KR20170093967A - Parg 억제제로서 2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 유도체 - Google Patents

Parg 억제제로서 2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 유도체 Download PDF

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알리슨 이. 맥고너글
앨런 조던
보단 바스코비츠
콜린 허턴
이안 와델
제임스 알. 히친
케이트 메리 스미스
니알 엠. 헤밀튼
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캔써 리서치 테크놀로지 리미티드
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Abstract

본 발명은 PARG(폴리 ADP-리보스 글리코하이드롤라제) 효소 활성의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 증식성 장애, 예컨대 암 및 PARG 활성과 관련된 다른 질환 또는 병태의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00661

이때, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c는 각각 본원에 정의된 바와 같다.

Description

PARG 억제제로서 2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 유도체{2,4-DIOXO-QUINAZOLINE-6-SULFONAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PARG}
본 발명은 PARG(폴리 ADP-리보스 글리코하이드롤라제) 효소 활성 억제제로 작용하는 특정 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 암과 같은 증식성 장애 및 PARG 활성이 관련된 다른 질환 또는 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
암은 제어되지 않고 조절되지 않은 세포 증식에 의해 야기된다. 이와 같은 빠른 속도의 증식의 결과는 종종 종양 내에서 높은 수준의 산화 스트레스를 유발하여 DNA를 손상시키고 훨씬 증가된 돌연변이율을 유발한다. 따라서, 종양 세포는 DNA 손상 수리 메커니즘에 연관되어 있고 이에 매우 의존적이다.
단일-가닥 절단(SSB)은 세포에서 발생하는 가장 흔한 유형의 병변이며, PARP와 함께 PARG(폴리 ADP-리보스 글리코하이드롤라제)는 단일 가닥 절단 수리(SSBR) 및 염기 절단 수리(BER)로 일컬어지는 다른 수리 메커니즘에서 다수의 다른 단백질과 함께 관여한다.
단일 가닥 DNA 수리 동안 가장 초기 사건 중 하나는 PARP(폴리 ADP-리보스 폴리머라제)의 절단 및 PARP 자체 상에서 폴리 ADP-리보스(PAR)의 신속한 합성이다. 이러한 분자 구조는 초기에 다른 DNA 수리 단백질인 XRCC1을 모집하는 신호 역할을 한 다음 절단을 수리할 것이다(Mortusewicz, Fouquerel et al. 2011). 이러한 PAR 쇄에 의해 개시되는 신호는 효소인 PAR 글리코하이드롤라제 (PARG)에 의해 신속하게 분해되기 때문에 수명이 짧다. PARP가 PAR에 결합하면, 이의 촉매 활성이 감소되고 따라서 PARG 활성은 PARP를 이의 촉매적으로 활성인 형태로 회복시키는데 도움을 준다(Curtin and Szabo 2013).
PARG는 핵, 미토콘드리아 및 세포질에 존재하는 이소형(isoform)을 갖는 단일 유전자로서 존재한다. 미토콘드리아에 위치한 ARH3만이 글리코하이드롤라제 활성을 갖는 다른 단백질로 유일하게 알려져 있다(Mashimo, Kato et al. 2014). 주로 DNA 수리에서 이의 직접적인 역할로 알려져 있지만, PARG는 스플라이싱, 전사 및 후성 경로에서 PAR 신호전달에 영향을 미친다(Ji and Tulin 2009) (Le May, Iltis et al. 2012) (Dahl, Maturi et al. 2014) (Guastafierro, Catizone et al. 2013) (Caiafa, Guastafierro et al. 2009).
암 세포는 다른 DNA 수리 메커니즘이 비-기능적일 때 특정 DNA 수리 경로에 중독될 수 있다. 이중 가닥 절단 수리에 관련된 단백질에 돌연변이가 있는 종양은 종종 SSBR의 PARP 억제에 보다 민감하다. 이미 PARG 결핍이 SSBR을 억제하고 BRCA2-결핍 세포의 생존을 감소시킨다는 몇몇 증거가 있다(Fathers, Drayton et al. 2012). 그러나, 다른 종양 돌연변이는 이중 가닥 DNA 수리 메커니즘(소위 "BRCA-네스(ness)")의 결핍을 야기하여 종양 세포를 PARG 억제에 민감하게 만들 수 있다.
PARG 결핍이 다수의 쥐 및 인간 모델 시스템에서 연구되었다. PARG가 없거나 결핍된 쥐 세포는 실험적 및 임상적 DNA 손상제에 대한 증가된 민감도를 나타냈다. 그러나, PARG의 결핍이 모든 제제(예컨대, 젬시타빈, 캠토테신)에 대해 민감하지 않기 때문에, 이는 DNA 손상 수리 및 화학 요법 및 방사선 요법의 특정 경로를 갖는 PARG 기능에 대한 특이성을 시사한다(Fujihara, Ogino et al. 2009) (Shirai, Fujimori et al. 2013) (Zhou, Feng et al. 2010) (Zhou, Feng et al. 2011).
인간에서 PARG 결핍은 폐, 자궁 경부 및 췌장암 세포를 γ- 조사 또는 실험적 DNA 손상제(예컨대, 과산화수소, 메틸메탄설포네이트)에 감작시킨다(Ame, Fouquerel et al. 2009) (Nakadate, Kodera et al. 2013) (Shirai, Poetsch et al. 2013).
PARP 억제제는 현재 합성 치사(synthetic lethality) 또는 화학-감작의 개념이 탐구되고 있는 임상 시험이 진행중이다. PARP 억제제에 대한 임상적 내성이 이미 기술되어 있으므로(Drost and Jonkers 2014) (Barber, Sandhu et al. 2013), DNA 손상 수리 기구(machinery)를 표적화하는 대안적인 억제제의 발견이 요구된다. PARP 결핍은 PARP1이 결핍되는 것과 동일한 정도까지 SSBR의 감소된 비율이 유도되기 때문에, PARG 억제는 PARP 억제제 내성 세포에서 치료학적 이점을 제공할 수 있다(Fisher, Hochegger et al. 2007). 더구나, PARG의 결핍은 유방암 세포에서 PARP 결핍의 유전자 발현 패턴과 현저하게 다른 패턴을 유도하는 것으로 보고되어 왔다(Frizzell, Gamble et al. 2009).
현재의 모델은 PARG 결핍이 DNA 수리에 대한 PARP-의존적 영향을 초래하는 것을 나타내지만, 최근의 연구는 PARP 억제와 메커니즘적 차이를 나타냈다. PARP 결핍과 대조적으로, PARG 결핍의 유전자 독성 자극 후에, NAD 수준이 감소한다. 이는 에너지 실패의 결과일 수 있는 폐암 세포의 사멸을 야기한다(Erdelyi, Bai et al. 2009).
세포 투과성 PARG 억제제는 특히 PARG 및 생물학적 이용가능성에 대해 의문의 여지가 있는 탄닌산 또는 갈로탄닌과 같은 화합물에 제한되어 왔다(Sun, Zhang et al. 2012) (Fathers, Drayton et al. 2012) (Blenn, Wyrsch et al. 2011).
본 발명의 목적은 PARG의 특정 세포 투과성 억제제를 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PARG 억제 효능의 생성에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 적절하게는, 이러한 약제는 인간 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PARG 억제 효능의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 PARG를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 합성하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 합성 방법중 임의의 하나에 의해 수득가능한, 또는 수득되는, 또는 직접적으로 수득되는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 하나의 합성 방법에서 사용하기에 적절한, 본원에 정의된 바와 같은 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 임의의 하나의 특정 양태의 바람직하고, 적절하고 선택적인 특징은 또한 임의의 다른 양태의 바람직하고, 적절하고 선택적인 특징이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음의 용어는 아래 개시된 다음의 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"는 질환의 예방 및 확립된 증상의 완화를 포함하는 것을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환의 "치료하기" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 질환에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발달하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상의 출현의 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 질환 억제, 즉, 질환의 발달 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 억제, 감소 또는 지연, (3) 질환의 경감 또는 약화, 즉, 상태, 장애 또는 질환, 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행 야기.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여하는 경우, 이러한 질환의 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 “알킬”은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포함한다. “프로필”과 같은 개개의 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 버전에만 특정하며, “이소프로필”과 같은 개개의 분지쇄에 대한 언급은 분지쇄 버전에만 특정한다. 예컨대, "(1-6C)알킬”은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관행이 다른 라디칼에 적용되는데, 예컨대 "페닐(1-6C)알킬”은 페닐(1-4C)알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
단독으로 또는 접두사로서 사용되는 용어 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기”는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"알킬렌," "알케닐렌," 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학 기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기이다. 따라서, "(1-6C)알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"(2-6C)알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에테닐렌, 2,4-펜타다이에닐렌 등을 의미한다.
"(2-6C)알키닐렌"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌 등을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬”은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예컨대 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐, 예컨대 3-사이클로헥센-1-일, 또는 사이클로옥테닐을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬렌"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유적으로 부착된 (3-8C)사이클로알킬 기를 의미하며, 이 둘 모두는 본원에 정의되어 있다.
용어 "할로" 또는 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클의" 또는 "헤테로사이클"은 비-방향족 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클의, 융합된, 다리걸친(bridged), 또는 스피로 바이사이클의 헤테로사이클 고리 계를 의미한다. 용어 헤테로사이클릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 모노사이클의 헤테로사이클 고리는 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적절하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자와 함께, 약 3 내지 12개(적절하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클은 고리에 7 내지 17원 원자, 적절하게는 7 내지 12원 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클은 약 7 내지 약 17개 고리 원자, 적절하게는 7 내지 12개 고리 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클 고리는 융합된, 스피로, 또는 다리걸친 고리 계일 수 있다. 헤테로사이클 기의 예는 사이클 에터 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이옥사닐, 및 치환된 사이클 에터를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로트라이아지닐, 테트라하이드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로-1,3-다이티올, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 다이하이드로-옥사티올릴, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사다이아졸릴, 테트라하이드로다이옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사티아졸릴, 헥사하이드로트라이아지닐, 테트라하이드로-옥사지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 다이옥솔리닐, 옥타하이드로벤조퓨라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는 테트라하이드로티에닐 및 티오모폴리닐의 설폭시드 및 설폰 형태, 예컨대 테트라하이드로티엔 1,1-다이옥시드 및 티오모폴리닐 1,1-다이옥시드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환체를 함유하는 헤테로사이클릴 기에 대한 적절한 값은, 예컨대 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-다이옥소피롤리디닐, 2,5-다이옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-다이옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로사이클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클의 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 예컨대 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-다이옥시드, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-다이옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적절한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본원에서 피페리디노 또는 모폴리노로 언급된 것은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모폴린-4-일 고리를 지칭한다.
"다리걸친 고리 계”는 2개의 고리가 2개 이상의 원자를 공유하는 고리 계를 의미하며, 예컨대 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조하라. 다리걸친 헤테로사이클릴 고리 계의 예는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 퀴뉴클리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릴(1-6C)알킬”은 (1-6C)알킬렌 기에 공유적으로 부착된 헤테로사이클릴 기를 의미하며, 이 둘 모두는 본원에 정의되어 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 (예컨대 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개) 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리사이클 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리 원, 및 보다 통상적으로는 5 내지 10개의 고리 원을 함유하는 모노사이클 및 바이사이클 기이다. 헤테로아릴 기는, 예컨대 5- 또는 6-원 모노사이클 고리 또는 9- 또는 10-원 바이사이클 고리, 예컨대 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이사이클 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 이러한 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 보다 통상적으로는 2개 이하, 예컨대 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 구현예에서, 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘일 경우 염기성일 수 있거나, 인돌 또는 피롤 질소인 경우 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하여 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조퓨라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 펜아지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]퓨라닐, 2H-퓨로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피라다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아지닐을 포함한다. “헤테로아릴”은 또한 부분적으로 방향족인 바이- 또는 폴리사이클 고리계를 포함하며, 이때, 하나 이상의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 고리는 방향족 고리이고 하나 이상의 다른 고리는 비-방향족의, 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리이다. 부분적인 방향족 헤테로아릴 기의 예는, 예컨대 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로벤즈티에닐, 다이하이드로벤즈퓨라닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 2,2-다이옥소-1,3-다이하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5원 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함한다.
6원 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐을 포함한다.
바이사이클의 헤테로아릴 기는, 예컨대 다음으로부터 선택된 기일 수 있다:
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라진 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 퓨란 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족에 융합된 사이클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클의 헤테로아릴 기의 특정 예는, 비제한적으로 벤즈퓨라닐, 벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예컨대, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조다이옥솔릴 및 피라졸로피리디닐 기를 포함한다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클의 헤테로아릴 기의 특정 예는, 비제한적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조다이옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤즈옥사지닐, 벤조다이아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함한다.
"헤테로아릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유적으로 부착된 헤테로아릴 기를 의미하며, 이 둘 모두는 본원에 정의되어 있다. 헤테로아르알킬 기의 예는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조퓨란-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클 또는 폴리사이클 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
용어 "아릴(1-6C)알킬”은 (1-6C)알킬렌 기에 공유적으로 부착된 아릴 기를 의미하며, 이 둘 모두는 본원에 정의되어 있다. 아릴-(1-6C)알킬 기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
본 명세서는 또한 하나 이상의 작용성을 포함하는 기를 기술하기 위해 몇몇 복합 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예컨대, 헤테로사이클릴(m-nC)알킬은 헤테로사이클릴로 치환된 (m-nC)알킬을 포함한다.
용어 “선택적으로 치환된”은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 것들을 지칭한다. 용어 “R1 기 내의 하나/임의의 CH, CH2, CH3 기 또는 헤테로원자(즉, NH)가 선택적으로 치환된 경우”는 R1 기의 (임의의) 하나의 수소 라디칼이 관련된 규정된 기로 치환된 것을 적절하게 의미한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 하나 이상의 특정 기로부터 선택된 모든 치환체 또는 2개 이상의 특정 기로부터 선택된 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 및 특이적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
일 측면에서, 본 발명은 아래 제시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
이때,
결합 c는 존재하지 않거나 단일 결합이고;
R1a는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (2C)알케닐, 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;
R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 메틸로부터 선택되고;
W는 -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-S(O)(NH)-, -S(O)(NH)-NH-로부터 선택되고, 이때 y는 0, 1 또는 2이고;
X1은 CR2 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R2는 H 또는 플루오로이고;
X2는 CR3 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R3은 H 또는 플루오로이고;
X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때, R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고;
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-3C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 또는 (2-4C)알키닐렌이고, 각각은 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)O, C(O)N(R4b)O, N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET는 아래 화학식의 융합된 6-원 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클 고리이고:
[화학식]
Figure pct00002
이때,
결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나, 결합 a 또는 결합 b 중 하나 또는 둘 모두는 선택적으로 이중 결합이고;
X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR5c 또는 N-R5N으로부터 선택되거나, 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R5c는 H, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 아미노, (1-2C)알킬아미노, (1-2C)다이알킬아미노, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고, 이때, 상기 (1-2C)알킬은 아미노 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되고;
X5는 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c 또는 N-R6N 으로부터 선택되거나 a가 이중 결합인 경우 CR6c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R6c는 수소, 시아노, 할로 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L6-L6C-Q6C
이때,
L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L6C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rb), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb), N(Rb)C(O), N(Rb)C(O)N(Rc), S(O)2N(Rb), 또는 N(Rb)SO2로부터 선택되고, 이때 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q6C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRdRe, ORd, C(O)Rd, C(O)ORd, OC(O)Rd, C(O)N(Re)Rd, N(Re)C(O)Rd, S(O)yRd (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Re)Rd, N(Re)SO2Rd 또는 (CH2)zNReRd (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R6N은 수소 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L6-L6N-Q6N
이때,
L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q6N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rh)Ri, N(Rh)SO2Ri 또는 (CH2)zNRhRi (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
[화학식]
-W6N-Z6N
이때,
W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c 또는 N-R7N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L7-L7C-Q7C
이때,
L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rj), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), S(O)2N(Rj), 또는 N(Rj)SO2로부터 선택되고, 이때 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(1-2C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-2C)알킬이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRlRm, ORl, C(O)Rm, C(O)ORl, OC(O)Rm, C(O)N(Rl)Rm, N(Rl)C(O)Rm, S(O)yRl (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rl)Rm, N(Rl)SO2Rm 또는 (CH2)zNRlRm (이때 z는 1, 2 또는 3임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때, Rl 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R7N은 수소 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L7-L7N-Q7N
이때,
L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7N은 O, S, SO, SO2, N(Rn), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rn), N(Rn)C(O), N(Rn)C(O)N(Ro), S(O)2N(Rn), 또는 N(Rn)SO2로부터 선택되고, 이때 Rn 및 Ro는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRpRq, ORp, C(O)Rp, C(O)ORp, OC(O)Rp, C(O)N(Rp)Rq, N(Rr)C(O)Rp, S(O)yRp (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rp)Rq, N(Rr)SO2Rp 또는 (CH2)zNRpRq (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR8c 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로, 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr), N(Rr)C(O), N(Rr)C(O)N(Rs), S(O)2N(Rr), 또는 N(Rr)SO2로부터 선택되고, 이때 Rr 및 Rs은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt, C(O)N(Rt)Ru, N(Rt)C(O)Ru, S(O)yRt (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rt)Ru, N(Rt)SO2Ru 또는 (CH2)zNRtRu (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q8C는 아래의 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
[화학식]
-W8C-L8'-Z8C
이때,
W8C는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rv)C(O)N(Rw), S(O)2N(Rv), 또는 N(Rv)SO2로부터 선택되고, 이때 Rv 및 Rw는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8C는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8C는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
Q8c 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 아래의 화학식의 기를 형성하는 방식으로 연결되어 있고:
[화학식]
Figure pct00003
이때, Rz는 (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-LRz-ZRz
이때:
LRz는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
ZRz는 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R8N은 수소 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬이고;
L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)N(Ry), N(Rx)C(O)O, S(O)2N(Rx), 또는 N(Rx)SO2로부터 선택되고, 이때 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra', S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rz)Ra', N(Rz)SO2Ra' 또는 (CH2)zNRzRa' (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래의 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
[화학식]
-W8N-L8'-Z8N
이때,
W8N 은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb'), N(Rb')C(O), N(Rb')C(O)N(Rc'), S(O)2N(Rb'), 또는 N(Rb')SO2로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
다음의 단서가 함께 주어진다:
R1b -e 중 하나 또는 2개만이 H를 제외한 임의의 치환체로부터 선택될 수 있고;
X1, X2 또는 X3 중 하나 또는 2개만이 N일 수 있고;
Het는 2개 이하의 고리 질소 원자만을 포함할 수 있고;
X4, X5, X6 또는 X7 중 하나 또는 2개만이 C(=O), C(=NH) 또는 C(=S)로부터 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 위에 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 이때:
결합 c, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e , W, X1, X2, X3은 모두 위에 정의된 바와 같고;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET, 결합 a, 결합 b, X4, X5는 위에 정의된 바와 같고;
X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c 또는 N-R7N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L7-L7C-Q7C
이때,
L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rj), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), S(O)2N(Rj), 또는 N(Rj)SO2로부터 선택되고, 이때 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRlRm, ORl, C(O)Rm, C(O)ORl, OC(O)Rm, C(O)N(Rl)Rm, N(Rl)C(O)Rm, S(O)yRl (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rl)Rm, N(Rl)SO2Rm 또는 (CH2)zNRlRm (이때 z는 1, 2 또는 3임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rl 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R7N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L7-L7N-Q7N
이때,
L7 은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7N은 O, S, SO, SO2, N(Rn), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rn), N(Rn)C(O), N(Rn)C(O)N(Ro), S(O)2N(Rn), 또는 N(Rn)SO2로부터 선택되고, 이때 Rn 및 Ro는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRpRq, ORp, C(O)Rp, C(O)ORp, OC(O)Rp, C(O)N(Rp)Rq, N(Rr)C(O)Rp, S(O)yRp (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rp)Rq, N(Rr)SO2Rp 또는 (CH2)zNRpRq (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR8c 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로, 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬렌이거나;
L8C은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr), N(Rr)C(O), N(Rr)C(O)N(Rs), S(O)2N(Rr), 또는 N(Rr)SO2로부터 선택되고, 이때 Rr 및 Rs은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt, C(O)N(Rt)Ru, N(Rt)C(O)Ru, S(O)yRt (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rt)Ru, N(Rt)SO2Ru 또는 (CH2)zNRtRu (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q8C는 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
[화학식]
-W8C-L8'-Z8C
이때,
W8C는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rv)C(O)N(Rw), S(O)2N(Rv), 또는 N(Rv)SO2로부터 선택되고, 이때 Rv 및 Rw는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8C는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8C는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬이고;
L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)N(Ry), N(Rx)C(O)O, S(O)2N(Rx), 또는 N(Rx)SO2로부터 선택되고, 이때 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra', S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rz)Ra', N(Rz)SO2Ra' 또는 (CH2)zNRzRa' (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고;
[화학식]
-W8N-L8'-Z8N
이때,
W8N 은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb'), N(Rb')C(O), N(Rb')C(O)N(Rc'), S(O)2N(Rb'), 또는 N(Rb')SO2로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
다음의 단서가 함께 주어진다:
하나 또는 2개의 R1b -e는 H가 아닌 다른 치환체로부터 선택될 수 있고;
하나 또는 2개의 X1, X2 또는 X3만이 N일 수 있고;
Het는 2개 이하의 고리 질소 원자만을 포함할 수 있고;
하나 또는 2개의 X4, X5, X6 또는 X7만이 C(=O), C(=NH) 또는 C(=S)로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물을 포함하며, 이때, 달리 언급되지 않는 한, 각각의 결합 a, 결합 b, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c 및 임의의 관련된 치환체 기는 본원에 앞서 정의된 임의의 의미 또는 다음의 임의의 (1) 내지 (53)의 문단에 정의된 의미를 갖는다:
(1) 결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나, 결합 a 또는 결합 b 중 하나는 선택적으로 이중 결합이다;
(2) 결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나, 결합 b는 선택적으로 이중 결합이다;
(3) R1a는 수소, 플루오로, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬 또는 (2C)알키닐로부터 선택된다;
(4) R1a는 수소, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택된다;
(5) R1a는 수소, 시아노, 메틸 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택된다;
(6) R1a는 수소, 시아노, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택된다;
(7) R1a는 시아노, 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택된다;
(8) R1a는 메틸 또는 플루오로메틸로부터 선택된다;
(9) R1a는 메틸이다;
(10) R1b, R1c, R1d 및 R1e는 독립적으로 H 또는 플루오로로부터 선택된다;
(11) R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H이다;
(12) W는 -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고, 이때 y는 0, 1 또는 2이다;
(13) W는 -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택된다;
(14) W는 -NH-S(O)2- 또는 -S(O)2-NH-로부터 선택된다;
(15) W는 -NH-S(O)2-이다;
(16) X1은 N 또는 CR2이고, 이때 R2는 H 또는 플루오로이다;
(17) X1은 N 또는 CH이다;
(18) X1은 CH이다;
(19) X2는 N 또는 CR3이고, 이때 R3은 H 또는 플루오로이다;
(20) X2는 N 또는 CH이다;
(21) X2는 CH 또는 CF이다;
(22) X2는 CH이다;
(23) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 각각 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (2C)알케닐렌 또는 (2C)알키닐렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), C(O)N(R4b)O, N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된다;
(24) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 각각 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (2C)알케닐렌, 또는 (2C)알키닐렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), C(O)N(R4b)O, N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(25) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐로이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 각각 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌 또는 (2C)알키닐렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O) 또는 C(O)N(R4b)O로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된다;
(26) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 각각 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌 또는 (2C)알키닐렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O) 또는 C(O)N(R4b)O로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(27) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때, R4는 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4-L4C-Q4C
이때,
L4는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-2C)알킬렌이고;
L4C는 존재하지 않거나 C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O)로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(28) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4C-Q4C
이때,
L4C는 존재하지 않거나 C(O)N(R4b)로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(29) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐로부터 선택되거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4C-Q4C
이때,
L4C는 존재하지 않거나 C(O)N(R4b)로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(30) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
R4는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L4C-Q4C
이때,
L4C는 존재하지 않거나 C(O)N(R4b)로부터 선택되고, 이때 R4b는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q4C는 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 페닐, 또는 5-원 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 선택적으로 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(31) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, 또는 (2C)알키닐이다;
(32) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 할로, 시아노 또는 (1-2C)알킬이다;
(33) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H, 플루오로, 시아노 또는 메틸이다;
(34) X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H 또는 플루오로이다;
(35) X3은 CH 또는 CF이다;
(36) X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR5c 또는 N-R5N 으로부터 선택되거나 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R5c는 H, 플루오로, (1-2C)알킬, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;
R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 CF3으로부터 선택된다;
(37) X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R5N으로부터 선택되거나 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R5c는 H, 할로, (1-2C)알킬, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;
R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 CF3으로부터 선택된다;
(38) X4는 a가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R5N 으로부터 선택되거나 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R5c는 H, 플루오로 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 CF3으로부터 선택된다;
(39) X4는 C(=O)이고 결합 a는 단일 결합이다;
(40) X5는 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), N-R6N으로부터 선택되고;
이때,
R6N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L6-L6N-Q6N
이때,
L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q6N은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rh)Ri, N(Rh)SO2Ri 또는 (CH2)zNRhRi (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-W6N-Z6N
이때,
W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
(41) X5는 a가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R6N으로부터 선택되고;
이때,
R6N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L6-L6N-Q6N
이때,
L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q6N은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-W6N-Z6N
이때,
W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
(42) X5는 N-R6N이고 결합 a는 단일 결합이고;
이때,
R6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-L6-Q6N
이때,
L6은 (1-3C)알킬렌이고;
Q6N은 수소, 시아노 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, N(Rh)C(O)ORi, 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-W6N-Z6N
이때,
W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다;
(43) X5는 N-R6N이고 결합 a는 단일 결합이고;
이때,
R6N은 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L6-Q6N
이때,
L6은 (1-2C)알킬렌이고;
Q6N은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, N(Rh)C(O)ORi, 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된다;
(44) X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c 또는 N-R7N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L7-L7C-Q7C
이때,
L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rj), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) 또는 N(Rj)C(O)으로부터 선택되고, 이때 Rj는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 선택적으로 치환되고;
R7N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L7-L7N-Q7N
이때,
L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L7N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rn), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rn) 또는 N(Rn)C(O)로부터 선택되고, 이때 Rn은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q7N은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다;
(45) X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O)로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L7-Q7C
이때,
L7은 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Q7C는 수소 또는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, (3-6C)헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(46) X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O)로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R7c는 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L7-Q7C
이때,
L7은 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
Q7C는 수소 또는 (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, (3-6C)헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 이때 Q7C는 (1-2C)알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(47) X6은 C(=O)이다;
(48) X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8는 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr) 또는 N(Rr)C(O)로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8c 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 아래 화학식의 기를 형성하는 방식으로 연결되고:
[화학식]
Figure pct00004
이때, Rz는 (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-LRz-ZRz
이때:
LRz는 존재하지 않거나 (1-3C)알킬렌이고;
ZRz는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 아미노, 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-L8'-Z8N
이때,
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(49) X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8는 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr) 또는 N(Rr)C(O)로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8c 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 아래 화학식의 기를 형성하는 방식으로 연결되어 있고;
[화학식]
Figure pct00005
이때, Rz는 (1-4C)알킬 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-LRz-ZRz
이때:
LRz는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬렌이고;
ZRz는 (1-4C)알킬, 할로, 아미노 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-L8'-Z8N
이때,
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(50) X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8는 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr) 또는 N(Rr)C(O)으로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬ㄹ로부터 선택되거나;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고;
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
[화학식]
-L8'-Z8N
이때,
L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다;
(51) X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c은 수소, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8는 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, N(Rr), C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rr)으로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8N은 존재하지 않거나 C(O)N(Rx) 또는 N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Q8N은 아래 화학식의 기로부터 선택적으로 치환된다;
[화학식]
-L8'-Z8N
이때,
L8'는 존재하지 않거나 C(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 각각 선택적으로 치환된다;
(52) X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
이때,
R8c는 수소, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택된다:
[화학식]
-L8-L8C-Q8C
이때,
L8은 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8C는 존재하지 않거나 O, N(Rr), C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rr)로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
[화학식]
-L8-L8N-Q8N
이때,
L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
L8N은 존재하지 않거나 C(O)N(Rx) 또는 N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택된다;
(53) c는 단일 결합이다.
적절하게는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함는 모노사이클의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기이다.
적절하게는, 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
적절하게는, 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 고리이다. 가장 적절하게는, 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리[예컨대 모폴리닐 (예컨대 4-모폴리닐), 옥세탄, 메틸옥세탄 (예컨대 3-메틸옥세탄), 피롤리디논 (예컨대 피롤리딘-2-온)]이다.
적절하게는, 아릴 기는 페닐이다.
적절하게는, 결합 a 및 결합 b는 위의 (1) 내지 (2) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 적절하게는, 결합 a 및 결합 b 위의 (2) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, R1a는 위의 (3) 내지 (9)의 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 가장 적절하게는, R1a는 시아노, 메틸 또는 플루오로메틸이다.
적절하게는, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 위의 (10) 및 (11) 문단에 정의된 바와 같다. 가장 적절하게는, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H이다.
적절하게는, W는 위의 (12) 내지 (15) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 가장 바람직하게는, W는 (15) 문단에 정의된 바와 같으며, 즉, 이는 -NH-SO2- 기이고, 이때 NH 기는 R1a에 연결된 탄소 원자에 연결되어 있다.
적절하게는, X1은 위의 (16) 내지 (18) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 가장 바람직하게는, X1은 (18) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X2는 위의 (19) 내지 (22) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X2는 (22) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X3은 (35) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X4는 위의 (36) 내지 (39) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X4는 (39) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X5는 (43) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X6은 (46) 문단에 정의된 바와 같다.
적절하게는, X7은 위의 (48) 내지 (452) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와같다. 가장 바람직하게는, X7은 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 하나의 구현예에서, Het는 하나 이상의 C(=O), C(=NH) 또는 C(=S)를 반드시 함유한다. 적절하게는, Het는 하나 이상의 C(=O)를 반드시 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음의 화합물 중 하나가 아니다:
(R)-N-(sec-부틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드;
(R)-N-(sec-부틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드;
4-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-퀴놀린 설폰아미드;
4-클로로-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6-퀴놀린 설폰아미드;
4-클로로-6-(4-(사이클로프로필아미노)설포닐)-3-퀴놀린카복스아미드;
2-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-설폰산 이소프로필메틸아미드;
2-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-설폰산 이소프로필아미드;
3-[[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-N-(1-메틸에틸)-7-이소퀴놀린설폰아미드;
2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-(메틸에스터)-3(3S)-이소퀴놀린카복실산;
1,2,3,4-테트라하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-3(3S)-이소퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드;
3,4-다이하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-2-(1,1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2,3(1H)-이소퀴놀린다이카복실산;
3-[[(2S)-2-(아미노카보닐)-1-피롤리디닐]카보닐]-7-[[(1-3-메틸에틸)아미노]설포닐]-3,4-다이하이드로-(1-1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2(1H)-이소퀴놀린카복실산; 또는
3-[[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐]-3,4-다이하이드로-7-[[1-메틸에틸)아미노]설포닐]-(1,1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2(1H)-이소퀴놀린카복실산.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, c는 단일 결합이며, 즉, 이러한 화합물은 아래 제시된 화학식 Ia(화학식 I의 하위-정의); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
이때, a, b, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, W, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e 각각은 본원에 정의된 임의의 하나의 의미를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (1) 내지 (2) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (3) 내지 (9) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 위의 (10) 및 (11) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
W는 위의 (12) 내지 (15) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (16) 내지 (18) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (19) 내지 (22) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (36) 내지 (39) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X7 은 위의 (48) 내지 (52) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (2) 문단에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (9) 문단에 정의된 바와 같고;
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 위의 (11) 문단에 정의된 바와 같고;
W는 위의 (15) 문단에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (18) 문단에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (22) 문단에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (35) 문단에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (39) 문단에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (43) 문단에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (46) 문단에 정의된 바와 같고;
X7은 위의 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, c는 단일 결합이고 W는 -NH-S(O)2-이며, 즉, 이러한 화합물은 아래 제시된 화학식 IIa (화학식 I의 하위-정의); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 IIa]
Figure pct00007
이때, a, b, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 본원에 정의된 임의의 하나의 의미를 갖는다.
화학식 IIa의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (1) 내지 (2) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (3) 내지 (9) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 위의 (10) 및 (11) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (16) 내지 (18) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (19) 내지 (22) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (36) 내지 (39) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X7 은 위의 (48) 내지 (52) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (2) 문단에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (9) 문단에 정의된 바와 같고;
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 위의 (11) 문단에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (18) 문단에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (22) 문단에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (35) 문단에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (39) 문단에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (43) 문단에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (46) 문단에 정의된 바와 같고;
X7은 위의 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, c는 단일 결합이고 W는 -NH-S(O)2-이고 R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H이며, 즉, 이러한 화합물은 아래 제시된 화학식 IIb (화학식 I의 하위-정의); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 IIb]
Figure pct00008
이때, a, b, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 R1a 각각은 본원에 정의된 임의의 하나의 의미를 갖는다.
화학식 IIb의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (1) 내지 (2) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (3) 내지 (9) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (16) 내지 (18) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (19) 내지 (22) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (36) 내지 (39) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X7 은 위의 (48) 내지 (52) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 IIb의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (2) 문단에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (9) 문단에 정의된 바와 같고;
X1은 위의 (18) 문단에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (22) 문단에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (35) 문단에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (39) 문단에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (43) 문단에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (46) 문단에 정의된 바와 같고;
X7은 위의 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, c는 단일 결합이고 W는 -NH-S(O)2-이고 R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H이고 X1은 CH이며, 즉, 이러한 화합물은 아래 제시된 화학식 IIc (화학식 I의 하위-정의); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 IIc]
Figure pct00009
이때, a, b, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 R1a 각각은 본원에 정의된 임의의 하나의 의미를 갖는다.
화학식 IIc의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (1) 내지 (2) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (3) 내지 (9) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (19) 내지 (22) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (36) 내지 (39) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X7 은 위의 (48) 내지 (52) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 IIc의 화합물의 하나의 구현예에서:
결합 a 및 결합 b는 위의 (2) 문단에 정의된 바와 같고;
R1a는 위의 (9) 문단에 정의된 바와 같고;
X2는 위의 (22) 문단에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (35) 문단에 정의된 바와 같고;
X4는 위의 (39) 문단에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (43) 문단에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (46) 문단에 정의된 바와 같고;
X7은 위의 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, W는 -NH-S(O)2-이고 R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H이고 X1은 CH이고 X2는 CH이고, X4는 C=O이고 결합 a는 단일 결합이며, 즉, 이러한 화합물은 아래 제시된 화학식 IId (화학식 I의 하위-정의); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 IId]
Figure pct00010
이때, b, X3, X5, X6, X7 및 R1a 각각은 본원에 정의된 임의의 하나의 의미를 갖는다.
화학식 IId의 화합물의 하나의 구현예에서:
R1a는 위의 (3) 내지 (9) 문단 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (23) 내지 (35) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (40) 내지 (43) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (44) 내지 (47) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X7 은 위의 (48) 내지 (52) 문단의 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 IId의 화합물의 하나의 구현예에서:
R1a는 위의 (9) 문단에 정의된 바와 같고;
X3은 위의 (35) 문단에 정의된 바와 같고;
X5는 위의 (43) 문단에 정의된 바와 같고;
X6은 위의 (46) 문단에 정의된 바와 같고;
X7은 위의 (52) 문단에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, HET는 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물이다:
[화학식 III] [화학식 IV]
Figure pct00011
[화학식 V] [화학식 VI]
Figure pct00012
[화학식 VII] [화학식 VIII]
Figure pct00013
[화학식 IX]
Figure pct00014
이때, R5c, R6c, R5N, R7C, R6N 및 R8N은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명 화합물의 화합물의 또 다른 특정 기에서, HET는 화학식 III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물이다:
[화학식 III] [화학식 IV]
Figure pct00015
[화학식 V] [화학식 VI]
Figure pct00016
[화학식 VII] [화학식 VIII]
Figure pct00017
이때, R5N, R7C, R6N 및 R8N은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명 화합물의 화합물의 또 다른 특정 기에서, HET는 화학식 III 또는 V의 화합물이다:
[화학식 III] [화학식 V]
Figure pct00018
이때, R7C, R6N 및 R8N는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명 화합물의 화합물의 또 다른 특정 기에서, HET는 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pct00019
이때 R6N 및 R8N은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은 본원에 예시된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 특히 다음을 임의의 것을 포함한다:
N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-다이메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1,3-다이에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-다이에틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-벤질-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-벤질-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-1-이소부틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-이소부틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-에틸-2-이소부톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-이소부톡시-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(3-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸사이클로프로필)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6
-설폰아미드;
1-벤질-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
4-메틸-2-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-사이클로프로필에틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-(2-사이클로프로필에톡시)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-알릴-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로펜틸메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(o-톨릴메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(m-톨릴메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(p-톨릴메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이메틸페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-사이클로프로필-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-이소부틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(2-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(3-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]-N-페닐-아세트아미드;
(2S)-1-[2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세틸]피롤리딘-2-카복스아미드;
3-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복스아미드;
4-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]벤즈아미드;
2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드;
3-[2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]-N-페닐-아세트아미드;
3-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
1-[[3-(다이플루오로메틸)페닐]메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복스아미드;
4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-2-페닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-2-피롤리딘-1-일-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-메틸-5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복스아미드;
1-[(4-시아노-3-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-메틸-5-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복스아미드;
3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드;
1-[2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-에틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라진-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[2-[4-(다이에틸아미노)페닐]-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-니트로-2-퓨릴)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]페닐]아세트아미드;
1-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(5-니트로-2-퓨릴)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(피라진-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-4H-퀴녹살린-6-설폰아미드;
1,3-비스[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
N-(3-하이드록시프로필)-4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-부트-2-이닐-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-펜트-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(피페라진-1-카보닐)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1S)-1-메틸프로프-2-이닐]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1R)-1-메틸프로프-2-이닐]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(티아다이아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메톡시]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메톡시]-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(시아노메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[[2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-(2-모폴리노-2-옥소-에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸티아다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]아세트아미드
1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-사이클로프로필-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-tert-부틸-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[4-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(2-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-7-플루오로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
tert-부틸 N-[5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]티아졸-2-일]카바메이트;
3-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[(1-프로프-2-이닐피라졸-4-일)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[1-(시아노메틸)피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[1-(사이클로프로필메틸)피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[[1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
7-플루오로-1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
8-플루오로-1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(이소옥사졸-5-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-클로로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-1-[[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(2-아미노티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-메틸-1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-3-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-2-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-사이클로프로필-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[3-(트라이플루오로메틸)이소옥사졸-5-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[3-(메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
tert-부틸 N-[2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]에틸]카바메이트;
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-사이클로프로필-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-에틸사이클로프로필)-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[3-(트라이플루오로메톡시)프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
N,N-다이메틸-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세트아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-2-피페리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(1-피페리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로펜틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(다이메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
4-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
4-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로펜틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
2-이소프로폭시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-이소부틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-사이클로프로필에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-벤질-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복실레이트;
6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복실산;
N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일아미노)프탈라진-6-설폰아미드;
4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)프탈라진-6-설폰아미드;
1-사이클로펜틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
4-(사이클로프로판카보닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
1-메톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-에톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일옥시)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-(사이클로부톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
1-아세토닐-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-N-(옥세탄-3-일)-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)프탈라진-1-카복스아미드;
에틸 2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세테이트;
6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
에틸 2-플루오로-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세테이트;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-하이드록시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-하이드록시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4,4-다이메틸옥세탄-2-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4,4-다이메틸옥세탄-2-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(시아노메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(2-메틸설파닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
tert-부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설파닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-아세토닐-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설피닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설포닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N,N-다이메틸-3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
1-(3-하이드록시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
tert-부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(3-옥소사이클로부틸)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(아제티딘-3-일메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1-시아노사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
1-[(1-포르밀아제티딘-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-일]메틸]아세트아미드;
8-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라다진-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실레이트;
N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
N-메톡시-N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
1-(2-시아노-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로부틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
1-(2,2-다이메틸프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2S)-2-메틸부틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
에틸 2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세테이트
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-에틸부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1-메톡시사이클로펜틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-이소펜틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-이소헥실-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N,N-다이메틸-2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-포르밀사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-tert-부틸-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)이소퀴놀린-7-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
3-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드;
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(5-메틸-2-티에닐)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소티아졸-4-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(2-시아노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(2-시아노에틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(3-퓨릴메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(4-이소프로필티아다이아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-(이소티아졸-5-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소옥사졸-5-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메톡시프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(4-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-펜아실-퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(6-시아노-2-피리딜)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(4-시아노페닐)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소부틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피라졸-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-5-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-시아노에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(3-에틸이미다졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소옥사졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(다이플루오로메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(사이클로펜틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메틸부트-2-에닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[2-(다이에틸아미노)에틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-에톡시에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소펜틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
3-[(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로는, 상기 화합물의 분자량은 900 미만, 예컨대 800 미만, 또는 750 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 600 미만, 예컨대 550 이하이다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예를들어, 예컨대 무기 또는 유기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소, 황산, 인산, 트라이플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 메탄 설포네이트 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약학적으로 허용되는 양이온을 생성하는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.
동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간에서 이의 원자의 배열이 다른 화합물은 “이성질체”라고 지칭한다. 공간에서 이의 원자의 배열이 다른 이성질체를 “입체이성질체”라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 “부분입체이성질체”라고 하고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 입체이성질체를 “거울상 이성질체”라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 예컨대 4개의 상이한 기에 결합하며 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대적 배열(configuration)에 의해 특징지어질 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기술되거나, 분자가 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체와 같이)과 같이 편광된 빛의 면을 회전시키는 방식으로 기술된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 “라세미 혼합물”이라고 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다; 이러한 화합물은 따라서 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이의 혼합물, 이의 라세미체 또는 다른것들 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법이 당업계에 잘-공지되어 있으며(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 논의 참조), 예컨대, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 분해에 의한 것이다. 본 발명의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 광학, 부분입체이성질체, 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예컨대, H는 1H, 2H(D), 및 3H (T)를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는16O 및 18O를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 용매화 및 비용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 이와 같은 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 항증식 활성을 갖는 이와 같은 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 다수의 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있는 경우, 그리고 단 하나가 특이적으로 기술되거나 도시된 경우, 모든 다른 것들은 그럼에도 불구하고 화학식 I에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태, 예컨대 다음의 호변이성 쌍을 포함한다: 케토/에놀 (아래 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 테오케톤/엔에티올, 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
아민 작용을 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 작용을 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 일부 아민 작용을 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3차 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과-산(예컨대, 퍼옥시카복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 예컨대 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조하라. 보다 특히, N-옥시드는 예컨대 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시 벤조산 (mCPBA)으로 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구-약물 형태로 투여될 수 있다. 전구-약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약물동태학적 특성을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 전구-약물은 본 발명의 화합물이 특성-변형 기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환체를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구-약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 카복시 기 또는 하이드록시 기에서 형성될 수 있는 생체 내에서 절단가능한 에스터 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 카복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체 내에서 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 제조가능한 경우, 및 인간 또는 동물의 체내에서 이의 전구-약물의 절단에 의해 제조가능한 경우, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 방법에 의해 생산된 화학식 I의 화합물, 및 또한 인간 또는 동물의 체내에서 전구 화합물의 대사에 의해 생산되는 화합물을 포함하며, 즉, 화학식 I의 화합물은 합성적으로-생산되는 화합물 또는 대사적으로 생산되는 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구-약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성이 없고 과도한 독성이 없는, 인간 또는 동물의 체내에 투여하기에 적절한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구-약물이 예컨대 다음의 문헌에 기술되어 있다:-
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구-약물은, 예컨대 생체 내에서 절단가능한 이의 에스터이다. 카복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 절단가능한 에스터는, 예컨대 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모(parent) 산을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스터이다. 카복시에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에스터는 C1 - 6알킬 에스터 예컨대 메틸, 에틸 및 tert -부틸, C1 - 6알콕시메틸 에스터 예컨대 메톡시메틸 에스터, C1 - 6알카노일옥시메틸 에스터 예컨대 피발로일옥시메틸 에스터, 3-프탈리딜 에스터, C3 - 8사이클로알킬카보닐옥시- C1 - 6알킬 에스터 예컨대 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸 에스터, 2-옥소-1,3-다이옥솔레닐메틸 에스터 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일메틸 에스터 및 C1 - 6알콕시카보닐옥시- C1 - 6알킬 에스터 예컨대 메톡시카보닐옥시메틸 및 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스터를 포함한다.
하이드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구-약물은, 예컨대 생체 내에서 절단가능한 이의 에스터 또는 에터이다. 하이드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 절단가능한 에스터 또는 에터는, 예컨대 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모 하이드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스터 또는 에터이다. 하이드록시 기에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에스터 형성 기는, 무기 에스터, 예컨대 포스페이트 에스터 (포스포아미드 사이클 에스터 포함)를 포함한다. 하이드록시 기에 대한 추가의 적절한 약학적으로 허용되는 에스터 형성 기는 C1 - 10알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1 - 10알콕시카보닐 기 예컨대 에톡시카보닐, N,N -(C1 -6)2카바모일, 2-다이알킬아미노아세틸 및 2-카복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-다이알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1 - 4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에터 형성 기는 α-아실옥시알킬 기 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구-약물은, 예컨대 생체 내에서 절단가능한 이의 아미드, 예컨대, 아민 예컨대 암모니아, C1 - 4알킬아민 예컨대 메틸아민, (C1 - 4알킬)2아민 예컨대 다이메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 다이에틸아민, C1 - 4알콕시- C2 - 4알킬아민 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1 - 4알킬아민 예컨대 벤질아민 및 아미노산 예컨대 글리신 또는 이의 에스터로 형성된 아미드이다.
아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 전구-약물은, 예컨대 생체 내에서 절단가능한 이의 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적절한 약학적으로 허용되는 아미드는 예컨대 C1 - 10알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-다이알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1 - 4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체 내 효능은 화학식 I의 화합물을 투여한 후 인간 또는 동물의 체내에서 형성되는 하나 이상의 대사물질에 의해 부분적으로 작용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효능은 또한 전구 화합물(전구-약물)의 대사에 의해 작용될 수 있다.
본 발명은 선택적인, 바람직한 또는 적절한 형태에 의해 또는 특정 구현예의 관점에서 다른 방식으로 본원에 정의된 바와 같은 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 상기 선택적인, 바람직한 또는 적절한 형태 또는 특정 구현예를 특이적으로 제외한 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 관한 것일 수 있다.
적절하게는, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 생물학적 활성을 갖지 않는 임의의 개별적인 화합물을 제외한다.
합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 특정 제조 방법이 첨부의 실시예에 추가로 기술되어 있다.
본원에 기술된 합성 방법 및 출발 물질을 제조하는데 사용된 임의의 언급된 합성 방법에 대한 기술에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속 기간 및 후처리 방법을 포함하여 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용되는 시약 및 반응 조건과 호환가능해야 한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 정의된 방법에서, 본 발명의 화합물의 합성 동안 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 요구되는 경우, 그리고 이러한 보호 기가 어떻게 놓이고 나중에 제거될 수 있는 지를 인지할 것이다.
보호기의 예는 본 주제에 대한 다양한 일반적인 문헌 중 하나, 예컨대 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (출판사: John Wiley & Sons)]을 참조하라. 보호기는 문제의 보호기의 제거에 적절한 문헌에 기술되어 있거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내의 다른 곳에서 기를 최소한으로 방해하며 보호기를 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예컨대 기 예컨대 아미노, 카복시 또는 하이드록시를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응물 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예시로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대 아실 기, 예컨대 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카보닐 기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐 기, 아릴메톡시카보닐 기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 또는 아로일 기, 예컨대 벤조일이다. 위의 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 다르다. 따라서, 예컨대 아실 기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐 기 또는 아로일 기는 예컨대 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 리튬 또는 소듐 하이드록시드로 가수분해하여 제거될 수 있다. 다르게는, 아실 기, 예컨대 tert - 부톡시카보닐 기는 예컨대 적절한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐 기 예컨대 벤질옥시카보닐 기는 예컨대 촉매 예컨대 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화에 의해 또는 루이스 산 예컨대 보론 트리스(트라이플루오로아세테이트)의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노 기의 적절한 다른 보호기는, 예컨대 알킬아민, 예컨대 다이메틸아미노프로필 아민, 또는 하이드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기의 적절한 보호기는, 예컨대 아실 기, 예컨대 알카노일 기 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다. 위의 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 따라서, 예컨대 아실 기 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예컨대 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 리튬, 소듐 하이드록시드 또는 암모니아로 가수분해하여 제거될 수 있다. 다르게는, 아릴메틸 기 예컨대 벤질 기는 예컨대 촉매 예컨대 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화함으로서 제거될 수 있다.
카복시 기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 에스터화 기, 예컨대, 예를 들어 염기 예컨대 소듐 하이드록시드로 가수분해하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예컨대, 예를 들어 산, 예컨대 유기 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는 예컨대, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화하여 제거될 수 있는 벤질 기이다.
수지가 또한 보호기로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 방법은 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, W, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e의 성질 및 이와 관련된 임의의 치환체 기에 따라 달라질 것이다. 이들의 제조에 대한 적절한 방법이 첨부의 실시예에 추가로 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물이 본원에 정의된 임의의 방법에 의해 합성되고 나면, 이러한 방법은 이어서 다음의 추가의 단계를 더 포함할 수 있다:
(i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계;
(iii) 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 이의 전구 약물을 형성하는 단계.
위의 단계 (ii)의 예는 화학식 I의 화합물이 합성되고 이어서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, W, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e의 하나 이상의 기가 추가로 반응되어 기의 특성을 변화시켜 대안적인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 경우이다. 예컨대, 이러한 화합물은 반응하여 R1을 수소 이외의 치환 기로 전환될 수 있다.
생성된 화학식 I의 화합물은 분리되어 당업계에 널리 공지된 기법을 사용하여 정제될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 다음 중 하나를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다:
(a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시키는 방법:
[화학식 A]
Figure pct00024
이때, X1, X2, X3 및 HET는 본원에서 위에 정의된 바와 같고, LGA는적절한 이탈 기이다.
[화학식 B]
Figure pct00025
이때, R1a , R1b, R1c, R1d, R1e 및 c는 본원에서 위에 정의된 바와 같다.
(b) 화학식 C의 화합물을 화학식 D의 화합물과 반응시키는 방법:
[화학식 C]
Figure pct00026
이때, X1, X2, X3, X4, X5, W, R1a , R1b, R1c, R1d, R1e, a 및 c는 본원에서 위에 정의된 바와 같다.
[화학식 D]
R8N-L
이때, R8N은 본원에서 위에 정의된 바와 같고, L은 적절한 이탈 기 (예컨대, 할로, OM 및 하이드록실)이다.
(c) 화학식 E의 화합물을 화학식 F의 화합물과 반응시키는 방법:
[화학식 E]
Figure pct00027
이때, X1, X2, X3, X4, X5, W, R1a , R1b, R1c, R1d, R1e, a 및 c는 본원에서 위에 정의된 바와 같고, LG는 적절한 이탈기 (예컨대 할로, OM, OT)이다.
[화학식 F]
R8C-Q
이때, R8C는 본원에서 위에 정의된 바와 같고, Q는 적절한 커플링 기 (예컨대 아미노, 하이드록실)이다.
(d) 화학식 G의 화합물을 화학식 H의 화합물과 반응시키는 방법:
[화학식 G]
Figure pct00028
이때, X1, X2, X3, X4, X6, X7, W, R1a , R1b, R1c, R1d, R1e, b 및 c는 본원과 같다.
[화학식 H]
R6N-Z
이때, R6N은 본원에서 위에 정의된 바와 같고, Z는 적절한 이탈기 (예컨대 할로, OM, 하이드록실)이다.
(e) 화학식 J의 화합물을 화학식 K의 화합물과 반응시키는 방법:
[화학식 J]
Figure pct00029
이때, X1, X2, X3, W, R1a , R1b, R1c, R1d, R1e 및 c는 본원에 정의된 바와 같고, H는 할로이고 Y는 NHR6N 또는 OH이고, R6N은 본원에서 위에 정의된 바와 같다.
[화학식 K]
R7c-P
이때, R7c는 청구항 1항에 정의된 바와 같고 P는 H2NC(NH)- 또는 H2NC(O)-이다.
그리고 선택적으로 필요한 경우 다음의 단계를 포함한다:
(i) 존재하는 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
(iii) 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계.
생물학적 활성
첨부의 실시예 부분에 기술되어 있는 PARG 효소 및 세포 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 약리학적 효능을 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조적 변화에 따라 다르지만, 예상되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 PARG 검정에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기술되어 있는 PARG 효소 검정에서 1 μM 이하의 IC50을 나타내며, 바람직한 본 발명의 화합물은 500 nM 이하의 IC50을 나타내고, 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 200 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
실시예 부분에 기술되어있는 PARG 세포 검정에서, 화학식 I의 화합물은 적절하게는 5 μM 미만의 활성을 가지며, 바람직한 화합물은 1 μM 이하의 활성을 나타낸다.
약학 조성물
본 발명의 추가 양상에 따르면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용에 적절한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀전, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르제), 국소용에 적절한 형태(예컨대, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적절한 형태(예컨대, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 흡기(insufflation)에 적절한 형태(예컨대, 미분된 분말) 또는 비경구적 투여에 적절한 형태(예컨대, 정맥, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균된 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 전통적인 약학 부형제를 사용하여 전통적인 방법에 의해 수득될수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 증식성 질환의 치료 또는 예방에 충분한 양, 이의 진행을 늦추고/늦추거나 이러한 질환과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위한 하나 이상의 부형제와 조합된 활성 성분의 양은 치료되는 개인 및 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 예컨대, 인간에 경구투여하기 위해 의도된 제형은 일반적으로 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합된 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(보다 적절하게는 0.5 내지 100 mg, 예컨대, 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려진 의학적 원리에 따라 상태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 분할된 투여량이 요구되는 경우 예컨대 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 범위의 일일 투여량이 수용되도록 일반적으로 투여될 것이다. 비경구적 경로가 사용되는 경우 일반적으로 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예컨대 정맥 내 또는 복강 내 투여에서, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에서, 예컨대 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 사용될 것이다. 경구 투여는 특히 정제 형태가 또한 적절할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여량 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료적 용도 및 적용
본 발명은 PARG 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 PARG 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 PARP1 또는 ARH3 효소 활성보다 PARG 효소 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, PARG 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 환자에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다.
본 발명은 PARG 효소 활성 억제에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 PARG 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 적절하게는, 약제는 인간 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 PARG 효소 활성 억제를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 PARP1 또는 ARH3 효소 활성보다 PARG 효소 활성을 선택적으로 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 PARG 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
용어 “증식성 장애”는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 시험관 내 또는
생체 내에서의 신생 또는 증식성 발육과 같은 바람직하지 않은 과량 또는 비정상 세포의 원치 않거나 제어되지 않은 세포 증식과 관련 있다. 증식성 질환의 예는 비제한적으로 악성 신생물 및 종양, 암, 백혈병, 건선, 골 질환, 섬유성 증식 질환(예컨대, 결합 조직), 및 죽상동맥경화증을 비롯하여, 전암성(pre-malignant) 및 악성 세포 증식을 포함한다. 폐, 대장, 유방, 난소, 전립선, 간, 췌장, 뇌 및 피부를 비롯하여 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항-증식성 효과는 인간 암의 치료에서 특히 적용된다(이들이 PARG 효소 활성을 억제함으로써).
항암 효과는 비제한적으로 세포 증식 조절, 신생혈관 형성(새로운 혈관 형성) 억제, 전이(종양의 이의 기원으로부터 확산) 억제, 침투(이웃의 정상 구조 내로의 종양 세포의 확산) 억제, 또는 세포사멸(프로그램화된 세포 사멸) 촉진을 포함하여 하나 이상의 메커니즘을 통해 발생할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 치료되는 증식성 질환은 암이다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신적/말초적 또는 국소적(즉, 원하는 작용 부위)의 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에 투여될 수 있다.
투여 경로는, 비제한적으로 경구(예컨대, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예컨대, 패치, 플라스터 등 포함); 경점막(예컨대, 패치, 플라스터 등 포함); 비내(예컨대 비강 분무에 의해); 안내(예컨대, 점안에 의해); 폐(예컨대, 예를 들어 입 또는 코를 통해 예컨대 에어로졸을 통한 흡입 또는 흡기 치료의 사용에 의해); 직장(예컨대, 좌약 또는 관장에 의해; 질(예컨대, 페서리(pessary)에 의해); 비경구, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 심장내, 척추강내, 척수내, 피막내(intracapsular), 피막하, 안와내, 복강내, 기관내(intratracheal), 피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내; 예컨대 피하 또는 근육내 투여로 데포 또는 저장조(reservoir)의 이식에 의한 것을 포함한다.
병용 치료
앞서 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 다음 범주의 항-종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:-
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같은 다른 항증식/항신생물 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예컨대, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사길항제(예컨대, 젬시타빈 및 엽산 길항제 예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예컨대 안트라사이클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항세포분열제(예컨대 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 예컨대 탁솔 및 탁소티어 및 폴로키나아제 억제제); 및 토포아이소머라아제 억제제(예컨대 에피포도필로톡신 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent) 예컨대 항에스트로겐(예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 라록시펜, 드로록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예컨대 바이칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예컨대 메게스트롤 아세테이트), 방향족화효소 억제제(예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-환원효소 억제제;
(iii) 항-침습제[예컨대 c-Src 키나아제 패밀리 억제제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌다이옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복사미드 (다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙 (SKI-606), 및 메탈로프로티나제 억제제 예컨대 마리마스타트, 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능 억제제: 예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예컨대, 항-erbB2 항체인 트라스투주맙 [허셉틴™], 항-EGFR 항체인 파니투무맙, 항-erbB1 항체인 세툭시맙 [에르비툭스, C225] 및 Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)에 개시되어 있는 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하며; 이러한 억제제는 또한 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 상피세포 성장인자 패밀리 억제제 (예컨대 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나아제 억제제 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 억제제 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나아제 억제제 (예컨대 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), 티피파르닙 (R115777) 및 로나파르닙 (SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제 (예컨대 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존적 키나아제 억제제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함한다;
(v) 혈관 내피세포 성장 인자의 효능을 억제하는 것들과 같은 항신생혈관생성제, [예컨대 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체인 베바시주맙 (아바스틴™) 및 예컨대, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 예컨대 반데타닙 (ZD6474), 바탈라닙 (PTK787), 수니티닙 (SU11248), 악시티닙 (AG-013736), 파조파닙 (GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예컨대 리노미드, 인테그린 αv3 기능 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대 지보텐탄 (ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 치료, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503과 같이 위에 열거된 표적에 지시된 것들;
