KR20170095239A

KR20170095239A - ＰＩ３Ｋβ 저해제로서의 이미다조피리다진 유도체

Info

Publication number: KR20170095239A
Application number: KR1020177016722A
Authority: KR
Inventors: 라우렌스 앤 메벨렉; 리벤 미르포엘; 소피에 코우파; 버지니에 소피에 퐁셀레트; 이사벨 노엘레 콘스탄스 필라테; 엘리자베스 테레세 장 파스퀴에르; 디디에 쟝-클로드 베르텔로; 올리비에 알렉시스 조르주 퀘롤레; 크리스토프 메이어; 패트릭 레네 안기바우드; 크리스토프 가브리엘 마르셀 데메스트레; 기욤 쟌 모리스 머시
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-18
Publication date: 2017-08-22
Also published as: EP3233862B1; ME03517B; IL252866B; BR112017012930A2; HUE045220T2; HRP20191550T1; PT3233862T; EA201791396A1; ES2761051T3; LT3233862T; AU2015366190B2; PL3233862T3; CN107108634A; CN107108634B; US20180002336A1; SMT201900509T1; JP2017538734A; WO2016097347A1; SI3233862T1; EA029789B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

ＰＩ３Ｋβ 저해제로서의 이미다조피리다진 유도체{IMIDAZOPYRIDAZINE DERIVATIVES AS PI3Kβ INHIBITORS}

본 발명은 PI3Kβ 저해제로서 유용한 치환 이미다조피리다진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 제조하는 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 의약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

하기 3가지 클래스의 포스포이노시티드-3-키나아제 (phosphoinositide-3-kinase; PI3K)가 있다: 클래스 I, 클래스 II 및 클래스 III. 클래스 I PI3K가 인간 암과 가장 관련이 있다 (문헌[K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]). 클래스 I 포스포이노시티드-3-키나아제 (PI3K)는 하기 2가지 하위클래스 (subclass)로 분류된다: p110 촉매 서브유닛 (catalytic subunit) (p110a, p110b 또는 p110d) 및 p85 조절 서브유닛 (p85a, p55a and p50a, p85b 또는 p55g)으로 구성된 클래스 I_A, 및 p110g 촉매 서브유닛과 p101 및 p84 조절 서브유닛으로 표시되는 클래스 1_B PI3K (문헌[B. Vanhaesebroeck and M.D. Waterfield (1999) Experimental Cell Research., 253, 239-254]). 클래스 IA PI3K는 종양 억제자 PTEN (포스파타아제 및 텐신 (tensin) 상동체)의 돌연변이 또는 결실을 통하여 또는 p110a의 경우 돌연변이의 활성화에 의해 다양한 고형 및 비-고형 종양에서 활성화된다 (문헌[K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]). PI3K는 또한 수용체 타이로신 키나아제 (receptor tyrosine kinase; RTK)에 의해 활성화될 수 있으며; p110b는 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 활성화될 수 있다 (문헌[K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]). 포스포이노시티드-3-키나아제는, 일단 활성화되면, 포스파티딜 4,5-디포스페이트의 포스포릴화를 촉매하여 포스파티딜, 3, 4, 5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성한다 (문헌[Zhao L., Vogt P. K.(2008) Oncogene 27, 5486?5496]). PTEN은 PIP3의 탈포스포릴화를 통하여 PI3K의 활성을 길항한다 (문헌[Myers M. P., Pass I., Batty I. H., Van der Kaay J., Stolarov J. P., Hemmings B. A., Wigler M. H., Downes C. P., Tonks N. K.(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 13513-13518]). PI3K의 활성화에 의해 생성되거나 PTEN의 불활성화에 의해 유지되는 PIP3은 암유전자 (oncogene) Akt의 플렉스트린 상동 도메인 (pleckstrin homology domain)과 같은 하류 표적에서의 지질-결합 도메인의 하위세트 (subset)에 결합함으로써 이것이 원형질막에 모집되게 한다 (문헌[Stokoe D., Stephens L. R., Copeland T., Gaffney P. R., Reese C. B., Painter G. F., Holmes A. B., McCormick F., Hawkins P. T. (1997) Science 277, 567?570]). Akt는, 일단 원형질막에 있으면, 다수의 생물학적으로 관련 있는 과정, 예컨대 대사, 분화, 증식, 수명 및 아폽토시스 (apoptosis)에 연루된 몇몇 이펙터 (effector) 분자를 포스포릴화한다 (문헌[D. R. Calnan and A. Brunet (2008) Oncogene 27; 2276)].

몇몇 연구는 PTEN-결핍 종양에서의 p110b의 핵심 역할을 제안하고 있다. 예를 들어, p110b의 유전자 넉아웃 (knockout) (그러나, p110a는 아님)은 마우스 모델에서 전측 전립선에서의 Pten 손실에 의해 구동되는 종양 형성 및 Akt 활성화를 차단시킬 수 있다 (문헌[Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, Lee SH, Zhang J, Signoretti S, Loda M, Roberts TM, Zhao JJ. Nature 2008; 454:776?9]). 더욱이, 다른 연구에 의하면 PTEN-결핍 인간 종양 세포주의 하위세트가 p110a라기보다는 오히려 p110b의 불활성화에 민감함이 밝혀졌다 (문헌[Wee S, Wiederschain D, Maira SM, Loo A, Miller C, deBeaumont R, Stegmeier F, Yao YM, Lengauer C (2008) Proc. Natl. Acad. Sci (USA); 105 13057]). 유전자 불활성화 또는 발현 감소 중 어느 하나에 의한 PTEN 결핍은 특히 GBM, 자궁내막암, 폐암, 유방암 및 전립선암과 같은 인간 암에서 빈번하게 일어난다 (문헌[K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]).

이러한 연구는 p110b를 저해하는 에이전트 (agent)를 이용한 PTEN-결핍성 암의 치료가 치료적으로 유익할 수 있음을 제안한다. P110b는, 암에서의 그의 역할에 더하여, 항혈전 치료법의 표적일 수 있다. 마우스 모델에서, 안정한 인PI3Kb 저해가 안정한 인테그린 aIIbb3 유착 접촉을 방지할 수 있으며 이는 출혈 시간의 연장 없이 폐쇄 혈전 형성을 없앤다는 것이 보고되었다 (문헌[S. P. Jackson et al. (2005) Nature Medicine., 11, 507-514]).

더욱이, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제 (PI3K)/AKT 경로는 포스파타아제 및 텐신 상동체 (PTEN) 유전자의 손실 또는 돌연변이를 통하여 전립선암 (Pca) 진행 동안 빈번하게 활성화된다. 안드로겐 수용체 (androgen receptor; AR) 경로를 따르면, 이것은 PCa 성장의 두 번째의 주요 구동자이다. 호르몬 요법과의 조합은 PTEN-음성 Pca 모델에서 PI3K/AKT-표적화 에이전트의 효능을 개선시켰다. PI3K/AKT 저해시의 Ar-표적 유전자의 상향조절은 최적 효능의 치료를 위하여 AR 축의 동시 표적화 (cotargeting)를 필요로 할 수 있는 PI3K?AR 경로들 사이의 보상적 크로스토크 (compensatory crosstalk)를 시사한다 (문헌[Marques RB, et al., High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models. Eur Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]). 따라서 유리하게는 PI3Kβ 저해제는 PTEN-음성 전립선암에서 안드로겐 수용체 길항제 및 안드로겐 생합성의 저해제를 포함하는 항-안드로겐 치료법과 조합될 수 있다.

국제 공개 제2009/060197호에는 단백질 키나아제 저해제로서 사용하기 위한 이미다조피리다진이 개시되어 있다.

국제 공개 제2012/116237호에는 PI3 키나아제 활성을 조절하는 복소환식 엔티티 (entity)가 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/123751호에는 PI3K 활성의 선택적 저해제로서의 복소환식 화합물이 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/058109호는 키나아제 저해제로서의 일련의 융합 이환식 피롤 및 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2011/022439호에는 PI3 키나아제 활성을 조절하는 복소환식 엔티티가 개시되어 있다.

국제 공개 제2008/014219호에는 PI3 키나아제 저해제로서의 티오졸리딘디온 유도체가 개시되어 있다.

국제 공개 제2013/028263호는 PI3 키나아제 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2012/047538호는 PI3 키나아제 저해제로서의 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2013/095761호는 PI3 키나아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

미국 특허 출원 공개 제2013/0157977호는 PI3 키나아제 저해제로서의 벤즈이미다졸 보론산 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2007/038314호에는 키나아제 조절제로서 유용한 복소환식 화합물이 개시되어 있다.

국제 공개 제2008/030579호에는 IRAK 키나아제의 조절제가 개시되어 있다.

국제 공개 제2009/091374호 및 국제 공개 제2008/008539호에는 HGF 매개성 질환과 같은 질환의 예방 및 치료를 위한 융합 복소환식 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2014/078211호에는 PI3 키나아제 조절제로서의 헤테로방향족 화합물이 개시되어 있다.

국제 공개 제2008/138834호는 PI3K 지질 키나아제 저해제로서의 치환 이미다조피리다진에 관한 것이다.

국제 공개 제2010/007099호에는 PI3K 저해제로서의 2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유도체가 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/047770호에는 PI3K 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체가 개시되어 있다.

이와 같이, 신규한 PI3Kβ 키나아제 저해제에 대한 강한 필요성이 있는데, 이에 의해 암, 특히 PTEN-결핍성 암, 더욱 특히는 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 새로운 길을 열게 된다.

따라서 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물이 PI3Kβ 저해제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 질환, 예컨대 암, 자가면역 장애, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²는

를 나타내고;

R³은 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar, , 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 또는 -NH-C_1-4알킬-OH를 나타내고;

Y는 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

R^4a는 수소, C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^4b는 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 하기 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4 또는 a-5:

[화학식 a-1]

[화학식 a-2]

[화학식 a-3]

[화학식 a-4]

[화학식 a-5]

의 구조를 형성하며;

X는 -NH-, -O- 또는 -N(C_1- ₃알킬)-을 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁷ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;

둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁸ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;

R⁵는 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R⁶은 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Ar은 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하고;

고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 C_1- ₄알킬 치환체로, 1개의 C_1- ₄알킬 및 1개의 히드록시 치환체로, 또는 1개의 히드록시 치환체로 임의로 치환되고;

p는 1 또는 2를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태와, 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 PI3Kβ를 저해하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 질환, 예컨대 암, 자가면역 장애, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 더 큰 활성을 갖는 형태로의 대사를 겪을 수 있다 (프로드러그 (prodrug)).

화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 전술한 약리학적 특성을 고려하면, 이들이 의약으로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.

특히, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.

본 발명은 또한, 암의 치료 또는 예방을 위한, PI3Kβ의 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

이제 본 발명을 추가로 설명할 것이다. 하기 단락들에서 본 발명의 상이한 양태들이 더 상세히 정의되어 있다. 이와 같이 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 양태(들)와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타내어진 임의의 특징은, 바람직하거나 유리한 것으로 나타내어진 임의의 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어들은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.

임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식 (예를 들어, 화학식 I)에서 1회 초과로 나타날 때, 각각의 출현에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의로부터 독립적이다.

"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니면, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 나타냄을 의미한다.

당업자라면 “임의로 치환된”이라는 용어가 “임의로 치환된”을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음 (이는 각각 치환된 것 또는 비치환된 것을 의미함)을 의미함을 이해할 것이다.

2개 이상의 치환체가 모이어티 (moiety) 상에 존재할 때, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니면, 모이어티에서 이들은 동일 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나 이들은 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니면, 헤테로시클릴 기 상의 치환체는 고리 탄소 원자 상의 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 “C_x _-y”(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수를 나타낸다.따라서, C_1- ₆알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C_1- ₄알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며, C_1- ₃알킬 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하며, 기타 등등이다.

S(=O)₂, (SO₂) 또는 SO₂는 술포닐 모이어티를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

기 또는 기의 일부로서의 “할로”라는 용어는 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않으면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.

기 또는 기의 일부로서의 "C_1- ₆알킬"이라는 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 6의 범위의 수이다. C_1- ₆알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 표시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C_1- ₆알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그의 이성질체 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체 등과 같은 것을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서의 "C_1- ₄알킬"이라는 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C_1- ₄알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C_1- ₄알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고 치환될 수 있으며 이는 본원에 표시된 바와 같다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. C_1- ₄알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그의 이성질체 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서의 "C_1- ₃알킬"이라는 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 3의 범위의 수이다. C_1- ₃알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C_1- ₃알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고 치환될 수 있으며 이는 본원에 표시된 바와 같다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. C_1- ₃알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸 등을 포함한다.

(예를 들어 Het^a 및 고리 B의 정의에서 나타나는 바와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 특별한 실시 양태에서 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴; 더 특별한 실시 양태에서 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴이다.

O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥시도-티에타닐,1,1-디옥시도-티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

Het^a는, 달리 특정되지 않으면, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자 (적절할 경우)를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

Het^a 정의에서의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성할 때, 스피로 모이어티가 형성됨이 명백할 것이다. 예를 들어, Het^a가 1-피페리디닐 (여기서, β 위치의 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성함)을 나타낼 때, 하기 스피로 모이어티:

가 형성되며;

특히, 상기 예에서 고리 B가 3-아제티디닐을 나타낼 경우, 하기 스피로 모이어티:

가 형성된다.

그러한 스피로 모이어티의 예는

등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

치환기가 화학 구조로 표시될 때는 언제든지, “---”는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “치료적 유효량”이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 의약품 (pharmaceutical agent)의 양을 의미하는데, 상기 반응은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 포함한다.

“조성물”이라는 용어는 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로 명시된 성분들을 명시된 양으로 조합하여 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “치료”라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 저지하거나 중지시킬 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없는 모든 방법을 나타내는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물을 포함함을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단지 실선으로 나타낸 그리고 실선 쐐기 (solid wedged) 또는 해시드 (hashed) 쐐기 결합으로 나타내지 않은, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열 (예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 갖는 임의의 화학식에서는 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 입체이성질체의 혼합물이 고려된다.

고리 시스템 중 하나가 1개 이상의 치환체로 치환될 때는 언제든지, 상기 치환체는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니면, 고리 시스템의 탄소 도는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.

이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.

이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로 포개질 수 없는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애이성체 (또는 회전장애이성질체)는 큰 입체 장애로 인한 단일 결합 주위에서의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간적 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체이성체 (또는 부분입체이성질체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이것은 거울상으로서 관련된 것이 아니다. 화합물이 이중 결합을 포함할 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 2치환 시클로알킬 기를 포함할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 상기 용어, 즉, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할 입체이성질체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 모두로서 존재할 수 있다는 것이 된다.

예를 들어, R¹이

를 나타낼 때

이 또한 포함됨이 당업자에게 명백할 것이다.

치료 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염, 이의 N-옥사이드 및 용매화물은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 그 용도를 찾을 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 편리하게는 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 산성 양성자를 함유하는 이의 N-옥사이드 및 용매화물도 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염 등과, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태와, 이의 N-옥사이드 및 제약상 허용가능한 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

하기에 기술된 공정에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상이성질체의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태의 분리 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정 입체 이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성된다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 (enantiomerically pure) 출발 재료를 이용할 것이다.

이러한 응용의 프레임워크 (framework)에서, 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는 천연 발생 또는 합성 제조된, 천연적으로 풍부하거나 동위 원소 풍부 형태의, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 동위원소 표지 화합물은 ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는 방사성 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H이다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

R^4a가 수소, C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R^4b가 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;

[화학식 a-1]

[화학식 a-2]

[화학식 a-3]

[화학식 a-4]

[화학식 a-5]

의 구조를 형성하며;

X가 -NH-, -O- 또는 -N(C_1- ₃알킬)-을 나타내며;

둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁷ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;

둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁸ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;

R⁵가 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R⁶이 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Ar이 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬,및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하고;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^q가 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 또는 -NH-C_1- ₄알킬-OH를 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

R^4a가 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4 또는 a-5의 구조를 형성하며;

X가 -NH- 또는 -O-를 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하며 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하며 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵가 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁶이 수소, C_1- ₆알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

Ar이 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;

고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 1개의 S(=O)₂를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

X가 -NH- 또는 -O-를 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;

둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Ar이 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

R^q가 -NH₂를 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2 또는 a-4의 구조를 형성하며;

X가 -NH- 또는 -N(C_1- ₃알킬)-을 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며;

둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소이고;

R⁵가 수소를 나타내며;

R⁶이 1개의 -OH로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

Ar이 페닐을 나타내며;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;

고리 B가 1개의 S(=O)_p를 포함하는 4원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;

p가 2를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태와, 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q가 -NH₂를 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

R^4a가 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

X가 -NH-를 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며;

둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소이고;

R⁵가 수소를 나타내며;

R⁶이 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;

Ar이 페닐을 나타내며;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -NH₂를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 1개의 -OH 또는 할로 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 1개의 -OH 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^q가 -NH₂를 나타내며;

Y가 -CH₂-를 나타내고;

R^4a가 C_1-4알킬, 또는 1개의 Het^a 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4b가 할로, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 히드록시, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내고;

R²가

를 나타내고;

R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

Y가 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;

R^4a가 C_1-4알킬, 또는 1개 이상의 Het^a 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^4b가 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2의 구조를 형성하며;

X가 -NH-를 나타내고;

둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며;

둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소이고;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는, 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군 (subgroup)에 관한 것이다:

(i) R²는

를 나타냄;

(ii) R³은 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; R^q는 -NH₂를 나타내고;

특히 R³은 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타냄;

(iii) R^4a는 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2 또는 a-4의 구조를 형성함;

(iv) X는 -NH-를 나타냄;

(V) 둘 모두의 R⁷ 치환체는 수소임;

(vi) 둘 모두의 R⁸ 치환체는 수소임;

(vii) R⁵는 수소를 나타냄;

(viii) R⁶은 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타냄;

(ix) Ar은 페닐을 나타냄;

(x) 각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성함;

(xi) 고리 B는 1개의 S(=O)_p를 포함하는 4원 포화 헤테로시클릴을 나타냄;

(xii) p는 2를 나타냄.

본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는, 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:

(i) R²는

를 나타냄;

(ii) R³은 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타냄;

(iii) R^4a는 C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 Het^a 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^4b는 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2의 구조를 형성함;

(iv) X는 -NH-를 나타냄;

(V) 둘 모두의 R⁷ 치환체는 수소임;

(vi) 둘 모두의 R⁸ 치환체는 수소임;

(vii) 각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타냄;

(viii) p는 2를 나타냄.

(i) R¹은 -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타냄;

(ii) R²는

를 나타냄;

(iii) R³은 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R³은 CH₃ 또는 -CH₂-OH를 나타냄;

(iv) R^4a는 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^4a는 메틸을 나타내며;

R^4b는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고; 특히 R^4b는 CF₃을 나타냄.

(i) R¹은 -NH₂를 나타내며;

(ii) R²는

를 나타냄;

(iii) R³은 1개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R³은 -CH₂-OH를 나타냄;

(iv) Y는 -CH₂-를 나타냄;

(v) R^4a는 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^4a는 메틸을 나타내고;

R^4b는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R^4b는 CF₃을 나타냄.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -NH₂를 나타내며;

R²가

를 나타내고;

Y가 -CH₂-를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 수소, C_1- ₄알킬, 또는 각각 독립적으로 -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;

R^4b가 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^4a는 메틸을 나타내고;

R^4b가 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R^4b가 CF₃을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R^4a가 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^4a가 수소, C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a 및 R^4b가 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은R^4a 및 R^4b가 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4 또는 a-5의 구조; 특히 화학식 a-2 또는 a-4의 구조; 더욱 특히는 화학식 a-2의 구조를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2 또는 a-4의 구조를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4b가 C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4b가 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4b가 C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q가 -OH, 또는 -NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

일 실시 양태에서, 본 발명은R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Y가 -CH₂-를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Y가 -NH-를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이

를 나타내며;

Y가 -NH-를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 1개의 -OH 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며; 특히 R³이 -CH₂-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)NH₂, -NH₂,

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)NH₂, -NH₂,

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 또는 -NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)NH₂ 또는 -NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -NH₂를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^q가 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, 또는 -NH-C_1- ₄알킬-OH를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^q가 -OH 또는 -NH₂를 나타내며; 특히 R^q가 -NH²를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬,-NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

특히 R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

더욱 특히는 R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

더욱 더 특히는 R³이 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

더욱 더 특히는 R³이 C_1- ₄알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 조건이 적용될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다: Y가 -NH-를 나타내면, R³은 C_1- ₄알킬, 또는 1개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타냄.

일 실시 양태에서, 본 발명은

각각의 Het^a가 독립적으로

을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

각각의 Het^a가 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 히드록시, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

p는 1 또는 2를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며; 둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소인 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

둘 모두의 R⁷ 치환체가 동일하며, 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

둘 모두의 R⁸ 치환체가 동일하며, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하위군 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het^a가

를 나타내며;

Z가 -NH-, -S-, -O- 또는 -S(O)₂-를 나타내고; 특히 Z가 -S(O)₂-를 나타내며;

n이 0, 1 또는 2를 나타내며;

m이 1, 2 또는 3을 나타내지만; 단, n이 0일 때 m은 1의 값을 갖지 않는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het^a가

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은

를 나타내는 R²가

에 한정되는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 실시 양태에서 언급되는 바와 같은 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

를 나타내는 R²가 각각

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 14, 15, 18, 19, 33, 및 35, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 14,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 14이다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 19,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 19이다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 33,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 33이다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 15,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 15이다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 18,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 18이다.

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 35,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및

일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 35이다.

상기에 나타낸 실시 양태들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 모든 다른 섹션에서와 같이 문맥이 달리 표시하지 않으면 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위군 및 예를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제법은 하기에 그리고 특정 실시예에 기술되어 있으며, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자에 의해 일반적으로 이용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 재료로부터 제조된다. 하기 반응식들은 단지 본 발명의 예를 나타내고자 하는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반 반응식에 설명된 유사한 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다.

당업자라면 반응식에 설명된 반응에서, 반응에서 원치 않는 참여를 피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기 (여기서, 이들은 최종 생성물에서 요망됨)를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다. 이것은 특정 실시예에 예시되어 있다. 보호기는 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

당업자라면 반응식에 설명된 반응에서 불활성 분위기, 예를 들어 N₂-가스 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 권고가능하거나 필요할 수 있음을 인식할 것이다.

반응물 워크업 (reaction work-up) (화학 반응의 생성물(들)을 단리하고 정제하는 데 요구되는 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 나타냄) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 증대시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 몇몇 반응에서, 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.

당업자라면 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스가 요망되는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

이전에 언급된 바와 같이, 접두어 "C_x _- _y” (여기서, x 및 y는 정수임)는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 당업자라면 C₀가 공유 결합에 상응함을 인식할 것이다. 따라서 기 또는 기의 일부로서의 "C_0-3알킬"이라는 용어는 공유 결합 (C₀) 및 화학식 C_nH_2n ₊₁의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 3의 범위의 수이다.

일반적으로, R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ia에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -C(=O)OH이며, 다른 변수는 화학식 Ib에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; W 및 W₁은 이탈기, 예컨대 Cl, Br, F 또는 I를 나타내며; W₂는 적합한 이탈기, 예를 들어 Br, Cl 또는 I를 나타낸다. 반응식 1에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 1]

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 90℃에서, 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

2: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에;

3: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

- 대안적으로, 적합한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐 (루포스 (Ruphos)), 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂dba₃), 적합한 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃, 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-부탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100 내지 120℃에서;

R₂B(OH)₂ 또는 R₂(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 인산 칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서;

4: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

- 대안적으로, 적합한 리간드, 예컨대 루포스, 적합한 촉매, 예를 들어 Pd₂dba₃, 적합한 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃, 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-부탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100 내지 120℃에서;

R₂B(OH)₂ 또는 R₂(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 인산 칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서;

5: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃,및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

6: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -70℃에서;

7: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 적합한 이산화탄소원, 예를 들어 드라이아이스 (dry ice), 및 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -70℃에서;

8: 적합한 촉매, 예를 들어 히드리도(디메틸포스피논산 (dimethylphosphinous acid)-kP)[히드로겐 비스(디메틸포스피니토-kP)]플래티넘(II), 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 95℃에서;

9: 적합한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄), 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

10: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

11: 밀봉 용기에서, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서, 적합한 온도, 예를 들어 65℃에서;

12: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 메탄올/물의 혼합물의 존재 하에;

대안적으로, 적합한 산, 예를 들어 염화수소산, 및 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에;

13: 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재 하에;

14: 적합한 산, 예를 들어 황산, 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 (MeOH)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

15: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃의 수용액, 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서.

