길항작용이 이로운 질병을 예방하는 방법.
  18. 치료를 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 섬유화 질환을 치료하는 방법.
  19. 예방을 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 섬유화 질환을 예방하는 방법.
  20. 치료를 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법.
  21. 예방을 필요로 하는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 특발성 폐 섬유증을 예방하는 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. αvβ6 인테그린 길항제를 필요로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. 하기 화학식 XV의 화합물:
    <화학식 XV>
    Figure pct00058

    상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같으며,
    X1은 히드록실을 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 X1이 -OH인 화학식 I의 대응 산 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내고;
    Y1은 수소를 나타내거나 또는 인간 신체 내에서 대사에 의하여 가수분해 가능하여 Y1이 수소인 화학식 I의 대응 아미노 화합물을 형성하는 모이어티를 나타내지만,
    단 X1이 히드록실인 경우, Y1은 수소가 아니다.
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