(ix) 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구-약물 치료법)과 같은 비정상 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것과 같은 접근법, 및 예컨대 다중-약물 내성 유전자 치료와 같은 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 관용을 증가시키는 접근법을 포함하는, 유전자 치료 접근법; 및
(x) 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 -대식세포 콜로니 자극 인자로 형질감염시키는 것과 같이 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외 및 생체 내 접근법, T-세포 에너지를 감소시키는 접근법, 사이토카인-형질감염된 수지상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-유전자 항체(anti-idiotypic antibody)를 사용하는 접근법을 포함하는, 면역치료 접근법.
특정 구현예에서, 앞서 정의된 항증식 치료는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다.
이러한 결합적 치료는 치료의 개별적 구성 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 본원에 앞서 기술된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 이의 승이된 투여량 범위 내의 다른 약학적-활성제를 사용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또 다른 항-종양제를 포함하는, 암(예컨대, 고형 종양을 포함하는 암) 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 위에 열거된 임의의 하나의 항-종양제를 포함하는, 암(예컨대, 고형 종양을 포함하는 암)과 같은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 위에 열거된 것으로부터 임의적으로 선택된 또 다른 항-종양제와 병용하여 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본원에서, 용어 “병용”이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 하나의 양태에서, “병용”은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, “병용”은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 양태에서, “병용”은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차 또는 개별적인 경우에, 제2 구성성분의 투여 지연은 병용의 유익한 효과를 잃는 것이어서는 안 된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 항-종양제(위에 열거된 것으로부터 임의적으로 선택됨)와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
실시예
물질, 장비, 및 일반적인 실험 세부사항
일반적인 실험
미리-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다(KP-Sil SNAP, Biotage, Hengoed UK 또는 RediSep Rf, Isco). Merck Type 60 F254 실리카 겔로 0.25 mm의 두께로 코팅된 5 × 10 cm 플레이트로 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 상업적 원천으로부터 입수한 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. 또는 Fisher Chemicals Ltd로부터 입수하였으며, 추가의 건조 없이 사용하였다. HPLC 등급의 용매를 Fisher Chemicals Ltd. 또는 Romil Ltd로부터 입수하였다.
모든 화합물은 달리 지시되지 않는 한 LC-MS 및 1H NMR 스펙트럼 둘 모두를 조사하여 측정된 바와 같이 90% 초과의 순도였다. Cl 또는 Br이 존재하는 경우, 예상되는 동위원소 분포 패턴이 관찰되었다.
1H NMR
300 MHz 또는 400 MHz Bruker 분광기 또는 ECX 300 MHz 또는 ECX 400 MHz JEOL 분광기에서 양성자 (1H) NMR 스펙트럼을 기록하였다. 전형적으로 테트라메틸실란(TMS) 또는 중수소화된 용매를 내부 표준으로 하는 화학적 이동을 갖는 중수소화클로로폼(CDCl3) 또는 중수소화된 다이메틸설폭시드(DMSO-d6)에서 용액을 제조하였다. 1H NMR 데이터는 화학적 이동 (δ), 적분 (예컨대, 1H), 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광역; dd, 이중선의 이중선 등) 및 Hz에서의 결합 상수 (J) (확대된 신호에서 명백한 커플링을 의미함)를 나타내며 보고되었다. 중수소화된 용매는 Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss 또는 Fluorochem으로부터 입수하였다.
분석적인 LC-MS.
다음의 방법 중 하나를 사용하여 LC-MS 분석을 수행하였다(표 2에 나타냄):
LC-MS 방법 A
BEH C18 1.7 μM 컬럼 (2.1 x 50 mm) 및 UV 다이오드 어레이 검출 (210 내지 400 nm)이 장착된 Waters Acquity UPLC 시스템. 양성 및 음성 질량 이온 검출을 Waters SQD 검출기를 사용하여 수행하였다. 완충된 산성 또는 염기성 용매 및 아래 세부사항과 같은 구배로 분석을 수행하였다:
낮은 pH:
용매 A - 물 + 10 mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 포름산
용매 B - 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산
높은 pH:
용매 A - 물 + 10 mM 암모늄 탄산수소염 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B - 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아 용액
구배:
Figure pct00030
LC-MS 방법 B
XBridge C18 2.1 x 50 mm, 2.5 μm 또는 이에 상응 및 UV 다이오드 어레이 검출 (215 내지 350 nm)이 장착된 Waters Acquity ZQD (ESI) UPLC 시스템
낮은 pH:
용매 A - MeCN
용매 B - 0.1% 포름산 (pH 3)
높은 pH:
용매 A - MeCN
용매 B - 10 mM NH4HCO3 (pH 10)
구배:
Figure pct00031
LC-MS방법 C
Waters X Bridge C18: 50 mm x 4.6 mm, 3.5 μm 컬럼, UV 다이오드 어레이 검출 (214 내지 350 nm)
높은 pH:
용매 A - 물 (0.01 mol/L NH4HCO3)
용매 B - MeCN
구배:
Figure pct00032
예비적 HPLC
다음의 시스템을 사용하여 예비적 HPLC에 의해 일부 화합물을 정제하였다. UV 다이오드 어레이 검출 (210 내지 400 nm) 및 질량 지시된 수집(둘 모두 양성 및 음성 질량 이온 검출)을 갖춘 20 mL/분의 유속으로 작동하는, Waters XBridge 5 μm C18, 100 mm x 19 mm i.d. 컬럼이 구비된 Waters FractionLynx MS 자동정제 시스템.
적절하게 완충된 산성 또는 염기성 용매 시스템을 사용하여 정제를 수행하였다. 시스템 상의 화합물 보유 시간을 30 내지 50 μL 시험 주사 및 표준 구배를 사용하여 통상적으로 평가한 다음, 관찰된 보유 시간에 기초하여 아래의 세부사항과 같이 적절하게 선택된 집중 구배를 사용하여 정제하였다.
낮은 pH:
용매 A - 물 + 10 mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 포름산
용매 B - 아세토니트릴 + 5% 물 +0.1% 포름산
높은 pH:
용매 A - 물 + 10 mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B - 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 암모니아 용액
표준 구배:
Figure pct00033
집중 구배:
Figure pct00034
Waters XBridge 5 μm C18, 100 mm x 30 mm i.d, 또는 UV 검출 (214nm, 254nm)이 장착된 20 mL/분의 유속으로 작동하는 Waters XSelect 5 μM C18, 150 mm x 19 mm i.d가 장착된 Gilson-GX281 자동정제 시스템. 적절하게 완충된 염기성 용매 시스템을 사용하여 정제를 수행하였다. 시스템 상의 화합물 보유 시간을 표준 구배로서 분석적인 LC-MS 시험을 사용하여 통상적으로 평가하고, 이어서 관찰된 보유 시간에 기초하여 아래 세부사항과 같이 적절하게 선택된 집중 구배를 사용하여 정제하였다.
컬럼: Waters X-Bridge C18: 100 mm*30 mm 5 μm
이동상: A: Water (0.05% 암모니아) B2: 메탄올
집중 구배:
Figure pct00035
컬럼: Waters X-Select 5 μm C18, 150 mm x 19 mm
이동상: A: 물 (0.05% 암모니아) B2: 메탄올
집중 구배:
Figure pct00036
컬럼: Waters X-Select 5 μm C18, 150 mm x 19 mm
이동상: A: 물 (10mmol NH4HCO3) B1: 아세토니트릴
집중 구배:
Figure pct00037
일반적인 반응 반응식
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일반적인 방법
1- 메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure pct00062
1-메틸사이클로프로판 카복실산 (73.3 g, 0.73 mol), 다이페닐포스포릴 아자이드 (221.7 g, 0.81 mol) 및 트라이에틸아민 (148.1 g, 1.46 mol)을 tert-부탄올 (330 mL) 중에서 교반하고 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (750 mL) 및 물 (1500 mL)의 혼합물에 붓고 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 750 mL)로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 물 (750 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축하여 연갈색 고체를 수득하였다 (88 g). 상기 고체를 1,4-다이옥산 (295 mL) 중에 현탁시키고 4 M 염산 (366 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고 혼합물을 메탄올/얼음조 중에서 15분 동안 냉각시켰다. 침전물 여과하여 수집하고 필터 케이크를 건조시키기 전에 다이에틸 에터 (2 x 220 mL)로 10분 동안 세척하여 광택의 백색의 고체로서 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (40.5 g, 0.38 mol, 51%) 를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.60-0.51 (m, 2H)
반응식 1과 관련된 일반적인 방법:
중간체 S1-A1 1,3-다이메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00063
DMF (24 mL) 중의 벤조일렌우레아 (2.0 g, 12.33 mmol) 현탁액을 포타슘 카보네이트 (8.5 g, 61.67 mmol)로 처리하고 30분 동안 실온에서 질소 하에 교반하에 두었다. 이어서, 용액을 요오도메탄 (2.3 mL, 37 mmol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 후 물 (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 1,3-다이메틸퀴나졸린-2,4-디온 (0.96 g, 5.05 mmol, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (app. t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S1-A2 1,3-다이에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00064
벤조일렌우레아 및 요오도에탄으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.8, 7.3, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (app. t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
중간체 S1-A3 1,3-비스[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00065
벤조일렌우레아 및 4-(브로모메틸)-3,5-다이메틸-이소옥사졸로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 1.6, 7.1, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
중간체 S1-B1 1,3-다이메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00066
클로로설폰산 (1.68 mL, 25.24 mmol)을 교반중인 1,3-다이메틸퀴나졸린-2,4-디온 (960 mg, 5.05 mmol)에 분배적으로 첨가하여 5 내지 10 ℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 부서진 얼음에 부었고, 이때 회백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 1,3-다이메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (0.98 g, 3.4 mmol, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S1-B2 2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00067
벤조일렌우레아 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.31 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
중간체 S1-B3 1,3-다이에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00068
1,3-다이에틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 6H)
중간체 S1-B4 1,3-비스[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00069
1,3-비스[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온 및 DCM 중의 클로로설폰산으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)
반응식 2와 관련된 일반적인 방법:
중간체 S2-A1 3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00070
N,N-다이메틸포름아미드 (150 mL) 중의 아미노-N-메틸벤즈아미드 (15 g, 0.10 mol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸 (21 g, 0.13 mol) 용액을 밤새 135 내지 145℃에서 가열하였다. 반응이 LC에 의해 30%의 출발 물질을 나타내어 1,1-카보닐다이이미다졸 (14 g, 0.086 mol)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 140 ℃에서 가열하였다. 반응이 완결 전환을 나타내어 냉각시키고 얼음/물 (300 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 생성물을 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조시켜 3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (15.8 g, 0.090 mol, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.44 (br. s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (app. t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)
중간체 S2-A2 3-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00071
에틸 이소시아네이트 (1.27 mL, 16.04 mmol)를 THF (20 mL) 중의 안트라닐산 (2.0 g, 14.58 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 이어서 EtOH (20 mL) 및 진한 HCl (4 mL, 2 mL/g)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 물 (40 mL)을 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 3-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (2.22 g, 11.67 mmol, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.41 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
중간체 S2-B1 3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00072
3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (15 g, 0.085 mol)을 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시키면서 냉각과 함께 클로로설폰산 (60 mL, 0.9 mol)에 분배적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열하고 2시간 동안 교반한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (500 mL)에 30분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 침전물을 30분 동안 교반하고, 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (23 g, 0.084 mol, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S2-B2 3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00073
3-에틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.50 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 7 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00074
3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (12 g, 43.7 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (5.16 g, 48 mmol)를 20 ℃에서 다이클로로메탄 (120 mL) 중에 슬러리화시켰다. 트라이에틸아민 (13.4 mL, 96 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다; 이는 발열성이어서 온도를 34 °℃까지 올렸다. 반응을 냉각시켜 침전물이 형성되었다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 HPLC로 완결시켰다. 1 M 염산 (100 mL)을 첨가하고 25분 동안 교반하였다. 생성물을 2상(biphasic) 혼합물로부터 여과하고 물 (100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (12.03 g, 0.039 mol, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (br. s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 6 3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00075
3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 14.48 (br. s, 2H), 11.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)
중간체 S2-C3 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-설폰아미드
Figure pct00076
1-메틸-2,4-다이옥소-1H,2H,3H,4H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-설포닐 클로라이드 (엔아민) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H)
중간체 S2-D1 N-((3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미드
Figure pct00077
3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (11 g, 35.6 mmol)를 피리딘 (30 mL) 중에 슬러리화시키고 4-다이메틸아미노피리딘 (430 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 아세트산 무수물 (33.6 mL, 356 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고 생성된 점성의 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 원추형 플라스크로 옮기고 60 ℃에서 2시간 동안 물 (40 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 슬러리를 35 ℃까지 냉각시키고 여과하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 N-((3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미드 (10.4 g, 0.030 mol, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.91 (br. s, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S2-D2 N-((3-에틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미드
Figure pct00078
3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ= 10.47 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 2H)
중간체 S2-D3 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드
Figure pct00079
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (중간체 S4-C6) 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.17 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)
반응식 3과 관련된 일반적인 방법:
중간체 S3-A 1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00080
소듐 시아네이트 (30.15 g, 0.46 mol)를 물 (1.75 L) 및 아세트산 (3.3 mL)중의 N-메틸안트라닐산 (50.0 g, 0.33 mol) 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 소듐 하이드록사이드 (발열성)의 첨가에 의해 서서히 염기성화시켰다. 생성된 용액을 80 ℃까지 가열시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ˚C까지 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 끓는 물 (200 mL) 중에 용해시키고 진한 황산을 첨가하여 pH 2 까지 산성화시켰다. 슬러리를 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (53 g, 0.30 mol, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.54 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H)
중간체 S3-B 1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00081
1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (25 g, 0.142 mol)을 50 ℃에서 클로로설폰산 (125 mL, 1.88 mol)에 분배적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 밤새 교반하고 이어서 냉각시켰다. 20 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 얼음/물 (1.5 L)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 개방된 대기에서 건조시켜 백색 분말로서 1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (44 g, 0.16 mol, 113% - 물 함유)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ= 11.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
실시예 19 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00082
트라이에틸아민 (8.1 g, 80.1 mmol)을 교반중인 다이클로로메탄 (250 mL) 중의 1-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (11.3 g, 36.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (4.3 g, 40.0 mmol)를 10분에 걸쳐 분배적으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고 여과하여 목적 생성물인 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (10.5 g, 0.034 mol, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.83 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.64 - 0.55 (m, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 2H)
반응식 4와 관련된 일반적인 방법:
중간체 S4-A 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00083
이사토산 무수물 (60 g, 0.368 mol)을 실온에서 교반중인 클로로설폰산 (100 mL, 1.51 mol)에 분배적으로 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음/물에 적하 방식으로 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드 (74 g, 0.283 mol, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.82 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
중간체 S4-B1 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00084
DMF (100 mL) 중의 화합물 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드 (10 g, 38.3 mmol) 현탁액을 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (4.1 g, 38.3 mmol)로 처리하고 얼음/MeOH 조 중에서 -10 ℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (8.51 g, 87.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고 생성된 용액을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중의 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 (8.45 g, 57.5 mmol)을 0 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민 (11.6 g, 115 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 SiO2 (Biotage, 120 g, 용리액: 석유 에터 중의 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 (4.7 g, 12.9 mmol, 34%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (br. s, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S4-B2 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00085
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 (3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.79 - 0.75 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H)
중간체 S4-B3 2-아미노-N-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-5-[(1-에틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드
Figure pct00086
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 (3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (br. s, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)
중간체 S4-B4 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00087
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (br. s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H)
중간체 S4-B5 2-아미노-N-(시아노메틸)-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드
Figure pct00088
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 아미노아세토니트릴 바이설페이트로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (br. s, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H)
중간체 S4-B6 2-아미노-5-[(1-시아노사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00089
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 (3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)
중간체 S4-B7 2-아미노-N-사이클로프로필-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드
Figure pct00090
2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 사이클로프로필아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.51 (m, 4H), 0.37 - 0.28 (m, 2H)
중간체 S4-B8 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드
Figure pct00091
7-플루오로-2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 메틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (br. s, 2H), 6.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H)
중간체 S4-C1 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00092
트라이포스진 (1.9 g, 6.5 mmol)을 0 ℃에서 THF (50 mL) 중의 화합물 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 (4.7 g, 12.9 mmol) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH (10 mL)로 급랭시키고 밤새 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 냉각시키고 2 M HCl로 산성화시켯다 (pH 3까지). 유기 상을 분리하고 건조 증발시켜 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (5.2 g, 10.6 mmol, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.7-0.71 (m, 2H), 0.43-0.46 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 221 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00093
2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.58 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
중간체 S4-C3 3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00094
2-아미노-N-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.88 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H)
실시예 220 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00095
2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 2H)
실시예 222 3-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00096
2-아미노-N-(시아노메틸)-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 얼음 조 중에서 냉각시키고 이어서 수성 NaHCO3을 적하 방식으로 15분에 걸쳐 첨가하며 pH를 모니터링하였다. pH 8에서 침전물이 형성되었다. 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켜 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.68 - 0.51 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H)
실시예 228 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00097
2-아미노-5-[(1-시아노사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ= 12.11 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)
실시예 240 3-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00098
2-아미노-N-사이클로프로필-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.63 (br. s., 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 1.09 - 1.04 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H)
실시예 211 7-플루오로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00099
2-아미노-4-플루오로-N-메틸-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다.
실시예 223 2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure pct00100
2-아미노-N-(시아노메틸)-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 및 트라이포스진으로부터 제조하였다. 중간체 S4-C1에 대해 기술된 바와 같이 사용한 후처리(work-up) 동안 니트릴 가수분해가 발생하였다.
중간체 S4-D1 2-아미노-4-플루오로-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00101
C-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸아민 (1.29 g, 11.59 mmol)을 0 ℃에서 DMF (20 mL) 중의 7-플루오로이사토산 무수물 (2.00 g, 11.04 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 30분 동안 교반과 함께 에터 (40 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서 고체를 여과하고 여과 케이크를 에터 (2 x 20 mL)로 세척하여 2-아미노-4-플루오로-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 (2.37 g, 9.56 mmol, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.6, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (br. s, 2H), 6.44 (dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H), 6.29 (app. td, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S4-D2 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00102
주위 온도에서 2시간 동안 교반하며 DCM 중의 7-플루오로이사토산 무수물 및 메틸아민 (THF 중의 2 M)으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (br. s, 1H), 7.50 (dd, J = 6.6, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (br. s, 2H), 6.44 (dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H), 6.30 (app. td, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
중간체 S4-D3 2-아미노-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00103
50 ℃에서 3시간 동안 가열하며 이사토산 무수물 및 C-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (ddd, J = 1.6, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 1.2, 6.9, 8.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)
중간체 S4-D4 2-아미노-N-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00104
50 ℃에서 3시간 동안 교반하며 이사토산 무수물 및 (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.81 min, [M-H]- 246.1, 100% 순도
중간체 S4-D5 2-아미노-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00105
주위 온도에서 밤새 교반하며 이사토산 무수물 및 (3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 1.5, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 1.3, 7.0, 8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 0.9, 5.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 3H)
중간체 S4-E1 7-플루오로-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00106
트라이포스진 (564.67 mg, 1.9 mmol)을 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 (800. mg, 4.76 mmol) 용액에 첨가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N NaOH (10 mL)를 첨가하여 급랭시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 휘발성을 진공에서 제거하고 생성된 현탁액을 물 (20 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 건조시켜 목적 생성물인 7-플루오로-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (512.1 mg, 2.63 mmol, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ= 11.56 (br. s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 1H), 7.05 (app. td, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S4-E2 7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00107
2-아미노-4-플루오로-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 및 THF 중의 트라이포스진으로부터 제조하고, 1시간 후에 주위 온도에서 트라이에틸아민 (1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.56 (br. s, 1H), 8.00 (dd, J = 6.1, 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (app. td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
중간체 S4-E3 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00108
주위 온도에서 밤새 교반하며 2-아미노-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 및 THF 중의 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ= 11.43 (br. s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
중간체 S4-E4 3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00109
주위 온도에서 밤새 교반하며 2-아미노-N-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]벤즈아미드 및 THF 중의 트라이포스진으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.83min, [M+H]+ 274.1, 87% 순도
중간체 S4-E5 3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00110
주위 온도에서 밤새 교반하며 2-아미노-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 및 THF 중의 트라이포스진으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.63 (br. s., 1H), 7.95 (ddd, J = 0.8, 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 1.5, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)
중간체 S4-E6 7-플루오로-1,3-다이메틸-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct00111
소듐 수소화물 (60% w/w) (113.31 mg, 2.83 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 7-플루오로-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (500. mg, 2.58 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (0.18 mL, 2.83 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 수성의 후처리 후 목적 생성물을 분리하여 7-플루오로-1,3-다이메틸-퀴나졸린-2,4-디온 (470 mg, 2.26 mmol, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (dd, J = 6.5, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 7.14 (app. td, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 S4 - E7 1- 메틸 -3-[(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 메틸 ] 퀴나졸린 -2,4- 디온
Figure pct00112
3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온, 소듐 수소화물 (60% w/w) 및 요오도메탄으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 1.6, 7.3, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 0.8, 7.3, 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
중간체 S4 -F1
Figure pct00113
클로로설폰산 (3. mL, 1.92 mmol) 중의 7-플루오로-1,3-다이메틸-퀴나졸린-2,4-디온 (400. mg, 1.92 mmol) 용액을 60 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 (40 mL)에 붓고 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과-케이크를 물 (2 x 10 mL)로 세척하여 목적 생성물인 7-플루오로-1,3-다이메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (570 mg, 1.86 mmol, 97%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 S4-F2 7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00114
7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.84 min, [M+H]+ 373.0, 90% 순도
중간체 1A 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00115
단계 1
0 ℃에서 교반중인 DMF (10 mL) 중의 3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (846.75 mg, 4.81 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.4 g, 10.12 mmol) 용액에 5-(클로로메틸)-2,4-다이메틸-1,3-티아졸 하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.06 mmol)를 분배적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (50 mL)에 붓고 생성된 침전물을 진공 여과하여 수집하여 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-퀴나졸린-2,4-디온 (1.3 g, 4.17 mmol, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 0.9, 7.2, 7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
단계 2
1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-퀴나졸린-2,4-디온 (1.2 g, 4.00 mmol)을 클로로설폰산 (3.98 mL, 59.7 mmol)에 분배적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 밤새 가열하였다. DCM (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 교반중인 얼음/물 및 DCM의 1:1 v/v 혼합물에 적하 방식으로 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 이어서 건조 농축하였다. 생성물인 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (1.5 g, 3.83 mmol, 96%)을 40 ℃에서 1시간 동안 진공 오븐에서 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
방법 1: 설폰아미드 형성
Figure pct00116
DCM 중의 퀴나졸린디온 설포닐 클로라이드 유도체 (1 당량), 아민 (2 내지3 당량) 및 트라이에틸아민 (2 내지 3 당량)을 주위 온도에서 교반하고 LCMS로 모니터링하였다; 반응 시간을 1시간 내지 밤새로 다르게 하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl (5 mL) 및 DCM (5 mL)으로 희석하고 10분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 소수성 프릿을 통해 여과하고, 유기 상을 건조 농축하였다. 다르게는, 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 또는 높은 pH의 perp. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 실시예 5 및 실시예 204에서, 피리딘을 트라이에틸아민의 첨가 없이 사용하였다.
방법 1을 사용하여 다음의 중간체를 제조하였다:
실시예 384 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00117
트라이에틸아민의 존재 하에 7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 다이이소프로필아민으로부터 제조하였다.
중간체 S4-G2 N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
DCM 및 트라이에틸아민 대신에 7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 피리딘 (5 mL)으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.60 min, [M+H]+ 419.1, >95% 순도
방법 2: 원-포트 설포닐 클로라이드 형성/설폰아미드 합성
Figure pct00119
단계 1
클로로설폰산 (20 당량) 중의 퀴나졸린디온 중간체 (1 당량)를 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 부서진 얼음 (약 50 mL 물)에 교반하면서 첨가하고 첨가가 완결되면 DCM (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하였다.
단계 2
조 설포닐 클로라이드를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고 용액을 교반중인 DMF (5 mL) 중의 아민 (1.5-3 당량), 4-다이메틸아미노피리딘 (0.02 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3 당량) 용액에 적하 방식으로 첨가하고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. DCM (20 mL) 및 1 M HCl (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 실시예 260 및 실시예 261에서 사용하기 위해 제조하였다.
방법 2를 사용하여 다음의 중간체를 제조하였다:
실시예 336 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00120
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다. 이어서, 4-다이메틸아미노피리딘, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 DMF 대신에 중간체 설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 피리딘 (5 mL)을 사용하였다.
중간체 S4-G4 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00121
3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 클로로설폰산으로부터 제조하였다. 이어서, 4-다이메틸아미노피리딘, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 DMF 대신에 중간체 설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 피리딘 (5 mL)을 사용하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.68 min, [M+H]+ 418.1, >95% 순도
중간체 S4-H1 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드
Figure pct00122
아세틸 클로라이드 (0.36 mL, 4.99 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (1. g, 2.5 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.73 g, 12.49 mmol) 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc으로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하여 최소 부피의 DMF 중의 조 생성물을 수득하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (0.720 g, 1.59 mmol, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (br. s, 1H), 11.99 (br. s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S4-H2 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드
Figure pct00123
N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 아세틸 클로라이드 및 포타슘 카보네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br. s., 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H)
중간체 S4-H3 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드
Figure pct00124
N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 아세틸 클로라이드 및 포타슘 카보네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br. s., 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.82 (m, 4H)
방법 3: 피라졸 알킬화
Figure pct00125
DMF 중의 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드 (실시예 183) (1 당량) 및 소듐 수소화물 (60% w/w) (2.2 당량) 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 알킬 브로마이드 (1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고 이어서 2 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고 이어서 소수성 프릿에 통과시켰다. 수성 층을 DCM (5 mL)으로 세척하고 합쳐진 유기 상을 진공에서 건조 농축시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
퀴나졸린디온 알킬화
Figure pct00126
방법 A1
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S2-D1-S2-D3, S4-C1, S4-C4, S4-C7 및 S4-H1) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (1.2 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.2-1.5 당량) (메실레이트를 사용하는 경우, NaI (0.2 당량) 첨가)를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다(LCMS가 반응 완결을 나타내는 경우 이보다 적게).
포타슘 카보네이트 (4 당량)를 사용하여 실시예 344 내지 347, 실시예 355 내지 359, 실시예 378 및 실시예 379를 제조하였다.
N-아실 설폰아미드 중간체를 사용하는 경우, 알킬화가 완결되면 포타슘 카보네이트 (1 당량) 및 MeOH를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다르게는, 500 mL의 진한 암모니아를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다.
방법 A2
퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S2-D1, S2-D2, S3-C, S4-C1-S4-C5 및 S4-H1) (1 당량), 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (2 당량), 알킬 알콜 (2 당량), PS-PPh3 (2 당량) 및 DMF를 실온 또는 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다(LCMS가 반응 종결을 나타내는 경우 이보다 적게).
실시예 341 및 342의 경우, 반응물을 100 ℃에서 가열하였다.
N-아실 설폰아미드 중간체를 사용하는 경우, 알킬화가 완결되면 반응 혼합물을 프릿에 통과시켜 여과하고 이어서 포타슘 카보네이트 (1 당량) 및 MeOH를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다르게는, 500 uL의 진한 암모니아를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다.
방법 A3
DMF 중의 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (중간체 S3-C) (1 당량), 소듐 수소화물 (60% w/w) (1.1 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.1 당량), (메실레이트를 사용하는 경우, NaI (0.2 당량) 첨가)를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다(LCMS가 반응 종결을 나타내는 경우 이보다 적게).
방법 A4
메탄 설포닐 클로라이드 (1.5 당량) 및 트라이에틸아민 (1.5 당량)을 THF 중의 알콜 (1.5 당량) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트 (1.5 당량) 및 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S2-D1) (1 당량)를 메실레이트 THF 용액에 순차적으로 첨가하고, DMF를 가용화를 위해 첨가하고 이어서 포타슘 요오다이드 (0.14 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 64시간 동안 교반하였다. DCM 및 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하고, 유기 상을 분리하고 Genevac에서 건조 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 높은 pH에서 perp. HPLC로 정제하였다. 생성된 N-아실 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (10 mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고 Genevac에서 건조 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다.
방법 A5
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S3-C, S4-C1-S4-C5 및 S4-C8) (1 당량), 세슘 카보네이트 (1.1 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.1 당량)를 주위 온도에서 1 내지 16시간 동안 교반하였다(LCMS가 반응 완결을 나타낼 때까지).
방법 A6
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C1 및 S4-C2) (1 당량), 세슘 카보네이트 (3 당량), 알킬 메실레이트 (1.1 당량), 포타슘 요오다이드 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다.
방법 A7
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C2) (1 당량), 세슘 카보네이트 (3 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.1 당량), 포타슘 요오다이드 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다.
방법 A8
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S3-C, S4-C1 및 S4-C2) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (3 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1 당량), 포타슘 요오다이드 (1 당량)를 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다.
방법 A9
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S3-C, S4-C1 및 S4-C2) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (2.2 당량), 알킬 할라이드 또는 메실레이트 (1.2 당량), 포타슘 요오다이드 (1 당량)을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다.
방법 A10
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C1 및 S4-C2) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (1.2 당량), 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 80 ℃에서 10 내지 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 LCMS로 모니터링하고 10% 미만의 생성 전환인 경우, 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1 내지 2시간 동안 더 가열하였다. 특정의 경우, 나타나는 경우, 소듐 요오다이드 (1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다.
실시예 324의 경우, 추가의 알킬 할라이드 (1.2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다.
실시예 337 및 338의 경우, 포타슘 카보네이트 (2 당량) 및 알킬 브로마이드 (2 당량)를 사용하였다. 이러한 반응물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다.
방법 A11
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C1), tert-BuOK (3 당량), 알킬 할라이드 (1.2 당량) 및 포타슘 요오다이드 (1.2 당량)를 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다.
방법 A12
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C2) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (1.2 당량), 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (1.2 당량) 및 소듐 요오다이드 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 30분 동안 가열하였다.
실시예 332 및 339를 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다.
방법 A13
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C1, S4-C2) (1 당량), 포타슘 카보네이트 (1.2 당량), 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다.
실시예 321, 361 및 340을 마이크로파 조사에 의해 각각 100 ℃ 또는120 ℃에서 30분 및 이후 1시간 동안 추가로 가열하였다.
실시예 368의 경우, 추가의 알킬 브로마이드 (0.6 당량) 및 소듐 요오다이드 (0.1 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 30분 동안, 그리고 이후 120 ℃에서 5시간 동안 추가로 가열하였다.
방법 A14
DMF 중의 퀴나졸린디온 중간체 (중간체 S4-C1, S4-C2) (1당량), 포타슘 카보네이트 (1.2 당량), 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 (1.2 당량) 및 소듐 요오다이드 (1.2 당량)를 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1시간 동안 가열하고 이어서 1시간 동안 추가로 가열하였다.
실시예 343 및 348을 1시간 동안만 가열하였다.
실시예 330 포타슘 카보네이트 (3 당량) 및 알킬 클로라이드 (3 당량)을 사용하였다.
실시예 371 및 372 포타슘 카보네이트 (3 당량)를 사용하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 135 ℃에서 5시간 동안 추가로 가열하였다.
방법 A1 내지 A14에 대한 후처리에서, 혼합물을 진공에서 농축하고 직접 정제하거나 후처리 후에 정제하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고 감압하에 농축하였다. 질량 지시된 prep. HPLC 또는 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
아민 탈보호
실시예 232 3-[(2-아미노티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00127
단계 1
방법 A2를 사용하여, 중간체 S3-C 및 [2-(2,5-다이메틸피롤-1-일)티아졸-5-일]메탄올로부터 3-[[2-(2,5-다이메틸피롤-1-일)티아졸-5-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드를 제조하였다.
단계 2
3-[[2-(2,5-다이메틸피롤-1-일)티아졸-5-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100. mg, 0.16 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (171.08 mg, 2.46 mmol) 및 2 M NaOH (0.82 mL, 1.64 mmol). 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 DCM 중에 수집하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 물을 첨가하고, 5분 동안 교반하고 이어서 소수성 프릿에 통과시키고 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 유기물을 농축하고 잔여물을 prep. HPLC로 정제하여 3-[(2-아미노티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (8 mg, 0.019 mmol, 12%)를 수득하였다.
실시예 233 3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00128
단계 1
방법 A3을 사용하여, 중간체 S3-C 및 tert-부틸 N-[5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-일]카바메이트로부터 tert-부틸 N-[5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트를 제조하였다.
단계 2
1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트 (130.74 mg, 0.26 mmol) 용액을 1,4-다이옥산 (0.5 mL, 2 mmol) 중의 4N HCl로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 45 ℃에서 27시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 prep. HPLC로 정제하여 3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (24 mg, 0.059 mmol, 23%)를 수득하였다.
실시예 263 1-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00129
단계 1
방법 A9를 사용하여, 중간체 S4-C1 및 N-Boc-브로모에틸아민로부터 tert-부틸 N-[2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]에틸]카바메이트를 제조하였다.
단계 2
다이옥산 (2. mL, 8 mmol) 중의 4M HCl 중의 tert-부틸 N-[2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]에틸]카바메이트 (38.5 mg, 0.070 mmol)를 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조 증발시켜 1-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.060 mmol, 83%)를 수득하였다.
실시예 285 3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00130
단계 1
tert-부틸 N-[5-[[[2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조일]아미노]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트를 중간체 S4-B에 대한 반응식 4의 경로를 사용하여 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드, 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 및 tert-부틸 N-[5-(아미노메틸)이소옥사졸-3-일]카바메이트로부터 제조하고, 추가 정제 없이 단계 2에서 직접 사용하였다.
단계 2
중간체 S4-C에 대한 반응식 4의 경로를 사용하여 tert-부틸 N-[5-[[[2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조일]아미노]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트 및 트라이포스진으로부터 tert-부틸 N-[5-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트를 제조하고, 추가의 정제 없이 단계 3에서 직접 사용하였다.
단계 3
방법 A10을 사용하여, tert-부틸 N-[5-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-피라졸로부터 tert-부틸 N-[5-[[1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트를 제조하였다.
단계 4
1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[[1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]이소옥사졸-3-일]카바메이트 (20. mg, 0.030 mmol) 및 다이옥산 (0.05 mL, 0.20 mmol) 중의 4M HCl 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 50 ℃에서 5시간 동안 가열하고 이어서 2일 동안 35 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발 시키고 prep. HPLC로 정제하여 3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (4 mg, 0.008 mmol, 30%)를 수득하였다.
아미드 형성
중간체 1B 메틸 4-[[6-[아세틸-(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤조에이트
Figure pct00131
방법 A1을 사용하여, N-((3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)설포닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)아세트아미드 (중간체 S2-D1) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.45 (br. s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.58 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 1H), 1.08 - 0.85 (m, 2H)
실시예 131 N-(3-하이드록시프로필)-4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드
Figure pct00132
메틸 4-[[6-[아세틸-(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤조에이트 (중간체 1B) (75. mg, 0.15 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (0.5 mL, 6.54 mmol) 현탁액을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 30분 동안 가열하였다. LCMS가 카복실산 및 목적 생성물의 형성을 나타내면, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 30분 동안 추가로 가열하여 카복실산이 반응하는지를 관찰하였다. LCMS 지시가 목적 생성물의 감소를 나타내면, 카복실산이 조금 변한다. EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 N-(3-하이드록시프로필)-4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드 (9.5 mg, 0.0190 mmol, 13%)를 수득하였다.
실시예 138 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(피페라진-1-카보닐)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00133
단계 1
THF (5 mL) 및 물 (2 mL) 중의 메틸 4-[[6-[아세틸-(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤조에이트 (중간체 1B) (160. mg, 0.32 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (15.3 mg, 0.64 mmol)를 4.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물에서 열을 제거하고 냉각시키고 산성의 백색 침전물이 형성될 때까지 2 M HCl로 처리하였다. 백색 고체를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤조산 (115 mg, 0.26 mmol, 81%)을 수득하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2
DMF (2 mL) 중의 4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤조산 (55.0 mg, 0.12 mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸 (20.1 mg, 0.12 mmol) 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 피페라진 (12.8 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 prep. HPLC로 정제하여 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(피페라진-1-카보닐)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드 (20 mg, 0.039 mmol, 32%)를 수득하였다.
실시예 373 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00134
DMF (1 mL) 중의 에틸 2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세테이트 (30. mg, 0.060 mmol) 및 피롤리딘 (0.05 mL, 0.63 mmol) 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150 ℃에서 1시간 동안 가열하고 이어서 150 ℃에서2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, pH 4로 산성화시키고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 낮은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드 (1 mg, 0.002 mmol, 3%)를 수득하였다.
티올 산화
실시예 370 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설포닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00135
실시예 369 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설피닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00136
아세트산 (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설파닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (76. mg, 0.12 mmol) 용액을 과산화수소 (0.1 mL, 3.26 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하고, 이어서 45 ℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS가 약 1.1의 설폭사이드 및 설폰이 존재함을 나타냈다. 포화된 수성의 소듐 설파이트 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 물 (20 mL)로 세척하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 농축하였다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설피닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (7 mg, 0.015 mmol, 12%) 및 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설포닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (23 mg, 0.046 mmol, 37%)를 수득하였다.
실시예 382 1-[(1,1- 다이옥소티안 -4-일) 메틸 ]-N-(1- 메틸사이클로프로필 )-3-[(3-메 틸이소옥 사졸-5-일) 메틸 ]-2,4- 다이옥소 - 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00137
과산화수소 (30% w/w) (0.93 mL, 30.23 mmol)를 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드 (45. mg, 0.090 mmol) 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS가 설폭사이드의 100% 전환은 나타내었지만 설폰으로의 전환은 나타내지 않았다. 3-클로로퍼벤조산 (15.39 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고 합쳐진 유기 상을 수성의 소듐 메타바이설파이트 (10 mL)로 세척하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (23.0 mg, 0.043 mmol, 48%)를 수득하였다.
다음의 실시예를 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 383 1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00138
N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드, 과산화수소 (30% w/w) 및 3-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다.
반응식 5와 관련된 일반적인 방법
중간체 S5-A 6-브로모-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-디온
Figure pct00139
교반중인 아세트산 (150 mL) 중의 4-브로모프탈 무수물 (50. g, 0.22 mol)을 125 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 하이드라진 수화물 (11.25 mL, 0.23 mol)을 5분에 걸쳐 적하 방식으로 첨가하여 점성의 백색 고체가 형성되었고, 추가의 아세트산 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 125 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 여과하기 전에 혼합물을 냉각시키고 아세트산 (200 mL)으로 희석하였다. 여과물 케이크를 아세트산 (3 x 100 mL)으로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 이어서 케이크를 5% (w/w) NaOH 용액 (250 mL) 중에 용해시키고, 현탁액을 아세트산 (30 mL)으로 산성화하여 점성의 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물 (2 x 200 mL) 및 메탄올 (2 x 200 mL)로 순차적으로 세척하고, 이어서 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고체인 6-브로모-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-디온 (55 g, 0.23 mol, 정량적)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H)
중간체 S5-B 7-브로모-4-클로로프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00140
6-브로모-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-디온 (25. g, 0.10 mol)을 질소 하에 포스포러스 옥시클로라이드 (100. mL, 1.06 mol) 및 티오닐 클로라이드 (100. mL, 1.37 mol) 혼합물에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 초기 발열이 진정되면, 반응 혼합물을 주위 온도까지 데우고 이어서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 iPrOAc (350 mL) 중에 용해시키고 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고(거품반응(effervescence)이 중단될 때까지 첨가), 침전물이 형성되었고, 2개 층을 여과하여 첫 번째 중간체를 분리하였다. 유기 층을 수집하고 건조 증류하여 두 번째 중간체를 수득하였다. 고체를 합치고 1,4-다이옥산 (200 mL)과 2 N NaOH (100 mL)사이에 분배하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시키고 두었다. 고체 침전물을 여과하고(첫 번째 생성물) 생성된 용액을 EtOAc (250 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 추가의 침전물이 형성되어 이를 여과하고 첫 번째 생성물과 합치고, 유기 상을 분리하고 건조 증발시켜 두 번째 생성물을 수득하였다. 분리된 생성물은 2개의 위치 이성질체인 7-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 및 6-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온의 혼합물이며, 분리된 총 수율은 17.6 g, 68.0 mmol, 66%이다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.02 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 2개의 위치 이성질체의 1:1 혼합물
중간체 S5-C1 7-(벤질설파닐)-4-클로로프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00141
아래와 같이 상세한 시약을 함유하는 2개의 플라스크에서 반응을 수행하였으며, 이어서 후처리를 합하였다.
교반중인 1,4-다이옥산 (200 mL) 중의 7-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 및 6-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 (8.82 g, 33.99 mmol) (약 1:1의 이성질체 혼합물), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (1.56 g, 1.7 mmol) 및 잔트포스 (1.97 g, 3.4 mmol) 용액을 질소로 탈기하였다. N,N-다이이소프로필에틸아민 (12.1 mL, 68.0 mmol) 및 벤질 머캅탄 (7.98 mL, 68.0 mmol)을 이어서 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다.
2개의 플라스크를 합치고 건조 증류하고, 잔여물을 DCM (200 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하여 위치이성질체 7-벤질설파닐-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 및 6-벤질설파닐-4-클로로-2H-프탈라진-1-온의 약 1:1 혼합물로서 목적 생성물을 수득하였다. 이성질체 혼합물을 아세트산 (200 mL)으로 재결정화하고 뜨거운 여과로 무기 불순물을 제거하였다. 생성된 결정질 고체를 여과하고 AcOH 및 최소량의 에터로 세척하여 수득된 백색 고체를 40 ℃ 진공 오븐에서 건조하여, 7-벤질설파닐-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 (5.35 g, 17.7 mmol, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.49 (s, 2H)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S5-C2 7-벤질설파닐-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온
Figure pct00142
7-브로모-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온 및 6-브로모-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온의 1:1 위치이성질체, 벤질 머캅탄, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 잔트포스 및 N,N-다이이소프로필에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.34 min, [M]+ 317.2, 93% 순도
중간체 S5-D1 7-벤질설파닐-4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온
Figure pct00143
DMF (15 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 (500. mg, 1.65 mmol)을 얼음조 중에서 냉각하고, 소듐 수소화물 (60% w/w) (69.35 mg, 1.73 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.22 mL, 1.73 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 소수성 프릿에 통과시키고 건조 농축하고, 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피(용리액 이소-헥산중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물 7-벤질설파닐-4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온 (554 mg, 1.37 mmol, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S5-D2 7-브로모-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온
Figure pct00144
7-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 및 6-브로모-4-클로로-2H-프탈라진-1-온 혼합물 및 요오도메탄으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 2개의 위치 이성질체의 1:1 혼합물.
중간체 S5-E1 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 1-클로로-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00145
MeCN (50 mL), 아세트산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물 중의 7-벤질설파닐-4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온 (1.80 g, 4.52 mmol) 용액에, 0 ℃에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인 (1.78 g, 9.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 펜타플루오로페놀 (0.95 mL, 9.05 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이에틸아민 (1.77 mL, 12.7 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, RediSep, 12 g) 이소-헥산 중의 0-80% EtOAc로 정제하여 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 1-클로로-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설포네이트 (1.90 g, 3.64 mmol, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S5-E2 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 1-클로로-3-메틸-4-옥소-프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00146
위치이성질체, 7-벤질설파닐-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온 및 6-벤질설파닐-4-클로로-2-메틸-프탈라진-1-온의 1:1 혼합물, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다. 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물에 대한 목적 이성질체를 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)
실시예 262 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00147
교반중인 DMF (20 mL) 중의 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 1-클로로-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설포네이트 (900. mg, 1.72 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (204.09 mg, 1.9 mmol) 용액에, 질소 하의 주위 온도에서 트라이에틸아민 (0.53 mL, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고 건조 증발시키고, 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, RediSep, 12 g) 용리액 이소-헥산 중의 0-70% EtOAc로 정제하여 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (400.0 mg, 0.98 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.64 - 0.57 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (m, 2H)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 227 1-클로로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00148
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 1-클로로-3-메틸-4-옥소-프탈라진-6-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)
N-치환된 프탈라지논
방법 4: 아민 치환
에탄올 (1 mL) 중의 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (중간체 S5-F1) (1 당량) 및 아민 (20 당량) 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 180 ℃에서 30분 동안 가열하였다. LCMS가 불완전한 반응을 분석하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 180 ℃에서 1시간 동안 2회 추가로 가열하였다.
반응 혼합물을 건조 증발시키고 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 234 3-메틸-1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00149
1-클로로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (80. mg, 0.2400 mmol) 및 메틸아민 (THF 중의 2 M) (1. mL, 24.34 mmol) 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 180 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (4 mL)와 물 (4 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 수집하고 건조 증류 전에 물 (4 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 낮은 pH에서 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물 3-메틸-1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (20 mg, 0.062 mmol, 25%)를 수득하였다.
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 244 1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00150
1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 및 메틸아민 (THF 중의 2 M)으로부터 제조하였다.
실시예 299 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00151
방법 4의 조건 하에 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 및 사이클로프로필아민으로부터, 마이크로파 조사에 의해 180 ℃에서 30분 동안 가열 후에 부산물로서 제조하였다.
O-치환된 프탈라지논
방법 5: 알콜 치환
1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (중간체 S5-F1) (1 당량)을 MeCN (1 mL) 중의 알콜 (3 당량) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (4 당량) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Wheaton 바이알 내에서 30분 동안 환류에서 가열하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 2 M HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, EtOAc (20 mL)로 추가로 추출하고, 유기 상을 합하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피의 용리액 이소-헥산 중의 EtOAc로 정제하였다.
실시예 312 1-메톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00152
소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 0.5 N) (22.65 uL, 0.12 mmol)를 주위 온도에서 MeCN (1 mL) 중의 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (50. mg, 0.12 mmol) 현탁액에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 0.5 N) (45.2 uL, 0.24 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 Wheaton 바이알에서 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 2 M HCl로 pH 2로 산성화시키고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추가로 추출하고, 합친 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고 건조증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 SiO2 (RediSep, 4 g) DCM 중의 습윤 로딩, 용리액 0-50% 이소-헥산 중의 EtOAc로 정제하여 1-메톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (25.2 mg, 0.062 mmol, 51%)를 수득하였다.
실시예 316 1-에톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00153
에탄올 (1 mL) 중의 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (40. mg, 0.10 mmol), 사이클로헥실아민 (0.22 mL, 1.96 mmol) 및 세슘 불소화물 (14.86 mg, 0.10 mmol) 현탁액을 밀봉된 Wheaton 바이알에서 7일 동안 환류에서 가열하였다(LCMS에 나타난 에톡시 생성물은 아민 치환된 생성물 형성하지 않음). 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 2 M HCl로 pH 2로 산성화하고, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 1-에톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (13.1 mg, 0.031 mmol, 32%)를 수득하였다.
C-치환된 프탈라지논
실시예 283 1-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00154
THF (1 mL) 중의1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (중간체 S5-F1) (50. mg, 0.12 mmol), 3-다이메틸아미노-1-프로핀 (19.75 uL, 0.18 mmol), 이소-프로필아민 (15.76 uL, 0.18 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 요오다이드 (45.17 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (8.49 mg, 0.01 mmol), 및 구리 (I) 요오다이드 (2.79 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 반응 바이알 내에 넣었다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 빛 없이 16시간 동안 가열하였다. 용매 및 휘발성을 플라스크에서 제거하여 잔여물을 제거하였다. THF (2 mL)를 첨가하여 잔여물을 용해하였다. 플라스크에 다이이소프로필아민 (25.71 uL, 0.18 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (8.49 mg, 0.01 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (2.79 mg, 0.01 mmol) 및 3-다이메틸아미노-1-프로핀 (19.75 uL, 0.18 mmol)을 다시 채웠다. 플라스크를 밀봉하고 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 건조 증류하고 잔여물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. DCM 층을 수집하고 건조 증류시켜 잔여물을 수득하고, 이를 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 트라이페닐포스핀 옥사이드 및 테트라-N-부틸암모늄 요오다이드가 존재하는 목적 생성물을 수득하였다. 물질을 자동화된 컬럼 크로마토그래피, SiO2 (RediSep, 4 g) 용리액 DCM 중의 0-10% MeOH로 정제하여 목적 생성물 1-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (20 mg, 0.044 mmol, 36%)를 수득하였다.
실시예 284 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드
Figure pct00155
교반중인 THF (2 mL) 중의 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (중간체 S5-F1) (40. mg, 0.10 mmol) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (1.3 mg, 0.04 mmol) 용액에 0 ℃에서 5분 동안 통과시켜 질소를 기포화켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (104.82 uL, 0.15 mmol)를 상기 용액에 적하 방식으로 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 급랭시키고 2 N HCl (2 mL)로 산성화시키고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조 증류하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드 (10.1 mg, 0.026 mmol, 26%)를 수득하였다.
반응식 6과 관련된 일반적인 방법
방법 6: 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온 합성의 일반적인 방법
Figure pct00156
THF (1.65 mmol) 중의 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액을 자기적으로 교반중인 THF (10 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-요오도벤조에이트 (1.50 mmol) 용액에 -78 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 아연 브로마이드 (히트건으로 진공하에 건조됨, 1.65 mmol)를 오렌지색 용액에 첨가하여 점성의 황색 침전물을 형성하고, 이를 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 아실 클로라이드 (1.80 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.070 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 포화된 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 용액을 다이에틸 에터 (2 x 20 mL)로 추출하고 합쳐진 추출물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조 아실화 생성물을 잔여물로서 수득하고, 이를 에탄올 (10 mL) 중에 용해하였다. 하이드라진 (1.50 mmol)을 에탄올계 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조 프탈라지논 생성물을 잔여물로서 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc의 용리 구배로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S6-A1 7-브로모-4-에틸프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00157
아실 클로라이드 구성성분으로서 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 52%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 10.11 (br. s., 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 4H)
중간체 S6-A2 7-브로모-4-이소프로필프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00158
아실 클로라이드 구성성분으로서 이소프로필 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 40%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.66 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
중간체 S6 -A3 7- 브로모 -4- 사이클로프로필프탈라진 -1(2H)-온
Figure pct00159
아실 클로라이드 구성성분으로서 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 46%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.02 - 0.84 (m, 4H)
중간체 S6-A4 7-브로모-4-사이클로펜틸프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00160
아실 클로라이드 구성성분으로서 사이클로펜탄카보닐 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 39%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.61 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 (quin, J = 7.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 6H)
중간체 S6-A5 7-브로모-4-(사이클로프로필메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00161
아실 클로라이드 구성성분으로서 2-사이클로프로필아세틸 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 46%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H)
중간체 S6-A6 7-브로모-4-(사이클로부틸메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00162
아실 클로라이드 구성성분으로서 2-사이클로부틸아세틸 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 47%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 4H)
중간체 S6-A7 7-브로모-4-(사이클로헥실메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00163
아실 클로라이드 구성성분으로서 사이클로헥산카보닐 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 48%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.93 (br. s., 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.2 Hz, 5H), 1.29 - 1.01 (m, 6H)
중간체 S6-A8 7-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00164
아실 클로라이드 구성성분으로서 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 41%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.78 - 12.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 2H)
중간체 S6-A9 4-벤질-7-브로모프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00165
아실 클로라이드 구성성분으로서 2-페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 48%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 5H), 4.29 (s, 2H)
중간체 S6-A10 7-브로모-4-(3-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00166
아실 클로라이드 구성성분으로서 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 45%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 10.01 (br. s., 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
중간체 S6-A11 메틸 6-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트
Figure pct00167
아실 클로라이드 구성성분으로서 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트를 사용하여 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 50%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)
방법 7: 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온 합성에 대한 일반적인 방법
Figure pct00168
자기적으로 교반중인 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 7-브로모-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온 (0.65 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.030 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 잔트포스 (0.060 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.68 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 이어서 벤질 머캅탄 (81.58 uL, 0.6800 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 건조 증류하여 잔여물을 수득하였고, 이를 실리카에 고체 로딩하고 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc의 용리 구배로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 산물을 수득하였다.
중간체 S6-B1 7-(벤질티오)-4-에틸프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00169
7-브로모-4-에틸프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 95%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.91 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 4H)
중간체 S6-B2 7-(벤질티오)-4-이소프로필프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00170
7-브로모-4-이소프로필프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 79%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 S6-B3 7-(벤질티오)-4-사이클로프로필프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00171
7-브로모-4-사이클로프로필프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 92%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 4H).
중간체 S6-B4 7-(벤질티오)-4-사이클로펜틸프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00172
7-브로모-4-사이클로펜틸프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 88%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 6H).
중간체 S6-B5 7-(벤질티오)-4-(사이클로프로필메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00173
7-브로모-4-(사이클로프로필메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 87%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.46 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 2H)
중간체 S6 -B6 7-( 벤질티오 )-4-( 사이클로부틸 l 메틸 ) 프탈라진 -1(2H)-온
Figure pct00174
7-브로모-4-(사이클로부틸메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 95%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 5H)
중간체 S6 -B7 7-( 벤질티오 )-4-( 사이클로헥실메틸 ) 프탈라진 -1(2H)-온
Figure pct00175
7-브로모-4-(사이클로헥실메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 95%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.78 (br. s., 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 2.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.26 - 1.02 (m, 5H)
중간체 S6-B8 7-(벤질티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00176
7-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체로서 79%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 2.7, 11.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
중간체 S6-B9 4-벤질-7-(벤질티오)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00177
4-벤질-7-브로모프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 95%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 8H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
중간체 S6-B10 7-(벤질티오)-4-(3-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00178
7-브로모-4-(3-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 89%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 11H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
중간체 S6-B11 메틸 6-(벤질티오)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트
Figure pct00179
메틸 6-브로모-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트를 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 95%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
방법 8: 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 합성에 대한 일반적인 방법
Figure pct00180
자기적으로 교반중인 DMF (8 mL) 중의 7-(벤질티오)-4-치환된-프탈라진-1(2H)-온 (0.40 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 소듐 수소화물 (0.44 mmol, 60% w/w)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.44 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (100 uL)을 첨가하여 반응을 급랭시키고 용매를 진공에서 제거하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하였다. 잔여물을 실리카에 흡수시키고 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc의 용리 구배로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 S6-C1 7-(벤질티오)-4-에틸-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00181
7-(벤질티오)-4-에틸-프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 90%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)
중간체 S6-C2 7-(벤질티오)-4-이소프로필-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00182
7-(벤질티오)-4-이소프로필-프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 연황색 오일로서 34%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 S6-C3 7-(벤질티오)-4-사이클로프로필-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00183
7-(벤질티오)-4-사이클로프로필-프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 점성의 호박색 오일로서 75%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H).
중간체 S6-C4 7-(벤질티오)-4-사이클로펜틸-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00184
7-(벤질티오)-4-사이클로펜틸프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 90%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 6H).
중간체 S6-C5 7-(벤질티오)-4-(사이클로프로필메틸)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00185
7-(벤질티오)-4-(사이클로프로필메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 90%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H), 0.08 - -0.01 (m, 2H)
중간체 S6-C6 7-(벤질티오)-4-(사이클로부틸메틸)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00186
7-(벤질티오)-4-(사이클로부틸메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 90%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.32 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 4H)
중간체 S6-C7 7-(벤질티오)-4-(사이클로헥실메틸)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00187
7-(벤질티오)-4-(사이클로헥실메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 88%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (d, J = 11.3 Hz, 7H), 1.22 - 0.88 (m, 6H)
중간체 S6-C8 7-(벤질티오)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00188
7-(벤질티오)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 황색 오일로서 84%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).
중간체 S6-C9 4-벤질-7-(벤질티오)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00189
4-벤질-7-(벤질티오)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 86%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 8H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
중간체 S6-C10 7-(벤질티오)-4-(3-메톡시벤질)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00190
7-(벤질티오)-4-(3-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 74%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
중간체 S6-C11 메틸 6-(벤질티오)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트
Figure pct00191
6-(벤질티오)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트를 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 81%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
방법 9: 퍼플루오로페닐 1-치환된-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트 합성에 대한 일반적인 방법
Figure pct00192
자기적으로 교반중인 MeCN (10 mL), 물 (0.6 mL) 및 아세트산 (1.0 mL) 혼합물 중의 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 (1.0 mmol) 용액에 0 ℃에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인 (2.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 펜타플루오로페놀 (2.0 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고 이어서 트라이에틸아민 (2.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc (10 mL) 중에 현탁하고 여과하였다. 여과물을 수집하고 건조 증류하여 잔여물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% (v/v) EtOAc 용리 구배로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 S6-D1 퍼플루오로페닐 1-에틸-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00193
7-(벤질티오)-4-에틸-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 퍼플루오로페닐 1-치환된-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 61%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.75 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 4H)
중간체 S6-D2 퍼플루오로페닐 1-(사이클로프로필메틸)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00194
7-벤질설파닐-4-(사이클로프로필메틸)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 92%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.99 - 0.77 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 2H), 0.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
중간체 S6-D3 퍼플루오로페닐 1-(사이클로부틸메틸)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00195
7-(벤질티오)-4-(사이클로부틸메틸)-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 78%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J = 5.1 Hz, 5H)
중간체 S6-D4 퍼플루오로페닐 1-(사이클로헥실메틸)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00196
7-벤질설파닐-4-(사이클로헥실메틸)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 78%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.83 - 1.53 (m, 5H), 1.30 - 0.93 (m, 6H)
중간체 S6-D5 퍼플루오로페닐 1-벤질-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00197
4-벤질-7-벤질설파닐-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 78%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
중간체 S6-D6 퍼플루오로페닐 1-(3-메톡시벤질)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트
Figure pct00198
7-벤질설파닐-4-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]프탈라진-1-온을 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 78%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 3H)
중간체 S6-D7 메틸 3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-6-((퍼플루오로페녹시)설포닐)-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트
Figure pct00199
메틸 6-(벤질티오)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트를 사용하여 7-(벤질티오)-4-치환된-2-(이소옥사졸-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 합성에 대해 위에 기술된 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 회백색 고체로서 90%의 수율로 분리하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.13 - 8.97 (m, 2H), 8.40 (dd, J = 2.4, 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H)
방법 10: 1-치환된-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법
Figure pct00200
자기적으로 교반중인 DMF (8.0 mL) 중의 퍼플루오로페닐 1-치환된-3-(이소옥사졸-3-일메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설포네이트 (1.0 mmol) 용액에 20 ℃에서 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (1.2 mmol)를 첨가하고 이어서 트라이에틸아민 (2.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 80% (v/v) EtOAc 용리 구배로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 302 6-(N-(1-메틸사이클로프로필)설파모일)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실산
Figure pct00201
리튬 하이드록사이드 (5 mmol)를 THF 및 물 (10 mL)의 1:1 (v/v) 혼합물 중의 메틸 6-(N-(1-메틸사이클로프로필)설파모일)-3-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-카복실레이트 (1.0 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 DCM (10 mL)과 1 N HCl (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고 건조 증류하여 백색 고체로서 98%의 수율로 목적 생성물을 수득하였다.
방법 11: 아미드 형성
Figure pct00202
자기적으로 교반중인 DMF (4 mL) 중의 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복실산 (0.060 mmol) 및 HATU (0.060 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 목적 아민 (0.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 증류하여 잔여물을 수득하고, 이를 실리카 상에 흡수시키고 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 100% (v/v) EtOAc 용리 구배로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
방법 12: 1-치환된-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법
중간체를 최종 생성물에 끼워 넣음으로써 다음의 실시예들을 제조하였다:
Figure pct00203
아세토니트릴 (3 mL), 물 (0.1 mL) 및 아세트산 (0.2 mL)의 혼합물 중의 7-(벤질티오)-4-치환된-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온 (0.36 mmol) 용액을 0 ℃에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인 (0.72 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 펜타플루오로페놀 (0.72 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민 (1.07 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc (10 mL) 중에 현탁하고 여과하였다. 여과물을 수집하고 건조 증류하여 조 설포네이트 에스터를 수득하였다.