일반적으로, R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Ic에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹ -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Id에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, PG는 보호기, 예를 들어 2-테트라히드로피란, N,N-디메틸술폰아미드이고, R^1a는 상기에 정의된 바와 같다. 반응식 2에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 2]

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 마이크로웨이브에서 요오드화구리, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 및 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 185℃에서;

2: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (VII)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

3: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 또는 메탄올에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서;

4: 밀봉 용기에서 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서.

상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 VIII 및 IX의 중간체는 대안적으로 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 3]

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

- 대안적으로 적합한 리간드, 예컨대 루포스, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂dba₃), 적합한 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃, 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-부탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100 내지 120℃에서;

2: 아민, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 및 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 0 내지 -78℃의 범위의 적합한 온도에서;

3: 적합한 산, 예를 들어 염화수소산, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 70℃의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 90℃에서, 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

5: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N -디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

6: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

7: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에;

8: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에.

상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 VIII의 중간체는 대안적으로 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, W₃은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모, 클로로 또는 요오도를 나타낸다.

[반응식 4]

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에, 그리고 마이크로웨이브 조건 하에 밀봉 튜브에서, 적합한 온도, 예를 들어 160℃에서.

3:(W₃이 요오도를 나타내는 경우) 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N -디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서;

4: R₂H의 경우: 어떠한 용매도 없이 적합한 온도, 예컨대 25℃에서

5: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에.

하기 반응식 7에서 사용되는 화학식 XXIX의 중간체는 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 5]

반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 90℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

2: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이 적합한 온도, 예컨대 105℃에서

3: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에;

4: 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에;

5: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

6: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에;

7: 적합한 염기, 예를 들어 수산화리튬 1수화물, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올과 물의 혼합물의 존재 하에.

상기 반응식 5에 도시된 화학식 XXV 및 XXIX의 중간체는 대안적으로 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 6]

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

2: 적합한 산, 예를 들어 염화수소산, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 70℃의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 70℃ 또는 90℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 70℃ 또는 90℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

5: R₂H의 경우, 어떠한 용매도 없이 적합한 온도, 예컨대 90℃에서;

6: 적합한 환원제, 예를 들어 포타슘 보로히드라이드 (potassium borohydride) 또는 수소화알루미늄리튬, 임의로 적합한 첨가제, 예를 들어 염화리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF 및/또는 적합한 온도, 예컨대 0℃ 또는 환원 시약을 기반으로 한 용매 환류의 존재 하에;

8: 적합한 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF 및/또는 적합한 온도, 예컨대 0℃의 존재 하에.

일반적으로, R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ie에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -C(=O)OH이며, 다른 변수는 화학식 If에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, R^x 및 R^y는 C_1- ₄알킬을 나타내며, R^z는 C_1- ₄알킬 또는 페닐을 나타내고, 예를 들어, R^x 및 R^y는 CH₃을 나타내며, R^z는 C(CH₃)₃ 또는 페닐을 나타낸다.모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같다.

[반응식 7]

반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 활성화제, 예를 들어 이미다졸 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에;

2: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -70℃에서;

3: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N -디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 95℃에서;

4: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

5: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에, 임의로, 이어서 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에서의 적합한 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 사용;

6: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에;

7: 적합한 산, 예를 들어 황산, 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

8: 적합한 촉매, 예를 들어 히드리도(디메틸포스피논산-kP)[히드로겐 비스(디메틸포스피니토-kP)]플래티넘(II), 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 95℃에서;

9: 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재 하에;

일반적으로, R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Ig에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ih에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 8]

반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 마이크로웨이브에서, 적합한 온도, 예를 들어 185℃에서, 요오드화구리, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐의 존재 하에, 이어서 적합한 용매, 예컨대 THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 적합한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산을 이용한 tert-부틸디메틸실릴 기의 탈보호;

2: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (XXXVI)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

3: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서;

4: 밀봉 용기에서 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서, 이어서 적합한 용매, 예컨대 THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 적합한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산을 이용한 tert-부틸디메틸실릴 기의 탈보호.

일반적으로, R¹이 -C(=O)OH이며, 모든 변수는 화학식 If에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 9]

반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 70℃ 또는 90℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄의 존재 하에;

2: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd₂(OAc)₂, 임의로 적합한 리간드, 예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

4: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ii에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Ij에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 반응식 10에서, R⁹ 는 H 또는 CH₃으로 정의되며, R¹⁰은 -C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃ 또는 -C_1-4알킬-OH로 정의된다. 반응식 10에서 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 10]

반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예컨대 THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 적합한 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서 적합한 산화성 시약 (oxidative reagent), 예를 들어 이산화망간의 존재 하에;

3: 적합한 환원제, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 적합한 첨가제, 예를 들어 아세트산나트륨의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서;

4: 밀봉 용기에서 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서, 임의로, 이어서 적합한 용매, 예를 들어 THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 적합한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산을 이용한 보호기의 절단;

5: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (XXXXVI)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

6: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ik에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Im에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 11]

반응식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 시약, 예를 들어 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 적합한 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 THF에서;

2: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올에서;

3: 아실 클로라이드의 경우, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서

카르복실산의 경우, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-(3-디메티아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 적합한 첨가제, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 THF와 디클로로메탄의 혼합물에서;

4: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (L)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

6: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서;

7: 적합한 산, 예를 들어 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온, 50℃ 또는 70℃에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 In에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Io에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 12]

반응식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에; 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서;

2: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서;

3: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (LII)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

4: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서;

5: 적합한 산, 예를 들어 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온, 50℃ 또는 70℃에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ip에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Iq에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 할로^1a는 Cl, Br 및 I로서 정의되고, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 13]

반응식 13에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서;

2: 적합한 브롬화 시약, 예를 들어 N-브로모숙신이미드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

3: 100℃와 같은 온도에서 또는 마이크로웨이브에서 140℃의 온도에서, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 적합한 리간드, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적합한 염기, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서;

4: 예를 들어 120℃와 같은 온도에서, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서;

5: 밀봉 용기에서, 100℃와 같은 온도에서 또는 마이크로웨이브에서 140℃의 온도에서, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 적합한 리간드, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적합한 염기, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서;

6: 적합한 브롬화 시약, 예를 들어 N-브로모숙신이미드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

7: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (LVII)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

8: 100℃와 같은 온도에서 또는 마이크로웨이브에서 140℃의 온도에서, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 적합한 리간드, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적합한 염기, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서;

9: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서;

10: 적합한 산, 예를 들어 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온, 50℃ 또는 70℃에서.

대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 EtOH에서, 적합한 온도, 예를 들어 90℃에서.

인 R^1a에 제한되고, 다른 변수는 화학식 Iq에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; R¹이 -C(=O)OH이며, 다른 변수는 화학식 Ir에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Is에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 14에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 14]

반응식 14에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 브롬화 시약, 예를 들어 N-브로모숙신이미드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

2: 100℃와 같은 온도에서 또는 마이크로웨이브에서 140℃의 온도에서, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 적합한 리간드, 예를 들어 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적합한 염기, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서;

3: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서;

4: 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (LXII)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

7: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

8: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에;

9: 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서, 적합한 온도, 예를 들어 65℃에서, 그리고 밀봉 용기에서.

일반적으로, R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Iu에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물;

R¹이 -C(=O)OH이며, 다른 변수는 화학식 Iv에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물;

및 R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iw에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 R¹ 화합물은 하기 반응식 15에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 15]

반응식 15에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (LXIV)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

2: 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N), 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서;

4: 적합한 펩티드 커플링 시약, 예컨대 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF의 존재 하에;

5: 적합한 탈보호 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 THF에서;

6: 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에.

하기 반응식 15에서 사용되는 화학식 LXIV의 중간체는 하기 반응식 16에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 16]

반응식 16에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

3: 100℃와 같은 온도에서 또는 마이크로웨이브에서 140℃의 온도에서, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 적합한 리간드, 예를 들어 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서;

4: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서;

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 IX에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Iy에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 17에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, m1은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; n1은 0, 1, 2 또는 3을 나타내되; 단, n1 + m1 ≤ 3이며; 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 17]

반응식 17에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서 적합한 산화성 시약, 예를 들어 이산화망간의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 -78℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 THF에서;

3: 적합한 활성화제, 예를 들어 이미다졸 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에;

4: 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -70℃에서;

5: 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서;

6: 적합한 탈보호 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 THF에서;

7: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저 염화아연, 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 부틸 리튬, 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 이어서, 이 용액의 (이 용액에의), 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄ 및 임의로 THF 중 용액 형태의 중간체 (LXXV)의 혼합물에의 (혼합물의) 첨가, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서의 가열;

8: 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄에서, 적합한 온도, 예를 들어 50 또는 100℃에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iz에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 18]

반응식 18에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서; ‘DAST’는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 의미함;

2: 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 요오드화구리, 적합한 리간드, 예를 들어 L-프롤린, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 110℃에서.

일반적으로, R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iza에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 19에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 19]

반응식 19에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ik 및 Ika에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있거나 또는 대안적으로 하기 반응식 20에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 20]

반응식 20에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서;

3: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 에탄올에서;

4: 아실 클로라이드의 경우, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서

카르복실산의 경우, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-(3-디메티아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 적합한 첨가제, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 THF와 디클로로메탄의 혼합물에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ik 및 Ika에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 대안적으로 하기 반응식 21에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 21]

반응식 21에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서;

2: 적합한 용매, 예컨대 THF, 디옥산 또는 디클로로메탄에서 적합한 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 염화수소산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에;

3: 적합한 시약, 예를 들어 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 적합한 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 THF에서;

일반적으로, R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iea에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물,

R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Iga에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iha에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 22에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 22]

반응식 22에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서

2: 아실 클로라이드의 경우, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서

카르복실산의 경우, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 적합한 첨가제, 예를 들어 디메틸아미노피리딘, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서.

일반적으로, R¹이 -C(=O)NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ieb에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물,

R¹이

인 R^1a에 제한되며, 다른 변수는 화학식 Igb에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ihb에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 23에 따라 제조될 수 있다.

반응식 23에서, R¹¹은 -CH(NH₂)-C_1-4알킬, -CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar 또는

를 나타내며,

PG¹은 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타낸다.

모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 23]

반응식 23에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 적합한 첨가제, 예를 들어 디메틸아미노피리딘, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서;

2: 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화수소의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 메탄올에서. 대안적으로, 수소 분위기 하에, 목탄 상의 팔라듐의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서.

화학식 XXXV의 중간체 (상기 반응식 7에서 사용됨)는 대안적으로 하기 반응식 24에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 24]

반응식 24에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨 1수화물, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 에탄올의 혼합물의 존재 하에.

2: 적합한 활성화제, 예를 들어 이미다졸 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에;

3: R₂H의 경우:

- 어떠한 용매도 없이, 적합한 온도, 예컨대 120℃에서

- 대안적으로 적합한 리간드, 예컨대 루포스, 적합한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂dba₃), 적합한 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃, 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-부탄올의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서;

R₂B(OH)₂ 또는 R₂(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 적합한 염기, 예를 들어 인산 칼륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Iha에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 25에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 25]

반응식 25에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 산화성 시약, 예를 들어 이산화망간의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 염화수소산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

4: 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 적합한 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어 염화니켈 (II)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ih에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 대안적으로 하기 반응식 26에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 26]

반응식 26에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 수성 염화수소산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Id에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 대안적으로 하기 반응식 27에 따라 제조될 수 있다.반응식 27에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 27]

반응식 27에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서;

2: 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 115℃에서;

3: 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서, 적합한 산, 예를 들어 수성 염화수소산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, 다른 변수는 화학식 Ii에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 대안적으로 하기 반응식 28에 따라 제조될 수 있다. 반응식 10에서, R⁹ 는 H 또는 CH₃으로 정의되며, R¹⁰은 -C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃ 또는 -C_1- ₄알킬-OH로 정의된다. 반응식 28에서 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 28]

반응식 28에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 수성 염화수소산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, R²가

인 R^2a에 제한되고; 다른 변수는 화학식 Iha에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 29에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 할로^1b는 Cl, Br 및 I로서 정의되고, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 29]

반응식 29에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리디논에서, 70℃ 내지 80℃의 범위의 적합한 온도에서, 임의로 분자체 4Å의 존재 하에,

2: 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리디논에서, 80℃ 내지 90℃의 범위의 적합한 온도에서;

3: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 120℃의 존재 하에;

4: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 100℃의 존재 하에;

5: 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐 (Pd(Oac)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (잔트포스 (Xantphos)), 적합한 염기, 예를 들어 소듐 페녹시드 3수화물 또는 수성 수산화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서, 100 내지 120℃의 범위의 적합한 온도에서;

6: 적합한 산, 예를 들어 수성 염화수소산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서, 적합한 온도, 예를 들어 65℃ 또는 용매 환류에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이며, R²가

인 R^2a에 제한되고, 다른 변수는 화학식 Ida에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 30에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 할로^1b는 Cl, Br 및 I로서 정의되고, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 30]

반응식 30에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리디논에서, 80℃ 내지 90℃의 범위의 적합한 온도에서;

2: 임의로 밀봉 용기에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 및 적합한 온도, 예를 들어 120℃의 존재 하에;

4: 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐 (Pd(Oac)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (잔트포스 (Xantphos)), 적합한 염기, 예를 들어 소듐 페녹시드 3수화물 또는 수성 수산화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서, 100 내지 120℃의 범위의 적합한 온도에서;

이러한 모든 제조 방법에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요하다면 일반적으로 당업계에 공지된 방법들, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피에 따라서 추가로 정제될 수도 있다.

화학식 I의 화합물들의 키랄 순수 형태들은 바람직한 화합물 군을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄 순수 형태와 이의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성질체 혼합물은 상응하는 배열을 가지는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용하다.

약리학적 특성

본 발명의 화합물은 PI3Kβ 키나아제 활성을 저해하며, 임의로, PI3Kδ 저해 활성도 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 더 큰 활성을 갖는 형태로의 대사를 겪을 수 있다 (프로드러그).

따라서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 질환, 예컨대 암, 자가면역 장애, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등; 특히 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있음이 예상된다.

본 발명의 제약상 활성 화합물은 PI3Kβ 저해제로서의 활성을 갖기 때문에, 이는 민감성 신생물, 특히 PTEN 결핍을 나타내는 신생물의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 치료적 유용성을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "PTEN 결핍” 또는 "PTEN 결핍성”이라는 어구는 PTEN (포스파타아제 및 텐신 상동체)의 종양 억제 기능의 결핍을 갖는 종양을 설명한다. 그러한 결핍은 PTEN 유전자의 돌연변이, PTEN 야생형과 비교할 때 PTEN 단백질의 감소 또는 부재, 또는 PTEN 기능의 억제를 야기하는 다른 유전자의 돌연변이 또는 부재를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "민감성 신생물”은 키나아제 저해제에 의한 치료에 민감한 신생물 및 특히 PI3Kβ 저해제에 의한 치료에 민감한 신생물을 나타낸다. 따라서, PTEN 포스파타아제의 부적절한 활성과 연관된 신생물 및 특히 PTEN의 돌연변이, 또는 PI3Kβ 키나아제의 상류 활성자의 돌연변이 또는 PI3Kβ 키나아제의 상류 활성자의 과다발현을 나타내고 따라서 PI3Kβ 저해제를 이용한 치료에 민감한 신생물은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 원발성 및 전이성 둘 모두의 종양 및 암을 포함한다. 일 실시 양태에 따르면, 민감성 신생물의 치료의 설명은 암의 치료의 설명과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

일 실시 양태에 따르면, “민감성 신생물”은 하기와 같이 열거된 PTEN-결핍성 신생물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 뇌 (신경교종), 교모세포종, 백혈병, 바나얀-조나나 증후군 (Bannayan-Zonana syndrome), 코우덴병 (Cowden disease), 레미트-두크로스병 (Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암 윌름 종양 (Wilm's tumor), 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 뇌실막종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 간압, 신장암, 폐암, 흑색종, 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 골 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모상 세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 거대 세포 백혈병 (Immunoblastic large cell leukemia), 맨틀 세포 백혈병 (Mantle cell leukemia), 다발성 골수종, 거대핵모세포성 백혈병, 급성 거핵세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종 (hodgkins lymphoma), 비호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 여포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 자궁경부암, 외음부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 볼암 (buccal cancer), 구강암, GIST (위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor)), 및 고환암.

대안적인 실시 양태에 다르면, “민감성 신생물”이라는 용어는 호르몬 불응성 전립선암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 위암, 흑색종, 두경부암, 삼중음성 유방암을 포함하는 유방암, 및 신경교종을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

일 실시 양태에서, “민감성 신생물”이라는 용어는 전립선암, 특히 호르몬 불응성 전립선암을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한, 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감하게 만드는 데 치료적 응용을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 감작제" 및/또는 "화학감작제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선 감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합하여 제공될 수 있다.

"방사선 감작제"라는 용어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하는 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

"화학감작제"라는 용어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 화학요법제에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학요법제에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하는 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소성 세포 방사선 감작제 (예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)를 포함하는 방사선 감작제의 작동 양식에 대한 몇몇 메카니즘들이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소성 세포 방사선 감작제 (예를 들어, 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기와 유사할 수 있고, 암 세포의 DNA에 우선적으로 혼입될 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진하고/하거나 정상 DNA 복구 메카니즘을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선 감작제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작동 메카니즘들이 가정되었다.

많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선 감작제를 사용한다. x-선 활성화 방사선 감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-요오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.

암의 광역학적 치료 (photodynamic therapy; PDT)는 감작화제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광역학적 방사선 감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에피토포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.

방사선 감작제는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아닌, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포에 방사선 감작제의 포함을 촉진하는 화합물; 표적 세포에의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물.

화학감작제는 하기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포에 화학감작제의 도입을 증진시키는 화합물; 표적 세포에 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 이의 없이 종양 상에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료적으로 효과적인 화합물. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 승인된 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 항신생물제와 조합되어 화학감작성을 확립하는 데 유용하고 약물 감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 PI3Kβ 키나아제 활성의 저해에서 사용하기 위한, 그리고 임의로 또한, PI3Kδ의 저해에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "항종양 세포 성장 제제 (anti-tumor cell growth agent)" 및 "항신생물제"를 또한 포함한다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 질환의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한, 특히, 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PI3Kβ 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PI3Kβ 및 임의로 PI3Kδ 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 PI3Kβ 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 PI3Kβ 저해 및 임의로 또한 PI3Kδ의 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 질환 상태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 질환 상태들 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 상기 언급된 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 즉 전신 또는 국소 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

이와 같은 질환의 치료에 있어서의 숙련자들은 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있었다. 치료적 일일 유효량은 체중 1㎏당 약 0.005 ㎎ 내지 50 ㎎, 구체적으로 체중 1㎏당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 더 구체적으로 체중 1㎏당 0.01 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 더 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 훨씬 더 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 가장 바람직하게 체중 1㎏당 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎일 것이다. 본원에서 치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례를 기초로 하여, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 것이다.

치료 방법은 또한 일일 1회 내지 4회 섭취의 요법 (regimen)으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 제약 제형은 널리 공지되었으며 용이하게 입수 가능한 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

암 또는 암 관련 병태를 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과, 1가지 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일한 제약적 투여 제형의 투여와, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과, 각각의 추가 치료제를 그 자신의 별도의 제약적 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 이들의 용매화물과, 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 약제는 별도의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.

활성 성분은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

따라서 본 발명은 추가로, 제약상 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.

투여의 용이성을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 유효량의 특정 화합물은, 제약상 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합되며, 이때 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 제약 조성물은 특히 경구, 직장, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 투여하기에 적합한 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 경구용 액상 제제, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액의 경우에 일반적인 약학 매질들 중 임의의 것, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이 사용될 수 있거나; 또는 산제, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내며, 이 경우에는 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 비경구적 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 살균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 함유하는 주사가능 용액은 장시간 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로서는, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 이들의 혼합물, 및 기타 다른 오일들이 있다. 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시킬 의도인 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하는데, 이들은 선택적으로 미소한 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 배합된 것이며, 이때 첨가제는 피부에 상당한 유해 영향을 주지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 그의 증가된 수용성으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 더 적당하다.

투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술된 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것은 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는 (scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리형 멀티플 (segregated multiple)이 있다.

제약 조성물 중 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 보조 용매, 예를 들어 알코올은 제약 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

투여 양식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 특히 의약으로서 사용하기 위한, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합물이 고안된다.

상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 치료에서 하나 이상의 다른 약제, 더욱 특히, 다른 항암제 또는 아쥬반트와 조합되어 사용될 수 있다. 항암제 또는 아쥬반트 (치료에서의 지원 에이전트)의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

- 백금 배위 화합물, 예를 들어, 시스플라틴 - 임의로 아미포스틴과 조합됨 - , 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(아브락산(Abraxane)^TM) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라아제 I 저해제, 예를 들어 캄포테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라아제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드 - 임의로 메스나와 조합됨 - , 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 - 임의로 덱스라족산과 조합됨 - , 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;

- 글루코코르티코이드(glucocorticoiden), 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(CD20 항체), 겜투주맙(gemtuzumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항폴린산제, 예를 들어 페메트렉시드 이소듐(premetrexed disodium);

- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예를 들어 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체(epithelial growth factor receptor)) 저해제, MTKI(다중 표적 키나아제 저해제(multi target kinase inhibitor), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라아제 (histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (suberoylanilide hydroxamide acid; SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 카르필조밉, PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;

- 욘델리스

- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루틴 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;

- MAPK 저해제

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화비소

- 아스파라기나아제

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트;

- 탈리도미드, 레날리도미드;

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase);

- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737;

- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-라이아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아세트산아비라테론.

- 해당작용 저해제, 예컨대 2-데옥시글루코스;

- mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 저해제;

- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제;

- 자가포식 저해제, 예컨대 클로로퀸 및 히드록시-클로로퀸;

- 안드로겐 수용체 길항제 약물, 예를 들어, 엔잘루타미드 또는 ARN-509;

- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화시키는 항체, 예를 들어, 니볼루맙 (항-PD-1), 람브롤리주맙 (항-PD-1), 이필리무맙 (항-CTLA4), 및 MPDL3280A (항-PD-L1).

본 발명은 추가로 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 별개, 순차 사용을 위한 복합 제제로서의, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.

상기 1가지 이상의 기타 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에 (예를 들어, 별도 조성물 또는 일원화된 조성물로) 또는 어느 순서대로 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 상기 2가지 이상의 화합물은 유리한 또는 상승 효과가 성취되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 그리고 상기 보장에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 배합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생법은 투여되는 특정한 다른 약제 및 본 발명의 화합물, 이의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양, 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서, 및 투여량 및 섭생법은 종래의 방법을 이용하여 및 본 명세서에 기재된 정보의 검토 시 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 1가지 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 질환, 치료되는 질환의 중증도, 연령, 중량, 성별, 규정식, 투여 시간 및 특정 환자의 종합적인 건강 상태, 투여 양식과, 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 응답에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 500 mg (mg/m²), 예를 들어 50 내지 400 mg/m²의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m²의 투여량으로 그리고 카르보플라틴의 경우 약 300 mg/m²로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 50 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 75 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m²의 투여량으로 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m²로 투여된다.

캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 1 내지 300 mg/m²의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m²의 투여량으로 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m²로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 30 내지 300 mg (mg/m²), 예를 들어 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m²의 투여량으로 그리고 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m²로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 2 내지 30 mg (mg/m²)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m²의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 200 내지 2500 mg (mg/m²), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m²의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m²의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m²로 투여된다.

알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 100 내지 500 mg (mg/m²), 예를 들어 120 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 그리고 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 10 내지 75 mg (mg/m²), 예를 들어 15 내지 60 mg/m²의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m²의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/kg의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 에이전트 및 치료되는 병태에 따라 일일 약 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서 일일 2회 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서 1일 1회 약 60 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 ㎎의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m²)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 5 mg (mg/m²), 특히 2 내지 4 mg/m²의 투여량으로 투여된다. 이 투여량은 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있는 치료의 과정에 걸쳐 예를 들어 1회, 2회 또는 이보다 더 많이 투여될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 어느 화합물의 입체 중심에 대한 구체적인 입체 화학적 특징이 지정되지 않은 경우, 이는 해당 화합물이 R 및 S 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득되었음을 의미한다.

실시예

이하, 용어 ‘DCM’은 디클로로메탄을 의미하며, ‘Me’는 메틸을 의미하며, ‘Et’는 에틸을 의미하며, ‘MeOH’는 메탄올을 의미하며, ‘DMF’는 디메틸포름아미드를 의미하며, ‘Et₂O’는 디에틸 에테르를 의미하며, ‘EtOAc’는 에틸 아세테이트를 의미하며, ‘THF’는 테트라히드로푸란을 의미하며, ‘ACN’은 아세토니트릴을 의미하며, ‘EtOH’는 에탄올을 의미하며, ‘DME’는 1,2-디메톡시에탄을 의미하며, ‘SFC’는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, ‘MgSO₄’는 황산마그네슘을 의미하며, ‘q.s.’는 충분량을 의미하며, ‘M.P.’는 융점을 의미하며, ‘iPrNH₂’는 이소프로필아민을 의미하며, ‘DIPE’는 디이소프로필에테르를 의미하며, ‘K₂CO₃’은 탄산칼륨을 의미하며, ‘루포스’는 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시비페닐을 의미하며,‘셀라이트 (Celite)^®’는 규조토를 의미하며, ‘NH₄Cl’은 염화암모늄을 의미하며, ‘Na₂S₂O₃’은 티오황산나트륨을 의미하며, ‘Pd₂dba₃’은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 의미하며, ‘Pd(Ph₃)₄’는 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하며, ‘HATU’는 N-[디메틸아미노)-(3H-[1,2,3]트리아졸로-[4,5-B]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, ‘브레트포스 (BrettPhos)’는 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐을 의미하며, ‘PdCl₂dppf.DCM’은 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐-디클로로메탄 (1:1)을 의미하며, ‘iPrOH’는 이소프로판올을 의미하며, ‘TFA’는 트리플루오로아세트산을 의미하며, ‘rt’는 실온을 의미하며, ‘PPh₃’은 트리페닐포스핀을 의미하며, ‘DMAP’는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, ‘Pd/C’는 탄소 상의 팔라듐을 의미하며, ‘TBAF’는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, ‘MTBE’는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하며, ‘Me-THF’는 2-메틸테트라히드로푸란을 의미하며, ‘Boc’는t-부톡시카르보닐을 의미하며, ‘Ms’는 메탄술포닐 (메실)을 의미하며, ‘MsO’는 메실레이트를 의미하며, ‘DIPEA’는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, ‘잔트포스’는 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하며, ‘Xphos’는 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀을 의미하며, NMP’는 N-메틸-2-피롤리돈을 의미하며, ‘HPLC’는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

다음 반응 단계에서 조 물질로서 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 사용한 중간체에 있어서, 이론적인 mol의 양이 하기에 설명된 반응 프로토콜에서 표시되어 있다.

A. 중간체 화합물의 제조

주: 중간체 화합물의 몇몇 제조에서, 최종 화합물도 반응 동안 수득하였다.

실시예 A1

중간체 1의 제조:

3-아미노-6-클로로피리다진 (50 g; 386 mmol)을 DMF (500 mL)에 용해시켰다. 1-아세톡시-3-클로로아세톤을 첨가하고 (80 mL; 680 mmol), 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 냉각시킨 물 및 EtOAc 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하였다 (pH=10 내지 11). 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 50 g, 이동상: 99% DCM, 1% MeOH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 38 g (44%)의 중간체 1을 생성하였다.

대안적인 경로:

3-아미노-6-클로로피리다진 (40 g; 309 mmol)을 DME (1200 mL)에 용해시켰다. 1-아세톡시-3-클로로아세톤 (80 mL; 680 mmol) 및 분자체 4A (40 g)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트^® 패드에서 여과시켰다. 여과액을 냉각시킨 물 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하였다 (pH=10 내지 11). 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (51 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 900g, 이동상: 60% 헵탄, 5% MeOH, 35% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 26.3 g (38%)의 중간체 1을 생성하였다.

중간체 2의 제조:

중간체 1 (29.8 g; 132 mmol) 및 모르폴린 (330 mL; 375 mmol)의 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 냉각시킨 물 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 DCM으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 18.8 g (61%)의 중간체 2를 생성하였다.

여과액을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 550 g; 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 17.3 g (54%)의 중간체 2를 생성하였다.

대안적인 경로:

0℃에서 수소화알루미늄리튬 (7.7 g; 202.7 mmol)을 THF (300 mL) 중 중간체 103 (28 g; 101.3 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (7.7 mL), 그 후 1 N 수산화나트륨 수용액 (7.7 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 셀라이트^® 패드에서 여과하였다. 여과액을 증발시켜 20 g의 중간체 2를 생성하였다.

중간체 3의 제조

5℃에서 아세틸 클로라이드 (6.8 mL; 96.2 mmol)를 DCM (350 mL) 중 트리에틸아민 (16.8 mL; 0.12 mmol), 중간체 2 (18.8 g; 80.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 물 내에 붓고, 유기 층을 분리하고, 그 후 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다.

잔사 (23 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 330 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 19.4 g (88%)의 중간체 3을 생성하였다.

중간체 4의 제조

디옥산 (210 mL) 중 중간체 3 (15.5 g; 56.1 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (14 g; 67.3 mmol) 및 탄산칼륨 (11.6 g; 84 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 그 후 트리페닐포스핀 (2.94 g; 11.2 mmol) 및 아세트산팔라듐 (1.4 g; 6.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내에 붓고, K₂CO₃ 고형물로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 550 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 21.1 g (84%)의 중간체 4를 생성하였다.

중간체 5의 제조:

수산화리튬 일수화물 (9.8 g, 234 mmol)을 메탄올 (175 mL) 및 물 (56 mL) 중 중간체 4 (21 g, 47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물로 녹였다. 침전물을 여과하고, 그 후 물로 2회 세척하고, 건조시켜 43.4 g (98%)의 중간체 5를 생성하였다.

대안적인 경로:

중간체 25 (96 g; 241 mmol) 및 모르폴린 (500 mL)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고, 건조시켜 70 g (71%)의 중간체 5를 생성하였다.

대안적인 경로:

질소 하에, 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (0.13 g; 3.3 mmol)을 THF (30mL) 중 중간체 104 (1.25 g; 2.8 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (0.5 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 그 후 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (1.2 g)를 DCM에 용해시켰다. 불활성 부분을 여과 제거하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 0.39 g (34%)의 중간체 5를 제공하였다. 여과액을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 40 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.12 g (10%)의 중간체 5및 0.091 g의 중간체 104를 생성하였다.

중간체 6의 제조:

이미다졸 (5.34 g; 35.4 mmol)을 DMF (25 mL) 중 중간체 5 (7.2 g; 17.7 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란 (5 g; 74.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (12 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 120 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 9.1 g (99%)의 중간체 6을 생성하였다.

중간체 7의 제조:

질소 하에 -70℃에서, THF (20.6 mL; 33 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 THF (35 mL) 중 디이소프로필아민 (4.5 mL; 31.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -70℃에서 20분 동안 교반시키고, THF (70 mL) 중 중간체 6 (6.6 g; 12.7 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF (30 mL) 중 요오드 (3.5 g; 13.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 교반시켰다. NH₄Cl 수용액 (10%)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (9 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 5 g (61%)의 중간체 7을 생성하였다.

실시예 A2

중간체 8의 제조:

디옥산 (620 mL) 중 중간체 5 (28.1 g; 69.2 mmol) 및 이산화망간 (60.2 g; 692 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 24.7 g (88%)의 중간체 8을 생성하였다.

중간체 9의 제조

0℃에서 메틸 마그네슘 클로라이드 (4.1 mL, 12 mmol)를 건조 THF (40 mL) 중 중간체 8 (2.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다.

반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.1 g (98%)의 중간체 9를 생성하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 10의 제조

중간체 9를 출발 재료로 이용하여 중간체 6의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 10을 제조하였다 (99%).

중간체 11의 제조

중간체 10을 출발 재료로 이용하여 중간체 7의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 11을 제조하였다 (50%).

실시예 A3

중간체 12의 제조:

클로로-2-프로파논 (154 mL; 1930 mmol) 중 3-아미노-6-클로로피리다진 (50 g; 386 mmol)을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 냉각시킨 물 및 EtOAc 내에 붓고, 탄산수소의 포화 수용액으로 염기성화하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 헥산에 미분화하였다. 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 31 g (48%)의 중간체 12를 생성하였다.

중간체 13의 제조:

디옥산 (170 mL) 중 중간체 12 (6.8 g; 40.6 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (11 g; 52.7 mmol) 및 탄산칼륨 (8.4 g; 60.9 mmol)의 혼합물을 질소를 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 트리페닐포스핀 (2.2 g; 8.1 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.91 g; 4.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 내에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 550 g; 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 11.2 g (81%)의 중간체 13을 생성하였다.

중간체 14의 제조:

중간체 13 (11 g; 32.3 mmol) 및 모르폴린 (60 mL; 683 mmol)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔사를 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (14 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 330 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 8.45 g (67%)의 중간체 14를 생성하였다.

대안적인 경로:

밀봉 튜브에서, 디옥산 (78 mL) 중 중간체 105 (5 g; 22.9 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.2 g; 29.8 mmol) 및 탄산칼륨 (4.7 g; 34 mmol)의 혼합물을 질소를 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 트리페닐포스핀 (1.2 g; 4.6 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.54 g; 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 300g; 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발시켰다. 잔사 (7.2 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 200 g; 60% 헵탄으로부터 5% MeOH, 35% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발시켜 1.6 g (18%)의 중간체 14 및 1.8 g의 중간체 105를 생성하였다.

중간체 15의 제조:

질소 하에 -70℃에서 헥산/THF (27 mL; 54 mmol) 중 2 M 리튬 디이소프로필아미드를 THF (180 mL) 중 중간체 14 (8.4 g; 21.52 mmol) 및 요오드 (5.7 g; 22.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반시켰다. NH₄Cl의 10% 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (11 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 330 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 3.5 g (32%)의 중간체 15를 생성하였다.

실시예 A4

중간체 16의 제조:

질소 하에 -70℃에서, THF (9.4 mL; 14.9 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 THF (35 mL) 중 디이소프로필아민 (2 mL; 14.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 20분 동안 교반시키고, 그 후 THF (40 mL) 중 중간체 6 (3 g; 5.8 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (30 mL) 중 브롬 (0.36 mL; 6.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -20℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl의 10% 수용액으로 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 경사시키고, 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (9 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1 g (30%)의 중간체 16을 생성하였다.

중간체 17의 제조:

중간체 16을 출발 재료로 이용하여 중간체 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 17을 제조하였다 (71%).

실시예 A5

중간체 18의 제조:

N-(6-클로로-3-피리다지닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (65.3 g; 305.6 mmol) 및 모르폴린 (538 mL; 6.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 냉각시킨 물 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 Et₂O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 69.3 g (87%)의 중간체 18을 생성하였다.

중간체 19의 제조:

6 N HCl (132 mL; 0.8 mmol) 및 디옥산 (1500 mL) 중 중간체 18 (70 g; 264.8 mmol)을 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 농축시키고, 잔사를 물 내에 부었다. 상기 혼합물을 K₂CO₃ 분말로 염기성화하여 포화시키고, DCM으로 수 회 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 43.1 g (91%)의 중간체 19를 생성하였다.

중간체 20의 제조:

에틸-4-클로로아세테이트 (45.3 mL; 333 mmol)를 EtOH (720 mL) 중 중간체 19 (24 g; 133 mmol)의 현탁물에 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 용액으로 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 녹였다. 침전물을 여과 제거하여 11 g의 중간체 19를 제공하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔사 (60 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 1000 g; 이동상: 42% 헵탄, 8% CH₃OH (0.1% NH₄OH), 50% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 중간체 잔사 (16 g)를 Et₂O로부터 결정화하였다. 적색 침전물을 여과하고, Et₂O로 헹구고, 진공 건조시켜 13 g (39%)의 중간체 20을 생성하였다.

중간체 21의 제조:

실험을 동일한 양의 중간체 7 (7 g)에서 2회 행하고, 워크업 (work-up) 및 정제를 위하여, 두 실험을 조합하였다.

밀봉 튜브에서, 질소 하에 탈기시킨 디옥산 (105 mL) 중 중간체 20 (7 g; 24.11 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (6.04 g; 28.93 mmol) 및 탄산칼륨 (5 g; 36.17 mmol)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (1.3 g; 4.82 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.54 g; 2.41 mmol)을 첨가하였다.

반응 혼합물을 100℃까지 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 합하고, 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 Et₂O로 녹이고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 9 g (40%)의 중간체 21을 제공하였다.

여과액을 증발 건조시켰다. 잔사 (18 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 450 g; 이동상: 40% 헵탄, 10% CH₃OH, 50% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2.8 g (13%)의 중간체 21을 생성하였다.

중간체 22의 제조:

THF (250 mL) 중 중간체 21 (5 g; 10.8 1mmol)을 환류시키고, 그 후, 포타슘 보로히드라이드 (2.33 g; 43.2 5mmol), 이어서 염화리튬 (1.83 g; 43.25 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 환류에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 빙수 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 회색 침전물을 여과 제거하여 2.5 g (55%)의 중간체 22를 생성하였다.

중간체 23의 제조:

중간체 22를 출발 재료로 이용하여 중간체 6의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 23을 제조하였다 (68%).

중간체 24의 제조:

질소 하에 -70℃에서 THF (7.4 mL; 11.8 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (1.7 mL; 11.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 20분 동안 교반시켰다. 그 후, THF (30 mL) 중 중간체 23 (2.1 g; 4.0 mmol)의 용액을 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF (10 mL) 중 요오드 (2 g; 7.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 10% NH₄Cl 수용액, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (9 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80g; 이동상: 99% DCM, 1% CH₃OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.5 g (59%)의 중간체 24를 생성하였다.

실시예 A6

중간체 25의 제조:

중간체 1을 출발 재료로 이용하여 중간체 4의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 25를 제조하였다 (55%).

중간체 26의 제조:

밀봉 튜브에서, 2-메틸-2-부탄올 (13 mL) 중 중간체 25 (1.3 g; 3.27 mmol), S-(2-메틸모르폴린) (0.66 g; 6.54 mmol) 및 탄산세슘 (2.13 g; 6.54 mmol)의 혼합물을 질소로 조심스럽게 탈기시켰다. 그 후, 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.153 g; 0.33 mmol) 및 Pd₂dba₃ (0.3 g; 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (2 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g; 이동상: 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.15 g (84%)의 중간체 26 (S 거울상 이성질체)을 생성하였다.

중간체 27의 제조:

중간체 26을 출발 재료로 이용하여 중간체 6의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 27 (S-거울상 이성질체)을 제조하였다 (42%).

중간체 28의 제조:

중간체 27을 출발 재료로 이용하여 중간체 7의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 28 (S-거울상 이성질체)을 제조하였다 (30%).

실시예 A7

중간체 29의 제조:

반응물을 2 부분의 중간체 25 (4 g; 10 mmol)로 나누었다.

밀봉 튜브에서, 건조 2-메틸-2-부탄올 (80 mL) 중 중간체 25 (8 g; 20.1 mmol), 라세믹-2-메틸모르폴린 (4 g; 40.2 mmol) 및 탄산세슘 (13.1 g; 40.2 mmol)의 혼합물을 사전 탈기시켰다. 그 후, 루포스 (0.47 g; 1 mmol) 및 Pd₂dba₃ (0.92 g; 1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 13.1 g의 중간체 29를 제공하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 30의 제조:

중간체 29를 출발 재료로 이용하여 중간체 5의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 30을 제조하였다 (67%).

중간체 31의 제조:

중간체 30을 출발 재료로 이용하여 중간체 6의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 31을 제조하였다 (94%).

중간체 32의 제조:

중간체 31을 출발 재료로 이용하여 중간체 7의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 32를 제조하였다 (46%).

실시예 A8

중간체 33의 제조:

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.3 mL; 2.3 mmol)를 THF (23 mL) 중 중간체 7 (1.5 g; 2.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH로 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.63 g (51%)의 중간체 33을 제공하였다. 여과액을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.6 g (43%)의 중간체 33을 생성하였다.

실시예 A9

중간체 34의 제조:

디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.49 mL; 3.8 mmol)를 DCM (10 mL) 중 중간체 33 (0.4 g, 0.75 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. K2CO3의 10% 수용액을 첨가하고, 20분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 ㎛, 24 g, 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.022 g (55%)의 중간체 34를 생성하였다.

실시예 A10

중간체 35의 제조:

질소 하에 실온에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.454 g; 1.97 mmol)를 THF (20 mL) 중 중간체 33 (0.7 g; 1.32 mmol), 프탈이미드 (0.23 g; 1.58 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.52 g; 1.97 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 여과하고, 건조시켜 0.83 mg의 중간체 35를 생성하였다.

중간체 36의 제조:

실온에서 히드라진 1수화물 (0.17 mL; 2.84 mmol)을 EtOH (11 mL) 중 중간체 35 (0.51 g; 0.78 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 DCM을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 0.25 g (61%)의 중간체 36을 제공하였다.

중간체 37의 제조:

디이소프로필아민 (0.203 mL; 1.18 mmol)을 DCM (4.5 mL) 중 중간체 36 (0.250 g; 0.47 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.037 mL; 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 및 DCM을 첨가하고, 혼합물을 DCM을 이용하여 크로마본드 (Chromabond)^®에서 여과하고, 수성 층을 DCM으로 3회 세척하였다. 유기 층을 증발시켰다. 잔사 (0.225 g)를 ACN/디에틸에테르로 재결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 0.085 g (32%)의 중간체 37을 제공하였다. 융점: 172℃ 쾨플러

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실시예 A11

중간체 38의 제조:

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에 PdCl₂dppf.DCM (0.019 g; 0.023 mmol)을 디옥산 (4 mL) 및 물 (1mL) 중 중간체 7 (0.151 g; 0.23 mmol), 1-(테트라히드로피란-2-일)1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.076 g; 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (0.64 g; 0.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, DCM을 첨가하였다. 현탁물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.1 g (64%)의 중간체 38을 생성하였다.

중간체 39의 제조:

중간체 15를 출발 재료로 이용하여 중간체 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 39를 제조하였다 (49%).

실시예 A12

중간체 40의 제조:

MeOH (5 mL) 중 중간체 38 (0.1 g, 0.15 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.005 g, 0.03 mmol)을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, K₂CO₃ 수용액 (10%)으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.13 g의 중간체 40을 생성하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다

실시예 A13

중간체 41의 제조:

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에 PdCl₂dppf.DCM (0.084 g; 0.103 mmol)을 디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 중간체 17 (0.5 g; 1.0 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (0.43 g; 1.44 mmol) 및 탄산칼륨 (0.29 g; 2.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물 내에 부었다. DCM을 첨가하였다. 현탁물을 셀라이트^®에서 여과하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.525 g (80%)의 중간체 41을 생성하였다.

중간체 42의 제조:

중간체 15를 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 42를 제조하고, 중간체 42를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 43의 제조:

중간체 11을 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 43을 제조하였다 (84%).

중간체 44의 제조:

중간체 28을 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 44 (S-거울상 이성질체)를 제조하고, 중간체 44를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 45의 제조:

중간체 32를 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 45를 제조하고, 중간체 45를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 46의 제조:

중간체 24를 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 46을 제조하고, 중간체 46을 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

실시예 14

중간체 47의 제조:

중간체 33을 출발 재료로 이용하여 중간체 8의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 47을 제조하였다 (73%).

실시예 15

중간체 48의 제조:

소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.18 g; 0.85 mmol)를 디클로로에탄 (15 mL) 중 중간체 47 (0.3 g; 0.57 mmol), 2-(메틸아미노)-1-(메틸술포닐)-에탄 (0.085 g; 0.62 mmol) 및 아세트산 나트륨염 (0.070 g; 0.85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 수용액 내에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사 (1.3 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 24 g, 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.304 g (83%)의 중간체 48을 생성하였다.

중간체 49의 제조

출발 재료로서 중간체 47과, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민을 이용하여 중간체 48의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 49를 제조하였다 (82%).

중간체 50의 제조:

출발 재료로서 중간체 47과, 2-아미노에틸메틸 술폰을 이용하여 중간체 48의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 50을 제조하였다 (16%).

중간체 51의 제조:

출발 재료로서 중간체 47과, 에탄올아민을 이용하여 중간체 48의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 51을 제조하였다 (40%).

실시예 A16

중간체 52의 제조:

밀봉 튜브에서, 그리고 질소 하에, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (0.35 g; 3.72 mmol)를 DMF (12 mL) 중 중간체 7 (2 g; 3.1 mmol), L-프롤린 (0.071 g; 0.62 mmol), 탄산세슘 (3 g; 9.3 mmol) 및 요오드화구리 (0.059 g; 0.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 냉각시킨 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 40 g, 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.3 g (47%)의 중간체 52를 생성하였다.

중간체 53의 제조:

중간체 11을 출발 재료로 이용하여 중간체 55의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 53을 제조하였다 (67%).

중간체 54의 제조:

중간체 28을 출발 재료로 이용하여 중간체 55의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 54 (S-거울상 이성질체)를 제조하였다 (54%).

중간체 55의 제조:

밀봉 튜브에서, 그리고 질소 하에, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (0.138 g; 1.45 mmol)를 DMF (5 mL) 중 중간체 24 (0.8 g; 1.21 mmol), L-프롤린 (0.0028 g; 0.024 mmol), 탄산세슘 (0.138 g; 1.45 mmol) 및 요오드화구리 (0.0023 g; 0.012 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 냉각시킨 물 내에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 300 g, 99% DCM, 1% CH₃OH로부터 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.111 g (17%)의 중간체 55를 생성하였다.

실시예 A17

중간체 56의 제조:

그 후, 밀봉 튜브에서, N₂로 사전 퍼지한 MeOH (9.4 mL) 중 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol), 중간체 7 (0.5 g, 0.77 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄ (0.089 g, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 추가로 5분 동안 퍼지하고, 일산화탄소를 첨가하고 (5 바), 반응물을 120℃에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 24 g, 이동상: 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.16 g (36%)의 중간체 56을 생성하였다.

실시예 A18

중간체 57의 제조:

밀봉 튜브에서, MeOH 중 암모니아 (7 N) (1.6 mL) 중 중간체 56 (0.16 g, 0.28 mmol)을 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 0.156 g (100%)의 중간체 57을 생성하였다.