이를 아세토니트릴 (2 mL) 중에 취하고 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.54 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (1.44 mmol)으로 처리하고 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 이어서 EtOAc (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고 농축하였다. 높은 pH에서 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
반응식 7과 관련된 일반적인 방법
중간체 S7-A 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조산
Figure pct00204
WO2011072174의 방법을 따랐다. 2-브로모벤조산 (2. g, 9.95 mmol)을 질소 하에 0 ℃에서 교반중인 클로로설폰산 (6.62 mL, 99.5 mmol)에 분배적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 이어서 교반중인 얼음에 적하 방식으로 첨가하여 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 진공 오븐에서 건조시켜 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조산 (2.5 g, 8.35 mmol, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H)
중간체 S7-B 메틸 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조에이트
Figure pct00205
WO2009005998의 방법에 따랐다. 티오닐 클로라이드 (2.44 mL, 33.4 mmol)를 교반중인 DCE (5 mL) 중의 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조산 (1. g, 3.34 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 진공에서 농축하고, 톨루엔(10 mL)을 생성된 갈색 액체에 첨가하고 이어서 진공에서 제거하여 갈색 액체로서 조 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조일 클로라이드를 수득하였다. 조 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조일 클로라이드를 얼음조 중에서 냉각하고, 차가운 메탄올 (8 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조 중에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-차가운 물 (8 mL)에 첨가하고 생성된 백색 침전물을 여과하고, 차가운 물 (10 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조에이트 (854 mg, 2.72 mmol, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
중간체 S7-C 메틸 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조에이트
Figure pct00206
1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (281.1 mg, 2.61 mmol) 및 트라이에틸아민 (726.6 uL, 5.23 mmol)을 주위 온도에서 교반중인 DCM (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-클로로설포닐-벤조에이트 (745. mg, 2.38 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 2 M HCl (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 SiO2 (RediSep, 24 g) 용리액 이소-헥산 중의 30% EtOAc로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조에이트 (630.2 mg, 1.81 mmol, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.57 - 0.50 (m, 2H)
중간체 S7-D 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조산
Figure pct00207
THF (2 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조에이트 (95. mg, 0.27 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (13.1 mg, 0.55 mmol)를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 수성 층을 DCM (10 mL)으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 생성된 수성 상을 얼음조 중에서 냉각하고 2 M HCl로 산성화하였다(pH 1까지). 생성된 침전물을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조산 (68.5 mg, 0.21 mmol, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 13.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.49 - 0.38 (m, 2H)
방법13: 4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드 합성
Figure pct00208
문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 348-351]의 방법을 따랐다. DMF 중의 메틸 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조에이트 (실시예 52 및 55의 경우) 또는 2-브로모-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤조산 (실시예 54 및 98의 경우) (1 당량) 및 카복스아미딘 (2 당량) 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트 (2 당량)를 첨가하고 추가의 15분 후에 구리 (I) 요오다이드 (0.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다(실시예 98의 경우 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였음). 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 이를 MeOH로 세척하고, 유기 상을 건조 증발시켰다. 다르게는, 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 이를 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
반응식 8과 관련된 일반적인 방법:
중간체 S8-A 2-브로모-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00209
문헌 [Chem. Commun. 2011, 47, 2074-12076]의 방법을 따랐다. 2-브로모벤조산 (1. g, 4.97 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (5. mL, 68.6 mmol)를 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 포타슘 카보네이트 (1.72 g, 12.4 mmol) 및 THF (3 mL)을 조 아실 클로라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음조 중에서 냉각하고 메틸아민 (THF 중의 2 M) (3.73 mL, 7.46 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 이를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시키며 2 M HCl (10 mL)로 천천히 급랭시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 유기 상을 건조 증발하여 생성물 2-브로모-N-메틸-벤즈아미드 (941.8 mg, 4.40 mmol, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.58 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 6.03 (br. s, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H)
중간체 S8-B 4-브로모-3-(메틸카바모일)벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00210
클로로설폰산 (1.45 mL, 21.7 mmol)을 질소 하에 0 ℃에서 교반중인 DCM (1 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-벤즈아미드 (465. mg, 2.17 mmol) 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 교반중인 얼음에 적하 방식으로 첨가하여, 베이지색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 진공 오븐에서 건조하여 4-브로모-3-(메틸카바모일)벤젠설포닐 클로라이드 (528.6 mg, 1.69 mmol, 78%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 - 8.36 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H)
중간체 S8-C 2-브로모-N-메틸-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드
Figure pct00211
1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (386.2 mg, 3.59 mmol) 및 트라이에틸아민 (997.9 uL, 7.18 mmol)을 주위 온도에서 교반중인 DCM (20 mL) 중의 4-브로모-3-(메틸카바모일)벤젠설포닐 클로라이드 (1.02 g, 3.26 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 2M HCl (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고 생성된 유기 상을 수집하였다. 산성의 수성 상을 포화된 수성 NaHCO3으로 pH 7로 중화시키고, EtOAc (25 mL)로 추출하고, 유기 상을 분리하고 소수성 프릿에 통과시켰다. 합쳐진 유기 상을 건조 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 SiO2 (Biotage, 24 g) 용리액 이소-헥산 중의 0-75%의 EtOAc로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-N-메틸-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 (510 mg, 1.47 mmol, 45%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.00 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 6.06 (br. s, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H)
방법 14: 4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드 합성
Figure pct00212
DMF 중의 2-브로모-N-메틸-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 (1 당량), 아미드 (2 당량), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 (0.07 당량), 구리 (I) 요오다이드 (0.07 당량) 및 세슘 카보네이트 (2 당량) 현탁액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거하고 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 건조 증발하여 조 생성물 비환형 중간체를 수득하였다.
조 중간체를 DMF 중에 용해시키고, 이어서 아연 클로라이드 (0.5 당량) 및 헥사메틸다이실라잔 (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 높은 pH의 prep. HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
반응식 9와 관련된 일반적인 방법:
중간체 S9-A 7-브로모-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00213
WO2009060209의 방법을 따랐다. MeCN (50 mL) 중의 7-브로모-1-하이드록시이소퀴놀린 (2.73 g, 12.2 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (1.95 g, 14.6 mmol) 현탁액을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 생성된 침전물을 수집하고 MeOH로 세척하여 7-브로모-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.24 g, 8.67 mmol, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
중간체 S9-B 7-벤질설파닐-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00214
1,4-다이옥산 (250 mL) 중의 7-브로모-1-하이드록시이소퀴놀린 (2.0 g, 8.93 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (408.7 mg, 0.45 mmol) 및 잔트포스 (516.51 mg, 0.89 mmol) 용액을 질소로 탈기하였다. 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.67 mL, 9.37 mmol) 및 벤질 머캅탄 (1.1 mL, 9.37 mmol)을 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔여물을 DCM (80 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수득하고, 이를 공기-건조하여 목적 생성물 7-벤질설파닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.4 g, 5.24 mmol, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.28 (br. s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 5.8, 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H)
중간체 S9-C1 7-벤질설파닐-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00215
1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 7-브로모-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (1.94 g, 7.5 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (171.81 mg, 0.19 mmol) 및 잔트포스 (217.12 mg, 0.38 mmol) 용액을 질소를 사용하여 10분 동안 탈기하고, N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.48 mL, 15.01 mmol) 및 벤질 머캅탄 (0.99 mL, 8.26 mmol)을 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 유기 상을 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 여과하고 고체를 물 및 에터로 세척하고, 이어서 진공 오븐에서 건조하여 목적 생성물을 수득하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로 재결정화시키고, 형성된 침전물을 여과하고 물 및 에터로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 무기 불순물을 함유하는 첫 번째 수득물 7-벤질설파닐-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.38 g, 7.89 mmol, 105%)을 수득하였으며 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.61 (br. s., 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.38 (s, 2H)
중간체 S9-C2 7-벤질설파닐-4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00216
N-브로모숙신이미드 (1.76 g, 9.87 mmol)를 질소 하에 교반중인 MeCN (100 mL) 중의 7-벤질설파닐-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.4 g, 8.98 mmol) 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 MeCN (2 x 20 mL)으로 세척하여 목적 생성물 7-벤질설파닐-4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.3 mg, 6.64 mmol, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 4.38 (s, 2H)
중간체 S9-D1 7-벤질설파닐-4-브로모-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온
Figure pct00217
소듐 수소화물 (60% w/w) (0.46 g, 11.4 mmol)을 0 ℃에서 DMF (40 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (2.82 g, 8.14 mmol) 용액에 분배적으로 첨가하였다. 1시간 후에 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (1.72 g, 9.77 mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. EtOAc (150 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 감압 하에 농축하고 용리액 이소-헥산 중의 0-100%의 EtOAc로 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-벤질설파닐-4-브로모-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (1.78 g, 4.03 mmol, 49%)을 수득하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.40 min, [M+H]+ 441.0, 94% 순도
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S9-D2 7-벤질설파닐-4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온
Figure pct00218
7-벤질설파닐-4-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)
중간체 S9-D3 7-벤질설파닐-4-브로모-2-메틸-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00219
7-벤질설파닐-4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 및 요오도메탄으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)
중간체 S9-E1 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00220
7-벤질설파닐-4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (150. mg, 0.38 mmol), 아세트산 (2.4 mL), 물 (1.6 mL) 및 MeCN (20 mL) 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 5분 동안 교반한 후에, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인 (148.92 mg, 0.76 mmol)을 분배적으로 첨가하고 0 내지 5 ℃에서 40분 동안 교반을 계속하였다. MeCN (2 mL) 중의 펜타플루오로페놀 (139.13 mg, 0.76 mmol) 및 트라이에틸아민 (147.09 uL, 1.06 mmol)을 순차적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 냉각 조를 제거하기 전에 0 ℃에서 20분 동안 교반하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 SiO2 (Biotage, 10 g) 용리액 이소-헥산 중의 0-50% EtOAc로 정제하여 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트 (110.8 mg, 0.21 mmol, 56%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
중간체 S9-E2 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-브로모-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00221
7-벤질설파닐-4-브로모-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.31 min, [M+H]+ 522.0, 100% 순도
실시예 209 4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00222
1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (193.65 mg, 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민 (417.01 uL, 3 mmol)을 주위 온도에서 DMF (10 mL) 중의 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-클로로-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트 (625. mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이어서 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하고 수성 상을 추가로 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, 분리하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 최소량의 EtOAc로 연화처리하여 4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (442 mg, 1.08 mmol, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.67 - 0.51 (m, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 307 4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00223
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-브로모-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.66 - 0.51 (m, 2H), 0.47 - 0.33 (m, 2H)
1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 실시예
실시예 242 N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00224
THF (10 mL) 중의 4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (중간체 S9-F2) (90. mg, 0.20 mmol) 및 리튬 클로라이드 (8.44 mg, 0.20 mmol) 용액에 질소 하에 -20 ℃에서 메틸마그네슘 클로라이드 (66.33 uL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합 용액 (33.43 uL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (17.22 uL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 탈브롬화를 나타내는 LCMS가 목적 반응물에 대해 발생하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 급랭시키고 에터 (20 mL)로 추출하였다. 에터 층을 수집하고 건조 증류하였다. 조 생성물을 낮은 pH에서 prep. HPLC로 정제하여 N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (10 mg, 0.0268 mmol, 13%)를 수득하였다.
실시예 286 4-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00225
THF (2 mL) 중의 4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (중간체 S9-F2) (100. mg, 0.22 mmol), 3-다이메틸아미노-1-프로핀 (35.71 uL, 0.33 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 요오다이드 (81.66 mg, 0.22 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (15.36 mg, 0.010 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (5.05 mg, 0.03 mmol), 및 다이이소프로필아민 (46.48 uL, 0.33 mmol) 혼합물을 빛 없이 48시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 건조 증발시키고 잔여물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. DCM 층을 수집하고 건조 증류하여 잔여물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 SiO2 (RediSep, 4 g) 용리액 DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 정제하여 4-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (40 mg, 0.088 mmol, 40%)를 수득하였다.
실시예 287 4-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00226
4-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (30. mg, 0.070 mmol)를 주위 온도에서 교반하며 EtOH (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 진공 퍼징하였다. 활성화된 탄소 (20.75 mg, 0.070 mmol) 상의 팔라듐을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소로 3회 진공 퍼징하였다. 반응 혼합물을 이어서 수소로 3회 진공 퍼징하고, 수소 양압 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 진공 퍼징하고 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 케이크를 EtOH (2 x 4 mL)로 세척하고 합친 여과물을 진공하에 건조 증류하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2 (RediSep, 4 g) 용리액 DCM 중의 0-10% MeOH로 정제하여 목적 생성물 4-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드 (10 mg, 0.0218 mmol, 33%)를 수득하였다.
반응식 10과 관련된 일반적인 방법:
중간체 S10-A 7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00227
메틸리튬 (다이에틸 에터 중의 1.6 M) (1.29 mL, 2.07 mmol)을 THF (10 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 (중간체 S9-C2) (650. mg, 1.88 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 10분 후에 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (핵산 중의 1.6 M) (1.41 mL, 2.25 mmol)을 적하 방식으로 첨가하였다. 10분 후에 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.19 mL, 2.07 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온하였다. 1시간 후에 주위 온도에서 DCM (30 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 이소-헥산 중의 0-100% EtOAc로 정제하여 7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (320 mg, 0.954 mmol, 51%)을 수득하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.22 min, [M+H]+ 336.2, 82% 순도
중간체 S10-B1 7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온
Figure pct00228
소듐 수소화물 (60% w/w) (34.1 mg, 0.85 mmol)을 교반중인 DMF (8 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (220. mg, 0.66 mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 후에 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.15 mL, 0.85 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (25 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 이소-헥산 중의 0-100%로 EtOAc로 정제하여7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (263 mg, 0.61 mmol, 93%)을 수득하였다. 중간체 S10-C1 합성을 직접 사용하였다.
중간체 S10-B2 7-벤질설파닐-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온
Figure pct00229
단계 1
1,4-다이옥산 (40 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-브로모-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (중간체 S9-D1) (2. g, 4.53 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (3.45 g, 13.59 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.33 g, 13.59 mmol) 용액을 질소로 탈기하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 (370.07 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃에서 45분 동안 가열하였다. DCM (80 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 이소-헥산 중의 0-100% EtOAc으로 정제하여 7-벤질설파닐-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (1.1 g, 2.25 mmol, 50%)을 수득하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.52 min, [M-H]- 489.3, 80% 순도
단계 2
DME (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 7-벤질설파닐-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온 (100. mg, 0.20 mmol) 및 소듐 카보네이트 (54.25 mg, 0.51 mmol) 용액을 질소로 탈기하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (11.85 mg, 0.010 mmol)을 첨가하고 이어서 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.04 mL, 0.31 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 50 ℃에서 40분 동안 가열하였다. DCM (8 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (8 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 이소-헥산 중의 0-100% EtOAc로 정제하여 황색 오일로서 7-벤질설파닐-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (78 mg, 0.17 mmol, 81%)을 수득하였으며 이는 다음 단계에서 제거될 수 있는 일부 불순물을 함유하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.42 min, [M+H]+ 471.2, 87% 순도
중간체 S10-B3 7-벤질설파닐-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00230
7-벤질설파닐-4-브로모-2-메틸-이소퀴놀린-1-온 (중간체 S9-D3) (100. mg, 0.2800 mmol), 포타슘 카보네이트 (28.09 mg, 0.28 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol)을 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (0.40 mL) 혼합물 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 질소로 진공 퍼징하였다. 4-플루오로벤젠 보론산 (38.84 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하고 유기 상을 수집하였다. 혼합물을 건조 증발시키고 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2 (RediSep 12 g) 용리액 이소-헥산 중의 0-80% EtOAc로 정제하여 7-벤질설파닐-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-이소퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.27 mmol, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
중간체 S10-B4 7-벤질설파닐-4-메틸-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온
Figure pct00231
교반중인 1,4-다이옥산 (8 mL) 및 물 (0.80 mL) 중의 7-벤질설파닐-4-브로모-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (중간체 S9-D1) (300. mg, 0.68 mmol), 포타슘 카보네이트 (206.35 mg, 2.04 mmol) 및 트라이메틸보록신 (95.02 uL, 0.68 mmol) 용액을 질소로 3회 진공 퍼징하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (78.55 mg, 0.070 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 건조 증발시켜 잔여물을 수득하고, 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2 (Biotage 12 g) 용리액 이소-헥산 중의 0-80% EtOAc으로 정제하여 7-벤질설파닐-4-메틸-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (160 mg, 0.43 mmol, 63%)을 수득하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.29 min, [M+H]+ 377.3, 88% 순도
중간체 S10-C1 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-(사이클로프로판카보닐)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00232
중간체 S9-E1에 대한 상세한 방법을 사용하여, 7-벤질설파닐-4-(사이클로프로판카보닐)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (중간체 S10-B1), 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.36min [M+H]+ 553.1, 70% 순도
중간체 S10-C2 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00233
중간체 S9-E1에 대한 상세한 방법을 사용하여, 7-벤질설파닐-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (중간체 S10-B2), 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.36 min [M+H]+ 595.2, 70% 순도
중간체 S10-C3 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00234
중간체 S9-E1에 대한 상세한 방법을 사용하여, 7-벤질설파닐-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-이소퀴놀린-1-온 (중간체 S10-B2), 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H)
중간체 S10-C4 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-메틸-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트
Figure pct00235
중간체 S9-E1에 대한 상세한 방법을 사용하여, 7-벤질설파닐-4-메틸-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]이소퀴놀린-1-온 (중간체 S10-B4), 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인, 펜타플루오로페놀 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 1.29 min, [M+H]+ 501.3, 70% 순도. 다음 단계에서 물질을 처리하였다 (실시예 256).
실시예 311 4-(사이클로프로판카보닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00236
실시예 209에 대한 상세한 방법을 사용하여, (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-(사이클로프로판카보닐)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 322 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00237
실시예 209에 대한 상세한 방법을 사용하여, (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 255 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00238
실시예 209에 대한 상세한 방법을 사용하여, (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 256 4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00239
실시예 209에 대한 상세한 방법을 사용하여, (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 4-메틸-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설포네이트, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
반응식 11 및 반응식 12와 관련된 일반적인 방법
중간체 S11-A 3-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00240
트라이에틸아민 (1.18 mL, 8.47 mmol)을 0 ℃에서 교반중인 DCM (40 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (2.03 g, 8.47 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (911.43 mg, 8.47 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 후에 피리딘 (0.68 mL, 8.47 mmol)을 적하 방식으로 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 데우고, 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 이소-헥산 중의 0-50% EtOAc로 정제하여 3-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드 (1.44 g, 5.26 mmol, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.69 - 0.49 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 S12-A 4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00241
4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드, 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.66 - 0.50 (m, 2H)
중간체 S11-B 3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00242
메틸아민 용액 (THF 중의 2 M) (8.26 mL, 16.53 mmol)을 교반중인 DMF (15 mL) 중의 3-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드 (1.51 g, 5.51 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.15 mL, 8.26 mmol) 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 이소-헥산 중의 0-50% EtOAc로 정제하여 3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드 (1.378 g, 4.83 mmol, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.11 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.92 - 0.77 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 S12-B 4-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00243
4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-니트로-벤젠설폰아미드, 4-플루오로벤질아민 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.88 - 0.70 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 2H)
중간체 S11-C 4-아미노-3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드
Figure pct00244
교반중인 EtOH (75 mL) 중의 3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-니트로-벤젠설폰아미드 (4.97 g, 17.42 mmol) 현탁액에 철 (4.86 g, 87.1 mmol), 암모늄 클로라이드 (4.66 g, 87.1 mmol) 및 물 (75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 뜨거운 EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 슬러리를 생성하고 물 (80 mL) 및 DCM (80 mL) 을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고 건조 농축하였다. 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 DCM 중의 0-10% MeOH로 정제하여 4-아미노-3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드 (3.83 g, 15.0 mmol, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.25 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 2H), 0.51 - 0.34 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 S12-C 3-아미노-4-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드
Figure pct00245
4-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-니트로-벤젠설폰아미드, 철 및 암모늄 클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.36 (s, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.46 - 0.37 (m, 2H)
실시예 21 4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00246
옥살릴 클로라이드 (0.05 mL, 0.56 mmol)를 질소 하에 교반중인 DCM (2 mL) 중의 아미노-3-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드 (120. mg, 0.47 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.33 mL, 2.35 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 건조 증발시키고 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, SiO2, 용리액 DCM 중의 0-10% MeOH로 정제하여 4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드 (29 mg, 0.0937 mmol, 20%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H)
다음의 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 128 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-4H-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00247
3-아미노-4-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)벤젠설폰아미드, 옥살릴 클로라이드 및 트라이에틸아민으로부터 제조하였다.
LCMS (높은 pH): RT 0.89 min, [M-H]- 402.5, >95% 순도
실시예 22 1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00248
소듐 수소화물 (60% w/w) (3.27 mg, 0.0800 mmol)을 교반중인 DMF (1 mL) 중의 4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드 (23. mg, 0.070 mmol) 용액에 첨가하였다. 5분 후에 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (0.01 mL, 0.080 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. DCM (5 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고 DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 건조 농축하고 조 생성물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피로 이소-헥산 중의 0-100% EtOAc로 정제하여 1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드 (17.6 mg, 0.048 mmol, 65%)를 수득하였다.
다음의 실시예들을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 40 1-벤질-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00249
4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드 (중간체 S11-D), 벤질 브로마이드 및 소듐 수소화물 (60% w/w)로부터 제조하였다.
실시예 130 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00250
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-4H-퀴녹살린-6-설폰아미드 (중간체 S12-D), 요오도메탄 및 포타슘 카보네이트로부터 제조하였다.
실시예 41 4-메틸-2-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드
Figure pct00251
단계 1
포스포러스 옥시클로라이드 (3. mL, 32.19 mmol) 중의 4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드 (중간체 S11-D) (300. mg, 0.9700 mmol) 용액을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 무수 DMF (10 mL) 중에 취하고 추가 정제 없이 저장 용액으로서 사용하였다.
단계 2
메틸아민 용액 (THF 중의 2 M) (0.11 mL, 3.05 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중의 2-클로로-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드 (100. mg, 0.31 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔여물을 낮은 pH에서 prep. HPLC로 정제하여 4-메틸-2-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드 (26 mg, 0.081 mmol, 26%)를 수득하였다.
반응식 13과 관련된 일반적인 방법:
S13-A1 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
DMF (2 mL) 중의 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (0.20 mmol), 알킬화제 (0.20 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.40 mmol) 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하며 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다:
S13-A2 N-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
반응식 14와 관련된 일반적인 방법:
S14-A1 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성을 위한 미츠노부 전략(Mitsunobu Strategy)
자기적으로 교반중인 DMF (4 mL) 중의 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (0.20 mmol) 및 알콜 (0.40 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 고분자-지지된 트라이페닐포스핀 (0.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (0.40 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
반응식 23과 관련된 일반적인 방법:
2-아미노-N-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]벤즈아미드
(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메탄아민 (2.4 g, 17.28 mmol)을 0 ℃에서 자기적으로 교반중인 DMF (20 mL) 중의 이사토산 무수물 (2.7 g, 16.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하고 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 연갈색 고체를 수득하고, 이를 실리카 및 컬럼 상에 흡수시키고 0-5% MeOH/DCM로 용리하여 연갈색 고체로서 89% 순도를 갖는 목적 화합물 (3.0 g, 10.753 mmol, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=1.5, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.1, 8.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.43 (m, 3H), 4.72 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H).
3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
THF (100 mL)중의 2-아미노-N-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]벤즈아미드 (3.0 g, 10.75 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고 트라이포스진 (1.6 g, 5.38 mmol)으로 처리하여 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 냉각 조 중에서 15분 동안 교반하고 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 K2CO3 (50 mL)으로 급랭시키고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 회수하고, 물로 세척하고 오븐 건조하여 회백색 고체로서 목적 생성물 (1.7 g, 6.1976 mmol, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (br s, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
클로로설폰산 (5 mL, 6.2 mmol) 중의 3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (1.7 g, 6.2 mmol) 용액을 50 ℃에서 가열하였다. 2시간 후에 LCMS가 잔여 SM을 나타내지 않았으며, 혼합물을 실온에서 3일 동안 두었고 이어서 -10 ℃에서 부서진 얼음(약 20 mL)에 적하 방식으로 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 오븐 건조하여 점성의 고체를 수득하였다. 이를 PhMe (x 3)로 공비혼합하여 연황색 고체로서 목적 생성물 (1.6 g, 4.2917 mmol, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 385 7-플루오로-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00252
요오도메탄을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.047 mmol, 24%)을 수득하였다.
실시예 386 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00253
클로로설폰산 (4.0 mL, 4.57 mmol) 중의 3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (1.25 g, 4.57 mmol)을 교반 하에 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 부서진 얼음 (300 mL)에 적하 방식으로 첨가하였다. 5%MeOH/DCM (300 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고 수성 층을 5%MeOH/DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 교반 하에 피리딘 (5 mL) 중의 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 (1.08 g, 9.15 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (300 mL)에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 고체 잔여물을 물 중에서 초음파처리하고, 여과하고 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물 (358 mg, 0.858 mmol, 18.7%)을 수득하였다.
실시예 387 N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00254
7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (0.44 g, 1.18 mmol)를 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드 (0.28 g, 2.36 mmol)에 첨가하고 피리딘 (5 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (300 mL)에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM->10%MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (150 mg, 0.359 mmol, 30.4%)을 수득하였다.
실시예 388 N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00255
요오도메틸사이클로프로판을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.043 mmol, 22%)을 수득하였다.
실시예 389 1-에틸-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00256
요오도에탄을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.046 mmol, 23%)을 수득하였다.
실시예 390 7-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00257
4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.048 mmol, 25%)을 수득하였다.
실시예 391 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00258
5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.040 mmol, 20%)을 수득하였다.
실시예 392 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00259
5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.048 mmol, 25%)을 수득하였다.
실시예 393 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00260
4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드를 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (24 mg, 0.048 mmol, 24%)을 수득하였다.
실시예 394 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00261
옥세탄-3-일메탄올을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 미츠노부 전략 (반응식 14)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.042 mmol, 21%)을 수득하였다.
실시예 395 7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00262
3-테트라하이드로퓨란 메탄올을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 미츠노부 전략 (반응식 14)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.041 mmol, 21%)을 수득하였다.
실시예 396 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00263
(2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 미츠노부 전략 (반응식 14)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.038 mmol, 19%)을 수득하였다.
실시예 397 7-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00264
3-메틸-3-옥세탄메탄올을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 미츠노부 전략 (반응식 14)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.031 mmol, 16%)을 수득하였다.
실시예 398 7-플루오로-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00265
3-메틸-3-옥세탄메탄올을 사용하여 7-플루오로-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 미츠노부 전략 (반응식 14)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.031 mmol, 16%)을 수득하였다.
실시예 399 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00266
요오도메틸사이클로프로판 (0.03 mL, 0.20 mmol)을 교반중인 DMF (3 mL) 중의 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (76 mg, 0.170 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (92 mg, 0.66 mmol) 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축된 암모니아 (100 uL)를 첨가하고 홉합물을 40 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM (8 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (8 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM (10 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 prep HPLC (낮은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.017 mmol, 10%)을 수득하였다.
실시예 400 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00267
실시예 399에 기술된 방법에 따라 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.02 mL, 0.20 mmol) 및 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (76 mg, 0.170 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.020 mmol, 12%) 생성한다.
실시예 401 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00268
다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (0.07 mL, 0.330 mmol)를 교반중인 DMF (5 mL) 중의 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (76 mg, 0.170 mmol), (2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올 (0.04 mL, 0.33 mmol) 및 약 1.6mmol/g의 고분자가 결합된 트라이페닐포스핀 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 농축된 암모니아 (500 uL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 prep HPLC (낮은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.028 mmol, 17%)을 수득하였다.
실시예 402 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00269
실시예 399에 기술된 방법에 따라 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.02 mL, 0.20 mmol) 및 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (76 mg, 0.170 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.019 mmol, 12%)을 생성한다.
실시예 403 N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00270
실시예 399에 기술된 방법에 따라 3-브로모프로핀 (0.03 mL, 0.270 mmol) 및 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (104 mg, 0.230 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 백색 분말로서 목적 생성물 (18 mg, 0.04 mmol, 17%)을 생성한다.
실시예 404 N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00271
실시예 399에 기술된 방법에 따라 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.02 mL, 0.170 mmol) 및 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (65 mg, 0.140 mmol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.012 mmol, 8.3%)을 생성한다.
실시예 405 1-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00272
방법 A2를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (48 mg, 0.092 mmol, 8.3%)을 생성한다.
실시예 406 N,N-다이메틸-3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드
Figure pct00273
방법 A2를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아미드를 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.025 mmol, 12%)을 생성한다.
실시예 407 1-(3-하이드록시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00274
방법 A1을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-브로모프로판-1-올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.013 mmol, 6.5%)을 생성한다.
실시예 408 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00275
요오도메탄을 사용하여 N-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법 (반응식 13)에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.047 mmol, 35%)을 수득하였다.
실시예 409 tert-부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00276
방법 A14를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (300 mg, 0.770 mmol), 및 1-Boc-3-(브로모메틸)아제티딘 (231 mg, 0.920 mmol)으로부터 1시간만 가열하여 제조하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (190 mg, 0.34 mmol, 44.2%)을 생성한다.
실시예 410 1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00277
방법 A14를 사용하여, 3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.20 mmol), 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.02 mL, 0.25 mmol)으로부터 1시간만 가열하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.034 mmol, 17%)을 생성한다.
실시예 411 1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00278
방법 A14를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.20 mmol), 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.02 mL, 0.25 mmol)으로부터 1시간만 가열하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (22 mg, 0.05 mmol, 25%)을 생성한다.
실시예 412 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(3-옥소사이클로부틸)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00279
방법 A14를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.20 mmol), 및 1-3-(브로모메틸)사이클로부타논 (0.02 mL, 0.25 mmol)으로부터 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 추가의 포타슘 카보네이트 (34 mg, 0.25 mmol) 및 3-(브로모메틸)사이클로부타논 (0.02 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 이어서 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 135 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 후처리 하여 황갈색 분말로서 목적 생성물 (7 mg, 0.015 mmol, 7%)을 수득하였다.
실시예 413 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00280
DMF (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.20 mmol), 포타슘 카보네이트 (68 mg, 0.25 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시-2-메틸-프로판 (0.04 mL, 0.50 mmol)을 마이크로파 조사에 의해 150 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 염수 (10 mL)로 세척하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (4 mg, 0.008 mmol, 4%)을 수득하였다.
실시예 414 1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00281
방법 A14를 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.20 mmol), 및 1-(클로로아세틸)아제티딘 (0.02 mL, 0.250 mmol)으로부터 1시간만 가열하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (24 mg, 0.049 mmol, 24%)을 생성한다.
실시예 415 1-(아제티딘-3-일메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00282
tert -부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트 (160 mg, 0.29 mmol), 트라이플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.5 mmol) 및 DCM (10 mL)을 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 감압 하에 건조 농축하였다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (50 mg, 0.109 mmol, 38%)을 수득하였다.
실시예 416 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00283
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol)을 교반중인 DMF (8 mL) 중의 1-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.27 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (301 uL, 1.69 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (69 mg, 0.56 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 건조 증류하여 잔여물로서 조를 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep 12 g; DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (150 mg, 0.368 mmol, 65%)을 수득하였다.
실시예 417 1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00284
요오도메틸사이클로프로판을 사용하여 N-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.043 mmol, 22%)을 수득하였다.
실시예 418 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00285
3-(브로모메틸)-5-메틸피리딘 하이드로브로마이드 (1:1) (45 mg, 0.17 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (50 mg, 0.160 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (47 mg, 0.34 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS로 목적 생성물로의 전환을 확인하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 소듐 바이카보네이트 (50 mL)에 조심스럽게 붓고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 액체를 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 건조 증발시켰다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (16 mg, 0.039 mmol, 24%)을 수득하였다.
실시예 419 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00286
4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 N-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)-1-치환된-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 합성에 대한 일반적인 방법에 따라 상기 화합물을 제조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.039 mmol, 23%)을 수득하였다.
실시예 420 1-[(1-시아노사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00287
방법 A10 (토실레이트)을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.026 mmol, 13%)을 생성한다.
실시예 421 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00288
방법 A10 (토실레이트)을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (4-옥소사이클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.016 mmol, 8%)을 생성한다.
실시예 422 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00289
중간체 S15-A 2-아미노-3-브로모-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00290
C-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-메틸아민 (506 mg, 4.56 mmol)을 0 ℃에서 자기적으로 교반중인 DMF (20 mL) 중의 8-브로모이사토산 무수물 (1050 mg, 4.34 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 연갈색 고체를 수득하고, 이를 30분 동안 교반하며 에터 (40 mL) 중에 현탁하였다. 이어서 상기 고체를 여과하고 여과 케이크를 에터 (2 x 20 mL)로 세척하여 회백색 고체로서 목적 생성물 (1300 mg, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 3H), 4.24 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)
중간체 S15-B 8-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00291
자기적으로 교반중인 THF (100 mL) 중의 2-아미노-3-브로모-N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드 (1300 mg, 4.2 mmol) 용액에 0 ℃에서 트라이포스진 (624 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 트라이에틸아민 (0.59 mL, 4.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 포타슘 카보네이트 (150 mL)를 첨가하여 급랭시키고, 생성된 현탁액을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하고 유기 상을 수집하였다. 수성을 EtOAc (100 mL)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 제거하여 조를 수득하고, 이를 에터 중에 현탁하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 여과하여 백색 고체로서 목적 생성물 (970 mg, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 10.61 (br. s., 1H), 7.97 (ddd, J=1.4, 7.9, 9.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
중간체 S15-C 8-브로모-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00292
8-브로모-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (970 mg, 2.89 mmol)을 20 ℃에서 교반중인 클로로설폰산 (10 mL, 2.89 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 얼음 (100 mL)에 조심스럽게 부었다. 희부연 현탁액을 이어서 DCM 중의 5% MeOH (4 × 50 mL)로 추출하고 합쳐진 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 건조 증발하여 백색 고체로서 목적 생성물 (1170 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
S15-D 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00293
8-브로모-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (1.0 g, 2.31 mmol)를 교반중인 DMF (8 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (372 mg, 3.46 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.23 mL, 6.92 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (282 mg, 2.31 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 60분 동안 교반하였다. LCMS가 TM (rt = 0.79 분, 94%), 및 일부 미량의 불순물을 나타냈다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 건조 증발하여 잔여물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep -24 g; DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (850 mg, 1.82 mmol, 78.7%)을 수득하였다.
실시예 423 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00294
실시예 418에 따라 5-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 하이드로브로마이드 (1:1) (45 mg, 0.170 mmol) 및 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (50 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.012 mmol, 7.5%)을 생성한다.
실시예 424 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드
Figure pct00295
DMF (2 mL) 중의 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.17 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (19.77 mg, 0.02 mmol) 혼합물을 질소로 3회 진공 퍼징하였다. 아연 시안화물 (24 mg, 0.20 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 건조 증류하여 잔여물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 4 g; DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 8-시아노-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (50 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.49 - 0.36 (m, 2H).
자기적으로 교반중인 물 (2 mL) 중의 8-시아노-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (20 mg, 0.05 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.67 mg, 0.05 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 과산화수소 (1.64 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 백색 고체가 침천되었으며, 이를 여과하여 수집하였다. 고체를 물 (2 × 2 mL)로 세척하고 40 ℃에서 진공 하에 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드 (10 mg, 0.023 mmol, 48%)을 수득하였다.
실시예 425 1-[(1-포밀아제티딘-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00296
DMF (2 mL) 중의 1-(아제티딘-3-일메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (40 mg, 0.090 mmol), 포타슘 카보네이트 (14 mg, 0.10 mmol) 및 요오도메탄 (0.01 mL, 0.090 mmol)을 마이크로파 조사에 의해 20분 동안 100 ℃로 가열하였다. LCMS가 생성물로의 양호한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켰다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (3 mg, 0.006 mmol, 7%)을 수득하였다.
실시예 426 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00297
중간체 S16-B N-(2-포밀페닐)프로판아미드
Figure pct00298
문헌 [Heterocycles 65, (9) p. 2095-2105]의 방법에 따라, 에탄올 (32 mL), 아세트산 (32 mL) 및 물 (16 mL) 중의 2-니트로벤즈알데하이드 (2.0 g, 13.2 mmol) 용액을 철 (5.2 g, 92.7 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 10분 동안 가열하고, 이어서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 종이를 통해 분리 고깔내로 다시 여과하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고 합쳐진 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 (3 x 75 mL- pH 8까지)으로 세척하고, 건조하고 (소수성 프릿) 농축하여 황색 오일 (1.25 g)로서 조 아닐린 중간체 S16-A를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
황색 오일을 THF (80 mL) 중에 취하고 피리딘 (1.6 mL, 19.85 mmol)으로 처리하고, 이어서 프로파노일 클로라이드 (1.7 mL, 19.9 mmol)로 서서히 처리하고, 첨가를 통해 중간에 탁한 침전물이 형성되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl (40 mL)로 급랭시키고 이어서 THF를 진공하에 제거하였다. 수성 잔여물을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하고 유기 층을 물로 세척하고 건조시키고(소수성 프릿) 농축하여 2.0 g의 황색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 이소헥산 - 1:1의 이소헥산: EtOAc으로 용리하여 정제하여 연황색 오일로서 중간체 S16-B N-(2-포밀페닐)프로판아미드 (717 mg, 4.0 mmol, 31%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 11.17 (br. s., 1H), 9.94 (s, 1H), 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.24 (dt, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 2.52 (q,J=7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H)
LCMS (높은 pH)가 UV에 의해 176.1 [M-H] T= 0.96 min, 92% 순도로 밝혀짐.
중간체 S16-C 3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00299
문헌[Heterocycles, 65, (9), 2005, p. 2095-2105]에 기술된 방법에 따라, DMF (5 mL) 중의 N-(2-포밀페닐)프로판아미드 (200 mg, 1.13 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.84 g, 5.64 mmol) 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 및 물로 세척하고, 유기 상을 건조(소수성 프릿)시키고, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 이소헥산 - 80% EtOAc/이소헥산으로 용리하여 정제하여 회백색 고체로서 3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (84 mg, 0.53 mmol, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 11.24 (br. s., 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 3H)
LCMS (높은 pH)가 UV에 의해 160.1 [M+H]+ T= 0.81 min, 100% 순도로 밝혀짐.
중간체 S16-D 3-메틸-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00300
클로로설폰산 (1.0 mL, 0.5800 mmol) 중의 3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (92 mg, 0.58 mmol) 용액을 60 ℃에서 블라스트 쉴드(blast shield) 뒤에서 밀봉된 Reacti-Vial 내에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 온도를 2시간 동안 80 ℃로 올렸다. 반응 혼합물을 밤새 두고, 이어서 교반 중인 얼음/물 내에 조심스럽게 피펫팅하고 침전물을 여과하여 수집하고 오븐 건조하여 백색 분말로서 3-메틸-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드 (115 mg, 0.45 mmol, 77%)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (br. s., 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J=1.0 Hz, 3H)
중간체 S16-E 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00301
DCM (1 mL) 중의 3-메틸-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드 (40 mg, 0.12 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.19 mmol) 현탁액을 트라이에틸아민 (0.05 mL, 0.37 mmol)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 1 mL DMF를 첨가하여 시약을 완전히 용해시키고, 3시간 후에 추가의 트라이에틸아민 (0.05 mL, 0.37 mmol) 부분을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이어서 물 (2 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(소수성 프릿)시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 EtOAc - 5% MeOH/EtOAc로 용리하여 정제하여 백색 고체로서 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (20 mg, 0.068 mmol, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.40 - 0.30 (m, 2H)
LCMS: 높은 pH - UV에 의해 293.1 [M+H]+ T= 0.86 min, 100% 순도로 밝혀짐; 낮은 pH - UV에 의해 293.1 [M+H]+ T= 0.85 min, 100% 순도로 밝혀짐.
S16-F 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00302
DMF (1 mL) 중의 3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (17 mg, 0.06 mmol) 및 요오도메틸사이클로프로판 (16 mg, 0.09 mmol) 용액을 포타슘 카보네이트 (16 mg, 0.12 mmol)로 처리하고 마이크로파 조사 하에 80 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL) 및 DCM (5 mL)으로 희석하고 10분 동안 격렬하게 교반하고 이어서 소수성 프릿에 통과시켰다. 수성 층을 DCM으로 재추출하고, 유기 층을 건조(소수성 프릿)시키고, 농축하고, prep. HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드 (4 mg, 0.012 mmol, 20%)를 수득하였다.
실시예 427 N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00303
중간체 S17-A (사이클로프로필에티닐)트라이메틸실란
Figure pct00304
자기적으로 교반중인 무수 에터 (50 mL) 중의 에티닐사이클로프로판 (8.8 mL, 104 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 10분에 걸쳐 메틸리튬 (65. mL, 104 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에 TMS-클로라이드 (13.2 mL, 104 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 추가의 2시간 동안 교반하고 이어서 주위 온도로 가온하였다. 추가의 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-차가운 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 추출하고 건조 농축하여 조 2-사이클로프로필에티닐(트라이메틸)실란 (13.5 g, 92.6 mmol, 89.0%)을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 1.08 (s, 1H), 0.68 - 0.55 (m, 4H), 0.04 - -0.04 (m, 9H)
중간체 S17-B 1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로판카복실산
Figure pct00305
에터 (70 mL) 중의 2-사이클로프로필에티닐(트라이메틸)실란 (7.14 g, 51.6 mmol) 용액에 헥산 (30.7 mL, 49.1 mmol) 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 6시간 후에 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 CO2를 2시간 동안 격렬한 교반 하에 통과시켜 기포를 만들었다. 혼합물을 실온의 주위 온도로 데우고 교반중인 얼음-물 (300 mL) 및 에터 (300 mL) 혼합물에 부었다. 에터 층을 분리하고 수성을 에터 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 이어서 1 mole 당량의 진한 HCl로 산성화시키고, 이어서 에터 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에터 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 조 1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로판카복실산 (4.6 g, 25.2 mmol, 48.9%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 11.71 - 9.06 (m, 1H), 1.62 (q, J=3.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.26 - 0.02 (m, 7H), 0.39 - -0.18 (m, 1H)
중간체 S17-C tert-부틸 N-[1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로필]카바메이트
Figure pct00306
tert-부탄올 (10 mL) 중의 1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로판카복실산 (3.0 g, 16.5 mmol), 다이페닐 포스포릴 아자이드 (3.37 mL, 15.63 mmol) 및 트라이에틸아민 (4.58 mL, 32.9 mmol) 용액을 75 ℃에서 가열하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (200 mL) 및 EtOAc (100 mL)의 2-상 혼합물에 부었다. 2-상 혼합물을 15분 동안 교반하고 유기 층을 이어서 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)을 추출하였다. 합쳐진 추출물을 이어서 물 (100 mL)로 세척하고, 이어서 건조 증류 전에 마그네슘 설페이트로 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물, tert -부틸 N-[1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로필]카바메이트 (3.1 g, 12.2 mmol, 74.3%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 5.15 - 4.83 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (br s, 4H), 0.13 (s, 9H)
중간체 S17-D 1-에티닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure pct00307
DMF (75 mL) 및 물 (75 mL) 중의 tert -부틸 N-[1-(2-트라이메틸실릴에티닐)사이클로프로필]카바메이트 (1.31 g, 5.17 mmol) 및 포타슘 불소화물 (901. mg, 15.51 mmol) 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (200 mL) 및 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (200 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 소수성 프릿에 통과시키고 건조 농축하였다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥스->50:50 EtOAc:헥스)로 정제하여 오일을 수득하였다. 이를 다이옥산 (50 mL) 중의 4M HCl 중에 취하고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 에터로 세척하고 건조시키고 백색 고체로서 1-에티닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (830 mg, 7.06 mmol, 136%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 - 8.79 (m, 1H), 8.96 (br s, 2H), 3.60 (s, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.16 (d, J=2.6 Hz, 2H)
S17-E N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00308
클로로설폰산 (1.0 mL, 0.440 mmol) 중의 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온 (120 mg, 0.440 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반중인 EtOAc (20 mL) 및 얼음 (약 20 mL)에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 5분 동안 교반하고 EtOAc 층을 분리하고 수성을 EtOAc (20 mL)를 추출하였다. 합쳐진 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 백색 고체를 교반중인 피리딘 (3 mL) 중의 1-에티닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.44 mmol) 용액에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL) 및 1 M HCL (수성) (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 소수성 프릿에 통과시키고, 감압 하에 농축하고 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (20 mg, 0.05 mmol, 11%)를 수득하였다.
실시예 428 N-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-일]메틸]아세트아미드
Figure pct00309
메탄올 (4 mL) 중의 8-시아노-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.19 mmol), 아세트산 무수물 (36.5 uL, 0.39 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 육수화물 (46 mg, 0.19 mmol) 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드 (51 mg, 1.35 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 EtOAc (10 mL)와 포화된 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 수집하고 건조 증발하여 잔여물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.022 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 429 8-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00310
THF (2 mL) 중의 8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (50 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (12.3 mg, 0.01 mmol), 트라이에틸아민 (60 uL, 0.43 mmol) 및 3-다이메틸아미노-1-프로핀 (23 uL, 0.21 mmol) 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 구리 요오다이드 (2.03 mg, 0.010 mmol)를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 이어서 진공 하에 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.043 mmol, 40%)을 수득하였다.
실시예 430 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00311
중간체 S4-C1 방법을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (2 mg)을 생성한다.
실시예 431 N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00312
N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (반응식 17)와 유사한 방식으로 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (90 mg, 0.350 mmol)으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (42 mg, 0.105 mmol, 30%)을 생성한다.
실시예 432 1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00313
DMF (2 mL) 중의 N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (42 mg, 0.110 mmol), 요오도메틸사이클로프로판 (9.2 uL, 0.120 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (29 mg, 0.210 mmol) 혼합물을 마이크로파에서 80 ℃에서 45분 동안 교반하며 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.022 mmol, 21%)을 수득하였다.
실시예 433 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00314
THF (2.5 mL) 중의 (2-메틸-5-피리미딜)메탄올 (26 mg, 0.21 mmol) 용액에 트라이에틸아민 (21 mg, 0.21 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.08 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후에, DMF 중의 광유 (13 mg, 0.53 mmol)에 60% 분산된 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (65 mg, 0.21 mmol) 및 소듐 수소화물 용액을 주사기로 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. LCMS로 목적 생성물로의 전환을 확인하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿 에 통과시키고 건조 증발하였다. 조 생성물을 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 무색 검으로서 목적 생성물 (23 mg, 0.055 mmol, 26.4%)을 수득하였다.
실시예 434 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00315
피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메탄올 (31 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 433에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 이는 황색 분말로서 목적 생성물 (3 mg, 0.007 mmol, 3.2%)을 생성한다.
실시예 435 1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00316
방법 A12 (100℃)를 사용하여, 3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1-(브로모메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로판으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.058 mmol, 28%)을 생성한다.
실시예 436 1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00317
방법 A12 (100℃)를 사용하여, 3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로부탄으로부터 제조하였다. 이는 목적 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.041 mmol, 20%)을 생성한다.
실시예 437 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00318
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (16 mg, 0.031 mmol, 21%)을 생성한다.
실시예 438 1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00319
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도에탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.032 mmol, 22%)을 생성한다.
실시예 439 1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00320
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 브로모아세토니트릴로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.011 mmol, 8%)을 생성한다.
실시예 440 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00321
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-브로모프로핀으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.018 mmol, 12%)을 생성한다.
실시예 441 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00322
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.02 mmol, 14%)을 생성한다.
실시예 442 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00323
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.016 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 443 1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00324
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1-(브로모메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로판으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.028 mmol, 19%)을 생성한다.
실시예 444 1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00325
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-(브로모메틸)-1,1-다이플루오로사이클로부탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.016 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 445 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00326
방법 A10 (토실레이트)을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.025 mmol, 17%)을 생성한다.
실시예 446 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피리다진-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00327
피리다진-4-일메탄올 (23 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 433을 따라 상기 화합물을 제조하였다. 이는 분홍색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.02 mmol, 9.5%)을 생성한다.
실시예 447 N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-다이옥소-벤조[디]이소퀴놀린-5-설폰아미드
Figure pct00328
클로로설폰산 (2.0 mL)을 1,8-나프탈이미드 (200 mg, 0.690 mmol)에 첨가하고 생성된 용액을 질소 하에 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 두고 이어서 교반중인 얼음/물 (약 30 mL) 슬러리에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, EtOAc (40 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 합하고 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 EtOAc/DCM (10 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (148 mg, 1.37 mmol) 및 트라이에틸아민 (348 mg, 3.43 mmol) 혼합물을 교반하며 적하 방식으로 첨가하였다. 1시간 후에 주위 온도에서 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 추출물을 감압 하에 농축하고 조 잔여물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 및 이어서 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (38 mg, 0.115 mmol, 17%)을 수득하였다.
실시예 448 메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실레이트
Figure pct00329
메틸 6-클로로설포닐-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실레이트 (550 mg, 1.33 mmol)를 교반중인 DMF (10 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (143 mg, 1.33 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 2.93 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 4 g; 헥산 중의 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 목적 생성물 (350 mg, 0.782 mmol, 59%)을 수득하였다.
실시예 449 N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드
Figure pct00330
3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-(N-(1-메틸사이클로프로필)설파모일)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-8-카복실산
Figure pct00331
자기적으로 교반중인 THF (2 mL) 및 물 (2 mL)의 1:1 (v/v) 혼합물 중의 메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실레이트 (250 mg, 0.56 mmol) 현탁액에 리튬 하이드록사이드 (66.9 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 검을 수득하고, 이를 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 수집하고 1 N HCl로 산성화하여 (pH 1.0) 탁한 현탁액을 수득하였다. EtOAc (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하여 건조하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체 (220 mg, 91%)로서 3-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-(N-(1-메틸사이클로프로필)설파모일)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-8-카복실산을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.37 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드
Figure pct00332
HATU (48 mg, 0.13 mmol)를 교반중인 DMF (2 mL) 중의 6-[(1-메틸사이클로프로필) 설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실산 (50 mg, 0.12 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다이메틸아민 용액 (63 uL, 0.13 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고 이를 prep HPLC (낮은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.043 mmol, 38%)을 수득하였다.
실시예 450 N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드
Figure pct00333
HATU (48 mg, 0.13 mmol)를 교반중인 DMF (2 mL) 중의 6-[(1-메틸사이클로프로필) 설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실산 (50 mg, 0.12 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸아민 용액 (63 uL, 0.13 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고, prep HPLC (낮은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.045 mmol, 39%)을 수득하였다.
실시예 451 N-메톡시-N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드
Figure pct00334
HATU (96.5 mg, 0.250 mmol)를 교반중인 DMF (4 mL) 중의 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실산 (100 mg, 0.2300 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (127 uL, 0.25 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.07 mL, 0.5100 mmol)을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용맬를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하고 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; SNAP - 10 g; DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (100 mg, 0.21 mmol, 91%)을 수득하였다.
실시예 452 1-(2-시아노-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00335
방법 A12를 사용하여 (120℃에서 6시간), N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (2-시아노-2-메틸-프로필)-4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.023 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 453 1-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00336
방법 A12를 사용하여 (120℃에서 6시간), N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1-브로모-2-플루오로-2-메틸-프로판으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (3 mg, 0.006 mmol, 3%)을 생성한다.
실시예 454 N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[디]이소퀴놀린-5-설폰아미드
Figure pct00337
S18
DMF (10 mL) 중의 1,8-나프탈이미드 (395 mg, 2.0 mmol) 용액에 소듐 요오다이드 (60 mg, 0.40 mmol), 세슘 카보네이트 (1371 mg, 4.21 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (0.24 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 14시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 용액을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하여 잔여물 조 2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤조[디]이소퀴놀린-1,3-디온 (약 200 mg)을 수득하였고 이를 특성분석 또는 정제 없이 사용하였다.
클로로설폰산 (2.0 mL)을 2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]벤조[디]이소퀴놀린-1,3-디온 (200 mg, 0.69 mmol)에 첨가하고 생성된 용액을 질소 하에 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 둔 다음 교반중인 얼음/물 (약 30 mL) 슬러리에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완료되면 EtOAc (40 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 EtOAc/DCM (10 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (148 mg, 1.37 mmol) 및 트라이에틸아민 (348 mg, 3.43 mmol) 혼합물을 교반하며 적하 방식으로 첨가하였다. 1시간 후에 주위 온도에서 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. 합쳐진 EtOAc 추출물을 감압하에 농축하고 조 잔여물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 및 이어서 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.026 mmol, 3.8%)을 수득하였다.
실시예 455 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00338
요오도에탄 (0.02 mL, 0.2600 mmol)을 교반중인 DMF (3 mL) 중의 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (100 mg, 0.220 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (120 mg, 0.870 mmol) 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축된 암모니아 (100 uL)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM (8 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (8 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. DCM 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 DCM (8 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 감압 하에 농축하고 prep HPLC (낮은 pH)로 정제하여 백색 고체로서 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (12 mg, 0.027 mmol, 12%)를 수득하였다.
실시예 456 N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00339
방법 A1 (설폰아미드 형성)를 사용하여, 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 및 1-(다이플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (187 mg, 0.440 mmol, 47.3%)을 생성한다.
실시예 457 N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00340
실시예 455에 따라 N-(1-시아노사이클로프로필)-N-[[3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (100 mg, 0.2200 mmol) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (0.02 mL, 0.2600 mmol)를 사용하여 상기 화합물을 제조하였다 이는 백색 고체로서 목적 생성물 (5 mg, 0.010 mmol, 4.5%)을 생성한다.
실시예 458 1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00341
방법 A10을 사용하여, N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도메틸사이클로프로판으로부터 제조하였다 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.023 mmol, 22%)을 생성한다.
실시예 459 N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00342
방법 A10을 사용하여, N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.022 mmol, 21%)을 생성한다.
실시예 460 N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00343
방법 A10을 사용하여, N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.019 mmol, 18%)을 생성한다.
실시예 461 1-(사이클로부틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00344
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (브로모메틸)사이클로부탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.021 mmol, 18%)을 생성한다.
실시예 462 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00345
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 2-브로모에틸 메틸에터로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (7 mg, 0.015 mmol, 13%)을 생성한다.
실시예 463 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00346
방법 A2를 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.015 mmol, 13%)을 생성한다.
실시예 464 N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[디]이소퀴놀린-5-설폰아미드
Figure pct00347
DMF (10 mL) 중의 1,8-나프탈이미드 (395 mg, 2 mmol) 용액에 소듐 요오다이드 (60 mg, 0.40 mmol), 세슘 카보네이트 (718mg, 2.2 mmol) 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (0.24 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 50분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 용액을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔여물 (604 mg)을 다이에틸 에터로부터 연화처리하여 2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤조[디]이소퀴놀린-1,3-디온 (516 mg, 88.1 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (dt, J=1.1, 7.4 Hz, 4H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
클로로설폰산 (4.0 mL)을 2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤조[디]이소퀴놀린-1,3-디온 (466 mg, 1.59 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 질소 하에 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반중인 얼음/물 (약 30 mL) 슬러리에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 EtOAc (40 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 소수성 프릿에 통과시켜 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 합치고 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 EtOAc/DCM (10 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (343 mg, 3.19 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.11 mL, 7.97 mmol) 혼합물을 교반하며 적하 방식으로 첨가하였다. 1시간 후에 주위 온도에서 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. 합쳐진 EtOAc 추출물을 감압 하에 농축하고 잔여물을 MeOH/다이에틸 에터로 연화처리하여 회백색 분말로서 목적 생성물 (254 mg, 0.697 mmol, 37.5%)을 수득하였다.
실시예 465 1-(2,2-다이메틸프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00348
DMF (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 세슘 카보네이트 (100 mg, 0.3100 mmol), 소듐 요오다이드 (8 mg, 0.05 mmol) 및 1-브로모-2,2-다이메틸프로판 (426 mg, 2.8 mmol)을 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발하였다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 회백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.03 mmol, 12%) 을 수득하였다.
실시예 466 1-[(2S)-2-메틸부틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00349
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 (S)-1-브로모-2-메틸부탄 (43 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.054 mmol, 21%)을 생성한다.
실시예 467 1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00350
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 1-(브로모메틸)-1-메틸사이클로부탄 (251 mg, 1.54 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (24 mg, 0.051 mmol, 20%)을 수득하였다.
실시예 468 에틸 2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세테이트
Figure pct00351
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 에틸 브로모아세테이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (23 mg, 0.058 mmol, 30%)을 생성한다.
실시예 469 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00352
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1-브로모부탄-2-온으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.053 mmol, 27%)을 생성한다.
실시예 470 1-(2-에틸부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00353
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 1-브로모-2-에틸부탄 (46 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (37 mg, 0.078 mmol, 30%)을 생성한다.
실시예 471 1-[(1-메톡시사이클로펜틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00354
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 1-(브로모메틸)-1-메톡시사이클로펜탄 (247 mg, 1.28 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 130 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 무색 검으로서 목적 생성물 (17 mg, 0.034 mmol, 13%)을 생성한다.
실시예 472 1-이소펜틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00355
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄 (43 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (22 mg, 0.048 mmol, 19%)을 생성한다.
실시예 473 1-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00356
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-이소프로필-피라졸 (57 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (62 mg, 0.121 mmol, 47%)을 생성한다.
실시예 474 1-이소헥실-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00357