대안적인 경로:

밀봉 튜브에서, THF (16 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 중간체 106 (1 g; 1.84 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 히드리도(디메틸포스피논산-kP)[히드로겐 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (0.16 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 1.06 g의 중간체 57을 제공하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.

실시예 A19

중간체 58의 제조

N-부틸리튬 (9.4 mL (헥산 중 1.6 M); 15 mmol)을 -78℃에서 THF (45 mL) 중 N,N-디메틸이미다졸-1-술폰아미드 (2.63 g; 15 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 염화아연 용액 (30 mL (THF 중 1 M); 30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 중간체 58 [c=0.18 M]을 포함하는 반응 혼합물을 임의의 추가 처리 없이 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 59의 제조:

중간체 58 (16 mL; 2.89 mmol; 0.18 M)을 THF (2 mL) 중 중간체 49 (0.398 g; 0.58 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.067 g; 0.058 mmol)의 사전 탈기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 중간체 58 (16 mL; 2.89 mmol; 0.18 M)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 세척하는 셀라이트^® 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.4 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.098 g (27%)의 중간체 59를 생성하였다.

중간체 60의 제조:

중간체 58 (12.6 mL; 2.27 mmol; 0.18 M)을 중간체 11 (0.3 g; 0.45 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.052 g; 0.045 mmol)의 사전 탈기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 중간체 58 (16 mL; 2.89 mmol; 0.18 M)을 첨가하고, 교반을 100℃에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 세척하는 셀라이트^® 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.1 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 50 g, 이동상: 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 1% NH₄OH까지). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.238 g의 중간체 60 (87%)을 생성하였다.

실시예 A20

중간체 61의 제조:

질소 하에, -78℃에서, n-부틸리튬 (0.97 mL, 헥산 중 1.6 M, 1.55 mmol)을 THF (6 mL) 중 중간체 58 (0.271 g, 1.55 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 염화아연 용액 (3 mL, THF 중 1 M; 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 상기 용액을 밀봉 튜브 내의 중간체 7 (0.2 g; 0.31 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.036 g; 0.031 mmol)의 사전 탈기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃와 60℃ 사이에서 1시간 30분 동안 가열하였다 (예열 오일조, 가열을 즉시 중단함). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 0.440 g을 생성하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

실시예 A21

중간체 62의 제조:

클로로-2-프로파논 (70.9 mL; 891 mmol) 중 3-아미노-4-브로모-6-클로로피리다진 (23.65 g; 113.46 mmol) 및 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 DCM을 이용하여 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 41.1 g의 혼합 중간체 62 (A/B: ¹H NMR을 기반으로 하면 75/25)를 생성하였다.

중간체 63의 제조:

트리에틸아민 (100 g, 0.72 mmol)을 DCM (1 L) 중 중간체 62 (41.1 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (26.7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 330g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 21.1 g (72%)의 중간체 63을 생성하였다.

중간체 64의 제조:

실험을 8개의 배치 (batch)에서 실현하였다. 각각의 배치에 있어서, 밀봉 튜브에서 요오드화수소산 (0.23 mL, 1.8 mmol)을 ACN (16 mL) 중 중간체 63 (2.5 g, 8.8 mmol) 및 요오드화나트륨 (3.8 g, 26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 하나의 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지 이니시에이터 (Biotage Initiator) EXP 60)를 이용하여 160℃에서 40분 동안 가열하였다.

8개의 배치를 워크업을 위하여 합하였다.

반응 혼합물을 물 내에 붓고, K₂CO₃의 10% 수용액을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하고, 물, 그 후 DCM으로 세척하고, 건조시켜 0.55 g (2%)의 중간체 64를 생성하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (28.45 g)를 아세톤에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 17 g (58%)의 중간체 64를 제공하였다.

여과액을 농축시키고, 잔사 (11.45 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 120 g, 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 70% 헵탄, 30% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 9.4 g (33%)의 중간체 64를 생성하였다.

중간체 65의 제조:

질소 하에, 건조 DMF (260 ml) 중 중간체 64 (20 g, 68 mmol), 시안화아연 (12 g, 102 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (7.9 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물 내에 붓고, 500 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 120 g, 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 6.4 g (49%)의 중간체 65 및 6.8 g의 불순한 분획물을 생성하고, 이를 비키랄 (achiral) SFC에 의해 정제하였다 (고정상: 2-에틸피리딘 5 μm 150*30mm), 이동상: 95% CO₂, 5% MeOH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 추가의 1.15 g (9%)의 중간체 65를 생성하였다.

중간체 66의 제조:

중간체 65 (5.2 g, 27 mmol) 및 2-하이드록시아세트산 (47 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 농축시키고, 잔사를 MeOH 중에 취하였다. 고형물을 여과시키고, MeOH, 그 후 Et₂O로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 2.49 g (38%)의 중간체 66을 제공하였다.

중간체 67의 제조:

디옥산 (21 mL) 중 중간체 66 (1.5 g; 6.16 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.5 g; 7.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g; 9.3 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 트리페닐포스핀 (0.33 g; 1.24 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.14 g; 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 용해시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g; 100% DCM으로부터 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.5 g (59%)의 중간체 67을 생성하였다.

대안적인 경로:

DMF (4 mL) 중 중간체 15 (0.54 g; 1.1 mmol), 시안화아연 (0.184 g; 1.6 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.121 g; 0.1 mmol)를 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 97% DCM, 3% CH₃OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.14 g (33%)의 중간체 67 및 0.122 g (27%)의 화합물 10을 생성하였다.

대안적인 경로:

톨루엔 (0.58 mL) 중 중간체 107 (0.050 g; 0.14 mmol), 모르폴린 (0.036 mL; 0.41 mmol) 및 제3인산 칼륨 (0.058 g, 0.27 mmol)을 질소 하에 탈기시키고, 그 후 Pd₂dba₃ (0.013 g; 0.014 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.008 g; 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 25 g; 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.008 g (14%)의 중간체 67 및 0.030 g (60%)의 중간체 107을 생성하였다.

중간체 68의 제조:

출발 재료로서 중간체 66과, 1-클로로-3-(클로로메틸)-2-메틸벤젠을 이용하여 중간체 67의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 68을 제조하였다 (68%).

중간체 69의 제조:

출발 재료로서 중간체 66과, 1-(클로로메틸)-2,3-디메틸벤젠을 이용하여 중간체 67의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 69를 제조하였다 (69%).

중간체 70의 제조:

중간체 65를 출발 재료로 이용하여 중간체 66의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 70을 제조하였다 (8%).

중간체 71의 제조:

중간체 70을 출발 재료로 이용하여 중간체 67의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 71을 제조하였다 (50%).

실시예 A22

중간체 72의 제조:

밀봉 튜브에서, MeOH (29 mL) 중 중간체 67 (1.5 g, 3.6 mmol)의 용액에 황산 (9.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 탄산수소의 포화 용액에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 ㎛, 40 g, 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.6 g (96%)의 중간체 72를 생성하였다.

대안적인 경로:

밀봉 튜브에서, 디옥산 (25 mL) 중 중간체 108 (1.5 g; 5.4 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.4 g; 6.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g; 8.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 그 후 트리페닐포스핀 (0.28 g; 1.1 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.13 g; 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내에 붓고, K₂CO₃ 고형물로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.07 g (71%)의 중간체 72를 생성하였다.

중간체 73의 제조:

중간체 69를 출발 재료로 이용하여 중간체 72의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 73을 제조하였다 (84%).

중간체 74의 제조:

중간체 68을 출발 재료로 이용하여 중간체 72의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 74를 제조하고, 중간체 74를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 75의 제조:

중간체 71을 출발 재료로 이용하여 중간체 72의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 75를 제조하였다 (70%).

중간체 76의 제조:

중간체 88을 출발 재료로 이용하여 중간체 72의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 76을 제조하였다 (47%).

실시예 A23

중간체 77의 제조:

질소 하에, -78℃에서, n-부틸리튬 (250 mL, 헥산 중 1.6 M, 0.4 mol)을 THF (265 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (68.1 mL, 0.405 mol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. -78℃까지 냉각시킨 후, THF (265 mL) 중 중간체 18 (13.2 g, 50 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (120mL) 중 요오드 (104.06g, 0.41mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, NH₄Cl 분말로 염기성화하였다. 그 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂S₂O₃의 수용액으로 녹이고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (26 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 300 g; 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 15.3 g (79%)의 중간체 77을 생성하였다.

중간체 78의 제조:

중간체 77을 출발 재료로 이용하여 중간체 19의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 78을 제조하였다 (90%).

중간체 79의 제조:

클로로-2-프로파논 (225 g; 2432 mmol) 중 중간체 78 (51 g; 166.6 mmol)을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, Na₂CO₃의 용액 (2 M) (pH=8)으로 염기성화하였다. 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (40 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 100% 석유 에테르로부터 50% EtOAc, 50% 석유 에테르까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 35 g (60%)의 중간체 79를 생성하였다.

중간체 80의 제조:

중간체 79를 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 80을 제조하였다 (9%).

중간체 81의 제조:

실온에서 ACN (4.5 mL) 중 중간체 80 (0.2 g; 0.86 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.15 g; 0.86 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 하룻밤 교반시켰다. EtOAc 및 염수의 포화 수성 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.23 g (86%)의 중간체 81을 생성하였다.

실시예 A24

중간체 82의 제조:

트리에틸아민 (4.6 mL, 32.4 mmol) 및 모르폴린 (1.7 mL, 19.4 mmol)을 DCM (50 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (4.6 g, 16.195 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 빙수 내에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (4.3 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 120 g, 70% 헵탄, 30% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2 g (43%)의 중간체 82를 생성하였다.

중간체 83의 제조:

NH₄Cl (20 mL)의 포화 용액과 MeOH (40 mL)의 혼합물 중 중간체 82 (2 g, 6.9 mmol), 철 분말 (1.9 g, 34.5 mmol) 및 황산철 (II) 7수화물 (0.58g, 2.1mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트^® 패드에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 염수 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 중간체 83 (1.4 g, 78%)을 생성하였다.

실시예 A25

중간체 84의 제조:

중간체 77을 출발 재료로 이용하여 중간체 1의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 84를 제조하였다 (9%).

중간체 85의 제조:

밀봉 튜브에서, EtOH (10mL) 중 트리에틸아민 (2.76 mL, 19.8 mmol), 중간체 84 (0.57g, 1.4 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 그 후, 아세트산팔라듐 (0.031 g, 0.14 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (0.16 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 퍼지하였다. 일산화탄소를 첨가하고 (5 바), 반응물을 100℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하였다. 그 후, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.474 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.116 g (24%)의 중간체 85를 생성하였다.

중간체 86의 제조:

중간체 85를 출발 재료로 이용하여 중간체 4의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 86을 제조하였다 (32%).

실시예 A26

중간체 87의 제조:

디옥산 (11 mL) 및 물 (4 mL) 중 중간체 65 (0.5 g ; 2.6 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.55 g ; 2.6 mmol), 인산 칼륨 (1.6 g ; 7.8 mmol)의 혼합물을 질소로 조심스럽게 퍼지하였다. PdCl₂dppf.DCM (0.21 g; 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 한 번 더 퍼지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 25 g; 100% DCM으로부터 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 25 g; 이동상: 100% DCM으로부터). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.15 g (24%)의 중간체 87을 생성하였다.

중간체 88의 제조:

중간체 87을 출발 재료로 이용하여 중간체 67의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 88을 제조하였다 (43%).

실시예 A27

중간체 89의 제조:

중간체 12를 출발 재료로 이용하여 중간체 2의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 89를 제조하였다 (59%).

중간체 90의 제조:

실온에서 ACN (143 mL) 중 중간체 89 (6.0 g; 27 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (5.1 g; 29 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤 교반시켰다. EtOAc 및 염수의 포화 수성 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120 g; 이동상: 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 4.7 g (58%)의 중간체 90을 생성하였다.

중간체 91의 제조:

질소 하에, 밀봉 튜브에서, 질소로 탈기시킨 톨루엔 (28 mL) 중 중간체 90 (2.0 g, 6.7 mmol), 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.4 g, 8.1 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.3 g, 13 mmol)의 혼합물에 Pd₂dba₃ (0.62 g, 0.67 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.4 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. EtOAc 및 염수의 포화 수성 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120 g, 이동상 구배: 98% DCM, 2% CH₃OH로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.7 g (65%)의 중간체 91을 생성하였다.

중간체 92의 제조:

질소 하에, -78℃에서 요오드 (1 g; 4 mmol)를 THF (31 mL) 중 중간체 91 (1.5 g; 3.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반시키고, 헥산/THF (6 mL; 9.6 mmol) 중 1.6 M 리튬 디이소프로필아미드를 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 염수의 포화 수성 용액을 상기 반응물에 첨가하였다. 유기 층을 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 40 g; 이동상: 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.64 g (32%)의 중간체 92를 생성하였다.

실시예 A28

중간체 93의 제조:

밀봉 튜브에서, 질소 하에 PdCl₂dppf.DCM (0.032 g; 0.039 mmol)을 디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 92 (0.2 g; 0.39 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (0.16 g; 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (0.11 g; 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 현탁물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 0.36 g의 중간체 93을 생성하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

실시예 A29

중간체 94의 제조:

밀봉 튜브에서, MeOH (18 mL) 중 중간체 92 (0.75 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.83 mL, 20.3 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh₃)₄ (0.17 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 퍼지하였다. 일산화탄소를 첨가하고 (5 바), 반응물을 120℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g; 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.35 g (25%)의 중간체 94를 생성하였다.

중간체 95/중간체 96의 제조:

밀봉 튜브에서, MeOH (5 mL) 중 중간체 100 (0.25 g, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.4 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh₃)₄ (0.089 g, 0.077 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 퍼지하였다. 일산화탄소를 첨가하고 (5 바), 반응물을 120℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 97% DCM, 3% CH₃OH로부터 85% DCM, 15% CH₃OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.08 g (36%)의 중간체 95 및 0.114 g (52%)의 중간체 96을 생성하였다.

실시예 A30

중간체 97의 제조:

중간체 2를 출발 재료로 이용하여 중간체 6의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 97을 제조하였다 (72%).

중간체 98의 제조:

중간체 97을 출발 재료로 이용하여 중간체 90의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 98을 제조하였다 (95%).

중간체 99의 제조:

질소 하에, 톨루엔 (250 mL) 중 중간체 98 (15 g, 35.1 mmol), 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (7.4 g, 42.1 mmol), Pd₂dba₃ (3.21g; 3.51 mmol) 및 탄산세슘 (22.9 g, 70.2 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시키고, 그 후, 브레트포스를 첨가하였다 (3.8 g, 7.1 mmol). 반응 혼합물을 85℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 50% 석유 에테르, 50% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피 (C18 SiO2, 250*50 mm*10 μm, 40% NH₄HCO₃ 물 60% 아세토니트릴로부터 15% NH₄HCO₃ 물까지, 85% 아세토니트릴까지 (25분 내에))에 의한 잔사 (10 g; 33%). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 5.2 g (25%)의 중간체 99를 생성하였다.

중간체 100의 제조:

질소 하에 0℃에서, THF 중 2.5 M n-부틸리튬 (17.4 mL; 43.5 mmol)을 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (4.28 g; 42.3 mmol)의 용액에 적가하였다. THF (45 mL) 중 중간체 99 (6.3 g; 12.1 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF (25 mL) 중 요오드 (3.4 g; 13.3 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반시켰다. NH₄Cl의 포화 용액 (80 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 50% 석유 에테르, 50% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시키고, ACN으로 세척하여 1.27 g (16%)의 중간체 100 및 1.75 g의 불순한 생성물을 생성하였다. 이러한 불순한 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (C18 SiO2 250*50 mm*10 μm 40% NH₄HCO₃ 물 60% 아세토니트릴로부터 5% NH₄HCO₃ 물 85% 아세토니트릴까지 (25분 내에)). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.88 g (11%)의 중간체 100을 생성하였다.

실시예 A31

중간체 101의 제조:

디이소프로필아민 (0.168 mL; 0.97 mmol)을 DMF (3.5 mL) 중 중간체 96 (0.11 g; 0.19 mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (0.053 mL; 0.25 mmol) 및 HATU (0.096 g; 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 경사시키고, 물, 그 후 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 10 g, 97% DCM, 3% CH₃OH로부터 95% DCM, 5% CH₃OH까지). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.117 g (62%)의 중간체 101을 생성하였다.

실시예 A32

중간체 102의 제조:

EtOH (90 mL) 중 에틸 브로모피루베이트 (38.9 mL; 308.8 mmol) 및 3-아미노-6-클로로피리다진 (20 g; 154.4 mmol)을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 300 g, 97% 헵탄, 30% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 13.5 g (39%)의 중간체 102를 생성하였다.

중간체 103의 제조:

중간체 102 및 모르폴린 (84 mL; 0.96 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 그 후 용액을 하룻밤 교반시켰다. 침전물을 여과하여 여분의 모르폴린을 제거하였다. 여과액을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 300 g, 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 6.9 g (71%)의 중간체 103을 생성하였다.

중간체 104의 제조:

디옥산 (29 mL) 중 중간체 103 (2 g; 7.2 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.7 g; 7.96 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g; 10.9 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 그 후 트리페닐포스핀 (0.38 g; 1.45 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.16 g; 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내에 붓고, K₂CO₃ 고형물로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (6 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 550g; 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시키고, 아세톤에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 1.5 g (46%)의 중간체 104를 제공하였다.

실시예 A33

중간체 105의 제조:

중간체 12 (53 g; 0.32 mmol) 및 모르폴린 (550 mL; 6.25 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물로 녹였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (57 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 550g; 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 12.7 g (24%)의 중간체 12 및 33.7 g (49%)의 중간체 105를 생성하였다.

실시예 A34

중간체 106의 제조:

밀봉 튜브에서, DMF (20 mL) 중 중간체 7 (3 g; 4.6 mmol), 시안화아연 (0.82 g; 7 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.54 g; 0.4 mmol)를 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (3 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 80 g, 이동상, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1 g (42%)의 중간체 106 및 0.76 g (29%)의 중간체 57을 생성하였다.

실시예 A35

중간체 107의 제조:

디옥산 (1.8 mL) 중 중간체 65 (0.1 g; 0.52 mmol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.16 g; 0.78 mmol) 및 탄산칼륨 (0.108 g; 0.78 mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시키고, 그 후 트리페닐포스핀 (0.027 g; 0.104 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.012 g; 0.052 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (6 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 25 g; 85% 헵탄, 15% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.050 g (26%)의 중간체 107을 생성하였다.

실시예 A36

중간체 108의 제조:

그 후, 밀봉 튜브에서, N₂로 사전 퍼지한 MeOH (50 mL) 중 트리에틸아민 (28.3 mL, 203.4 mmol), 중간체 79 (5 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄ (0.004 g, 0.0029 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 추가로 5분 동안 퍼지하고, 일산화탄소를 첨가하고 (6 바), 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 내에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 1.7 g의 중간체 108을 제공하였다. 유기 층을 여과액에서 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 330 g, 이동상, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2 g (50%)의 중간체 108을 생성하였다.

실시예 A37

중간체 109의 제조

중간체 79를 출발 재료로 이용하여 중간체 81의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 109를 제조하였다 (90%).

중간체 110의 제조

밀봉 튜브에서, 질소 하에, PdCl₂dppf.DCM (0.38 g; 0.47 mmol)을 디옥산 (60 mL) 및 물 (20 mL) 중 중간체 109 (2 g; 4.7 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (2 g; 6.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g; 9.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 현탁물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔사를 ACN으로 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.63 g의 중간체 110 (73%)을 생성하였다.

중간체 111 (및 화합물 41)의 제조

그 후, 질소 하에, 밀봉 튜브에서, 질소로 사전 탈기시킨 디옥산 (2.5 mL) 중 중간체 110 (0.2 g, 0.42 mmol), 중간체 83 (0.133 g, 0.51 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.080 g, 0.85 mmol)의 혼합물에 Pd₂dba₃ (0.039 g, 0.042 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.025 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 하나의 단일 모드 마이크로웨이브를 이용하여 140℃에서 30분 동안 두었다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (0.250 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g, 98% DCM, 2% CH₃OH로부터 90% DCM, 10% CH₃OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.114 g (34%)의 중간체 111 및 0.053 g (LCMS를 기반으로 하면 89%의 순도; 20%)의 화합물 41을 생성하였다.

중간체 112의 제조:

출발 재료로서 중간체 110과, tert-부틸-8-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 이용하여 중간체 111의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 112를 제조하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 120 및 중간체 121의 제조:

밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 110 (400 mg; 0.85 mmol), 중간체 119 (306 mg; 0.85 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (163 mg; 1.70 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. Pd₂(dba)₃ (78 mg; 0.085 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (51 mg; 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 경사시키고, 분리하고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 중간체 120과 중간체 121의 혼합물 613 mg을 생성하고, 이를 다음 반응 단계에서 정제 없이 그대로 사용하였다.

중간체 130 (및 화합물 50)의 제조

출발 재료로서 중간체 110 및 3-플루오로-2-메틸아닐린을 이용하여 중간체 111의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 130을 제조하였다. 중간체 130을 화합물 50과 함께 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 정제 없이 다음 반응 단계에 그대로 직접적으로 사용하였다.

중간체 151 (및 화합물 57)의 제조

출발 재료로서 중간체 110 및 중간체 150을 이용하여 중간체 111의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 중간체 151 및 화합물 57을 제조하였다. 중간체 151과 화합물 57의 혼합물을 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 직접적으로 사용하였다.

실시예 A38:

중간체 113의 제조:

트리에틸아민 (2 mL, 14.1 mmol) 및 티오모르폴린-1,1-디옥시드 (1.1 mL, 8.4 mmol)를 DCM (20 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2 g, 7.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, 이것을 빙수 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (2 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 120 g, 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.35 g (15%)의 중간체 113을 생성하였다.

중간체 114의 제조:

EtOH (20 mL) 중의 중간체 113 (0.56 g, 1.6 mmol), 물 중 50% 라니 (Raney) 니켈 (0.6 g, 10.2 mmol)을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다 (2기압). 상기 혼합물을 셀라이트® 패드에서 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과액을 농축시켜 (감압) 중간체 114 (0.47 g, 92%)를 생성하였다.

중간체 118의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-아제티딘을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 118을 제조하였다 (30%).

중간체 119의 제조:

MeOH (30 mL) 중 중간체 118 (1.24 g; 3.18 mmol) 및 라니 니켈 (1.2 g; 21.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2의 대기압 하에 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트^®에서의 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발 건조시켜 1.08 g (94%)의 중간체 119를 생성하였다.

중간체 122의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 3-(메틸술포니)피롤리딘을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 122를 제조하였다 (85%).

중간체 123의 제조:

중간체 122를 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 123을 제조하였다 (100%).

중간체 124의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 3-(메틸술포닐)-아제티딘 히드로클로라이드를 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 124를 제조하였다 (78%).

중간체 125의 제조:

중간체 124를 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 125를 제조하였다 (97%).

중간체 127의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 2-티아-6-아자스피로[3.4]옥탄 2,2-디옥시드 헤미옥살레이트를 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 127을 제조하였다 (34%).

중간체 128의 제조:

중간체 127을 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 128을 제조하였다 (100%).

중간체 136의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄,1,1-디옥시드 히드로클로라이드를 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 136을 제조하였다 (78%).

중간체 137의 제조:

중간체 136을 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 137을 제조하였다 (23%).

중간체 139의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 4-(메틸술포닐)-피페리딘을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 139를 제조하였다 (100%).

중간체 140의 제조:

중간체 139를 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 140을 제조하였다 (96%).

중간체 142의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 (2S)-1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-프로판아민을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 142를 제조하였다 (49%).

중간체 143의 제조:

중간체 142를 출발 재료로 이용하여 중간체 119의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 143을 제조하였다 (99%).

중간체 145의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 (2R)-1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-프로판아민을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 145를 제조하였다 (37%).