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 1-브로모-4-메틸펜탄 (0.04 mL, 0.2800 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.027 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 475 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00358
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 2-브로모-1-피롤리딘-1-일-에탄온으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (21 mg, 0.05 mmol, 26%)을 생성한다.
실시예 476 N,N-다이메틸-2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세트아미드
Figure pct00359
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아미드로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (39 mg, 0.099 mmol, 51%)을 생성한다.
실시예 477 1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00360
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1,1-다이메틸사이클로부탄 (50 mg, 0.280 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.01 mmol, 4%)을 생성한다.
실시예 478 1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00361
실시예 465에 따라, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (104 mg, 0.260 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1,1-다이메틸-사이클로부탄 (50 mg, 0.280 mmol)을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (3 mg, 0.006 mmol, 2%)을 생성한다.
실시예 479 N-(1-포밀사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00362
DCM (2 mL) 중의 N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (53 mg, 0.13 mmol) 현탁액을 DCM (0.41 mL, 0.14 mmol) 중의 15 중량% 용액인 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 20분 후에, DMF (0.5 mL)를 첨가하여 시약을 완전히 용해하였다. 추가의 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화된 수성 Na2S2O3 (2 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (2 mL)으로 급랭시키고, DCM (5 mL)으로 희석하고 혼합물이 맑아질 때까지 (약 20분) 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고 수성 층을 DCM (5 mL)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 DCM - 10% MeOH/ DCM으로 용리하여 정제하여 백색 분말로서 N-(1-포밀사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (46 mg, 0.11 mmol, 87%)을 수득하였다.
실시예 480 N-tert-부틸-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00363
방법 A10을 사용하여, N-tert-부틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.034 mmol, 38%)을 생성한다.
실시예 481 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00364
방법 A3 (토실레이트)을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (31 mg, 0.082 mmol, 42%)을 생성한다.
실시예 482 8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
중간체 S19-A 메틸 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트
Figure pct00365
자기적으로 교반중인 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (5.20 g, 22.31 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.17 g, 44.63 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 메틸아민 용액 (22.31 mL, 44.63 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을 DCM (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. DCM 층을 수집하고 건조 (Na2SO4)하기 전에 염수 (50 mL)로 세척하고 건조 증발하여 황색 오일로서 메틸 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트 (5.40 g, 99%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.84 (d, J=5.37 Hz, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=15.40, 7.86, 1.60 Hz, 2 H).
중간체 S19-B 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조산
Figure pct00366
자기적으로 교반중인 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)중의 메틸 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트 (1.0 g, 4.1 mmol) 용액에 20 ℃에서 리튬 하이드록사이드 (490 mg, 20.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)과 물 (40 mL) 사이에 분배하고, 물 상을 수집하고 2 N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 이어서 용액을 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하고 합쳐진 유기물을 건조 증류하여 무색 오일로서 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조산 (700 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 6.71 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.82, 1.60 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.77, 1.55 Hz, 1 H)
중간체 S19 -C 3- 브로모 -N-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )-2-( 메틸아미노 ) 벤즈아미드
Figure pct00367
자기적으로 교반중인 DMF (10 mL) 중의 3-브로모-2-(메틸아미노)벤조산 (750 mg, 3.26 mmol) 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸 (581 mg, 3.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. (3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)아민 (365 mg, 3.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 DCM (20 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고 건조하고 (MgSO4) 건조 증발하여 잔여물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 24 g; 헥산 중의 0 내지 40% - EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 3-브로모-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(메틸아미노)벤즈아미드 (570 mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.73 (d, J=5.37 Hz, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 5.52 (q, J=5.53 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 6.64 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.82, 1.51 Hz, 1 H) 9.07 (t, J=5.79 Hz, 1 H)
중간체 S19-D 8-브로모-1-메틸-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00368
자기적으로 교반중인 THF (50 mL) 중의 3-브로모-2-(메틸아미노)-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 (500 mg, 1.54 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 트라이포스진 (229 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민 (0.21 mL, 1.54 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다(pH 8.0). 혼합물을 EtOAc (100 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 수집하고 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서 8-브로모-1-메틸-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (540 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 8.07 (q, J=1.57 Hz, 1 H) 8.09 (q, J=1.60 Hz, 1 H)
중간체 S19-E 8-브로모-1-메틸-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00369
8-브로모-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온 (550 mg, 1.57 mmol)을 20 ℃에서 클로로설폰산 (183 mg, 1.57 mmol)으로 처리하고, 생성된 갈색 용액을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 얼음에 붓고 생성된 침전물을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고 건조 증발하여 담황색 고체로서 8-브로모-1-메틸-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (690 mg, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 8.09 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.98 Hz, 1 H)
S19-F 8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00370
자기적으로 교반중인 DMF (20 mL) 중의 8-브로모-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (700 mg, 1.56 mmol) 및 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (185 mg, 1.72 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 트라이에틸아민 (0.73 mL, 3.43 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 24 g; DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 백색 포말로서 목적 생성물 (560 mg, 1.16 mmol, 74%)을 수득하였다.
실시예 483 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00371
8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.17 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (43.77 mg, 0.35 mmol), 세슘 카보네이트 (173 mg, 0.53 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 (20.3 mg, 0.02 mmol)을 7 mL 마이크로파 바이알에 넣고 이어서 THF (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 넣고, 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 상기 바이알을 이어서 밀봉하고 마이크로파 조사 하에 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 건조 증발하여 잔여물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.041 mmol, 25%)을 수득하였다.
실시예 484 1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pct00372
얼음조 중에서 냉각된 THF (5 mL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.81 mmol) 용액에 DCM (3 mL) 중의 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.05 mL, 0.40 mmol) 및 1-클로로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.38 mmol) 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 건조 증발하였다. 조 생성물 혼합물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (48 mg, 0.16 mmol, 42%)을 수득하였다.
실시예 485 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00373
방법 A1을 사용하여, N-[[3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]-N-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]아세트아미드 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 EtOAc - 5% MeOH/EtOAc로 용리하고, 다이에틸 에터로부터 연화처리하여 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.027 mmol, 49%)을 수득하였다.
실시예 486 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00374
중간체 S20-A 3-(1-메틸피라졸-4-일)프로파노일 클로라이드
Figure pct00375
WO2010/66829 A1의 방법에 따라, DCM (5 mL) 중의 3-(1-메틸피라졸-4-일)프로파논산 (0.5 g, 3.2 mmol) 현탁액을 5방울의 DMF (0.0500 mL) 및 티오닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 30분 동안 환류로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 오일성 잔여물 3-(1-메틸피라졸-4-일)프로파노일 클로라이드 (560 mg, 3.26 mmol, 100%)을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H)
중간체 S20-B N-(2-포밀페닐)-3-(1-메틸피라졸-4-일)프로판아미드
Figure pct00376
조 2-아미노벤즈알데하이드 (약 7 mmol), (반응식 16에 기술된 바와 같이 제조된 황색 오일)를 THF (40 mL) 중에 취하고 3-(1-메틸피라졸-4-일)프로파노일 클로라이드 (1.5 g, 8.9 mmol)에 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.9 mL, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 트라이에틸아민 (1.6 mL, 11.2 mmol)을 첨가하여 플라스크 바닥 주변의 점성의 끈적끈적한 오일을 용해하고자 하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고 이어서 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 1:1 이소헥산: EtOAc - EtOAc로 정제하여 연황색 오일로서 N-(2-포밀페닐)-3-(1-메틸피라졸-4-일)프로판아미드 (640 mg, 2.5 mmol, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 11.15 (br. s., 1H), 9.92 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H)
LCMS (높은 pH)가 UV에 의해 256.1 [M-H]- T= 0.89 min, 62% 순도를 나타냈다. 1.35 min (질량= 566)에서 18% 불순물.
중간체 S20-C 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00377
문헌 [Heterocycles, 2005, 65, 9, 2095-2105]에 따라, DMF (15 mL) 중의 N-(2-포밀페닐)-3-(1-메틸피라졸-4-일)프로판아미드 (640 mg, 2.5 mmol) 용액을 세슘 카보네이트 (4.1 g, 12.4 mmol)로 처리하고 70 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 DCM (50 mL) 및 포화된 수성 NH4Cl (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 포화된 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조하고(소수성 프릿) 농축하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 EtOAc - 10% MeOH/ EtOAc로 용리하여 연황색 고체로서 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴놀린-2-온 (274 mg, 1.15 mmol, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (dd, J=1.3, 7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
LCMS: 높은 pH - UV에 의해 238.0 [M-H]- T= 0.83 min, 100% 순도를 나타냄; 낮은 pH - UV에 의해 240.1 [M+H]+ T= 0.79 min, 100% 순도를 나타냄.
중간체 S20-D 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00378
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴놀린-2-온 (400 mg, 1.67 mmol)을 교반중인 클로로설폰산 (4 mL, 1.67 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고 교반과 함께 적하 방식으로 얼음 (10 g, 10℃에서 아세톤/얼음조 중에서 냉각됨)에 첨가하였다. 생성된 침전물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 물 (2 x 4 mL)로 세척하고 진공 하에 40 ℃에서 16시간 동안 건조하여 갈색 고체로서 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드 (400 mg, 1.18 mmol, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.63 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 7.22 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.65 (dd, J=8.48, 1.88 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.80 (d, J=1.79 Hz, 1 H) 11.85 (br. s., 1 H)
S20-E N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00379
DMF (1 mL) 중의 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드 (43 mg, 0.13 mmol) , 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.19 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.38 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (16 mg, 0.13 mmol) 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하고 자동화된 컬럼 크로마토그래피로, DCM - 10% MeOH/DCM으로 용리하여 여과하여 백색 분말로서 목적 생성물 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (30 mg, 0.081 mmol, 63%)를 수득하였다.
실시예 487 3-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00380
중간체 S21-A 3-브로모-1-옥시도-퀴놀린-1-이움
Figure pct00381
문헌 [Synth. Comm. 30, (3), 427-432]에 기술된 바에 따라, 클로로폼 (8 mL) 중의 3-브로모퀴놀린 (0.65 mL, 4.8 mmol) 용액을 실온에서 3-클로로퍼벤조산 (1.2 g, 5.3 mmol)으로 일부 처리하고, 혼합물을 블라스트 쉴드 뒤에서 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (6 mL) 및 1M NaOH (2 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 상을 CHCl3 (15 mL)으로 재추출하고 합쳐진 유기물을 5 중량% 수성 소듐 설파이트 (10 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 농축하여 회백색 고체로서 3-브로모-1-옥시도-퀴놀린-1-이움 (1.1 g, 4.7 mmol, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.74 - 8.58 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 3H)
LCMS (높은 pH)가 UV에 의해 224/226 [M+H]+, T= 0.80 min, 98% 순도를 나타냄.
중간체 S21-B 3-브로모-1H-퀴놀린-2-온
Figure pct00382
물 (14 mL) 및 DCM (7 mL) 중의 3-브로모-1-옥시도-퀴놀린-1-이움 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (431 mg, 10.8 mmol) 혼합물을 격렬하게 교반하고 실온에서 벤조일 클로라이드 (0.65 mL, 5.6 mmol)로 서서히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고 고체를 물 및 DCM으로 세척하고 오븐 건조하여 백색 고체로서 3-브로모-1H-퀴놀린-2-온 (637 mg, 2.8 mmol, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.27 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H)
LCMS (높은 pH)가 UV에 의해 223.9/225.9 [M+H]+, T= 0.87 min, 100% 순도를 나타냄.
중간체 S21-C 3-브로모-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00383
클로로설폰산 (2 mL, 30 mmol) 중의 3-브로모-1H-퀴놀린-2-온 (637 mg, 2.84 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 65 ℃에서 (밀봉된 튜브) 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 교반중인 물 (약 5 mL)에 조심스럽게 피펫팅하고, 생성된 침전물을 수집하여 여과하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고 오븐 건조하여 백색 분말 (333 mg)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (높은 pH)가 47% SM (0.86 분) 및 49% 생성물 (0.98 및)의 혼합물을 나타냈다. 생성물 피크의 경우 321.9, 323.9 [M+H]+를 나타냈다..
S21-D 3-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00384
DMF (2 mL) 중의 3-브로모-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설포닐 클로라이드 (150 mg, 0.23 mmol), 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (38 mg, 0.35 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.7 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (28 mg, 0.23 mmol) 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 건조 농축하여 오일성 잔여물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (DCM - 10% MeOH/ DCM- 약한 발색단)로 정제하여 백색 분말로서 3-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (46 mg, 0.13 mmol, 55%)를 수득하였다.
실시예 488 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00385
중간체 S22-A 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페닐 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00386
헥산 중의 n-부틸리튬 (36.3 mL, 90.8 mmol) 2.0 M 용액을 자기적으로 교반중인 THF (100 mL) 중의 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페놀 (20 g, 90.8 mmol)에 질소 하에 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (8.65 mL, 95.3 mmol)을 이어서 5분에 걸쳐 반응물에 첨가하고, 생성된 탁한 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)의 포화된 수성 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 수성을 다이에틸 에터 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 액체를 합치고 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고 건조 (Na2SO4)하였다. 용매를 진공에서 제거하고 오일(23.4 g)로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 (50 mL) 중에 취하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 수집하였다. 필터 케이크를 메탄올 (3 × 15 mL)로 세척하고 진공하에 40 ℃에서 2시간 동안 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물 (24 g, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.08 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.28 (s, 18H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H)
중간체 S22-B 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페닐 1-(메틸-d3)사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct00387
자기적으로 교반중인 THF (50 mL) 중의 (2,6-다이-tert-부틸-4-메틸-페닐) 사이클로프로판카복실레이트 (7.8 g, 27.0 mmol) 용액에 질소 하에 -78℃에서 헥산 (21.3 mL, 29.8 mmol) 중의 tert-부틸리튬의 1.6 M 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 요오도메탄-d 3 (2.02 mL, 32.45 mmol) 용액을 이어서 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하며 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 (60 mL)로 희석하고 건조(Na2SO4) 전에 포화된 수성 NH4Cl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 100 g; 헥산 중의 0 내지 40% - EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (6.8 g, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.08 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (s, 18H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H)
중간체 S22 -C 1-( 메틸 - d 3 )사이클로프로판-1- 카복실산
Figure pct00388
자기적으로 교반중인 THF (150 mL) 중의 용액 of (2,6-ditert-부틸-4-메틸-페닐) 1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로판카복실레이트 (6.4 g, 20.9 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (14.1 g, 126 mmol) 용액을 질소 하에 20 ℃에서 물 (0.75 mL, 41.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 36시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 2 N KOH (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 얼음에서 냉각시키고 6 N HCl로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 에터 (2 × 40 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일로서 목적 생성물 (2.0 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br. s., 1H), 1.03 (q, J=3.4 Hz, 2H), 0.65 (q, J=3.6 Hz, 2H)
중간체 S22-D 1-(메틸-d3)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00389
tert-부탄올 (10 mL) 중의 1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로판카복실산 (2.0 g, 19.39 mmol), 다이페닐 포스포릴 아자이드 (3.76 mL, 17.45 mmol) 및 트라이에틸아민 (5.39 mL, 38.79 mmol) 용액을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (40 mL) 및 EtOAc (30 mL)의 2-상 혼합물에 부었다. 2-상 혼합물을 15분 동안 교반하는 동안 고체 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 제거하였다. 수성 층을 수집하고 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 이어서 물 (20 mL)로 세척한 다음 건조 증류 전에 마그네슘 설페이트로 건조하여 회백색 고체 (1.6 g)를 수득하였다. 상기 고체 물질을 1,4-다이옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고 다이옥산 (10 mL) 중의 수소 클로라이드 4 N 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하는 동안 침전물이 형성되었다. 에터 (100 mL)를 혼합물에 분배적인 방식으로 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에터 (2 × 30 mL)로 세척하고 5분 동안 공기 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물 (0.5 g, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (br. s., 3H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H)
S22-E 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00390
자기적으로 교반중인 DMF (5 mL) 중의 1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.81 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.08 mL, 6.51 mmol) 용액에 질소 하에 20 ℃에서 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (770 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고 건조 증류 전에 MgSO4 상에서 건조하여 조 생성물을 수득하고, 이를 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; RediSep - 24 g; DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 (430 mg, 1.096 mmol, 60.6%)을 수득하였다.
실시예 489 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00391
1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (240 mg, 0.65 mmol)을 교반중인 DMF (4 mL) 중의 1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.54 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.43 mL, 2.44 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (50 mg, 0.12 mmol, 23%)을 수득하였다.
실시예 490 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00392
DMF (2 mL) 중의 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.25 mmol), 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸 (37 mg, 0.25 mmol), 포타슘 카보네이트 (70 mg, 0.51 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (42 mg, 0.25 mmol) 혼합물을 마이크로파에서 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 prep HPLC (높은 pH)에서 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (68 mg, 0.136 mmol, 53%)을 수득하였다.
실시예 491 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00393
DMF (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (30 mg, 0.08 mmol) 및 요오도메탄 (0.01 mL, 0.1 mmol) 용액을 포타슘 카보네이트 (13 mg, 0.1 mmol)로 처리하고 마이크로파 조사 하에 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL) 및 DCM (5 mL)으로 희석하고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 재추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 농축하고 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드 (8 mg, 0.021 mmol, 26%)를 수득하였다.
실시예 492 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드
Figure pct00394
DMF (2 mL) 중의 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드 (60 mg, 0.16 mmol), 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸 (23 mg, 0.16 mmol), 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.32 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (27 mg, 0.16 mmol) 혼합물을 마이크로파에에서 80 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.042 mmol, 26%)을 수득하였다.
실시예 493 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(5-메틸-2-티에닐)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00395
8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.17 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (44 mg, 0.35 mmol), 세슘 카보네이트 (173 mg, 0.53 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 (20 mg, 0.02 mmol)을 7 mL 마이크로파 바이알에 넣고 이어서 THF (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 넣고, 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서 바이알을 밀봉하고 마이크로파 조사로 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 건조 증발하여 잔여물을 수득하고, 이를 prep HPLC (높은 pH)로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.04 mmol, 32%)을 수득하였다.
실시예 494 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소티아졸-4-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00396
DMF (4 mL) 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (74 mg, 0.23 mmol), 이소티아졸-4-일메틸 메탄설포네이트 (43.7 mg, 0.23 mmol), 포타슘 카보네이트 (62.5 mg, 0.45 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (37.53 mg, 0.23 mmol) 혼합물을 마이크로파에서 80 ℃에서 45분 동안 교반하며 가열하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하고 유기 상을 수집하고 건조 증류하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 prep. HPLC (높은 pH)으로 정제하여 백색 고체 (20 mg, 0.0471 mmol, 21%)로서 목적 생성물 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소티아졸-4-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드를 수득하였다.
실시예 495 N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00397
DMF (2 mL) 중의 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드 (261 mg, 1 mmol) 현탁액을 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.11 g, 1 mmol)로 처리하고 얼음/MeOH 조 중에서 -10 ℃에서 냉각시켰다. 용액을 5분에 걸쳐 트라이에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)으로 처리하였다. DMF (2 mL) 중의 2-(2-피리딜)에틸아민 (0.16 mL, 1.3 mmol)을 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 추가의 트라이에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발하였다. 실리카(CH2Cl2/ 에터/MeOH/Et3N 용리액) 상에서 잔여물을 플래시 크로마토그래피를 수행하여 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[2-(2-피리딜)에틸]벤즈아미드 (257 mg, 0.686 mmol, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.39 -7.32 (m,1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H), 5.32 (br s, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 1.23, (s, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.48-0.42 (m, 2H)
트라이포스진 (99 mg, 0.33 mmol)을 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 2-아미노-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[2-(2-피리딜)에틸]벤즈아미드 (250 mg, 0.668 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 2M 수성 소듐 하이드록사이드 (2 mL, 2M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 2M HCl로 pH 2로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고 증발시키고 prep HPLC로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (160 mg, 0.40 mmol, 60%)을 수득하였다.
실시예 496 3-(2-시아노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00398
DMF (2 mL) 중의 2,4-다이옥소-1H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드 (261 mg, 1 mmol) 현탁액을 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.11 g, 1 mmol)로 처리하고 얼음/MeOH 조 중에서 -10 ℃로 냉각하였다. 용액을 5분에 걸쳐 트라이에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)으로 처리하였다. DMF (2 mL) 중의 3-아미노프로피오니트릴 (0.1 mL, 1.3 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가의 트라이에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발하였다. 실리카 (CH2Cl2/ 에터/MeOH/Et3N 용리액) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 잔여물 2-아미노-N-(2-시아노에틸)-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 (87 mg, 0.27 mmol, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.19, 1.16, (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H)
트라이포스진 (40 mg, 0.13 mmol)을 0 ℃ 에서 THF (10 mL) 중의 2-아미노-N-(2-시아노에틸)-5-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]벤즈아미드 (87 mg, 0.27 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 2M 수성 소듐 하이드록사이드 (2 mL, 2M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 2M HCl로 pH 2로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, 증발시키고 prep HPLC로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (67 mg, 0.192 mmol, 71%)을 수득하였다.
실시예 497 3-(2-시아노에틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00399
방법 A10을 사용하여, 3-(2-시아노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (50 mg, 0.144 mmol), 포타슘 카보네이트 (24 mg, 0.172 mmol) 및 요오도메탄 (20 uL, 0.34 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.069 mmol, 48%)을 생성한다.
실시예 498 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00400
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (145 mg, 0.362 mmol), 포타슘 카보네이트 (60 mg, 0.435 mmol) 및 요오도메탄 (27 uL, 0.435 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 80 ℃로 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (52 mg, 0.126 mmol, 35%)을 생성한다.
실시예 499 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00401
방법 A3 (2 당량 NaH와 함께)을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드, 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드 및 1 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.0124 mmol, 6%)을 생성한다.
실시예 500 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00402
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸 및 1 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.0664 mmol, 34%)을 생성한다.
실시예 501 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00403
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드, 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 및 1 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.0261 mmol, 13%)을 생성한다.
실시예 502 1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00404
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (60 mg, 0.148 mmol), 포타슘 카보네이트 (25 mg, 0.177 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (11 uL, 0.155 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 100 ℃로 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.038 mmol, 26%)을 생성한다.
실시예 503 1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00405
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (58 mg, 0.148 mmol), 포타슘 카보네이트 (25 mg, 0.177 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (11 uL, 0.155 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 100 ℃로 가열하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (16 mg, 0.037 mmol, 25%)을 생성한다.
실시예 504 3-(퓨릴메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00406
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 퓨란-3-메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.0257 mmol, 10%)을 생성한다.
실시예 505 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00407
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-이미다졸메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (4 mg, 0.0103 mmol, 5%)을 생성한다.
실시예 506 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00408
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (18 mg, 0.0445 mmol, 23%)을 생성한다.
실시예 507 3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00409
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (160 mg, 0.517 mmol) 및 (1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)메탄올 (127 uL, 1.034 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 무색 검으로서 목적 생성물 (15 mg, 0.035 mmol, 6.7%)을 생성한다.
실시예 508 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00410
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.323 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H,1,2,3,4-테트라졸 (43 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (39 mg, 0.096 mmol, 30%).
실시예 509 3-[(4-이소프로필티아다이아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00411
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.323 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-이소프로필-1,2,3-티아다이아졸 (57 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 목적 회백색 분말로서 생성물 (26 mg, 0.058 mmol, 18%)을 생성한다.
실시예 510 3-(이소티아졸-5-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00412
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (160 mg, 0.517 mmol) 및 이소티아졸-5-일메탄올 (119 mg, 1.034 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (9 mg, 0.022 mmol, 4.3%)을 생성한다.
실시예 511 1- 메틸 -N-(1- 메틸사이클로프로필 )-3-[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 ]-2,4- 다이옥소 - 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00413
방법 A2를 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (135 mg, 0.436 mmol) 및 (4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메탄올 (100 mg, 0.873 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (21 mg, 0.052 mmol, 12%)을 생성한다.
실시예 512 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00414
교반중인 THF (50 mL) 및 DCM (30 mL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.9 mL, 22.4 mmol) 용액에 0 ℃에서 1-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (1.07 g, 8.51 mmol) 혼합물 및 이어서 1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (2.46 g, 8.96 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 백색 고체를 MeOH로부터 연화처리하고, 여과하고 진공 하에 건조하여 백색 분말로서 목적 생성물 (1.43 g, 4.37 mmol, 49%)을 수득하였다.
실시예 513 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소옥사졸-5-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00415
방법 A3을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (200 mg, 0.611 mmol) 및 5-(브로모메틸)-1,2-옥사졸 (99 mg, 0.611 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (77 mg, 0.189 mmol, 31%)을 생성한다.
실시예 514 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00416
방법 A3을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.323 mmol) 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸 (57 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (64 mg, 0.152 mmol, 47%)을 생성한다.
실시예 515 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00417
방법 A3을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (120 mg, 0.367 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸 (54 mg, 0.367 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.034 mmol, 9.3%)을 생성한다.
실시예 516 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00418
이사토산 무수물 클로로설폰산의 클로로설포닐화에 의해 제조된 DMF (200 mL) 중의 1,4-다이하이드로-2,4-다이옥소-2H-3,1-벤즈옥사진-6-설포닐 클로라이드 (14 g, 53.5 mmol) 현탁액을 60 ℃에서 1-플루오로메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (8.0 g, 64 mmol)로 처리하고, 얼음/MeOH 조 에서 -10 ℃에서 냉각시켰다. 용액을 트라이에틸아민 (16.3 mL, 96.7 mmol)으로 서서히 처리하고 생성된 용액을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (40 mL) 중의 (3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)아민 (8.97 g, 80.0 mmol)을 반응 혼합물이 0 ℃에서 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민 (14.8 mL, 107 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (450 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 EtOAc (2 x 900 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수 (450 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 건조 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고 건조하여 백색 고체로서 2-아미노-5-[(1-플루오로메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 (6.0 g, 16.4 mmol, 31%)를 수득하였다.
트라이포스진 (2.31 g, 7.73 mmol)을 얼음조 중에서 냉각된 THF (120 mL) 중의 2-아미노-5-[(1-플루오로메틸사이클로프로필)설파모일]-N-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]벤즈아미드 (6.0 g, 16.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성된 후, 트라이에틸아민 (2.35 mL, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각으로부터 제거하고 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH (120 mL)로 급랭시키고 밤새 교반하였다. 다음날 아침, EtOAc (240 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 냉각시키고 2 M HCl (pH 3까지)로 산성화하였다. 유기 상을 분리하고 건조 증발시켜 백색 분말로서 목적 생성물 (5.1 g, 12.5 mmol, 76%)을 수득하였다.
실시예 517 1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00419
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도메틸사이클로프로판으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (22 mg, 0.0476 mmol, 32%)을 생성한다.
실시예 518 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00420
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (24 mg, 0.0465 mmol, 32%)을 생성한다.
실시예 519 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00421
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (30 mg, 0.0581 mmol, 40%)을 생성한다.
실시예 520 1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00422
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도에탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.0458 mmol, 31%)을 생성한다.
실시예 521 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00423
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(브로모메틸)-3-메틸-1,2-옥사졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.0397 mmol, 27%)을 생성한다.
실시예 522 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00424
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (22 mg, 0.0460 mmol, 31%)을 생성한다.
실시예 523 1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00425
실시예 465에 따라, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.245 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (19 uL, 0.269 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이는 베이지색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.038 mmol, 16%)을 생성한다.
실시예 524 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00426
실시예 465에 따라, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.245 mmol) 및 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란 (60 uL, 0.538 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이는 베이지색 분말로서 목적 생성물 (21 mg, 0.042 mmol, 25%)을 생성한다.
실시예 525 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메톡시프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00427
실시예 465에 따라, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (105 mg, 0.256 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (62 uL, 0.564 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (34 mg, 0.071 mmol, 28%)을 생성한다.
실시예 526 1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00428
방법 A2를 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (306 mg, 0.749 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (61 uL, 0.824 mmol)을 사용하여 제조하였다. 밤새 주위 온도에서 교반한 후에, 추가의 1-브로모-2-플루오로에탄 (61 uL, 0.824 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃로 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (16 mg, 0.035 mmol, 4.7%)을 생성한다.
실시예 527 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00429
실시예 465에 따라, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.245 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸에터 (22 uL, 0.269 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.01 mmol, 4.4%)을 생성한다.
실시예 528 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(4-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00430
방법 A3을 사용하여(2 당량 NaH와 함께), 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-(브로모아세틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.0117 mmol, 6%)을 생성한다.
실시예 529 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00431
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 2-브로모-1-(2-티에닐)에탄온을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (34 mg, 0.0784 mmol, 40%)을 생성한다.
실시예 530 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-펜아실-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00432
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (31 mg, 0.0725 mmol, 37%)을 생성한다.
실시예 531 3-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00433
방법 A3을 사용하여, 1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 4-(브로모아세틸)벤조니트릴로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (29 mg, 0.0641 mmol, 33%)을 생성한다.
실시예 532 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00434
실시예 465에 따라, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.245 mmol) 및 3-브로모프로핀 (19 uL, 0.269 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.054 mmol, 5.5%)을 생성한다.
실시예 533 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00435
방법 A2를 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (19 mg, 0.043 mmol, 8.4%)을 생성한다.
실시예 534 N-[1-( 플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-1- 메틸 -2,4- 다이옥소 -3-(티아졸-5-일 메 틸) 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00436
방법 A2를 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 5-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.019 mmol, 3.6%)을 생성한다.
실시예 535 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00437
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (200 mg, 0.49 mmol), 포타슘 카보네이트 (136 mg, 0.979 mmol) 및 1-브로모프로판 (53 uL, 0.59 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.029 mmol, 5.9%)을 생성한다.
실시예 536 1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00438
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (200 mg, 0.49 mmol), 포타슘 카보네이트 (136 mg, 0.979 mmol) 및 1-브로모부탄 (63 uL, 0.59 mmol)을 사용하여 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (66 mg, 0.142 mmol, 29%)을 생성한다.
실시예 537 내지 549, 560 내지 598, 607 내지 613 및 617 내지 620에 대한 일반적인 실험
미리-충전된 실리카 겔 카트리지(YMC 4g, 40 내지 60μm 실리카 입자)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였고 최대 작동 압력은 200psi/14bar이다. Merck Type 60 F254 실리카 겔로 0.25 mm의 두께로 코팅된 5 x 10 cm 플레이트로 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 상업적 원천으로부터 입수한 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. 또는 Fisher Chemicals Ltd로부터 입수하였으며, 추가의 건조 없이 사용하였다. HPLC 등급의 용매를 Fisher Chemicals Ltd. 또는 Romil Ltd로부터 입수하였다.
모든 화합물은 달리 지시되지 않는 한 LC-MS 및 1H NMR 스펙트럼 둘 모두를 조사하여 측정된 바와 같이 95% 초과의 순도였다. Cl 또는 Br이 존재하는 경우, 예상되는 동위원소 분포 패턴이 관찰되었다.
1H NMR
400 MHz Varian 분광기에서 양성자 (1H) 및 탄소 (13C) NMR 스펙트럼을 기록하였다. 전형적으로 테트라메틸실란(TMS) 또는 중수소화된 용매를 내부 표준으로 하는 화학적 이동을 갖는 중수소화된 메탄올 (CD3OD) 또는 중수소화된 다이메틸설폭사이드 (d 6-DMSO) 중에서 용액을 제조하였다. 1H NMR 데이터는 화학적 이동 (δ), 적분 (예컨대, 1H), 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광역; dd, 이중선의 이중선 등) 및 Hz에서의 결합 상수 (J) (확대된 신호에서 명백한 커플링을 의미함)를 나타내며 보고되었다. 중수소화된 용매는 Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss 또는 Fluorochem으로부터 입수하였다.
분석적인 LC-MS (방법 D).
LC-MS 분석을 YMC 트리아트(triat) YMC triat C18 또는 YMC ODS C18, 3.0 μm 컬럼 (4.6 x 50 mm) 및 UV 다이오드 어레이 검출 (210 내지 400 nm)이 장착된 시마츠(Shimadzu) LCMS 시스템에서 수행하였다. 시마츠 SQD 검출기를 사용하여 양성 및 음성 질량 이온 검출을 수행하였다. 담황색 산성 또는 염기성 용매 또는 다음의 세부사항과 같은 구배로 분석을 수행하였다.
낮은 pH:
용매 A - 물 + 5 mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 포름산
용매 B - 아세토니트릴 중의 5% 용매 + 0.1% 포름산
높은 pH:
용매 A - 물 + 5 mM 암모늄 포름산염 + 0.1% 암모니아 용액
용매 B - 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아 용액
구배:
Figure pct00439
예비적(preparative) HPLC
일부 화합물을 UV 다이오드 어레이 검출(210 내지 400 nm) 및 질량-지시적 수집을 갖춘(이 둘 모두 양성 및 음성 질량 이온 검출을 사용함) 40 mL/분의 유속으로 작동하는, YMC-ODS 10 μm C18, 500 mm x 30 mm i.e., 컬럼이 장착된 예비적 HPLC로 정제하였다.
산성 또는 염기성 용매 시스템을 적절하게 사용하여 정제를 수행하였다. 시스템 상의 화합물 보유 시간을 30 내지 50 uL의 시험 주사를 사용하여 통상적으로 평가한 다음, 관찰된 보유 시간에 기초하여 아래 세부사항과 같이 적절하게 선택된 집중 구배를 사용하여 정제하였다.
낮은 pH:
용매 A - 물 + 10mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1% 포름산
용매 B - 아세토니트릴 + 5% 물 +0.1% 포름산
표준 구배
Figure pct00440
실시예 537 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00441
(5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)과 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (58 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.027 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 538 1-[(6-시아노-2-피리딜)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00442
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 6-(클로로메틸)피콜리노니트릴 (65 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.029 mmol, 7.3%)을 수득하였다.
실시예 539 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00443
(5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (58 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.021 mmol, 8.3%)을 수득하였다.
실시예 540 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00444
(6-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (26 mg, 0.050 mmol, 19%)을 수득하였다.
실시예 541 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00445
(2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (58 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (46 mg, 0.090 mmol, 35%)을 수득하였다.
실시예 542 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00446
(3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (100 mg) 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.030 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 543 1-[(4-시아노페닐)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00447
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (84 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (60 mg, 0.115 mmol, 29%)을 수득하였다.
실시예 544 1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00448
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-플루오로-2-요오도에탄 (75 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.031 mmol, 7.9%)을 수득하였다.
실시예 545 1-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00449
(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메탄올 (100 mg) 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)외 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.048 mmol, 19%)을 수득하였다.
실시예 546 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00450
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 (76 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (21 mg, 0.042 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 547 1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00451
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 (62 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.019 mmol, 5.0%)을 수득하였다.
실시예 548 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00452
(2-메틸옥사졸-5-일)메탄올 (100 mg) 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (51 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (25 mg, 0.050 mmol, 19%)을 수득하였다.
실시예 549 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소부틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00453
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판 (59 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (37 mg, 0.080 mmol, 20%)을 수득하였다.
실시예 550 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00454
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.0539 mmol, 37%)을 생성한다.
실시예 551 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00455
방법 A10(2.2 당량 K2CO3과 함께)을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.0338 mmol, 23%)을 생성한다.
실시예 552 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00456
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.0231 mmol, 16%)을 생성한다.
실시예 553 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00457
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (30 mg, 0.0596 mmol, 41%)을 생성한다.
실시예 554 1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00458
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (29 mg, 0.0560 mmol, 38%)을 생성한다.
실시예 555 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00459
방법 A10(2.2 당량 K2CO3과 함께)을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.0557 mmol, 38%)을 생성한다.
실시예 556 N-[1-( 플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-3-[(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 메틸 ]-1-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 메틸 ]-2,4- 다이옥소 - 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00460
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.0159 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 557 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00461
방법 A10 (2.2 당량 K2CO3과 함께), N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.0556 mmol, 38%)을 생성한다.
실시예 558 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00462
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, (5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (30 mg, 0.0595 mmol, 17%)을 생성한다.
실시예 559 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00463
방법 A2를 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1,3-옥사졸-4-일메탄올로부터 제조하였다. 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트를 DIAD에 넣고, 조 생성물을 DCM으로 연화처리하여 하이드라진 부산물을 제거하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.0163 mmol, 7%)을 생성한다.
실시예 560 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피라졸-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00464
1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸을 피라졸을 1-브로모-2-클로로에탄과 반응시킴으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸 (37 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (7 mg, 0.014 mmol, 5.4%)을 수득하였다.
실시예 561 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00465
(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 0 ℃에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)을 트라이에틸아민 (2.5 당량)과 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 트라이에틸아민 (2.5 당량)과 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 메실레이트로 전환시켰다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (83 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.012 mmol, 4.6%)을 수득하였다.
실시예 562 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00466
(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (30 mg, 0.060 mmol, 23%)을 수득하였다.
실시예 563 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00467
티아졸-5-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.030 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 564 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-5-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00468
옥사졸-5-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (51 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.041 mmol, 16%)을 수득하였다.
실시예 565 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00469
(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올을 DCM 중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 알킬 클로라이드로 전환시켰다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 알킬 클로라이드 (37 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (66 mg, 0.132 mmol, 51%)을 수득하였다.
실시예 566 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00470
2-(2-피리딜)에탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (57 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.021 mmol, 8.2%)을 수득하였다.
실시예 567 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00471
(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량) 을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.056 mmol, 21%)을 수득하였다.
실시예 568 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00472
2-메틸-1H-이미다졸-5-메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)과 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 2시간 동안 주위 온도로 가온함으로써 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (83 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.022 mmol, 8.4%)을 수득하였다.
실시예 569 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00473
(5-메틸피라진-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (54 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (35 mg, 0.068 mmol, 26%)을 수득하였다.
실시예 570 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00474
사이클로프로판-1,1-다이일다이메탄올을 DCM 중에서 TBDMS 클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여 TBDMS 에터로서 일(mono)-보호하였다. 이어서, 유리 알콜을 DCM 중의 메탄설포닐 클로라이드 및 트라이에틸아민을 사용하여 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 (플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (84 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. TBDMS 기를 탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.026 mmol, 10%)을 수득하였다.
실시예 571 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00475
(4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량) 을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (57 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.027 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 572 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00476
(4-메틸티아졸-5-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (56 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (15 mg, 0.029 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 573 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00477
(6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (57 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.021 mmol, 8.2%)을 수득하였다.
실시예 574 1-(2-시아노에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00478
3-하이드록시프로판니트릴을 DCM 중의 메탄설포닐 클로라이드와 트라이에틸아민을 반응시킴으로써 상응하는 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), m (26 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (10 mg, 0.022 mmol, 8.4%)을 수득하였다.
실시예 575 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00479
1H-이미다졸-5-메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)과 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알코올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 상응하는 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (79 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 회백색 분말로서 목적 생성물 (31 mg, 0.064 mmol, 24%)을 수득하였다.
실시예 576 1-[(3-에틸이미다졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00480
(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 DCM 중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 알킬 클로라이드로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 알킬 클로라이드 (41 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.023 mmol, 9%)을 수득하였다.
실시예 577 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00481
이소티아졸-4-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (33 mg, 0.065 mmol, 25%)을 수득하였다.
실시예 578 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00482
이소티아졸-5-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (52 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (21 mg, 0.042 mmol, 16%)을 수득하였다.
실시예 579 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00483
(5-메틸이소옥사졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.034 mmol, 13%)을 수득하였다.
실시예 580 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00484
(2-메틸옥사졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (54 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (16 mg, 0.032 mmol, 12%)을 수득하였다.
실시예 581 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00485
티아졸-4-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (52 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (11 mg, 0.022 mmol, 8.4%)을 수득하였다.
실시예 582 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00486
(2-메틸티아졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (59 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.025 mmol, 10%)을 수득하였다.
실시예 583 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00487
(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (60 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (19 mg, 0.037 mmol, 14%)을 수득하였다.
실시예 584 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00488
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 (66 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (19 mg, 0.038 mmol, 9.7%)을 수득하였다.
실시예 585 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소옥사졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00489
이소옥사졸-5-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (51 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.027 mmol, 10%)을 수득하였다.
실시예 586 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00490
(1H-피라졸-3-일)메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)을 트라이에틸아민 (2.5 당량)과 반응시키고 주위 온도로 가열함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (79 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.012 mmol, 4.7%)을 수득하였다.
실시예 587 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00491
1H-1,2,4-트라이아졸-5-메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)을 트라이에틸아민 (2.5 당량)과 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (79 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.016 mmol, 6.3%)을 수득하였다.
실시예 588 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00492
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 DCM 중의 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 알킬 클로라이드로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 알킬 클로라이드 (37 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 회백색 분말로서 목적 생성물 (37 mg, 0.074 mmol, 28%)을 수득하였다.
실시예 589 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00493
(1,3,4-티아다이아졸-2-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (56 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (24 mg, 0.047 mmol, 18%)을 수득하였다.
실시예 590 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00494
(1H-피라졸-4-일)메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)을 트라이에틸아민 (2.5 당량)과 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (79 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (14 mg, 0.029 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 591 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00495
(3-메틸이소티아졸-5-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. MDF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (59 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 분말로서 목적 생성물 (7 mg, 0.013 mmol, 5.2%)을 수득하였다.
실시예 592 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00496
(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 Boc-무수물 (1.2 당량)과 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 Boc-보호하였다. 이어서, 상기 Boc-보호된 아민의 알콜을 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.5 당량)와 트라이에틸아민 (2.5 당량)을 반응시키고 주위 온도로 2시간 동안 가온함으로써 메실레이트로 전환하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 메실레이트 (83 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 다이옥산 중에서 HCl로 Boc-탈보호한 후에, 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.030 mmol, 11%)을 수득하였다.
실시예 593 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00497
(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (29 mg, 0.058 mmol, 22%)을 수득하였다.
실시예 594 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00498
(2-메틸티아졸-5-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (56 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.023 mmol, 8.9%)을 수득하였다.
실시예 595 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00499
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (54 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.024 mmol, 9.2%)을 수득하였다.
실시예 596 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00500
(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (55 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (22 mg, 0.044 mmol, 17%)을 수득하였다.
실시예 597 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00501
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모프로판 (52 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.013 mmol, 3.4%)을 수득하였다.
실시예 598 N-[1-( 플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-3-[(1- 메틸피라졸 -4-일) 메틸 ]-2,4-다 이 옥소-1-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일메틸 ) 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00502
(테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올의 토실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 토실 클로라이드와 트라이에틸아민을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 토실레이트 (73 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.035 mmol, 13%)을 수득하였다.
실시예 599 1-(2,2- 다이플루오로에틸 )-N-(1- 메틸사이클로프로필 )-3-[(1- 메틸피라졸 -4-일) 메틸 ]-2,4- 다이옥소 - 퀴나졸린 -6- 설폰아미드
Figure pct00503
교반중인 DMF (10 mL) 중의 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (800 mg, 3.12 mmol) 용액을 2-요오도-1,1-다이플루오로에탄 (330 uL, 3.75 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (863 mg, 6.24 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 추가의 2-요오도-1,1-다이플루오로에탄 (1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고 건조 증발시켜 1-(2,2-다이플루오로에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온 (602 mg, 1.88 mmol, 60%)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.35 (tt, J=55, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.70-4.57 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
클로로설폰산 (6 mL)을 5 ℃에서 1-(2,2-다이플루오로에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]퀴나졸린-2,4-디온 (600 mg, 1.87 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 가열한 다음 냉각하였다. 반응 혼합물을 교반중인 얼음/물에 적하 방식으로 첨가하고, DCM 및 5%MeOH/DCM으로 신속하게 추출하였다. 합친 추출물을 건조 증발하여 1-(2,2-다이플루오로에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (765 mg, 1.83 mmol, 97%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
얼음조에서 냉각된 THF (10 mL) 및 DCM (6 mL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.79 mmol) 용액에 메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.87 mmol) 혼합물을 첨가하고, 이어서 1-(2,2-다이플루오로에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (0.39 g, 0.93 mmol)를 분배적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시키고 잔여물을 prep HPLC로 정제하여 백색 분말로서 목적 생성물 (58 mg, 0.128 mmol, 14%)을 수득하였다.
실시예 600 1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00504
얼음조 중에서 냉각된 THF (10 mL) 및 DCM (6 mL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.49 mL, 2.79 mmol) 용액에 1-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.23 g, 1.86 mmol) 혼합물을 첨가하고, 이어서 실시예 599에 기재된 바와 같이 제조한 1-(2,2-다이플루오로에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 (0.39 g, 0.93 mmol)를 분배적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시키고 잔여물을 prep HPLC로 정제하여 회백색 분말로서 목적 생성물 (50 mg, 0.12 mmol, 13%)을 수득하였다.
실시예 601 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00505
일반적인 방법 1을 사용하여, 3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설포닐 클로라이드 및 1-(플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 이는 목적 백색 분말로서 생성물 (222 mg, 0.5218 mmol, 48%)을 생성한다.
실시예 602 1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00506
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도에탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.0265 mmol, 19%)을 생성한다.
실시예 603 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00507
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.0319 mmol, 23%)을 생성한다.
실시예 604 1-(다이플루오로메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00508
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.245 mmol), 포타슘 카보네이트 (102 mg, 0.74 mmol) 및 다이플루오로(요오도)메탄 (218 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이는 회백색 분말로서 목적 생성물 (4 mg, 0.009 mmol, 3.6%)을 생성한다.
실시예 605 1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00509
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-설폰아미드 (96 mg, 0.245 mmol), 포타슘 카보네이트 (102 mg, 0.74 mmol) 및 다이플루오로(요오도)메탄 (109 mg, 0.61 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.027 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 606 1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00510
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-N-[[3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-일]설포닐]아세트아미드 (106 mg, 0.245 mmol), 포타슘 카보네이트 (102 mg, 0.74 mmol) 및 다이플루오로(요오도)메탄 (109 mg, 0.61 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (55 mg, 0.125 mmol, 51%)을 생성한다.
실시예 607 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00511
옥사졸-4-일메탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (51 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (31 mg, 0.063 mmol, 24%)을 수득하였다.
실시예 608 1-(사이클로펜틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00512
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), (브로모메틸)사이클로펜탄 (70 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (26 mg, 0.053 mmol, 14%)을 수득하였다.
실시예 609 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메틸부트-2-에닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00513
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (64 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (52 mg, 0.109 mmol, 28%)을 수득하였다.
실시예 610 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00514
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 4-(브로모메틸)피리딘 (74 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (37 mg, 0.074 mmol, 19%)을 수득하였다.
실시예 611 1-[2-(다이에틸아미노)에틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00515
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 2-클로로-N,N-다이에틸에틸아민 하이드로클로라이드 (74 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (130 mg, 0.936 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (40 mg, 0.079 mmol, 20%)을 수득하였다.
실시예 612 1-(2-에톡시에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00516
2-에톡시에탄올 (100 mg)의 메실레이트를 0 ℃ 에서 DCM 중에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)와 트라이에틸아민 (2 당량)을 반응시키고 주위 온도로 가온함으로써 제조하였다. DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 조 메실레이트 (58 mg, 0.286 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (43 mg, 0.312 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (31 mg, 0.066 mmol, 25%)을 수득하였다.
실시예 613 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소펜틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00517
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄 (65 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (17 mg, 0.035 mmol, 9.1%)을 수득하였다.
실시예 614 1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00518
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 요오도에탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (6 mg, 0.0138 mmol, 20%)을 생성한다.
실시예 615 1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00519
방법 A10을 사용하여, N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (28 mg, 0.0543 mmol, 44%)을 생성한다.
실시예 616 1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00520
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, (2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (50 mg, 0.0937 mmol, 38%)을 생성한다.
실시예 617 1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00521
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모부탄 (59 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.017 mmol, 4.4%)을 수득하였다.
실시예 618 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00522
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (79 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (13 mg, 0.026 mmol, 6.5%)을 수득하였다.
실시예 619 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00523
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 2-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란 (71 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 고체로서 목적 생성물 (6 mg, 0.012 mmol, 3.1%)을 수득하였다.
실시예 620 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00524
DMF 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (150 mg, 0.390 mmol), 1-브로모-2-부타논, (65 mg, 0.429 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (65 mg, 0.468 mmol)를 통상적으로 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 통상적인 후처리로 백색 분말로서 목적 생성물 (38 mg, 0.080 mmol, 20%)을 수득하였다.
실시예 621 N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00525
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (200 mg, 0.46 mmol), 포타슘 카보네이트 (160 mg, 1.16 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄 (0.11 mL, 1.1 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 통상적으로 120 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (20 mg, 0.04 mmol, 9%)을 생성한다.
실시예 622 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00526
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 포타슘 카보네이트 (85 mg, 0.61 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄 (0.06 mL, 0.59 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 통상적으로 120 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 이는 베이지색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.01 mmol, 4.2%)을 생성한다
실시예 623 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00527
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 (100 mg, 0.260 mmol), 포타슘 카보네이트 (85 mg, 0.61 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄 (0.06 mL, 0.59 mmol)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 통상적으로 120 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 이는 베이지색 분말로서 목적 생성물 (2 mg, 0.004 mmol, 1.7%)을 생성한다.
실시예 624 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00528
실시예 494와 유사하게, DMF (4 mL) 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (80 mg, 0.24 mmol), 1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸 메탄설포네이트 (47.5 mg, 0.24 mmol), 포타슘 카보네이트 (67.6 mg, 0.49 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (40.6 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 목적 생성물 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드 (30 mg, 0.071 mmol, 29%)를 수득하였다.
실시예 625 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00529
실시예 494와 유사하게, DMF (4 mL) 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (70 mg, 0.21 mmol), (3-메틸이소티아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트 (44.3 mg, 0.21 mmol), 포타슘 카보네이트 (59.1 mg, 0.43 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (35.5 mg, 0.21 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 목적 생성물 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-N,3-비스[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (31 mg, 0.070 mmol, 28%)를 수득하였다.
실시예 626 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00530
실시예 494와 유사하게, DMF (4 mL) 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (70 mg, 0.21 mmol), (2-메틸트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 (40.9 mg, 0.21 mmol), 포타슘 카보네이트 (59.1 mg, 0.43 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (35.5 mg, 0.21 mmol)를 사용하여 백색 고체로서 목적 생성물 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (20 mg, 0.047 mmol, 22%)를 수득하였다.
실시예 627 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00531
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸 메탄설포네이트 및 0.2 당량 NaI로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (12 mg, 0.0237 mmol, 16%)을 생성한다.
실시예 628 3-[(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00532
실시예 494와 유사하게, DMF (4 mL) 중의 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (70 mg, 0.21 mmol), 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3,4-티아다이아졸 (34.8 mg, 0.21 mmol), 포타슘 카보네이트 (59.1 mg, 0.43 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (35.5 mg, 0.21 mmol)를 사용하여 황갈색 고체로서 목적 생성물 3-[(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드 (10 mg, 0.022 mmol, 10%)를 수득하였다.
실시예 629 1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00533
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 1-플루오로-2-요오도에탄으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (5 mg, 0.0106 mmol, 11%)을 생성한다.
실시예 630 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00534
방법 A10을 사용하여(2.2 당량 K2CO3 사용), N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드, 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 및 0.2 당량 NaI으로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (7 mg, 0.0135 mmol, 14%)을 수득하였다.
실시예 631 N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드
Figure pct00535
방법 A10을 사용하여, N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드 및 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. 이는 백색 분말로서 목적 생성물 (8 mg, 0.0153 mmol, 20%)을 생성한다.
PARG 검정 (생물학적 활성)
PARG 검정
PARG 시험관 내 검정을 표준 384 웰 포맷에서 15ul의 총 부피로 수행하였다. 80pM의 최종 반응 농도로 사용한 5 ul의 인간 전장 PARG(Astra Zeneca에 의해 내부적으로 생산됨)를 검정 완충액(50mM Tris pH7.4, 0.1mg/ml BSA, 3mM EDTA, 0.4mM EGTA, 1mM DTT, 0.01% Tween 20, 50mM KCl) 중의 4.5nM의 최종 반응 농도의 5ul의 리보실화된 PARP 기질 (역시 Astra Zeneca에 의해 내부적으로 생산됨)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 10분 동안 인큐베이션 하고, 이어서 5ul 검출제를 첨가하였다. 검출제는, 42nM MAb 항-6HIS XL665 (CisBio: 61HISXLB) 및 2.25nM Streptavidin Europium Cryptate (CisBio: 610SAKLB)로 구성되어 있으며, 이 둘 모두는 0.1mg/ml의 50mM Tris pH7.4, BSA 및 100mM의 KF의 검출 완충액 중의 3X의 작동 저장 농도(각각 14nM 및 0.75nM의 최종 농도)이다. 어두운 곳에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션 한 후, Ex 340 및 Em 665 및 Em 620에서 TR-FRET 신호를 측정하였다. 비율을 각각의 웰에 대해 Em665/EM620x104으로서 계산하여 시험 화합물의 억제 퍼센트를 계산하는데 사용하였다.
PARG 세포 검정
본 방법은 간접 면역형광법을 사용하여 HeLa 세포주의 핵에 존재하는 폴리 (ADP) 리보스 쇄의 내인성 수준의 검출을 기초로 한다. MMS 자극은 PAR 쇄를 최대 25분까지 증가시킨다. 이 후, PARG가 활성화되고, 자극 후 1시간 까지 PAR 쇄가 검출되지 않을 때까지 PAR 쇄를 분해한다. PARG의 억제는 PAR 쇄를 유지시킨다.
요컨대, 화합물 처리 및 DNA 손상제인 메틸메탄설포네이트 (MMS)로 처리한 후, 세포 단일층을 고정시키고, 이어서 폴리 (ADP) 리보스의 다량체에 대해 생성된 마우스 모노클로날 항체로 투과성화시키고 인큐베이션 하였다. 밤새 인큐베이션 한 후, 과량의 항체를 세척하여 제거하고 마우스 모노클로날을 인식하는 Alexafluor 488-결합된 2차 항체를 핵 염색(Hoechst 33342)과 함께 첨가하였다. 이어서, 세포의 이미지를 캡쳐하여 고 함량 스크리닝 플랫폼에서 분석하고 488 nM에서 핵 형광 신호의 총 강도를 정량화하였다. 형광의 증가는 보다 많은 PAR쇄가 존재하고 따라서 PARG 억제가 크다는 것을 나타내었다.
10% FBS 및 2mM Glutamx가 보충된 30uL RPMI 1640 배지에서 384-웰 플레이트에 4000/웰로 씨딩된 HeLa 세포를 37 ℃에서 5% CO2로 밤새 배양하였다.
다음날, 세포에 화합물을 4회 중복으로 투약하고(10 점 투여 반응) 37 ℃에서 5% CO2로 1시간 동안 배양하였다.
투여 기간 1시간의 말기에, MMS를 최종 농도 50 ug/mL로 추가의 1시간 동안 2회 중복하여 첨가하였다.
배지를 떼어내고 세포를 50 uL 얼음-냉각된 95% MetOH/PBS로 -20 ℃에서 15분 동안 고정시켰다. PBS로 세척한 후에, 50 uL PBS/0.1% Triton을 세포에 20분 동안 첨가하였다. PBS로 또 한번 세척한 후에, 항-PAR 항체 (Calbiochem AM80)를 완충액 (PBS+0. 5% FBS + 0.05% Tween20) 중에 1:4000으로 희석하고 세포에 첨가하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다.
다음날, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 이어서 1:1000으로 희석된 2차 항체 (Alexa Fluor® 488 염소 항 마우스 IgG (H+L)) 및 완충액 (PBS 중의 5% FBS + 0.05% Tween20) 중에 1:5000으로 희석된 Hoechst로 1시간 동안 배양하였다.
세포를 PBS로 3회 세척하고, 플레이트를 내광성 씰로 밀봉하였다.
세포 영상을 ThermoFisher CellInsight 상에서 캡쳐하고 핵 내의 485 nm에서 형광을 나타내는 지점의 평균 총 강도를 보고하였다.
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ARH3 및 PARP1 검정 (선택도 데이터)
ARH3 검정
ARH3 시험관 내 선택도 검정을 표준 384 웰 포맷에서 총 15 ul의 부피에서 수행하였다. 5ul의 인간 전장 ARH3 (Enzo Life Sciences: ALX-201-292)을 17.5nM의 최종 반응 농도로 사용하여 검정 완충액 (50mM Tris pH7.4, 0.1mg/ml BSA, 3mM EDTA, 0.4mM EGTA, 1mM DTT, 0.01% Tween 20, 50mM KCl) 중의 4.5nM의 최종 반응 농도로 5ul의 리보실화된 PARP 기질 (역시 Astra Zeneca에 의해 내부적으로 생산됨)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 5ul의 검출제를 첨가하였다. 검출제는 42nM MAb 항-6HIS XL665 (CisBio: 61HISXLB) 및 2.25nM Streptavidin Europium Cryptate (CisBio: 610SAKLB)로 구성되어 있으며, 이 둘 모두는 0.1mg/ml의 50mM Tris pH7.4, BSA 및 100mM의 KF의 검출 완충액 중의 3X 작동 저장 농도 (각각 14nM 및 0.75nM의 최종 농도)이다. 실온에서 어두운 곳에서 60분 동안 인큐베이션한 후, TR-FRET 신호를 Ex 340 및 Em 665 및 Em 620에서 측정하였다. 각 웰에 대한 비율을 Em665/EM620x104로 계산하여 시험 화합물의 억제 퍼센트를 계산하는데 사용하였다.
PARP1 검정
PARP1 시험관 내 선택도 검정을 Histones가 사내에서 사전-코팅된 NUNC Maxisorp 384-웰 검정 플레이트에서 10ul의 반응 부피로 수행하였다. 5ul의 인간 고 특이적 활성 PARP1 (Trevigen: 4668-100-01)을, 10X PARP 칵테일 (Trevigen: 4671-096-03), 10X 활성화 DNA (Trevigen: 4671-096-06) 및 20X PARP 완충액 (위와 같음)의 혼합물인 5ul의 1X PARP 칵테일과 함께, 1X PARP 완충액 (Trevigen: 4671-096-02) 중의 0.02유닛/ml의 최종 반응 농도로 사용하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 배양하여 플레이트에 코팅된 히스톤을 PAR화(PARylate) 하였다. 이어서, 웰을 PBS/0.1% Triton X100으로 세척하였다. 이어서 PARP1 활성을 PAR화 정도를 측정하여 검출하였다. 먼저, 1X PARG 검정 완충액 (Trevigen: 4680-096-02) 중에 1/250으로 희석된 10ul의 Streptavidin-HRP (Trevigen: 4800-30-06)을 각 웰에 첨가하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 두 번째로, PBS/0.1% Triton X100로 또 한번 세척한 후에, Peroxy Glow Reagents A 및 B (Trevigen: 4675-096-01 및 4675-096-02)를 사용 직전 동량으로 혼합하여 100ul를 각 웰에 첨가하였다. 이어서 발광 신호를 즉시 측정하였다.
APH3 및 PARP1 활성 데이터(선택도 데이터)
실시예 ARH3 생물화학 IC50 ( mM ) PARP1 생물화학 IC50 ( mM )
실시예 133 >100 >150
실시예 156 >100 >150
실시예 158 >100 >150
실시예 161 >100 >150
실시예 162 >100 >150
실시예 163 >100 >150
실시예 165 >100 >150
실시예 22 >150 >150
실시예 41 >150 >150
실시예 80 >150 >150
실시예 98 >150 >150
실시예 293 >150 >150
실시예 298 >150 >150
실시예 308 >150 >150
실시예 311 >150 >150
실시예 173 >150 >150
실시예 463 >150 >150
실시예 484 >150 >150
실시예 572 >150
실시예 578 >150
실시예 579 >150
실시예 602 >150 >150
실시예 614 >150
실시예 616 >150
실시예 617 >150
실시예 180 >150 >150
실시예 625 >150
실시예 629 >150
실시예 630 >150
실시예 631 >150
참조문헌
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Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00653