중간체 146의 제조:

중간체 145를 출발 재료로 이용하여 중간체 119의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 146을 제조하였다 (100%).

중간체 149의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 1-메틸피페라진을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 149를 제조하였다 (48%).

중간체 150의 제조:

중간체 149를 출발 재료로 이용하여 중간체 119의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 150을 제조하였다 (98%).

중간체 160의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 피롤리딘을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 160을 제조하였다 (83%).

중간체 161의 제조:

중간체 160을 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 161을 제조하였다 (36%).

중간체 183의 제조:

다음 단계를 위한 정제 없이, 출발 재료로서 2-플루오로-6-니트로벤질 브로마이드 및 (2R)-1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-프로판아민을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 183을 제조하였다 (100%).

중간체 184의 제조:

중간체 183을 출발 재료로 이용하여 중간체 114의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 184를 제조하였으며, 이때 실리카 겔에서 정제하였다 (27%).

실시예 A39:

중간체 115의 제조:

톨루엔 (45 mL) 중 중간체 81 (1 g; 3.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.3 mL; 9.6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 1.2 g의 중간체 115를 제공하였다 (임의의 추가 처리 없이 다음 단계에 직접적으로 사용함).

중간체 116 (및 화합물 43)의 제조:

그 후, 질소 하에, 밀봉 튜브에서, 질소로 사전 탈기시킨 톨루엔 (3 mL) 중 중간체 115 (0.2 g, 0.252 mmol), 중간체 114 (0.25 g, 0.82 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.105 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 Pd₂dba₃ (0.050 g, 0.055 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.032 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (0.450 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 25 g, 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 0.5% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.045 g (14%)의 중간체 116 및 190 mg의 제2 분획물을 생성하고, 이를 Et₂O로 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 90 mg (31%)의 화합물 43을 생성하였다. 융점: 167℃ 코플러 (Kofler).

중간체 117 (및 화합물 38)의 제조:

출발 재료로서 중간체 115 및 중간체 83을 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 117 (및 화합물 38)을 제조하였다. (중간체 117의 경우 22%의 수율; 화합물 38의 경우 4%의 수율).

중간체 126 (및 화합물 48)의 제조:

출발 재료로서 중간체 125 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 126 (및 화합물 48)을 제조하였다. (중간체 126의 경우 14%의 수율; 화합물 48의 경우 49%의 수율).

중간체 129의 제조:

출발 재료로서 중간체 128 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 129를 제조하였다 (50%).

중간체 132 및 중간체 133의 제조:

출발 재료로서 중간체 131 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 132 및 중간체 133을 제조하였다 (중간체 132의 경우 16%의 수율; 중간체 133의 경우 17%의 수율).

중간체 134 및 중간체 135의 제조:

출발 재료로서 중간체 119 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 134 및 중간체 135를 제조하였다 (중간체 134의 경우 11%의 수율; 중간체 135의 경우 29%의 수율).

중간체 138 (및 화합물 53)의 제조

출발 재료로서 중간체 137 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 138 (및 화합물 53)을 제조하였다.

(중간체 138의 경우 34%의 수율; 화합물 53의 경우 24%의 수율).

중간체 141 (및 화합물 54)의 제조:

출발 재료로서 중간체 140 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 141 (및 화합물 54)을 제조하였다. 중간체 141과 화합물 54의 혼합물 (LC/MS에 의해 평가할 경우 47/53의 비)을 수득하였다.

중간체 144의 제조:

출발 재료로서 중간체 143 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 144를 제조하였다 (40%).

중간체 147 및 중간체 148의 제조:

출발 재료로서 중간체 146 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 147 및 중간체 148을 제조하였다 (중간체 147의 경우 51%의 수율; 중간체 148의 경우 22%의 수율).

중간체 154 및 중간체 155의 제조:

출발 재료로서 중간체 153 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 154 및 중간체 155를 제조하였다 (중간체 154의 경우 39%의 수율; 중간체 155의 경우 13%의 수율).

중간체 159의 제조:

출발 재료로서 중간체 158 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 159를 제조하였다 (18%).

중간체 162 (및 화합물 62)의 제조:

출발 재료로서 중간체 161 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 162 (및 화합물 62)를 제조하였다. 중간체 162와 화합물 62의 혼합물 (LC/MS에 의해 평가할 경우 58/31의 비)을 수득하였다.

중간체 163 (및 화합물 63)의 제조:

출발 재료로서 3-플루오로-2-(4-모르폴리닐메틸)-벤젠아민 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 163 (및 화합물 63)을 제조하였다. 중간체 163과 화합물 63의 혼합물을 수득하였다.

중간체 164의 제조:

출발 재료로서 5-아미노-3,4-디히드로-,1,1-디메틸에틸 에스테르 2(1H)-이소퀴놀린카르복실산 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 164를 제조하였다 (68%).

중간체 179 (및 화합물 69)의 제조:

출발 재료로서 2-(모르폴린-4-일메틸)아닐린 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 179 (및 화합물 69)를 제조하였다 (중간체 179의 경우 26%의 수율; 중간체 69의 경우 10%의 수율).

중간체 185a 및 중간체 185b의 제조:

출발 재료로서 중간체 184 및 중간체 115를 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 185a 및 중간체 185b를 제조하였다. 중간체 185a와 중간체 185b의 혼합물을 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 199의 제조:

출발 재료로서 중간체 190 및 중간체 198을 이용하여 중간체 116의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 199를 제조하였다 (32%).

실시예 A40:

중간체 131의 제조:

실온에서 클로로 tert-부틸디메틸실란 (1.19 g; 7.91 mmol)을 DCM (25 mL) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올 (1.26 g; 6.59 mmol) 및 이미다졸 (1.34 g; 19.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g; 0% EtOAc, 100% 헵탄으로부터 40% EtOAc, 60% 헵탄까지의 구배). 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.06 g (53%)의 중간체 131을 생성하였다.

실시예 A41:

중간체 133의 제조:

중간체 132를 출발 재료로 이용하여 화합물 45의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 133을 제조하였다 (100%).

중간체 135의 제조:

중간체 134를 출발 재료로 이용하여 화합물 45의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 135를 제조하였다 (100%).

중간체 148의 제조:

중간체 147을 출발 재료로 이용하여 화합물 45의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 148을 제조하였다 (100%).

중간체 156의 제조:

중간체 154를 출발 재료로 이용하여 화합물 45의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 156을 제조하였다 (89%).

중간체 186의 제조:

EtOH (10 mL) 중 중간체 185a 및 185b (0.37 g, 0.62 mmol) 및 염화아연 (0.505 g, 3.71 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사 (0.570 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 40 g; 구배: 98% DCM, 20% MeOH로부터 94% DCM, 6% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.145 g의 중간체 186을 제공하였다.

실시예 A42:

중간체 152의 제조:

물 (100 mL) 및 THF (300 mL) 중 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (9.6 g; 40 mmol), 3,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,1-디메틸에틸에스테르-1(2H)-피리딘카르복실산 (14.84 g; 48 mmol), [1,1’-비스[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]페로센]디클로로-팔라듐 (652 mg; 1 mmol) 및 탄산나트륨 (16.96 g; 160 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 H₂O로 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100% 페트롤 에테르로부터 50% 페트롤 에테르, 50% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 12 g (95%, 백색 결정)의 중간체 152를 제공하였다.

중간체 153의 제조:

EtOH (200 mL) 중 중간체 152 (13 g; 37.97 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (13 g)를 이용하여 45℃에서 수소화하였다 (50 psi). 수소의 소비 후 (1 당량, 18시간), 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사 (13 g)를 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 시너지 (SYNERGI), 유량: 80 mL/분, 이동상 A: 정제수 (0.1% TFA 함유), 이동상 B: ACN, 구배: 65%의 상 A, 35%의 상 B에서 25%의 상 A, 75%의 상 B까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매의 pH를 NaHCO₃의 10% 수용액을 이용하여 8까지 조정하였다. 유기 층을 증발시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 경사시키고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 6.1 g (45%)의 중간체 153을 제공하였다.

중간체 157의 제조:

물 (100 mL) 및 1,4-디옥산 (400 mL) 중 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 (12.96 g; 60 mmol), 3,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,1-디메틸에틸에스테르-1(2H)-피리딘카르복실산 (22.26 g; 72 mmol), Pd(PPh₃)₄ (6.9 g; 6 mmol) 및 탄산나트륨 (25.44 g; 240 mmol)의 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100% 페트롤 에테르로부터 50% 페트롤 에테르, 50% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 15 g (75%)의 누르스름한 고체 중간체 157을 제공하였다.

중간체 158의 제조:

EtOH (150 mL) 중 중간체 158 (10 g; 31.41 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (10 g)를 이용하여 45℃에서 수소화하였다 (45 psi). H₂ (4 당량)의 소비 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 EtOH (150 mL)에 다시 용해시키고, 10% Pd/C (10 g)를 이용하여 65℃에서 수소화하였다 (50 psi). H₂의 소비 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사 (9 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 75% 페트롤 에테르, 25% EtOAc). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 3.4 g (34%)의 중간체 158을 제공하였다.

실시예 A43:

중간체 166의 제조:

NaOH (물 중 1 M) (26.6 mL; 26.6 mmol)를 THF (65 mL) 및 EtOH (65 mL) 중 중간체 25 (5.3 g; 13.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물에 녹였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켜 4.54 g (95%; 갈색 고형물)의 중간체 166을 제공하였다.

중간체 167의 제조:

이미다졸 (2.58 g; 37.9 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (3.81 g; 25.3 mmol)을 DMF (65 mL) 중 중간체 166 (4.54 g; 12.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 녹였다. NaHCO₃의 10% 수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (6.39 g; 베이지색 고형물)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 (regular) SiOH 30 μm, 200 g, 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 4.94 g (83%, 황백색 고형물)의 중간체 167을 제공하였다.

중간체 168의 제조:

피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (82 mg; 0.33 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.595 mL; 6.51 mmol)을 DCM (32 mL) 중 2-모르폴린메탄올 (500 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 그 후, NaHCO₃의 10% 수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 pH=7이 될 때까지 NH₄Cl (고체)로 산성화하고, DCM (4회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (755 mg, 담황색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 SiOH, 30 μm, 40 g, 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 558 mg (85%, 황색 오일)의 중간체 168을 제공하였다.

중간체 169의 제조:

밀봉 튜브에서, 중간체 168 (514 mg; 2.55 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.66 g; 5.11 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (17 mL) 중 중간체 167 (800 mg; 1.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 그 후, Pd₂(dba)₃ (78 mg; 0.09 mmol) 및 루포스 (79 mg; 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과시켰다. 케이크 (cake)를 DCM/MeOH (9:1)로 세척하고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물에 녹였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사 (1.49 g, 주황색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 30 μm, 50 g, 구배: 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 985 mg (86%, 주황색 오일)의 중간체 169를 제공하였다.

중간체 170의 제조:

N₂ 하에 -78℃에서, 슐렝크 (Schlenck) 반응기에서, n-부틸리튬 (1.49 mL; 1.6 M, 2.38 mmol)을 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.323 mL; 2.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 중간체 169 (580 mg; 0.91 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, THF (5 mL) 중 요오드 (255 mg; 1.01 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 상승시키고, NH₄Cl의 10% 수용액으로 서서히 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (840 mg, 갈색 폼)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 30 g, 구배: 100% DCM으로부터 85% DCM, 15% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 495 mg (53%, 옅은 주황색 폼)의 중간체 170을 제공하였다.

중간체 171의 제조:

밀봉 튜브에서, L-프롤린 (6.05 mg; 0.05 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 (30 mg; 0.32 mmol) 및 Cs₂CO₃ (257 mg; 0.79 mmol)을 DMF (1 mL) 중 중간체 170 (200 mg; 0.263 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 그 후, CuI (5 mg; 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 녹이고, NaHCO₃의 10% 수성 용액, 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (220 mg, 갈색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 SiOH, 30 μm, 12 g, 구배: 100% DCM으로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.4% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 111 mg (52%, 황백색 폼)의 중간체 171을 제공하였다.

실시예 A44:

중간체 172의 제조:

반응을 6 g (27.33 mmol)의 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-메틸 벤젠에서 3회 수행하였다:

N₂ 하에 아세트산팔라듐(II) (613 mg; 2.73 mmol)을 1,4-디옥산 (200 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-메틸 벤젠 (6 g; 27.33 mmol), 중간체 1 (9.8 g; 37.17 mmol) 및 PPh3 (1.42g; 5.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 세 혼합물을 처리를 위하여 합하고, 그 후 셀라이트^® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사 (29.7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 90% 페트롤 에테르, 10% EtOAc로부터 50% 페트롤 에테르, 50% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 26 g (87%; LC/MS를 기반으로 하면 60%의 순도)의 중간체 172를 제공하였다.

중간체 173의 제조:

중간체 172 (26 g; 42.83 mmol)와 모르폴린 (500 mL)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 증발시켜 모르폴린을 제거하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃의 10% 수용액 및 물로 세척하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 14.6 g의 중간체 173을 제공하였다.

중간체 175의 제조:

실온에서 1,1,1-트리플루오로-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 에스테르 메탄술폰산 (9.4 g; 35.4 mmol) 및 이미다졸 (5.06 g; 74.34 mmol)을 DMF (150 mL) 중 중간체 173 (6.6 g; 17.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃의 10% 수용액 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (5 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100% 페트롤 에테르로부터 75% 페트롤 에테르, 25% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 3.41 g (40%)의 중간체 175를 제공하였다.

중간체 176의 제조:

N₂ 하에 -78℃에서 N-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (1.7 mL; 2.67 mmol)을 THF (5.5 mL) 중 디이소프로필아민 (363 μL; 2.57 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 교반시켰다. 사전에 N₂ 하에 둔 THF (6 mL) 중 중간체 175 (500 mg; 1.03 mmol)의 용액을 2분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 (30분: 첨가 + 반응 시간) 동안 교반시켰다. 사전에 N₂ 하에 둔 THF (5.5 mL) 중 요오드 (287 mg; 1.13 mmol)의 용액을 4분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 10분 (1시간 10분: 첨가 + 반응 시간) 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH₄Cl의 10% 수용액 내에 붓고, 즉시 EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (687 mg, 갈색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (30 g, 용출제: 85% 헵탄, 15% EtOAc로부터 75% 헵탄, 25% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 283 mg (45%, 갈색 고형물)의 중간체 176을 제공하였다.

중간체 177의 제조:

중간체 176을 출발 재료로 이용하여 중간체 41의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 177을 제조하고, 이를 임의의 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 178의 제조:

밀봉 튜브에서, N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드 (81 mg; 0.27 mmol) 및 인산 칼륨 (163 mg; 0.77 mmol)을 1,4-디옥산 (1.82 mL) 및 물 (0.54 mL) 중 중간체 170 (195 mg; 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 그 후, PdCl₂(dppf).DCM (21 mg; 0.026 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 그 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. NaHCO₃의 10% 수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (300 mg, 갈색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 SiOH, 30 μm, 12 g, 구배: 100% DCM으로부터 96% DCM, 4% MeOH (+10% 수성 NH₄OH)). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 235 mg (90%, 담황색 폼)의 중간체 178을 제공하였다.

실시예 A45:

중간체 189의 제조:

반응을 15 g (43.59 mmol)의 중간체 79에서 2회 수행하였다. 1,4-디옥산 (80 mL) 중 중간체 79 (7.5 g; 21.79 mmol), 벤조페논 이민 (5.49 mL; 32.69 mmol), Cs₂CO₃ (21.3 g; 65.38 mmol)의 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기시켰다. 밀봉 튜브에서 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (679 mg; 1.09 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (245 mg; 1.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물들을 혼합하고, 물 내에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (30 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm; 2*330 g; 구배: 80/20으로부터 60/40까지의 헵탄/EtOAc). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 16.1 g (93%)의 중간체 189를 제공하였다.

중간체 190의 제조:

반응을 5.37g (13.53 mmol)의 중간체 189에서 3회 수행하고, 상이한 반응 혼합물들을 워크업을 위하여 혼합하였다.

실온에서 ACN (480 mL) 중 중간체 189 (5.37 g; 13.50 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.92 g; 10.80 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반시켰다. 그 후, 침전물 (담황색 고형물)을 여과 제거하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11.5 g (60%)의 중간체 190을 제공하였다.

모 층 (mother layer)을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 생성된 조 물질을 5 g의 중간체 189에서 수행한 반응에서 온 또 다른 조 물질과 혼합하였다. 상기 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 20 내지 45 ㎛, 450 g, 이동상: 70% 헵탄, 30% EtOAc). 생성물을 포함하는 분획물들을 혼합하고, 용매를 농축시켜 추가의 양 (3.2 g)의 중간체 190을 생성하였다.

중간체 191의 제조:

반응을 1 g (2.1 mmol)의 중간체 190에서 각각 3회 수행하고, 상이한 반응 혼합물들을 워크업을 위하여 혼합하였다.

질소 하에, 밀봉 튜브에서, 톨루엔 (15 mL) 중 중간체 190 (1 g; 2.1 mmol), 중간체 153 (1.08 g; 3.15 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (403 mg; 4.20 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 탈기시켰다. 그 후, Pd₂(dba)₃ (192 mg; 0.21 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (125 mg; 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (8 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 20 내지 45 μm; 120 g; 구배: 98/2/0.1의 DCM/MeOH/NH₄OH로부터 95/5/0.1의 DCM/MeOH/NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 900 mg (25%)의 중간체 191을 제공하였다.

중간체 192의 제조:

톨루엔 (50 mL) 중 중간체 191 (1.9 g; 3.30 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.32 mL; 9.90 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 디에틸 에테르로 녹이고, 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 1.1 g (53%)의 중간체 192를 생성하였다. 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

중간체 193의 제조:

0℃에서 TFA (8.05 mL; 114.07 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체 192 (1.05 g; 1.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃로부터 실온까지 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이 조 물질 (2 g)을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 20 내지 45 μm; 40 g; 구배: 98/2/0.5의 DCM/MeOH/NH₄OH에서 90/10/0.5의 DCM/MeOH/NH₄OH까지). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.5 g의 중간체 193을 제공하였다.

중간체 194 및 중간체 195의 제조:

(Tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (1.04 mL; 5.47 mmol) 및 아세트산 (0.64 mL)을 연속적으로 무수 MeOH (30 mL) 중 중간체 193 (1.45 g; 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (515 mg; 8.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.8 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 20 내지 45 μm; 40 g; 구배: 98/2/0.1의 DCM/MeOH/NH₄OH에서 90/10/0.1의 DCM/MeOH/NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 194 및 195의 혼합물 585 mg을 제공하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용하였다.

실시예 A46:

중간체 196의 제조:

출발 재료로서 2-(브로모메틸)-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 3-피롤리디놀을 이용하여 중간체 113의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 196을 제조하였다 (89%; 다음 단계에서 정제 없이 직접적으로 사용함).

중간체 197의 제조:

실온에서 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.87 g; 12.40 mmol)을 DCM (20 mL) 중 중간체 196 (1.8 g; 6.20 mmol) 및 이미다졸 (1.69 g; 24.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (3.3 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 80 g; 구배: 20% DCM, 80% 헵탄에서 40% DCM, 60% 헵탄까지). 요망되는 분획물을 수집하고 증발시켜 2.3 g (92%)의 중간체 197을 제공하였다.

중간체 198의 제조:

중간체 197을 출발 재료로 이용하여 중간체 119의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 198을 제조하였다 (95%). 수소화한 것을 4시간 동안 교반시켰다.

실시예 A47:

중간체 205의 제조:

실온에서, N₂ 하에, DMAP (3 mg; 0.03 mmol), HATU (0.45 g; 1.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.41 mL; 2.4 mmol)을 DMF (6 mL) 중 Boc-L-알라닌 (0.23 g; 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 화합물 14 (0.2 g; 0.47 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 물 내에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.4 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm 30 g, 용출제: 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH₄OH). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 191 mg의 중간체 205 (68%)를 제공하였다.

중간체 206의 제조:

출발 재료로서 화합물 14 및 Boc-L-페닐알라닌을 이용하여 중간체 205의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 206을 제조하였다 (49%; 155 mg).

중간체 207의 제조:

출발 재료로서 화합물 14 및 N-Boc-L-이소류신을 이용하여 중간체 205의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 207을 제조하였다 (52%; 158 mg).

중간체 208의 제조:

출발 재료로서 화합물 14 및 Boc-L-발린을 이용하여 중간체 205의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 208을 제조하였다 (55%; 162 mg).

중간체 209의 제조:

출발 재료로서 화합물 14 및 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산을 이용하여 중간체 205의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 209를 제조하였다 (46%; 100 mg).

중간체 210의 제조:

출발 재료로서 화합물 14 및 Boc-D-알라닌을 이용하여 중간체 205의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 210을 제조하였다 (98%; 552 mg).

실시예 A48:

중간체 211의 제조:

N₂ 하에 실온에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (12.98 g; 56.35 mmol)를 THF (300 mL) 중 중간체 33 (20 g; 37.57 mmol), 프탈이미드 (6.63 g; 45.08 mmol), PPh₃ (14.78 g; 56.35 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 분리한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MTBE로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 14.6 g (57%)의 중간체 211을 제공하였다.

중간체 212의 제조:

N₂ 하에 밀봉 튜브에서, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (86 mg; 0.91 mmol)를 DMF (2.9 mL) 중 요오드화구리(I) (14 mg; 0.08 mmol), L-프롤린 (17 mg; 0.15 mmol), 중간체 211 (0.5 g; 0.76 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.74 g; 2.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 그 후 EtOAc에 용해시키고, 염수로 5회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔사 (베이지색 고형물)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH; 30 μm; 24 g; 이동상: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 76 mg (18%, 백색 고형물)의 중간체 212를 제공하였다.

대안적인 경로:

N₂ 하에 실온에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (446 mg; 1.94 mmol)를 DMF (12 mL) 중 화합물 14 (371 mg; 0.88 mmol), 프탈이미드 (155 mg; 1.06 mmol), PPh₃ (508 mg; 1.94 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 처리를 위하여 50 mg의 화합물 14에서 수행한 반응에서 온 배치와 합하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.95 g, 갈색 오일)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 베어 (bare) 실리카 150 g; 이동상: 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 137 mg (25%, 황색 폼)의 중간체 212를 제공하였다.

실시예 A49:

중간체 213의 제조:

반응을 각각 8 g (12.37 mmol) 및 10 g (5.65 mmol)의 중간체 7에서 2회 수행하였다:

우수한 교반성을 갖는 밀봉 용기에서, N₂로 1,4-디옥산 (145 mL) 중 중간체 7 (18 g; 27.84 mmol) 및 벤조페논 이민 (7 mL; 41.76 mmol)의 혼합물을 버블링시켰다 (bubbled). 그 후, Cs₂CO₃ (27.2 g; 83.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. 마지막으로, rac-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (867 mg; 1.39 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (312 mg; 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물들을 워크업을 위하여 합하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 경사시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (29.6g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 450 g; 100% 헵탄으로부터 80% 헵탄, 20% EtOAc까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 각각 16.7 g (85%) 및 3.6 g (18%)의 중간체 213을 생성하였다. 상기 2개의 배치를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 214의 제조:

TBAF (THF 중 1 M) (8.28 mL, 8.28 mmol)를 실온에서 THF (70 mL) 중 중간체 213 (5.8 g, 8.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 빙수 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 2.7 g (55%)의 중간체 214를 생성하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 80 g, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.4 g (8%)의 중간체 214를 제공하였다.