    이때,
    결합 c는 존재하지 않거나 단일 결합이고;
    R1a는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (2C)알케닐, 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;
    R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 메틸로부터 선택되고;
    W는 -NH-S(O)y-, -S(O)y-NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-S(O)(NH)-, -S(O)(NH)-NH-로부터 선택되고, 이때 y는 0, 1 또는 2이고;
    X1은 CR2 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R2는 H 또는 플루오로이고;
    X2는 CR3 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R3은 H 또는 플루오로이고;
    X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때, R4는 H, 할로, 시아노, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시 또는 (2C)알키닐이거나;
    R4는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고;
    [화학식]
    -L4-L4C-Q4C
    이때,
    L4는 존재하지 않거나 (1-3C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 또는 (2-4C)알키닐렌이고, 각각은 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    L4C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(R4b), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R4b), N(R4b)C(O), N(R4b)C(O)O, C(O)N(R4b)O, N(R4b)C(O)N(R4c), S(O)2N(R4b), 또는 N(R4b)SO2로부터 선택되고, 이때 R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q4C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NR4dR4e, OR4d, C(O)R4d, C(O)OR4d, OC(O)R4d, C(O)N(R4e)R4d, N(R4e)C(O)R4d, S(O)yR4d (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(R4e)R4d, N(R4e)SO2R4d 또는 (CH2)zNR4eR4d (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    HET는 아래 화학식의 융합된 6-원 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클 고리이고:
    [화학식]
    Figure pct00654