중간체 215의 제조:

N₂ 하에 실온에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (337 mg; 56.35 mmol)를 Me-THF (15 mL) 중 중간체 214 (571 mg; 0.98 mmol), 프탈이미드 (172 mg; 1.17 mmol), PPh₃ (384 mg; 1.463 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 50 내지 40 ㎛, 2x 330 g, 이동상 구배 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH₄OH까지) 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고 증발 건조시켜, 3.8g의 중간체 215를 수득하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 A50:

중간체 216의 제조:

출발 재료로서 중간체 90 및 중간체 2를 이용하여 중간체 91의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 216을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 SiOH 30 μm; 40 g; 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.09 g (82%, 황색 고형물)의 중간체 216을 제공하였다.

중간체 217의 제조:

N₂ 하에 -78℃에서 N-부틸리튬 (6.2 mL; 9.95 mmol)을 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (1.4 mL; 9.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. THF (15 mL) 중 중간체 216 (1.09 g; 2.76 mmol)의 용액을 적가하고, 20분 동안 교반시켰다. 그 후, THF (15 mL) 중 요오드 (0.77 g; 3.04 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 1시간 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH₄Cl의 10% 수용액 내에 붓고, 실온에 도달시켰다. 그 후, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (40 g; SiOH 30 μm; 70% 헵탄, 30% EtOAc로부터 55% 헵탄, 45% EtOAc까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 620 mg (43%, 백색 고형물)의 중간체 217을 제공하였다.

중간체 218의 제조:

출발 재료로서 중간체 217 및 일산화탄소를 이용하여 중간체 94의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 218을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일반 SiOH 30 μm; 25 g; 구배: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 272 mg ( 황색 고형물)의 중간체 218을 제공하였다.

실시예 A51:

중간체 219의 제조:

PdCl₂(dppf).DCM (24 mg; 0.03 mmol)을 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 H₂O (1.2 mL) 중 K₂CO₃ (80 mg; 0.58 mmol), 1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (96 mg; 0.35 mmol), 중간체 217 (150 mg; 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밀봉 튜브에서 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (160 mg, 정량적)를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

실시예 A52:

중간체 221의 제조:

실온에서 염화리튬 (1.25 g; 29.55 mmol)을 DMF (5 mL) 중 3-플루오로-2-메틸벤질 브로마이드 (1 g; 4.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 물 내에 붓고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 762 mg (97%)의 중간체 221을 제공하였다.

중간체 222의 제조:

밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 3 (300 mg; 1.09 mmol), 중간체 221 (206 mg; 1.30 mmol) 및 K₂CO₃ (225 mg; 1.63 mmol)의 혼합물을 N₂로 15분 동안 버블링시켰다. 그 후, PPh₃ (57 mg; 0.22 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (27 mg; 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 실온가지 냉각시키고, 물 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 222와 중간체 223의 혼합물 (1/1) 543 mg을 제공하였다. 두 생성물의 혼합물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

중간체 223의 제조:

실온에서 수산화리튬 1수화물 (228 mg; 5.43 mmol) (227 mg; 5.43 mmol)을 물 (1.3 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 중간체 222 (50%의 중간체 223과의 혼합물 형태) (432 mg; 1.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말 내내 실온에서 교반시키고, 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (2회)로 세척하고, DCM/MeOH에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 24 g; 구배: 0.3% NH₄OH, 3% MeOH, 97% DCM으로부터 0.6% NH₄OH, 6% MeOH, 94% DCM까지). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사 (320 mg; 83%)를 디에틸에테르로 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 305 mg (79%)의 중간체 223을 제공하였다. 융점: 184℃ (코플러).

중간체 231의 제조:

Ter-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.4 g; 29.18 mmol)를 실온에서 DMF (100 mL) 중 중간체 223 (5.2 g; 14.59 mmol), 이미다졸 (4 g; 58.36 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 내에 붓고, EtOAc/디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 100% DCM으로부터 0.3% NH₄OH, 3% MeOH, 97% DCM까지). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사 (7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 100% DCM으로부터 7% MeOH, 93% DCM까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발시켜 5.55 g (81%)의 중간체 231을 제공하였다.

중간체 232의 제조:

N₂ 하에 -78℃에서 N-부틸리튬 (18.5 mL; 29.67 mmol)을 Me-THF (54 mL) 중 디이소프로필 아민 (4 mL; 28.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 Me-THF (18 mL) 중 중간체 231 (5.37 g; 11.41 mmol)의 용액을 적가하고 (15분), 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. -70℃에서 Me-THF (18 mL) 중 요오드 (3.18 g; 12.55 mmol)의 용액을 적가하였다 (15분). 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, NH₄Cl의 10% 수용액의 혼합물에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 그 후, 유기 층을 경사시키고, 티오황산나트륨의 포화 용액, 물, 그 후 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 80 g; 구배: 15% EtOAc, 85% 헵탄으로부터 40% EtOAc, 60% 헵탄까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발시켜 2.46 g (36%)의 중간체 232를 제공하였다.

중간체 233의 제조:

우수한 교반성을 갖는 밀봉 용기에서, N₂로 1,4-디옥산 (30 mL) 중 중간체 232 (1.2 g; 2.13 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.535 mL; 3.19 mmol)의 혼합물을 버블링시켰다. 그 후, Cs₂CO₃ (2.08 g; 6.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. 마지막으로, 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (66 mg; 0.11 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (24 mg; 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 경사시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 40 g; 구배: 100% 헵탄으로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발시켜 180 mg (13%)의 중간체 233을 제공하였다.

중간체 226의 제조:

톨루엔 (50 mL) 중 중간체 214 (3.1 g; 2.29 mmol) 및 산화망간 (3.2 g; 37.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM에서 희석시키고, DCM으로 세척하는 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (2.9 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 즉시 정제하였다 (불규칙 SiOH; 80 g; 이동상: 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사 (2.24 g)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 1.66 g (54%)의 중간체 226을 제공하였다.

실시예 A53:

중간체 227의 제조:

0℃에서, 니트로메탄 (0.406 mL; 7.45 mmol)을 THF (15 mL) 중 중간체 226 (0.87 g; 1.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. NaOH (H₂O 중 3 N) (0.497 mL; 1.49 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 0.878 g (73%, NMR에 의하면 80%)을 제공하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 228의 제조:

둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 227 (0.878 g; 1.36 mmol)을 THF (25 mL)에서 희석시켰다. 그 후, HCl (H₂O 중 1 M) (13.62 mL; 13.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, K₂CO₃으로 중화시키고, 수성 층을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.792 g)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.392 g (68%)을 제공하였다.

실시예 A54:

중간체 234의 제조:

실온에서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.612 g; 2.43 mmol)를 DCM (50 mL) 중 2-브로모-6-플루오로벤질 알코올 (5 g; 24.38 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (3.34 mL; 36.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 7.67 g (정량적)의 중간체 234를 제공하였다. 이 화합물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 235의 제조:

-78℃에서 n-부틸리튬 (17.1 mL; 27.39 mmol)을 THF (66 mL) 중 중간체 234 (6.6 g; 22.83 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, DMF (17.7 mL; 228.26 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃가지 가온하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6.9 g의 중간체 235를 제공하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 236의 제조:

0℃에서 수소화붕소나트륨 (1.1 g; 28.96 mmol)을 MeOH (100 mL) 중 중간체 235 (6.9 g; 28.96 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사 (7 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 15 내지 40 μm; 40 g; 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 3.4 g (49%)의 중간체 236을 제공하였다.

중간체 237의 제조:

0℃에서 트리에틸아민 (1.56 mL; 11.24 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.87 mL; 11.24 mmol)를 DCM (20 mL) 중 중간체 236 (1.8 g; 7.49 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (2.6 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 15 내지 40 μm; 40 g; 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 14.6 g (82%)의 중간체 237을 제공하였다.

대안적인 중간체 237:

의 제조

및 중간체 237a:

의 제조

0℃로 냉각시킨 DCM (500 mL) 중 중간체 236 (34.08 g; 140.42 mmol)의 용액에 Et3N (29.36 mL; 210.632 mmol), 이어서 메탄술포닐클로라이드 (16.3 mL; 210.632 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (171.55 mg; 1.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% n-헵탄으로부터 100% 에틸 아세테이트까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 24.67 g (67%)의 중간체 237 및 3.46 g (6%)의 중간체 237a를 생성하였다.

중간체 237의 제조의 대안:

THF (25 mL) 중 중간체 237a (3.46 g; 8.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. LiCl (0.94 g; 21.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 2.25 g (100%)의 중간체 237을 투명 오일로서 제공하였다.

중간체 238의 제조:

밀봉 튜브에서, 중간체 237 (97 mg; 0.38 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.24 g; 0.75 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 중간체 189 (0.1 g; 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고, N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 그 후, 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (15 mg; 0.03 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (6 mg; 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 조심스럽게 진공 하에 탈기시키고 N₂ (3회)로 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 케이크를 DCM/MeOH (1/1)로 세척하고, 물 내에 부었다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (200 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 15 내지 40 ㎛; 24 g; 구배: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 80 mg (52%)의 중간체 238을 제공하였다.

실시예 A55:

중간체 246의 제조:

중간체 232를 출발 재료로 이용하여 중간체 214의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 246을 제조하였다 (1.27 g, 64%). 반응물 혼합을 Me-THF에서 수행하였다.

중간체 247의 제조:

중간체 246을 출발 재료로 이용하여 중간체 226의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 247을 제조하였다 (1.15 g). 반응을 1,4-디옥산에서 수행하였다.

중간체 250의 제조:

MeOH (5 mL) 중 중간체 247 (255 mg; 0.531 mmol), 2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-에탄아민 (465 mg; 2.655 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (337 mg; 1.593 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, K₂CO₃ 고체로 염기성화하고, EtOAc (3회)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다.

잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH). 순수 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 230 mg (68%)의 중간체 250을 생성하였다.

중간체 251의 제조:

출발 재료로서 중간체 250 및 벤조페논 이민을 이용하여 중간체 201의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 251을 제조하였다 (183 mg, 73%).

실시예 A56:

중간체 239의 제조:

-20℃에서 n-부틸리튬 (188.4 mL; 471.05 mmol)을 THF (600 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (79.5 mL; 471.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. THF (150 mL) 중 3-플루오로벤조산 (30 g; 214.11 mmol)을 -50℃에서 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, -50℃에서 요오도에탄 (68.8 mL; 856.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 후속적으로, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 MTBE (400 mL)로 세척하고, 4 M Hcl 수성 용액으로 pH 2까지 산성화하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2x400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 100% 석유 에테르로부터 80% 석유 에테르, 20% EtOAc까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 19 g (53%)의 중간체 239를 제공하였다.

중간체 240의 제조:

중간체 239 (19.62 g; 116.67 mmol)를 THF (200 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 보란 테트라히드로푸란 복합체 (THF 중 1 M) (233.3 mL; 233.34 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃의 포화 수용액 (300 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 17.9 g (100%)의 중간체 240을 제공하였다.

중간체 241의 제조:

0℃에서 티오닐 클로라이드 (12.6 mL; 174.15 mmol)를 DCM (335 mL) 중 중간체 240 (17.9 g; 116.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 예비 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (페노메넥스 (Phenomenex) 시너지 Max-RP; 250*50 mm*10 um; 용출제: ACN/H₂O, 40%로부터 80%까지). 순수 분획물을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 동결 건조시켜 6.7 g (32%)의 중간체 241을 제공하였다.

중간체 242의 제조:

출발 재료로서 중간체 3 및 중간체 241을 이용하여 중간체 222의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 242를 제조하였다 (10.9 g). 생성물을 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 243의 제조:

출발 재료로서 중간체 242를 이용하여 중간체 223의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 243을 제조하였다 (6.04 g, 90%). 융점: 170℃ (코플러).

중간체 254의 제조:

출발 재료로서 중간체 243을 이용하여 중간체 231의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 254를 제조하였다 (6.6 g, 86%).

중간체 255의 제조:

출발 재료로서 중간체 254를 이용하여 중간체 232의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 255를 제조하였다 (4.1 g, 51%).

중간체 256의 제조:

출발 재료로서 중간체 255를 이용하여 중간체 233의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 256을 제조하였다 (214 mg, 65%).

중간체 257의 제조:

출발 재료로서 중간체 255를 이용하여 중간체 214의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 257을 제조하였다 (2.39 g, 79%, 융점: 198℃ (K)). 반응물 혼합을 Me-THF에서 수행하였다.

중간체 258의 제조:

출발 재료로서 중간체 257을 이용하여 중간체 226의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 258을 제조하였다 (1.97 g, 88%, 융점: 151℃ (K)). 반응물 혼합을 1,4-디옥산에서 수행하였다.

실시예 A57:

중간체 259의 제조:

출발 재료로서 중간체 258 및 2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-에탄아민을 이용하여 중간체 250의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 259를 제조하였다 (572 mg, 88%).

중간체 262의 제조:

출발 재료로서 중간체 259 및 벤조페논 이민을 이용하여 중간체 249의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 262를 제조하였다 (438 mg, 77%).

실시예 A58:

중간체 263의 제조:

슐렝크 튜브에서, NMP (25 mL) 중 4-브로모-클로로피리다진-3-아민 (5.00 g; 24.0 mmol), 1-아세톡시-3-클로로아세톤 (3.39 mL; 28.8 mmol) 및 분자체 4A (10 g; 2 당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후, 실온까지 냉각시켰다. DIPEA (10.5 mL; 59.97 mmol) 및 tert-부틸아민 (15.12 mL; 143.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 잔존 DIPEA를 제거하였다. 상기 혼합물을 유리 프릿 (frit)에서 여과시켜 분자체를 제거하였다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (175 mL). 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 유리 프릿에서 여과하여 4.5 g의 중간체 263을 제공하였다.

중간체 264의 제조:

밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (400 mL) 중 중간체 237, K₂CO₃ (14.01 g; 101.37 mmol) 및 중간체 263 (13.37 g; 33.79 mmol)의 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 트리페닐포스핀 (PPh₃) (0.886 g; 3.38 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.379 g; 1.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 (N₂ 하에) 120℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% n-헵탄으로부터 100% 에틸 아세테이트까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 13.5 g (63%)의 중간체 264를 짙은 오일로서 생성하였다.

중간체 265의 제조:

1,4-디옥산 (80 mL) 중 중간체 264 (4.25 g; 8.02 mmol), 모르폴린 (7.01 mL; 80.194 mmol) 및 소듐 페녹시드 3수화물 (2.73 g; 16.039 mmol)을 N₂ 스트림으로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(OAc)2 (0.09 g; 0.4 mmol) 및 잔트포스 (0.464 g; 0.802 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 3.8 g (81%)의 중간체 265를 짙은 오일로서 생성하였다.

중간체 266의 제조:

실온에서 Et3N (3.92 mL; 28.145 mmol)을 건조 DCM (120 mL) 중 중간체 265 (6.6 g; 11.258 mmol), 아세트산 무수물 (1.59 mL; 16.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 건조시켰다 (감압 하에). 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% n-헵탄으로부터 50% n-헵탄, 50% 에틸 아세테이트까지). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 5.15 g (76%)의 중간체 266을 갈색 오일로서 생성하였다.

중간체 267의 제조:

마그네슘 브로마이드 에틸 에테레이트 (11.09 g; 42.94 mmol)를 건조 디에틸에테르 (85 mL)에 용해시킨 중간체 266 (5.15 g; 8.59 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 50% n-헵탄, 50% 에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 3.2 g (73%)의 중간체 267을 황색 오일로서 생성하였다.

중간체 268의 제조:

0℃까지 냉각시킨 DMF (25 mL) 중 중간체 267 (3.2 g; 6.26 mmol)의 용액에 DIPEA (3.41 mL; 25.04 mmol), 이어서 메탄술포닐클로라이드 (1.45 mL; 18.73 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 물 내에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% n-헵탄으로부터 70% n-헵탄, 30% 에틸 아세테이트까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2.25 g (68%)의 중간체 268을 황색 오일로서 생성하였다.

중간체 269의 제조:

DIPEA (1.73 mL; 12.72 mmol)를 CH3CN (50 mL) 중 중간체 268 (2.25 g; 4.24 mmol) 및 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-아민 (1.61 g; 8.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% n-헵탄으로부터 50% n-헵탄, 50% 에틸 아세테이트까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2.76 g (94%)의 중간체 269를 투명 고형물로서 생성하였다.

실시예 A59:

중간체 270의 제조:

밀봉 튜브에서, DIPEA (14.68 mL; 85.18 mmol)를 NMP (50 mL) 중 tert-부틸아민 (21.48 mL, 204.4 mmol) 중 중간체 64 (10 g, 34.072 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. Tert-부틸아민을 증발시키고, 혼합물을 150 mL의 물 내에 부었다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔사 (6.6 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 5.4 g (66%)의 중간체 270을 제공하였다.

중간체 271의 제조:

출발 재료로서 중간체 270 및 중간체 237을 이용하여 중간체 264의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 271을 제조하였다 (11%).

중간체 272의 제조:

출발 재료로서 중간체 271을 이용하여 중간체 265의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 272를 제조하였다 (28%).

중간체 273의 제조:

중간체 272 (0.634 g; 1.239 mmol)를 THF (56.3 mL)에 용해시키고, 1 M HCl 수성 용액 (12.39 mL; 12.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH까지의 구배). 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.406 g (76%)의 중간체 273을 제공하였다.

중간체 274의 제조:

중간체 273을 출발 재료로 이용하여 중간체 268의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 274를 제조하였다 (96%).

중간체 275의 제조:

중간체 274를 출발 재료로 이용하여 중간체 269의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 18을 제조하였다 (82%).

실시예 A60:

중간체 276의 제조:

DCM (25 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g; 6.96 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. Et3N (1.45 mL, 10.43 mmol), 이어서 메탄술포닐클로라이드 (0.81 mL, 10.434 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 물 내에 붓고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80% 헵탄, 20% AcOEt로부터 60% 헵탄, 40% AcOEt까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 1.86 g (71%)의 중간체 276을 제공하였다.

실시예 A61:

중간체 277의 제조:

출발 재료로서 중간체 263 및 중간체 276을 이용하여 중간체 264의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 277을 제조하였다 (42%).

중간체 278a 및 중간체 278b의 제조:

출발 재료로서 중간체 277을 이용하여 중간체 265의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 278a 및 278b의 혼합물을 제조하였다 (27%, LC/MS로 평가할 경우 중간체 278a 80% 및 중간체 278b 15%).

중간체 279의 제조:

THF (4 mL) 중 3 N HCl 수성 용액 (1 mL) 및 중간체 278a 및 278b의 혼합물 (0.047 g; 0.073 mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 H₂O 내에 붓고, K₂CO₃ 고체로 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공 하에 증발시켜 0.07 g의 중간체 279를 제공하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 279의 제조의 대안:

0℃에서 TFA (0.447 mL; 5.99 mmol)를 DCM (10 mL) 중 중간체 278 (0.194 g; 0.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 0.198 g (99%)의 중간체 279까지 농축시켰다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 280의 제조:

(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.074 mL; 0.39 mmol) 및 AcOH (0.05 mL)를 무수 MeOH (10 mL) 중 중간체 279 (0.198 g; 0.3 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 소듐 시아노보로히드라이드 (0.056 g; 0.899 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.24 g (100%)의 중간체 280을 제공하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A62:

중간체 281의 제조:

중간체 299를 출발 재료로 이용하여 중간체 276의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 281을 제조하였다 (61%).

중간체 282의 제조:

출발 재료로서 중간체 281 및 중간체 270을 이용하여 중간체 264의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 282를 제조하였다 (83%).

중간체 283의 제조:

중간체 282를 출발 재료로 이용하여 중간체 265의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 283을 제조하였다 (80%).

중간체 284의 제조:

중간체 283을 출발 재료로 이용하여 중간체 279의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 284를 제조하였다 (100%). 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 285의 제조:

출발 재료로서 중간체 284를 이용하여 중간체 280의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 285를 제조하였다 (97%).

실시예 A63:

중간체 286의 제조:

중간체 281을 출발 재료로 이용하여 중간체 264의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 286을 제조하였다 (38%).

중간체 287의 제조:

중간체 286을 출발 재료로 이용하여 중간체 265의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 287을 제조하였다 (53%).

중간체 288의 제조:

중간체 287을 출발 재료로 이용하여 중간체 279의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 288을 제조하였다 (100%). 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 289의 제조:

중간체 288을 출발 재료로 이용하여 중간체 280의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 289를 제조하였다 (82%).

실시예 A64:

중간체 290의 제조:

tert-부틸 8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 출발 재료로 이용하여 중간체 237의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 290을 제조하였다 (84%).

중간체 291의 제조:

출발 재료로서 중간체 270 및 중간체 290을 이용하여 중간체 264의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 291을 제조하였다 (64%).

중간체 292의 제조:

중간체 291을 출발 재료로 이용하여 중간체 265의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 292를 제조하였다 (78%).

중간체 293의 제조:

중간체 292 (1.83 g; 3.33 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (4.16 mL; 16.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (4.16 mL; 16.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 Ca2CO3을 이용하여 pH = 8까지 중화시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 1.06 g (73%)의 중간체 293을 제공하였다.

실시예 A65:

중간체 294의 제조:

DCE (15 mL) 중 중간체 293 (0.5 g; 1.116 mmol) 및 아세톤 (0.41 mL; 5.58 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.71 g; 3.35 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.49 g (88%)의 중간체 294를 제공하였다.

실시예 A66:

중간체 295의 제조:

디옥산 중 중간체 263 (1350g; 4.54 mol), 1-(클로로메틸)-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (14 g; 6.81 20.6mol), 탄산칼륨 (941.2 g; 6.81 20.6mol) 및 트리페닐포스핀 (178.6 g; 0.681 mol)을 질소 하에 탈기시켰다. 그 후, 아세트산팔라듐 (76.4 g; 0.340 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 메탄올 및 물을 여과액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1700g의 중간체 295를 생성하였다 (¹H NMR에 의하면 74%의 순도).

중간체 296의 제조:

디옥산 중 중간체 295 (1650 g; 3.52 mol), 모르폴린 (919.7 mL; 10.55 mol), NaOH (281.6; 7.04 mol) 및 XPhos (47.7 g; 0.352 mol)를 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, 아세트산팔라듐 (35.5 g; 0.176 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 MTBE로 슬러리화하였다. 침전물을 여과하고, N-아세틸-시스테인, 목탄 및 실리카 티올로 처리하여 잔존 팔라듐을 제거하였다. 740 g의 중간체 296 (HPLC로 평가할 경우 93.6%의 순도)을 수득하였다.

실시예 A67:

중간체 297의 제조:

반응을 12.17 g의 메틸-2-브로모-3-플루오로벤조에이트에서 2회 수행하고, 상이한 반응 혼합물들을 워크업 및 정제를 위하여 혼합하였다.

N₂ 하에, 1,4-디옥산 (250 mL)과 증류수 (75 mL)의 혼합물 중 메틸-2-브로모-3-플루오로벤조에이트 (24.34 g, 104.45 mmol), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3,-디옥사보롤란-2-일)-5-6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (48.44 g, 156.67 mmol) 및 K3PO4 (66.51 g, 313.34 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (4.27 g, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하고, 물 내에 붓고, 셀라이트® 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사 (55.6 g)를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 220 g, 이동상: 100% DCM). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔사 (37.9 g)를 펜탄으로부터 결정화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 17.6 g (50%)의 중간체 297을 제공하였다.

중간체 298의 제조:

MeOH (170 mL) 중 중간체 297 (16.50 g, 49.20 mmol) 및 펄만 촉매 (Pearlman’s catalyst) (1.40 g, 9.84 mmol)의 혼합물을 파르 (Parr) 반응기 (2기압)에서 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. H₂의 제거 후, 촉매를 셀라이트® 패드에서 여과시키고, DCM으로 세척하고, 여과액을 농축시켜 16.4 g (99%)의 중간체 298을 제공하였다.

중간체 299의 제조:

N₂ 하에 5℃에서 수소화알루미늄리튬 (1.85 g, 48.61 mmol)을 THF (200 mL) 중 중간체 298 (16.40 g, 48.61 mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, -5℃에서 EtOAc, 이어서 물을 상기 혼합물에 적가하였다. 현탁물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 15.18 g (정량적)의 중간체 299를 제공하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 33의 제조:

튜브에서, 질소 하에, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (0.22 g; 2.32 mmol)를 DMF (7.5 mL) 중 중간체 92 (1 g; 1.9 mmol), L-프롤린 (0.044 g; 0.039 mmol), 탄산세슘 (1.89 g; 5.8 mmol) 및 요오드화구리 (0.0037 g; 0.019 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시켰다. 잔사를 염수로 5회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 25 g, 99% DCM, 1% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시키고, Et₂O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.205 g (26%)의 화합물 33을 생성하였다. 융점: 223℃ (코플러).

화합물 1의 제조:

중간체 48을 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 1을 제조하였다 (18%). 융점: 60 내지 63℃에서 검 (gum) (코플러).

화합물 2의 제조:

중간체 50을 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 2를 제조하였다 (18%).

화합물 3의 제조:

중간체 51을 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 3을 제조하였다 (20%).

화합물 6의 제조:

중간체 15를 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 6을 제조하였다 (46%).

융점: 207℃ (코플러)

화합물 17의 제조:

중간체 34를 출발 재료로 이용하여 화합물 33의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 17을 제조하였다 (13%).

화합물 88의 제조:

N₂ 하에 DMF (1.1 mL) 중 요오드화구리(I) (5.5 mg; 0.03 mmol), L-프롤린 (6.6 mg; 0.06 mmol), 중간체 217 (0.15 g; 0.29 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.28 g; 0.87 mmol)으로 충전된 플라스크에 아세트아미딘 히드로클로라이드 (33 mg; 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 그 후, EtOAc에 용해시키고, 염수로 5회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사 (160 mg, 베이지색 고형물)을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구형 베어 실리카 5 μm; 150x30.0 mm; 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH로부터 92% DCM, 8% MeOH, 0.8% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 45 mg (38%, 백색 고형물)의 화합물 88을 제공하였다.

실시예 B2

화합물 14의 제조:

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.99 mL, 2.99 mmol)를 실온에서 THF (26.67 mL) 중 중간체 52 (1.6 g, 2.99 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 교반시키고, 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 200 g, 97% DCM 3% CH₃OH 0.1% NH₄OH로부터 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.537 g (43%)의 화합물 14를 생성하였다. 융점: 241℃ (DSC).

화합물 14의 대안적 제조

중간체 296 (740 g; 1.55 mol)을 THF에 용해시키고, 메탄올 중 HCl (4 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 히드로클로라이드 염을 여과하고, 그 후, 염기를 Me-THF/물의 혼합물에서 유리시켰다. 유기 층을 농축시켰다. 조 물질을 아세톤에서 침전시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 340 g의 화합물 14를 생성하였다.

화합물 14a의 제조:

메탄술폰산 (62 μL; 0.95 mmol)을 MeOH (12 mL) 중 화합물 14 (200 mg; 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하고, 6 mL까지 농축시켰다. 디에틸에테르를 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 175 mg (71%)의 화합물 14a (메실레이트 염 형태; ¹H NMR로 평가할 경우 1 당량)를 제공하였다. 융점: 202℃ (DSC).

화합물 14b의 제조:

P-톨루엔술폰산 1수화물 (0.18 g; 0.95 mmol)을 MeOH (12 mL) 중 화합물 14 (200 mg; 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하고, 6 mL로 농축시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 그 후 디에틸에테르를 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 204 mg (72%)의 화합물 14b (토실레이트 염 형태; ¹H NMR로 평가할 경우 1 당량)를 제공하였다. 융점: 211℃ (DSC).

화합물 14c의 제조:

말레산 (0.11 g; 0.95 mmol)을 MeOH (12 mL) 중 화합물 14 (200 mg; 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 그 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 167 mg (66%)의 화합물 14c (말레에이트 염 형태; ¹H NMR로 평가할 경우 0.96 당량). 융점: 214℃ (DSC).

화합물 14d의 합성:

HCl (디옥산 중 4 M) (62 μL; 0.25 mmol)을 ACN (10 mL) 중 화합물 14 (100 mg; 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반시켰다. 그 후, 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 14d (HCl 염 형태; 적정으로 평가할 경우 1 당량)를 제공하였다. 융점: 250℃ (DSC).

화합물 14e의 제조:

황산 (7 μL; 0.13 mmol)을 iPrOH (1.2 mL) 중 화합물 14 (100 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반시켰다. 그 후, 침전물을 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 14e (원소 분석 예측에 의해 평가할 경우 1 당량의 H2SO4)를 제공하였다. 융점: 204℃ (DSC).

화합물 4의 제조:

중간체 59를 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 4를 제조하였다. 잔사 (0.043 g)를 ACN/Et₂O로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 4 (0.024 g; 30%)를 제공하였다. 융점: 128℃ (코플러).

화합물 15의 제조:

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.28 mL, 0.28 mmol)를 실온에서 THF (2.7 mL) 중 중간체 57 (0.156 g, 0.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, MeOH 및 Et₂O로 녹였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 0.103 g (82%)의 화합물 15를 제공하였다. 융점: 240℃ (코플러).

화합물 21의 제조:

중간체 40을 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 21을 제조하였다 (24%). 융점: 145 내지 151℃에서 검 (코플러).

화합물 23의 제조:

중간체 55를 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 23을 제조하였다 (47%). 융점: 198℃ (코플러).

화합물 26의 제조:

중간체 54를 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 26 (S-거울상 이성질체)을 제조하였다 (20%).

화합물 31의 제조:

중간체 60을 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 31을 제조하였다 (25%). 융점:> 260℃.

화합물 32의 제조:

중간체 53을 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 32를 제조하였다 (52%). 융점: 184℃ (코플러)

화합물 37의 제조:

중간체 101을 출발 재료로 이용하여 화합물 14의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 37을 제조하였다 (72%). 융점: 232℃ (코플러)

실시예 B3

화합물 35의 제조:

중간체 93 (0.22 g; 0.39 mmol)을 디옥산 (7 mL)에 용해시키고, 6 N HCl 수성 용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 염기성화하였다. 유기 층을 경사시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM/ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, ACN, 그 후 Et₂O로 세척하고, 건조시켜 0.082 g (46%)의 화합물 35를 생성하였다. 융점: 231℃ (코플러)

화합물 5의 제조:

중간체 42를 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 5를 제조하였다 (30%). 융점: 226℃ (코플러)

화합물 20의 제조:

중간체 61을 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 20을 제조하였다 (60%). 융점: 160℃ (코플러)

화합물 24의 제조:

중간체 46을 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 24를 제조하였다 (47%). 융점: 212℃ (코플러)

화합물 25의 제조:

중간체 44를 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 25 (S-거울상 이성질체)를 제조하였다 (17%). 융점: 80℃에서 검 (코플러)

화합물 27의 제조:

중간체 45를 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 27을 제조하였다 (43%). 융점: 208℃ (코플러)

화합물 30의 제조:

중간체 43을 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 30을 제조하였다 (24%). 융점: 178℃ (코플러)

화합물 67의 제조:

중간체 177을 출발 재료로 이용하여 화합물 35의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 67을 제조하였다. 잔사를 ACN/EtOH의 혼합물로 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 22 mg (21%)의 화합물 67을 제공하였다. 융점: 237℃ (코플러).

화합물 89의 제조:

MeOH (5 mL) 중 HCl (H₂O 중 37%) (123 μL; 1.5 mmol) 및 중간체 219 (160 mg; 0.30 mmol)를 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H₂O 내에 붓고, NaHCO₃의 포화 수용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 30 μm; 24 g; 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (80 mg, 황색 고형물)를 디에틸에테르로 녹이고, 그 후 미분화하고, 여과하고, 세척하여 54 mg (40%, 담황색 고형물)의 화합물 89를 제공하였다.

실시예 B4

화합물 7의 제조:

DMF (3 mL) 중 중간체 15 (0.3 g, 0.58 mmol), 이마다졸 (0.99 g, 14.5 mmol), 요오드화구리 (0.22 g, 1.2 mmol)를 질소 하에 15분 동안 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (0.39g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 파워 출력을 가진 하나의 단일 모드 마이크로웨이브를 이용하여 185℃에서 15분 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 추출하고, 그 후 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 24 g, 이동상: 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.145 g; 55%)를 DIPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.064 g (24%)의 화합물 7을 생성하였다. 융점: 176℃ (코플러)

실시예 B5

화합물 8의 제조:

MeOH (5 mL) 중 중간체 39 (0.062 g, 0.12 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.04 g, 0.023 mmol)을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (0.048 g)를 Et₂O에 녹이고, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.029 g의 불순한 고형물을 생성하였다. 이 고형물을 여과액과 합하고, 생성된 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g, 이동상: 97% DCM, 3% CH₃OH, 0.1% NH₄OH). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 화합물 8 (0.025 g; 48%)을 생성하였다. 융점: 193℃ (코플러)

실시예 B6

화합물 9의 제조:

수산화리튬 1수화물 (0.41 g; 9.7 mmol)을 THF (18 mL) 및 물 (6.1 mL) 중 중간체 72 (1.45 g; 3.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 3 N HCl로 산성화하고, THF를 증발시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 물, 그 후 ACN 및 Et₂O로 세척하고, 건조시켜 0.91 g (65%)의 화합물 9를 제공하였다. 융점: 244℃ (DSC). 대안적인 경로: 그 후, N₂로 사전 퍼지한 DMF (20 mL) 중 중간체 15 (0.74 g, 1.43 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.84 mL, 14.3 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh₃)₄ (0.165 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 추가로 5분 동안 퍼지하고, 일산화탄소를 첨가하고 (10 바), 반응물을 120℃에서 3시간 동안, 그리고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하고, DCM/MeOH에 용해시켰다. 여과액을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.465 g (75%)의 화합물 9를 제공하였다.

화합물 12의 제조:

중간체 73을 출발 재료로 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 12를 제조하였다 (84%). 융점: > 260℃ (코플러)

화합물 13의 제조:

중간체 74를 출발 재료로 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 13을 제조하였다 (53%). 융점: 95℃에서 검 (코플러)

화합물 28의 제조:

중간체 75를 출발 재료로 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 28을 제조하였다 (81%). 융점: 245℃ (코플러)

화합물 29의 제조:

중간체 76을 출발 재료로 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 29를 제조하였다 (76%). 융점: 237℃ (코플러)

화합물 36의 제조:

중간체 94를 출발 재료로 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 36을 제조하였다 (34%). 융점: 251℃ (코플러)

화합물 22의 제조:

MeOH (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 86 (0.042 g, 0.08 mmol), 수산화리튬 1수화물 (0.017 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 녹이고, 3 N Hcl 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물, 그 후 Et₂O로 세척하고, 건조시켜 0.045 g (89%)의 화합물 22를 생성하였다. 융점: 252℃ (DSC).

화합물 86의 제조:

출발 재료로서 중간체 218 및 수산화리튬 1수화물을 이용하여 화합물 9의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 86을 제조하였다. 잔사를 물에 녹이고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 15 mg (52%, 황색 고형물)의 화합물 86을 제공하였다.

실시예 B7

화합물 10의 제조:

밀봉 튜브에서, 7 N MeOH (3 mL) 중 암모니아 중 중간체 72 (0.1 g, 0.22 mmol)를 65℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, MeOH로 녹였다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 세척하여 0.043 g (45%)의 화합물 10을 생성하였다. 융점: 226℃ (코플러)

화합물 11의 제조:

THF (7 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 68 (0.35 g, 0.92 mmol)의 용액에 히드리도(디메틸포스피논산-kP)[히드로겐 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (0.79 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.38 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 0.33 g (90%)의 화합물 11을 제공하였다. 융점: 217℃ (DSC).

화합물 40의 제조:

밀봉 튜브에서, 7 N MeOH (4.5 mL) 중 암모니아 중 중간체 94 (0.35 g, 0.78 mmol)를 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 농축시켰다. 고형물을 수득하고, Et₂O로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 40의 황색 고형물 0.172 g (51%)을 제공하였다.

화합물 87의 제조:

출발 재료로서 중간체 218 및 암모니아 (MeOH 중 7 N)를 이용하여 화합물 40의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 87을 제조하였다. 고형물을 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 200 mg (86%, 황색 고형물)의 화합물 87을 제공하였다.

실시예 B8

화합물 16의 제조:

디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.0053 mL; 0.40 mmol)를 DCM (1 mL) 중 중간체 화합물 15 (0.036 g, 0.080 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. K₂CO₃의 10% 수용액을 첨가하고, 20분 동안 교반시켰다. 유기 층을 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 ㎛, 24 g, 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.026 g (72%)의 화합물 16을 생성하였다. 융점: 200℃ (코플러)

실시예 B9

화합물 18의 제조:

-78℃에서 N-부틸리튬 (1.07 mL (헥산 중 1.6 M); 1.72 mmol)을 THF (5.3 mL) 중 N,N-디메틸 이미다졸-1-술폰아미드 (301 mg; 1.72 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 염화아연 용액 (3.4 mL (THF 중 1 M); 3.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 30분에 걸쳐 가온하였다. 상기 용액을 중간체 37 (0.197 g; 0.34 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.040 g; 0.03 mmol)의 사전 탈기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.384 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 40 g, 96% DCM, 4% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 83% DCM, 17% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.057 g; 32%)를 Et₂O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.043 g (24%)의 화합물 18을 생성하였다. 융점: 247℃ (코플러).

화합물 34의 제조:

중간체 92를 출발 재료로 이용하여 화합물 18의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 34를 제조하였다 (36%). 융점: 210℃ (코플러)

실시예 B10

화합물 19의 제조:

중간체 41 (0.4 g; 0.69 mmol)을 디옥산 (12 mL)에 용해시키고, 6 N HCl 수성 용액 (4.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM/MeOH (80/20)로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액으로 염기성화하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.3 g)를 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물 (0.227 g)을 환류에서 EtOH에 20분 동안 용해시켰다. 가열을 중단하고, 혼합물을 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 19의 담황색 고형물 0.168 g (52%)을 생성하였다. 융점: 223℃ (DSC). 여과액을 증발시켰다. 잔사 (0.070 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 4 g, 95% DCM, 5% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% CH₃OH, 1% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 추가의 0.013 g (4%)의 화합물 19를 생성하였다.

화합물 41의 제조 (또한 A37, 중간체 111에 있어서의 반응을 참조):

중간체 111을 출발 재료로 이용하여 화합물 19의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 41을 제조하였다 (24%). 융점: 154℃ (코플러)

화합물 42의 제조:

중간체 112를 출발 재료로 이용하여 화합물 19의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 42를 제조하였다 (13%). 융점: 158℃ (코플러)

화합물 50의 제조 (또한 A37, 중간체 130에 있어서의 반응을 참조):

중간체 130/화합물 50 (212 mg; 0.41 mmol)의 혼합물을 6 N HCl (2.7 mL) 및 1,4-디옥산 (6.9 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 0℃에서 K₂CO₃의 10% 수용액으로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 DCM (3회)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (207 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구형 베어 실리카 5 μm 150x30.0 mm, 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 87% DCM, 13% MeOH (+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 26 mg (15%)의 황색 오일을 제공하였다. 이 분획물을 디에틸에테르로 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 13 mg (8%, 황색 고형물)의 화합물 50을 제공하였다. 융점: >260℃ (쾨플러)

화합물 57의 제조 (또한 A37, 중간체 151에 있어서의 반응을 참조):

중간체 151을 출발 재료로 이용하여 화합물 50의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 57을 제조하였다 (7%).

실시예 B11

화합물 38의 제조:

그 후, 질소 하에, 밀봉 튜브에서, 질소로 사전 탈기시킨 디옥산 (1.4 mL) 중 중간체 81 (0.13 g, 0.42 mmol), 중간체 83 (0.13 g, 0.5 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.080 g, 0.83 mmol)의 혼합물에 Pd₂dba₃ (0.038 g, 0.042 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.025 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (0.250 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 98% DCM, 2% CH₃OH, 0.1% NH₄OH로부터 87% DCM, 13% CH₃OH, 1.3% NH₄OH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.006 g (3%)의 화합물 38을 생성하였다.

화합물 39의 제조:

중간체 81을 출발 재료로 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 39를 제조하였다 (5%).

화합물 43의 제조:

화합물 43을 중간체 116의 제조 동안 수득하였다 (31%). 융점: 167℃에서 검 (코플러)

화합물 44의 제조:

출발 재료로서 중간체 115 및 3-플루오로-2-메틸벤젠아민을 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 44를 제조하였다 (38%). 융점: 232℃에서 검 (코플러).

실시예 B12

화합물 46의 제조:

5℃에서 TBAF (THF 중 1 M) (2.8 mL; 2.86 mmol)를 THF (10 mL) 중 중간체 120/중간체 121 (613 mg; 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 크로마본드 (Chromabond)®를 통해 여과하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 30 g; 10% MeOH, 90% DCM으로부터 15% MeOH, 85% DCM까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (93 mg)를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (C18 5 μm 30*150 mm; 80% NH4HCOO (0.6 g/L), 20% MeOH로부터 0% NH4HCOO (0.6 g/L), 100% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사 (42 mg; 8%)를 DiPE/펜탄으로 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 34 mg (7%)의 화합물 46을 생성하였다. 융점: 140℃에서 검 (코플러).

실시예 B13

화합물 47의 제조:

밀봉 튜브에서, 톨루엔 (3 mL) 중 중간체 115 (0.15 g; 0.41 mmol), 중간체 123 (0.198 g; 0.61 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.079 g; 0.82 mmol)의 혼합물을 N2 하에 탈기시켰다. 그 후, Pd₂(dba)₃ (0.037 mg; 0.04 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.024 mg; 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사 (385 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 15 μm, 25 g; 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.5% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (145 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 40 g, 이동상: 42% 헵탄, 8% MeOH (+10% NH₄OH), 50% EtOAc). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 57 mg의 화합물 47 (25%)을 제공하였다.

화합물 53의 제조 (또한 A39, 중간체 138에 있어서의 반응 참조):

밀봉 튜브에서, 톨루엔 (2 mL) 중 중간체 115 (100 mg; 0.27 mmol), 중간체 137 (110 mg; 0.34 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (52 mg; 0.55 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 탈기시켰다. 그 후, Pd₂(dba)₃ (25 mg; 0.03 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (16 mg; 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 물에 붓고, 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사 (338 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 15 μm, 25 g, 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.5% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 46 mg (31%)을 제공하였다. 이 분획물을 동결 건조시켜 36 mg (24%)의 화합물 53을 생성하였다.

대안적인 경로:

중간체 138을 출발 재료로 이용하여 화합물 45의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 53을 제조하였다 (81%).

화합물 58의 제조:

출발 재료로서 중간체 150 및 중간체 115를 이용하여 화합물 47의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 58을 제조하였다 (5%).

실시예 B14

화합물 38의 대안적 제조

EtOH (3 mL) 중 중간체 117 (100 mg; 0.18 mmol) 및 염화아연 (150 mg; 1.10 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 K₂CO₃의 10% 수용액에 붓고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (90 mg)를 역상에 의해 정제하였다 (C18 5 μm 30*150 mm, 65%의 NH₄HCO₃ (0.5%), 35% ACN으로부터 25%의 NH₄HCO₃ (0.5%), 75% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 73 mg (81%)의 화합물 38을 제공하였다.

화합물 48의 제조:

중간체 126을 출발 재료로서 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 48을 제조하였다 (49%).

화합물 49의 제조:

중간체 129를 출발 재료로 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 49를 제조하였다 (63%).

화합물 54의 제조 (또한 A39, 중간체 141에 있어서의 반응 참조):

출발 재료로서 중간체 141 및 화합물 54의 혼합물을 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 54를 제조하였다 (58%).

화합물 62의 제조 (또한 A39, 중간체 162에 있어서의 반응을 참조):

출발 재료로서 중간체 162 및 화합물 62의 혼합물을 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 62를 제조하였다 (5%). 융점: 201℃ (코플러).

화합물 63의 제조 (또한 A39, 중간체 163에 있어서의 반응을 참조):

출발 재료로서 중간체 163 및 화합물 63의 혼합물을 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 63을 제조하였다 (24%). 융점: 120℃ (검, 코플러).

화합물 69의 제조:

중간체 179를 출발 재료로 이용하여 화합물 38의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 69를 제조하였다 (50%).

실시예 B15

화합물 51의 제조:

실온에서 TBAF (THF 중 1 M) (0.19 mL; 0.19 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중 중간체 133 (89 mg; 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사 (160 mg)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구형 베어 실리카 5 μm 150x30.0 mm, 98% DCM, 2% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 87% DCM, 13% MeOH (+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 47 mg (67%)의 화합물 51을 제공하였다.

화합물 52의 제조:

실온에서 TBAF (THF 중 0.64 M) (0.12 mL; 0.12 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중 중간체 135 (131 mg; 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K₂CO₃의 10% 수용액에 부었다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사 (140 mg)를 역상에 의해 정제하였다 (C18 5 μm 30*150 mm, 65%의 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 35% ACN으로부터 25%의 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 75% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 30 mg (28%)의 화합물 52를 제공하였다.

화합물 55의 제조:

중간체 144를 출발 재료로 이용하여 화합물 52의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 55를 제조하였다 (20%).

화합물 56의 제조:

중간체 148을 출발 재료로 이용하여 화합물 52의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 56을 제조하였다 (8%).

화합물 71의 제조:

TBAF (THF 중 1 M) (0.293 mL; 0.29 mmol)를 실온에서 THF (4 mL) 중 중간체 186 (0.145 g; 0.27 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 용액을 이 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 혼합물을 물 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사 (0.165 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 40 g: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.015 g (13%)의 화합물 71을 생성하였다.

실시예 B16

화합물 59의 제조:

중간체 156 (0.22 g; 0.38 mmol) 및 3 N HCl (1.5 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 H₂O 내에 붓고, K₂CO₃으로 염기성화하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사 (0.18 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구형 베어 실리카 5 μm 150x30.0 mm, 95% DCM, 5% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 82% DCM, 18% MeOH (+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.06 g)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.05 g (28%)의 화합물 59를 제공하였다. 융점: >250℃ 코플러.

화합물 60의 제조:

중간체 159를 출발 재료로 이용하여 화합물 59의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 60을 제조하였다 (24%). 융점: 254℃ (코플러).

화합물 64의 제조:

중간체 164 (185 mg; 0.39 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) (2.3 mL) 및 1,4-디옥산 (23 mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르에 미분화하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 140 mg (73%)의 화합물 64를 제공하였다.

실시예 B17:

화합물 65 및 화합물 66의 제조:

HCl (물 중 1 M) (0.554 mL; 0.55 mmol)을 아세톤 (1.1 mL) 중 중간체 171 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (88 mg, 주황색 오일)를 아세톤 (1.1 mL)에 용해시키고, HCl (물 중 1 M) (0.554 mL; 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaOH (물 중 1 M) (1.11 mL; 1.11 mmol)로 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (103 mg; 주황색 고형물)를 DCM/MeOH (1:1)에 미분화하고, 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔사 (74 mg, 베이지색 고형물)를 역상에 의해 정제하였다 (C18 5 μm 30*150 mm, 85% (수성 NH₄HCO₃ 0.5%), 15% ACN으로부터 45% (수성 NH₄HCO₃ 0.5%), 55% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (25 mg, 베이지색 고형물)를 ACN/MeOH (1:1) (3 mL)에 용해시키고, 물 (12 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 24 mg (백색의 거품 같은 고형물)의 분획물 1을 생성하였다. 분획물 1을 키랄 SFC에 의해 정제하였다 (룩스 (Lux) 셀룰로오스 2 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 55% CO₂, 45% MeOH(0.3% iPrNH₂)).순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 2개의 분획물을 제공하고, 이들을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 물 (16 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 9 mg (16%, 백색의 거품 같은 고형물)의 화합물 65 및 6 mg (11%, 백색의 거품 같은 고형물)의 화합물 66을 제공하였다.