    이때,
    결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나, 결합 a 또는 결합 b 중 하나 또는 둘 모두는 선택적으로 이중 결합이고;
    X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR5c 또는 N-R5N으로부터 선택되거나, 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되고;
    이때,
    R5c는 H, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 아미노, (1-2C)알킬아미노, (1-2C)다이알킬아미노, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고, 이때, 상기 (1-2C)알킬은 아미노 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R5N은 H, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되고;
    X5는 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR6c 또는 N-R6N 으로부터 선택되거나 a가 이중 결합인 경우 CR6c 또는 N으로부터 선택되고;
    이때,
    R6c는 수소, 시아노, 할로 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L6-L6C-Q6C
    이때,
    L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L6C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rb), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb), N(Rb)C(O), N(Rb)C(O)N(Rc), S(O)2N(Rb), 또는 N(Rb)SO2로부터 선택되고, 이때 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q6C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q6C는 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRdRe, ORd, C(O)Rd, C(O)ORd, OC(O)Rd, C(O)N(Re)Rd, N(Re)C(O)Rd, S(O)yRd (이때 y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Re)Rd, N(Re)SO2Rd 또는 (CH2)zNReRd (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    R6N은 수소 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L6-L6N-Q6N
    이때,
    L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q6N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rh)Ri, N(Rh)SO2Ri 또는 (CH2)zNRhRi (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
    Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
    [화학식]
    -W6N-Z6N
    이때,
    W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR7c 또는 N-R7N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되고;
    이때,
    R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L7-L7C-Q7C
    이때,
    L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L7C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rj), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), S(O)2N(Rj), 또는 N(Rj)SO2로부터 선택되고, 이때 Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q7C는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이실-(1-2C)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-2C)알킬이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRlRm, ORl, C(O)Rm, C(O)ORl, OC(O)Rm, C(O)N(Rl)Rm, N(Rl)C(O)Rm, S(O)yRl (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rl)Rm, N(Rl)SO2Rm 또는 (CH2)zNRlRm (이때 z는 1, 2 또는 3임)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때, Rl 및 Rm은 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    R7N은 수소 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L7-L7N-Q7N
    이때,
    L7은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L7N은 O, S, SO, SO2, N(Rn), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rn), N(Rn)C(O), N(Rn)C(O)N(Ro), S(O)2N(Rn), 또는 N(Rn)SO2로부터 선택되고, 이때 Rn 및 Ro는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q7N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRpRq, ORp, C(O)Rp, C(O)ORp, OC(O)Rp, C(O)N(Rp)Rq, N(Rr)C(O)Rp, S(O)yRp (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rp)Rq, N(Rr)SO2Rp 또는 (CH2)zNRpRq (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR8c 또는 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되고;
    이때,
    R8c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L8-L8C-Q8C
    이때,
    L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로, 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬렌이고;
    L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr), N(Rr)C(O), N(Rr)C(O)N(Rs), S(O)2N(Rr), 또는 N(Rr)SO2로부터 선택되고, 이때 Rr 및 Rs은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRtRu, ORt, C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt, C(O)N(Rt)Ru, N(Rt)C(O)Ru, S(O)yRt (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rt)Ru, N(Rt)SO2Ru 또는 (CH2)zNRtRu (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
    Q8C는 아래의 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
    [화학식]
    -W8C-L8'-Z8C
    이때,
    W8C는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rv), N(Rv)C(O), N(Rv)C(O)N(Rw), S(O)2N(Rv), 또는 N(Rv)SO2로부터 선택되고, 이때 Rv 및 Rw는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Z8C는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8C는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    Q8c 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 아래의 화학식의 기를 형성하는 방식으로 연결되어 있고:
    [화학식]
    Figure pct00655