화합물 68의 제조:

HCl (물 중 6 M) (0.217 mL; 1.30 mmol)을 THF (2.6 mL) 중 중간체 178 (210 mg; 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 NaHCO₃으로 염기성화하였다. 생성된 에멀젼을 유리 프릿에서 여과하였다. 고형물 (90 mg, 베이지색 고형물)을 수집하고, 그 후 고온 MeOH/EtOAc (1:1)에서 미분화하고, 여과 제거하였다. 고형물 (40 mg, 황백색 고형물)을 역상에 의해 정제하였다 (C18 5 μm 30*150 mm, 25% (수성 NH₄HCO₃ 0.5% pH10), 75% ACN으로부터 65% (수성 NH₄HCO₃ 0.5% pH10), 35% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 18 mg (14%, 백색의 거품 같은 고형물)의 화합물 68을 제공하였다.

실시예 B18:

화합물 73의 제조:

실온에서 HCl (물 중 1 M) (8.51 mL; 8.51 mmol)을 THF (33 mL) 중 중간체 194 및 195의 혼합물 (0.55 g; 0.87 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, K₂CO₃ 고체로 염기성화하고, DCM/MeOH (90/10)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.6 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 즉시 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g; 구배: 98% DCM, 2% MeOH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사 (0.368 g)를 DIPE (및 5% ACN)로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.278 g (62%)의 화합물 73을 제공하였다. 융점: 252℃ (DSC).

화합물 74의 제조:

중간체 199를 출발 재료로 이용하여 화합물 73의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 74를 제조하였다 (67%). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다.

실시예 B19:

화합물 77 및 화합물 78의 제조:

일부분의 화합물 74를 키랄 SFC에 의해 정제하였다 (키랄팩 (CHIRALPAK) AD-H, 5 μm 250x20 mm; 이동상: 85% CO₂, 15%의 EtOH/iPrOH (50/50 v/v) (+0.3%iPrNH₂) 혼합물). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 2개의 분획물 (140 mg 및 130 mg)을 제공하였다. 각각의 분획물을 DIPE/ACN (드롭 (drop))으로 녹였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 99 mg (30%)의 화합물 77 (융점: 134℃ (검, K)) 및 106 mg (32%)의 화합물 78 (융점: 132℃, (검, K))을 생성하였다.

실시예 B20:

화합물 79의 제조:

0℃에서, HCl (디옥산 중 4 M) (806 μL; 3.22 mmol)을 ACN (7 mL) 중 중간체 205 (191 mg; 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 증발 건조시켰다. Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 97 mg (52%)의 화합물 79를 제공하였다. 융점: 185℃ (코플러).

화합물 80의 제조:

0℃에서, HCl (디옥산 중 4 M) (290 μL; 1.16 mmol)을 ACN (7 mL) 중 중간체 206 (155 mg; 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30시간 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 증발 건조시켰다. Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 103 mg (68%)의 화합물 80을 제공하였다. 융점: 174℃ (코플러).

화합물 81의 제조:

중간체 207을 출발 재료로 이용하여 화합물 80의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 81을 제조하였다 (72%; 111 mg). 융점: 244℃ (코플러).

화합물 82의 제조:

중간체 208을 출발 재료로 이용하여 화합물 80의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 82를 제조하였다 (83%; 129 mg). 융점: 220℃ (코플러).

화합물 83의 제조:

중간체 209를 출발 재료로 이용하여 화합물 80의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 83을 제조하였다 (59%; 58 mg). 융점: 216℃ (코플러).

화합물 84의 제조:

실온에서, HCl (디옥산 중 4 M) (1.2 mL; 4.64 mmol)을 ACN (24 mL) 중 중간체 210 (550 mg; 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 521 mg의 분획물 1을 제공하였다. EtOH (13 mL)를 첨가하고, 용해될 때까지 20분 동안 상기 용액을 가열하였다. 그 후, 상기 용액을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 291 mg (53%)의 화합물 84를 제공하였다. 융점: 177℃ (DSC).

실시예 B21:

화합물 85의 제조:

실온에서 히드라진 1수화물 (55 μL; 0.90 mmol)을 EtOH (3.5 mL) 중 중간체 212 (135 mg; 0.25 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 그 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하고, DCM/MeOH (90/10) (3회)로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔사 (93 mg, 갈색 고형물)을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구형 베어 실리카 5 μm 150x30.0 mm; 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH₄OH로부터 87% DCM, 13% MeOH, 1.3% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 23 mg (22%)의 화합물 85를 제공하였다. 융점: 191℃ (코플러).

대안적인 경로: 실온에서 히드라진 1수화물 (0.93 mL; 9.75 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 중간체 215 (697 mg; 0.98 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 ACN으로 녹이고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 210 mg (51%)의 화합물 85를 제공하였다.

실시예 B22:

화합물 91의 제조:

0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.217 g; 5.74 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 중간체 228 (0.23 g; 0.48 mmol) 및 무수 염화니켈(II) (62 mg; 0.48 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiOH 20-45 μm; 27 g; 구배: 95% DCM, 5% MeOH, 0.1% NH₄OH로부터 80% DCM, 20% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.15 g)를 DIPE 및 ACN (90/10)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.114 g (53%)의 화합물 91을 제공하였다.

실시예 B23:

화합물 93의 제조:

HCl (H₂O 중 1 M) (2.9 mL)을 THF (10 mL) 중 중간체 233 (180 mg; 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, NaHCO₃의 수용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하고, 건조시켜 56 mg (54%)의 화합물 93의 분획물 A를 제공하였다. 유기 층을 경사시키고, 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 4 g; 구배: 100% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지). 순수 분획물을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔사를 상기 분획 A와 합하고, 혼합물을 디에틸에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 74 mg of (72%)의 화합물 93을 제공하였다. 융점: 241℃ (DSC).

화합물 94의 제조:

둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 238 (80 mg; 0.13 mmol)을 THF (3 mL)에서 희석시켰다. 그 후, HCl (H₂O 중 1 M) (1.3 mL; 1.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, K₂CO₃으로 중화시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사 (0.1 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 15-40 μm; 24 g; 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH₄OH까지).순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 8 mg (17%)의 화합물 94를 제공하였다. 융점: 201℃ (DSC).

화합물 97의 제조:

중간체 251을 출발 재료로 이용하여 화합물 93의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 97을 제조하였다 (37 mg, 35%). 융점: 178℃ (K). 반응물 혼합을 Me-THF에서 수행하였다.

화합물 99의 제조:

중간체 256을 출발 재료로 이용하여 화합물 93의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 99를 제조하였다 (62 mg, 46%). 융점: 236℃ (K). 반응물 혼합을 Me-THF에서 수행하였다.

화합물 101의 제조:

중간체 262를 출발 재료로 이용하여 화합물 93의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 101을 제조하였다 (51 mg, 36%). 융점: 148℃ (K). 반응물 혼합을 Me-THF에서 수행하였다.

화합물 102의 제조:

MeOH (15 mL) 중 37% HCl (5 mL) 중 중간체 26 (0.873 g; 1.196 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 메탄올에 녹이고, NaHCO₃을 염기성 pH가 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 염을 여과하고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 75% DCM, 25% MeOH까지의 구배). 생성물을 포함하는 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 백색 고형물이 형성될 때까지 오일을 디에틸 에테르로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.3 g (56%)의 화합물 102를 백색 잔사로서 생성하였다. 융점: 175.6℃ (DSC).

화합물 103의 제조:

중간체 275 (1.92 g; 3.2 mmol)를 MeOH 중 6 M HCl 용액 (50 mL)에 용해시키고, 65℃에서 하룻밤 가열하였다. 조 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 물질을 Ca2CO3을 이용하여 pH = 8까지 중화시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.59 g)를 ACN으로 녹이고, 5분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 0.285 g (21%)의 화합물 103을 생성하였다. 융점: 176.13℃ (DSC).

화합물 104의 제조:

12 N HCl (2 mL) 중 중간체 279 (0.07 g; 0.128 mmol)의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 빙수 내에 붓고, K₂CO₃ 고체로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.06 g)를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 80% DCM, 20% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: 엑스-브리지 (X-Bridge)-C18 5 μm 30*150 mm, 이동상: 85%의 NH₄HCO₃ (0.2%), 15% ACN으로부터 45%의 NH₄HCO₃ (0.2%) , 55% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 4 mg (6%)의 화합물 104를 제공하였다.

화합물 105의 제조:

실온에서 디옥산 중 4 N HCl의 용액 (2 mL)을 MeOH (2 mL) 중 중간체 280 (0.24 g, 0.34 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 12 N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.36 g)를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: 엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm, 이동상: 75% NH₄HCO₃ 0.2%, 25% ACN으로부터 35% NH₄HCO₃ 0.2%, 65% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사 (0.096 g, y = 53%)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 고형물 (0.078 g)을 키랄 SFC를 통하여 정제하였다 (고정상: 아미노 6 ㎛ 150x21.2mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH(0.3% iPrNH₂))에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.065 g (36%)의 중간체 105를 제공하였다. 융점: 249℃ (DSC).

화합물 106의 제조:

실온에서 디옥산 중 4 N HCl의 용액 (14.78 mL; 59.147 mmol)을 MeOH (3 mL) 중 중간체 283 (2.24 g; 3.86 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (0.325 g)를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: 엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm, 이동상: 85%의 NH₄HCO₃ (0.2%), 15% ACN으로부터 45%의 NH₄HCO₃ (0.2%) , 55% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 1.32 g (80%)의 중간체 106을 제공하였다. 융점: 189℃ (DSC).

화합물 107의 제조:

실온에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl의 용액 (3 mL; 12 mmol)을 MeOH (3 mL) 중 중간체 285 (0.5 g; 0.783 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (0.325 g)를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: 엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm, 이동상: 85%의 NH₄HCO₃ (0.2%), 15% ACN으로부터 45%의 NH₄HCO₃ (0.2%) , 55% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.139 g (38%)의 중간체 107을 제공하였다. 융점: 139℃ (DSC).

화합물 108의 제조:

실온에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl의 용액 (3 mL)을 MeOH (3 mL) 중 중간체 289 (0.797 g, 1.217 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 12 N HCl (1 mL)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 증발시켰다. 잔사를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: 엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm), 이동상: 90% NH₄HCO₃ (0.2%), 10% ACN으로부터 60% NH₄HCO₃ (0.2%), 40% ACN까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.064 mg의 제1 잔사 및 0.14 mg의 제2 잔사를 제공하였다. 제1 잔사 (0.064 g)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 0.038 g (6%)의 화합물 108의 제1 배치를 생성하였다. 제2 잔사 (0.14 g)를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 0.134 g (23%)의 화합물 108의 제2 배치를 생성하였다. 전체 수율 = 29%

화합물 109의 제조:

중간체 292 (0.667 g; 1.21 mmol)를 MeOH 중 6 M HCl의 용액 (16.67 mL)에 용해시키고, 혼합물을 65℃에서 하룻밤 교반시켰다. 조 물질을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 2 N NaOH 수용액에 녹였다. 생성물을 DCM으로 추출하고; MgSO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.246 g (53%)의 중간체 109를 제공하였다. 융점: 205℃ (MP50 메터 톨레도 (Metter Toledo))

화합물 110의 제조:

MeOH 중 6 M HCl의 용액 (15 mL) 중 중간체 294 (0.49 g; 0.977 mmol)의 반응 혼합물을 60ºC에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 조 물질을 MeOH에 녹이고, NaHCO₃을 염기성 pH가 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 염을 여과 제거하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 75% DCM, 25% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 백색 고형물이 나타날 때까지 오일을 디에틸 에테르로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 0.255 g (60%)의 화합물 110을 백색 고형물로서 생성하였다. 융점: 262°C (메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) MP50).

전환

전환 C1

화합물 61의 제조:

5℃에서 아세틸 클로라이드 (25 μL; 0.36 mmol)를 DCM (5 mL) 중 트리에틸아민 (62 μL; 0.44 mmol) 및 화합물 14 (125 mg; 0.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 아세틸 클로라이드 (25 μL; 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (62 μL; 0.44 mmol)을 두 번째 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사 (140 mg)를 Et₂O로부터 결정화하여, 여과 후 34 mg (25%)의 화합물 61을 제공하였다. 융점: 110℃ (코플러).

전환 C2

화합물 110의 제조의 대안:

MeOH (15 mL) 중 화합물 109 (0.2 g; 0.513 mmol) 및 아세톤 (0.188 mL; 2.56 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.326 g; 1.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 100% DCM으로부터 50% DCM, 50% MeOH까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 역상에 의해 정제하였다 (고정상: 페노메넥스 게미니 (Gemini) C18 100A 컬럼 5 μm 30*100 mm, 이동상: 50%의 25 mM NH₄HCO₃, 50%의 MeCN: MeOH (1:1)으로부터 25%의 25 mM NH₄HCO₃, 75%의 MeCN: MeOH (1:1)까지의 구배). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 0.12 g (54%)의 화합물 110을 제공하였다. 융점: 251℃ (DSC).

분석 파트

LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광법)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이 (DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 특정된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다 (하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계 (MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량 (MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터 (예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 (dwell) 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

화합물을 그의 실험적 체류 시간 (R_t) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺ (양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물을 직접적으로 이온화할 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다 (즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등...). 다수의 동위원소 패턴 (Br, Cl)을 갖는 분자에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 일반적으로 사용된 방법과 연관된 실험적 불확실성과 함께 수득되었다.

이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기 (Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (bridged ethylsiloxane/silica hybrid)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.

표:

DSC/코플러

다수의 화합물에 대하여, 융점 (MP)을 DSC1 (메틀러-톨레도)로 측정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 값은 피크값이다.

다수의 화합물에 대해, 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 단위의 온도 눈금으로 이루어지는 코플러 핫 벤치 (Kofler hot bench)로 융점을 얻었다.

다수의 화합물에 대하여, 융점을 MP50 (메틀러 톨레도)을 이용하여 얻었으며, 이때 융점을 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 시작 온도는 50℃였으며, 최대 온도는 300℃였다.

NMR

NMR 실험을 내부 중수소 록 (lock)을 이용하는, 그리고 역 삼중-공명 (¹H, ¹³C,¹⁵N TXI) 프로브 헤드를 갖춘 브루커 아반스 (Bruker Avance) 500 III을 이용하여 실시하였다. 화학적 이동 (δ)을 백만분율 (ppm)로 보고한다. DMSO-d ₆ (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드)을 용매로서 사용하였다.

OR:

선광도를 편광기 341 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)를 이용하여 측정한다. 편광을 샘플에 통과시키며, 이때 경로 길이는 1 데시미터이고 샘플 농도는 100 밀리리터당 0.2 내지 0.4 g이다.

바이알 내에 2 내지 4 mg의 생성물을 칭량하여 넣고, 그 후 분광법용 용매 (예를 들어 디메틸포름아미드) 1 내지 1.2 ml로 용해시킨다. 셀에 상기 용액을 충전시키고, 이를 20℃의 온도에서 편광기 내에 넣는다. OR을 0.004°의 정확도로 판독한다.

농도의 계산: 그램 단위의 중량 x 100/ml 단위의 부피

[α]_d ²⁰ : (선광도 판독치 x 100)/(1.000 dm x 농도).

d는 나트륨 D 라인이다 (589 nm).

표:

Co. No.는 화합물 번호를 의미하며; 체류 시간 (R_t)은 분 단위이며; M.P.는 융점 (℃)을 의미하며; n.d.는 결정되지 않음을 의미함.

화합물 14

¹H NMR (DMSO-d₆) : 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.96 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.11-3.19 (m, 4H), 2.5 (s, 3H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함).

화합물 19

¹H NMR (DMSO-d₆) : 12.54 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.09 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 4H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 2.52 (s, 3H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함).

화합물 33

¹H NMR (DMSO-d₆) : 7.26 (s, 1H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.09-3.17 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

화합물 15

¹H NMR (DMSO-d₆) : 9.29 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 5.22 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.45 (s, 3H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함).

화합물 18

¹H NMR (DMSO-d₆) : 12.64 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.14-7.29 (m, 3H), 4.44 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.67-3.63 (m., 4H), 3.45-3.3 (m, 4H), 2.45 (s, 3H-용매 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.74 (s, 3H).

화합물 35

¹H NMR (DMSO-d₆) : 12.57 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.41-3.22 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

OR 데이터: 용매: DMF; 온도: 20℃; 파장: 589 nm

약리학적 특성

효소 결합 분석법 (키노메스캔 (KINOMEscan)^®)

본원에 개시된 화합물의 키나아제 효소 결합 친화성을 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 디스커버렉스 코포레이션 (DiscoveRx Corporation)에 의해 수행되는 키노메스캔 기술을 이용하여 측정하였다 (www.kinomescan.com). 표 A에는 수득된 Kd 값 (nM)이 보고되어 있으며, 이때 Kd는 저해제 결합 상수이다:

세포 분석:

PI3Kβ 저해제의 세포 활성을 PC-3 세포에서의 Akt의 포스포릴화의 정량화에 의해 결정하였다. Ser473 및 Thr308에서 포스포릴화된 Akt를 효소 결합된 면역흡착 분석법 (ELISA; 미국 메릴랜드주 게터스버그 소재의 메소 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery; MSD) 및 MSD로부터의 특이적 일차 항체를 이용하여 측정하였다.

제1일에 PC3 세포 (ATCC # CRL-14351)를 10% 가열 불활성화 FCS (소 태아 혈청)를 함유하는 75 μl의 완전 배지 (DMEM (둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium) 고 글루코스, AQmedia™, D0819, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich)) 중, 웰당 25.000개의 세포로 퍼킨엘머 MW96 플레이트에 접종하고, 37℃, 5% CO₂에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 제2일에, 화합물 또는 DMSO (디메틸 술폭시드) (0.3%)를 첨가하고, 세포를 총 100 μl의 부피의 배지에서 37℃, 5% CO₂에서 60분 동안 추가로 인큐베이션하였다.

포스포프로테인 분석을 제공된 용해, 차단 및 세척 완충액을 이용하여, 포스포-Akt (Ser473) 분석용 전 세포 용해물 키트 (Assay Whole Cell Lysate Kit) (MSD # K15100D-3) 및 포스포-Akt (Thr308) 분석용 전 세포 용해물 키트 (MSD # K151DYD-3)에서 판매자의 지시에 따라 실행하였다.

간략하게는, 세포 처리 기간의 마지막에, 배지를 흡인에 의해 제거하고, 유착 세포를 50 μl 빙냉 용해 완충제에서 용해시켰다. MSD 플레이트는 포스포-Akt (Ser473 및 Thr308)에 대한 포착 항체로 사전 코팅되어 제공된다. 차단 후, 조직 배양 플레이트로부터의 용해물을 첨가하고, 플레이트를 세척하였다. 그 후, 검출 항체 (전기화학발광 화합물-MSD 술포-태그 라벨과 콘쥬게이션된 항-전체 Akt)를 첨가하였다. 시그널을 MSD 섹터 이미저 (SECTOR Imager) 6000을 이용하여 검출하였으며, 이는 포스포-Akt 역치에 비례한다.

데이터를 프로세싱하였다. 저해 백분율을 테스트 화합물의 log 농도에 대하여 도시하고, 최상의 피트 (fit)의 S자형 log 농도-효과 곡선을 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 이러한 농도-응답 곡선으로부터, IC₅₀을 계산하였다. 5가지의 농도를 곡선 피팅에 이용하였다.

표 B에는 수득된 IC₅₀ 값 (nM)이 보고되어 있다:

조성물 실시예

이들 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"(a.i.)은 임의의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 특히, 예시된 화합물 중 어느 하나에 관련된다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 통상적인 예들은 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

인산이칼슘 20 mg

락토스 30 mg

탤컴 10 mg

스테아르산마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되게 하는 양

2. 현탁액

수성 현탁액은 경구 투여용으로서 제조되었으며, 1 ㎖당 활성 성분 1 ㎎ 내지 5 ㎎, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 벤조산나트륨 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ml이 되게 하는 물을 함유하였다.

3. 주사제

비경구용 조성물은 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액 중 1.5% (중량/부피)의 활성 성분의 교반에 의해 제조한다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되게 하는 양

본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 화합물들 중 임의의 것, 특히 동량의 예시된 화합물들 중 임의의 것으로 대체될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 N-옥사이드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물.
[화학식 I]

(여기서,
R¹은 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;
R²는

를 나타내고;
R³은 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,
, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R^q는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,
, 또는 -NH-C_1- ₄알킬-OH를 나타내고;
Y는 -CH₂- 또는 -NH-를 나타내며;
R^4a는 수소, C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^4b는 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;
또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 하기 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4 또는 a-5:
[화학식 a-1]

[화학식 a-2]

[화학식 a-3]

[화학식 a-4]

[화학식 a-5]

의 구조를 형성하며;
X는 -NH-, -O- 또는 -N(C_1-3알킬)-을 나타내고;
둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁷ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;
둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 둘 모두의 R⁸ 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
R⁵는 수소, C_1-6알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;
R⁶은 수소, C_1-6알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
Ar은 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하고;
고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 C_1- ₄알킬 치환체로, 1개의 C_1- ₄알킬 및 1개의 히드록시 치환체로, 또는 1개의 히드록시 치환체로 임의로 치환되고; p는 1 또는 2를 나타냄).
제1항에 있어서,
R^4a가 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^4b가 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;
또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-1, a-2, a-3, a-4 또는 a-5의 구조를 형성하며;
X가 -NH- 또는 -O-를 나타내며;
둘 모두의 R⁷ 치환체는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
둘 모두의 R⁸ 치환체는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵가 수소, C_1-6알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;
R⁶이 수소, C_1-6알킬, 또는 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, -C_1- ₄알킬-S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하고;
고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1개의 S(=O)₂를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R²가

를 나타내고;
R³이 C_1- ₄알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,
, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R^q가 -NH₂를 나타내고;
R^4a가 C_1- ₄알킬, Het^a, 또는 각각 독립적으로 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;
R^4b가 수소, 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;
또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2 또는 a-4의 구조를 형성하며;
X가 -NH-를 나타내고;
둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며;
둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소이고;
R⁵가 수소를 나타내며;
R⁶이 1개의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;
Ar이 페닐을 나타내며;
각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴은 C_1- ₄알킬, -S(=O)₂-C_1- ₆알킬, 히드록시, 및 1개의 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 상기 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 2개의 치환체는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;
고리 B는 1개의 S(=O)_p를 포함하는 4원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
p는 2를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R²가

를 나타내고;
R³이 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R^4a가 C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 Het^a 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;
R^4b가 할로, C_1- ₄알킬, 또는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내거나;
또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 a-2의 구조를 형성하며;
X가 -NH-를 나타내고;
둘 모두의 R⁷ 치환체가 수소이며;
둘 모두의 R⁸ 치환체가 수소이고;
각각의 Het^a는 독립적으로 O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
p가 2를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 -NH₂를 나타내며;
R²는

를 나타내고;
Y는 -CH₂-를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, Y는 -CH₂-를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 또는 -NH₂를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R^4a는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^4b는 1개 이상의 할로 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R³은 C_1- ₄알킬; 또는 할로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(C=O)-C_1- ₄알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1- ₄알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1- ₄알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1- ₄알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar,
, 및 -NH-C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, Y는 -NH-를 나타내는 화합물.
제약상 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
암, 자가면역 장애, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 및 폐 손상으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
제13항에 있어서, 질환 또는 병태는 암인 화합물.
제14항에 있어서, 질환 또는 병태는 전립선암인 화합물.