    이때, Rz는 (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -LRz-ZRz
    이때:
    LRz는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    ZRz는 아릴, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R8N은 수소 또는 아래의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L8-L8N-Q8N
    이때,
    L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬, 할로 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌, (3-4C)사이클로알킬이고;
    L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)N(Ry), N(Rx)C(O)O, S(O)2N(Rx), 또는 N(Rx)SO2로부터 선택되고, 이때 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra', N(Rz)C(O)Ra', S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rz)Ra', N(Rz)SO2Ra' 또는 (CH2)zNRzRa' (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
    Q8N은 아래의 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
    [화학식]
    -W8N-L8'-Z8N
    이때,
    W8N 은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rb'), N(Rb')C(O), N(Rb')C(O)N(Rc'), S(O)2N(Rb'), 또는 N(Rb')SO2로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    다음의 단서가 함께 주어진다:
    (i) R1b -e 중 하나 또는 2개만이 H를 제외한 임의의 치환체로부터 선택될 수 있고;
    (ii) X1, X2 또는 X3 중 하나 또는 2개만이 N일 수 있고;
    (iii) Het는 2개 이하의 고리 질소 원자만을 포함할 수 있고;
    (iv) X4, X5, X6 또는 X7 중 하나 또는 2개만이 C(=O), C(=NH) 또는 C(=S)로부터 선택될 수 있고;
    (v) 다음의 화합물 중의 하나가 아닌 화합물:
    (R)-N-(sec-부틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    (R)-N-(sec-부틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    4-클로로-N-(1-메틸에틸)-6-퀴놀린 설폰아미드;
    4-클로로-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-6-퀴놀린 설폰아미드;
    4-클로로-6-(4-(사이클로프로필아미노)설포닐)-3-퀴놀린카복스아미드;
    2-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-설폰산 이소프로필메틸아미드;
    2-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-설폰산 이소프로필아미드;
    3-[[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-N-(1-메틸에틸)-7-이소퀴놀린설폰아미드;
    2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-(메틸에스터)-3(3S)-이소퀴놀린카복실산;
    1,2,3,4-테트라하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-3(3S)-이소퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드;
    3,4-다이하이드로-7-[[(1-메틸에틸)아미노]설포닐]-2-(1,1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2,3(1H)-이소퀴놀린다이카복실산;
    3-[[(2S)-2-(아미노카보닐)-1-피롤리디닐]카보닐]-7-[[(1-3-메틸에틸)아미노]설포닐]-3,4-다이하이드로-(1-1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2(1H)-이소퀴놀린카복실산; 또는
    3-[[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐]-3,4-다이하이드로-7-[[1-메틸에틸)아미노]설포닐]-(1,1-다이메틸에틸)에스터-(3S)-2(1H)-이소퀴놀린카복실산.
  2. 제1항에 있어서, 결합 c가 단일 결합인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)-로부터 선택되는 화합물.
  4. 하기 화학식 II를 갖는 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 II]
    Figure pct00656

    이때, X1, X2, X3, HET, R1a , R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1a가 수소, 플루오로, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬, (1-2C) 할로알킬 또는 (2C)알키닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1a가 수소, 시아노, 포르밀, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)할로알킬로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1은 CR2이고, 이때, R2는 H 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 X1은 C-H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X2는 CR3이고, 이때 R3은 H 또는 플루오로인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X3은 CR4 또는 N으로부터 선택되고; 이때 R4는 H 또는 할로인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 X3은 C-H, C-F 또는 C-C(O)NH2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1b, R1c, R1d 및 R1e는 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X4는 결합 a가 단일 결합인 경우 C(=O), C(=NH), C(=S), CHR5c 또는 N-R5N으로부터 선택되거나 결합 a가 이중 결합인 경우 CR5c 또는 N으로부터 선택되는 화합물:
    이때,
    R5c는 H, 플루오로, (1-2C)알킬, 시아노 또는 (2C)알키닐로부터 선택되고;
    R5N는 H, (1-2C)알킬 또는 CF3.으로부터 선택된다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 C(=O)이고 결합 a는 단일 결합인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, a가 단일 결합인 경우 X5는 C(=O), C(=NH), C(=S), N-R6N으로부터 선택되고;
    이때,
    R6N은 수소 또는 다음의 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L6-L6N-Q6N
    이때,
    L6은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L6N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rg), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되고, 이때 Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q6N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (2C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, (1-4C)알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, S(O)yRh (이때, y는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rh)Ri, N(Rh)SO2Ri 또는 (CH2)zNRhRi (이때 z는 1, 2 또는 3임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
    Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
    [화학식]
    -W6N-Z6N
    이때,
    W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (3-6C)헤테로사이실, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 카복시, 카바모일 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 N-R6N이고 결합 a는 단일 결합인 화합물:
    이때,
    R6N은 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L6-Q6N
    이때,
    L6은 (1-3C)알킬렌이고;
    Q6N은 수소, 시아노 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은 할로, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, N(Rh)C(O)ORi, 또는 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되거나;
    Q6N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환된다:
    [화학식]
    -W6N-Z6N
    이때,
    W6N은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    Z6N은 (3-5C)사이클로알킬, (2C)알키닐, 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 시아노로부터 선택되고, 이때 Z6N은 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X6은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O)로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR7c 또는 N으로부터 선택되는 화합물:
    이때,
    R7c는 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되고:
    [화학식]
    -L7-Q7C
    이때,
    L7은 (1-2C)알킬 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    Q7C는 수소 또는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q7C는 (1-4C)알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  18. 제1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 C(=O) 또는 N-R8N 으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되는 화합물로서,
    이때,
    R8c은 수소, 시아노, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되거나:
    [화학식]
    -L8-L8C-Q8C
    이때,
    L8은 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8C는 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rr), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rr) 또는 N(Rr)C(O)로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt , C(O)Rt, C(O)ORt, OC(O)Rt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
    R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되는 화합물:
    [화학식]
    -L8-L8N-Q8N
    이때,
    L8는 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8N은 존재하지 않거나 O, S, SO, SO2, N(Rx), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rx), N(Rx)C(O), N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa ', ORz, C(O)Rz, C(O)ORz, OC(O)Rz, C(O)N(Rz)Ra ', N(Rz)C(O)Ra ' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
    Q8N은 아래 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
    [화학식]
    -L8'-Z8N
    이때,
    L8'는 존재하지 않거나 C(O), C(O)O, OC(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록실, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X7은 결합 b가 단일 결합인 경우 N-R8N으로부터 선택되거나 결합 b가 이중 결합인 경우 CR8c 또는 N으로부터 선택되는 화합물로서,
    이때,
    R8c은 수소, 할로 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되거나:
    [화학식]
    -L8-L8C-Q8C
    이때,
    L8는 존재하지 않거나 또는 옥소로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8C는 존재하지 않거나 O, N(Rr), C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rr)으로부터 선택되고, 이때 Rr은 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8C는 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 Q8C는 (1-4C)알킬, 할로, NRtRu, ORt로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
    R8N은 수소 또는 아래 화학식의 기로부터 선택되는 화합물:
    [화학식]
    -L8-L8N-Q8N
    이때,
    L8은 존재하지 않거나 (1-2C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (1-3C)알킬렌이고;
    L8N은 존재하지 않거나 C(O)N(Rx) 또는 N(Rx)C(O)O로부터 선택되고, 이때 Rx는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Q8N은 수소, 시아노, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (2-3C)알케닐, (2-3C)알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 하이드록실, 카복시, 카바모일, 설파모일, NRzRa ', ORz, C(O)N(Rz)Ra ', N(Rz)C(O)Ra ' 또는 S(O)yRz (이때, y는 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 이때 Rz 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되거나;
    Q8N은 아래의 화학식의 기로 선택적으로 치환되고:
    [화학식]
    -L8'-Z8N
    이때,
    L8'는 존재하지 않거나 C(O) 또는 C(O)N(Rb')로부터 선택되고, 이때 Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
    Z8N은 페닐, (1-4C)알킬, (4-6C)헤테로사이실 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 이때 Z8N은 (1-2C)알킬, 할로, 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 하기 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX인 화합물:
    [화학식 III] [화학식 IV]
    Figure pct00657

    [화학식 V] [화학식 VI]
    Figure pct00658

    [화학식 VII] [화학식 VIII]
    Figure pct00659

    [화학식 IX]
    Figure pct00660

    이때, R5c, R6c, R5N, R7C, R6N 및 R8N은 제1항에 정의된 바와 같다.
  21. 하기 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물:
    N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-다이메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1,3-다이에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-다이에틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-벤질-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-벤질-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로헥실메틸)-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(사이클로프로필메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-1H-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-1-이소부틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-이소부틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-에틸-2-이소부톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-이소부톡시-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(3-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로헥실메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸사이클로프로필)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-벤질-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    4-메틸-2-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-사이클로프로필에틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-(2-사이클로프로필에톡시)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-알릴-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로펜틸메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(o-톨릴메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-(m-톨릴메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(p-톨릴메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-시아노페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,6-다이클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,6-다이플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이클로로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이메틸페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이메톡시페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이플루오로페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-사이클로프로필-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-이소부틸-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(2-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(3-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]-N-페닐-아세트아미드;
    (2S)-1-[2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세틸]피롤리딘-2-카복스아미드;
    3-[2-(4-아미노페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복스아미드;
    4-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]벤즈아미드;
    2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드;
    3-[2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]-N-페닐-아세트아미드;
    3-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
    1-[[3-(다이플루오로메틸)페닐]메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복스아미드;
    4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-2-페닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-2-피롤리딘-1-일-3H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-메틸-5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복스아미드;
    1-[(4-시아노-3-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-메틸-5-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복스아미드;
    3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드;
    1-[2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-에틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라진-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[2-[4-(다이에틸아미노)페닐]-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-니트로-2-퓨릴)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]페닐]아세트아미드;
    1-[(5-tert-부틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(5-니트로-2-퓨릴)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(피라진-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-4H-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    1,3-비스[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,3-다이옥소-퀴녹살린-6-설폰아미드;
    N-(3-하이드록시프로필)-4-[[3-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]벤즈아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-부트-2-이닐-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-펜트-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-[[4-(피페라진-1-카보닐)페닐]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1S)-1-메틸프로프-2-이닐]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1R)-1-메틸프로프-2-이닐]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-(티아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(5-tert-부틸-2-메틸-피라졸-3-일)메틸]-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(티아다이아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메톡시]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메톡시]-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(시아노메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[[2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(1-에틸피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-(2-모폴리노-2-옥소-에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸티아다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]아세트아미드
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-사이클로프로필-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-tert-부틸-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[4-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-메틸-N-(2-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    4-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-7-플루오로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    tert-부틸 N-[5-[[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]메틸]티아졸-2-일]카바메이트;
    3-[(1-벤질피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[(1-프로프-2-이닐피라졸-4-일)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[1-(시아노메틸)피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[1-(사이클로프로필메틸)피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[[1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
    7-플루오로-1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    8-플루오로-1,3-다이메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(이소옥사졸-5-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-클로로-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-1-[[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-3-일]메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(2-아미노티아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-메틸-1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-3-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-2-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-사이클로프로필-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[3-(트라이플루오로메틸)이소옥사졸-5-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[3-(메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(3-메톡시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸아미노]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    tert-부틸 N-[2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]에틸]카바메이트;
    4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    4-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-사이클로프로필-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-에틸사이클로프로필)-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-(2-아미노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[3-(트라이플루오로메톡시)프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N,N-다이메틸-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세트아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
    1-(2-메톡시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-2-피페리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(2-모폴리노에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(1-피페리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로펜틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(다이메틸아미노)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    3-[(3-아미노이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    4-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    4-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로펜틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    2-이소프로폭시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-이소부틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-사이클로프로필에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-벤질-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복실레이트;
    6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복실산;
    N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
    1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일아미노)프탈라진-6-설폰아미드;
    4-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)프탈라진-6-설폰아미드;
    1-사이클로펜틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-이소프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    4-(사이클로프로판카보닐)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    1-메톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-사이클로프로필-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-(사이클로헥실메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-[(3-메톡시페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-에톡시-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일옥시)-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-(사이클로부톡시)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-옥소-이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    1-아세토닐-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
    6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-N-(옥세탄-3-일)-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)프탈라진-1-카복스아미드;
    에틸 2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세테이트;
    6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-4-옥소-프탈라진-1-카복스아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    에틸 2-플루오로-2-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]아세테이트;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-하이드록시에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-하이드록시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4,4-다이메틸옥세탄-2-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4,4-다이메틸옥세탄-2-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-4-옥소-프탈라진-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(시아노메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(2-메틸설파닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    tert-부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설파닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-아세토닐-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설피닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(2-메틸설포닐에틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로티오피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1,1-다이옥소티안-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-4-옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    7-플루오로-N-(1-메틸사이클로프로필)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(사이클로프로필메틸)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-7-플루오로-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N,N-다이메틸-3-[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]프로판아미드;
    1-(3-하이드록시프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    tert-부틸 3-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트;
    1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(3-옥소사이클로부틸)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[2-(아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(아제티딘-3-일메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1-시아노사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    8-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
    1-[(1-포르밀아제티딘-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
    N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[[6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-일]메틸]아세트아미드;
    8-[3-(다이메틸아미노)프로프-1-이닐]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-(1-에티닐사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(피라다진-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
    메틸 6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복실레이트;
    N,N-다이메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
    N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
    N-메톡시-N-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-8-카복스아미드;
    1-(2-시아노-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-에틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로부틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-2-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1,3-다이옥소-벤조[데]이소퀴놀린-5-설폰아미드;
    1-(2,2-다이메틸프로필)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2S)-2-메틸부틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1-메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    에틸 2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세테이트
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-에틸부틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1-메톡시사이클로펜틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-이소펜틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-이소헥실-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N,N-다이메틸-2-[1-메틸-6-[(1-메틸사이클로프로필)설파모일]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-3-일]아세트아미드;
    1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-포르밀사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-tert-부틸-1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    8-브로모-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(1-메틸피라졸-4-일)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)이소퀴놀린-7-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드
    3-브로모-N-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-1H-퀴놀린-6-설폰아미드;
    3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-N-[1-(트라이데우테리오메틸)사이클로프로필]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2-옥소-퀴놀린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-8-(5-메틸-2-티에닐)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소티아졸-4-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(2-시아노에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(2-시아노에틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]메틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(시아노메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(3-퓨릴메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(4-이소프로필티아다이아졸-5-일)메틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-(이소티아졸-5-일메틸)-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-(이소옥사졸-5-일메틸)-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(시아노메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메톡시프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(2-메톡시에틸)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(4-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-3-펜아실-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로프-2-이닐-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(6-시아노-2-피리딜)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(6-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(4-시아노페닐)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소부틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-피라졸-1-일에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-5-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-5-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-[2-(2-피리딜)에틸]퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-시아노에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(3-에틸이미다졸-4-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-4-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소티아졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(2-메틸옥사졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(티아졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(이소옥사졸-5-일메틸)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1H-피라졸-4-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(1-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3-비스[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-프로필-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2,2-다이플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-1H-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(다이플루오로메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(다이플루오로메틸)-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(옥사졸-4-일메틸)-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(사이클로펜틸메틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-(3-메틸부트-2-에닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(4-피리딜메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[2-(다이에틸아미노)에틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-에톡시에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-이소펜틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,5-다이메틸피라졸-3-일)메틸]-N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-[(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-부틸-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2-옥소부틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-(1-메틸사이클로프로필)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(3-메틸이소티아졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-3-[(2-메틸트라이아졸-4-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(3-메틸이소옥사졸-5-일)메틸]-2,4-다이옥소-1-(1,3,4-티아다이아졸-2-일메틸)퀴나졸린-6-설폰아미드;
    3-[(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-메틸-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    1-(2-플루오로에틸)-N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    N-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸]-2,4-다이옥소-퀴나졸린-6-설폰아미드;
    또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물.
  25. 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 증식성 장애는 암인 방법.
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Patent event date: 20170711

Patent event code: PA01051R01D

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