KR20170095839A - 피부 장애의 치료를 위한 3-(피페리딘-4-일)-이속사졸-3(2h)-온 - Google Patents

피부 장애의 치료를 위한 3-(피페리딘-4-일)-이속사졸-3(2h)-온 Download PDF

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Abstract

일군의 이속사졸-3(2H)-온 유사체, 그리고 피부 장애의 치료와 예방을 위한 국소 제제에서 이들의 용도가 설명된다.
[화학식 1]

Description

피부 장애의 치료를 위한 3-(피페리딘-4-일)-이속사졸-3(2H)-온{3-(PIPERIDIN-4-YL)-ISOXAZOL-3(2H)-ONES FOR TREATMENT OF DERMATOLOGIC DISORDERS}
발명의 분야
본 발명은 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 화합물에 관계한다. 더욱 특정하게는, 본 발명은 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 일정한 5-(피페리딘-4-일) 이속사졸-3(2H)-온 유도체에 관계한다.
배경
특허 출원 WO2010117323 (A1)에서 피브린용해 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 유전된 출혈 장애, 뇌졸중, 월경과다 및 간 질환을 치료하고, 그리고 유전성 혈관부종 (C1-에스테르분해효소 결함에 의해 통상적으로 유발되는 전신 장애 (Longhurst 2012))를 치료하기 위한 일군의 이속사졸-3(2H)-온 유사체 및 이들의 용도가 설명된다. 따라서, 특허 출원 WO2010117323 (A1)에서 피부 장애는 예기되지 않는다.
엡실론 아미노-카프로산 (EACA), 트라넥사믹산 (TXA) 및 특허 출원 WO2010117323 (A1)의 화합물의 작용 방식은 혈전에서 피브린에 대한 플라스미노겐의 결합의 저해이다. 피브린에 결합 시에 플라스미노겐은 입체형태적 변화를 겪는데, 여기서 이것은 플라스미노겐 활성체, tPA 및 uPA에 의해 플라스민으로 활성화될 수 있고, 플라스민은 혈전에서 피브린을 피브린 분해 산물로 분해할 수 있다. 플라스미노겐은 초기에, 단백질 구조 크링글 1을 통해 피브린 C 말단 리신 잔기에 결합한다. EACA 및 TXA 및 특허 출원 WO2010117323 (A1)의 화합물은 플라스미노겐의 크링글 1에 결합한다. EACA 및 TXA는 리신 유사체로서 최초 개발되었다 (Dunn 1999).
EACA 및 TXA의 임상적 효과는 주로, 피브린용해의 저해로 인한 출혈을 감소시키는데 관련되고, 그리고 따라서, EACA 및 TXA는 일반적으로 피브린용해 저해제로 불린다. 하지만, 플라스미노겐은 피브린뿐만 아니라 많은 다른 생물학적 표면에 결합하고, 그리고 피브린 이외에 많은 다른 기질을 갖는다. 따라서, 플라스미노겐은 세포 및 세포-유래된 마이크로입자 상에 라미닌 및 플라스미노겐 수용체와 같은 다른 원섬유 단백질에 결합할 수 있다. 게다가, 이들 표면에서 산출된 플라스민은 다양한 표적에 영향을 주고 예로서, 조장된 세포 이주, 화학주성 및 친염증성 세포 활성화를 야기한다 (참고문헌 및 상세를 위해 Syrovets 2012, 그리고 Plow 2012를 참조한다). 결과로서 만성 염증 질환 또는 자가면역 질환에서 플라스민의 과도한 활성화는 염증 세포의 활성화 및 상기 질환의 병인을 악화시킬 수 있다 (Syrovets 2012). 플라스미노겐 수용체 및 플라스미노겐/플라스민은 또한, 실험적 연구에서 방증된 바와 같이 종양 세포의 성장 및 확산에 중요한 것으로 고려된다 (Madureira 2012 및 Ceruti 2013에 의한 리뷰를 참조한다).
피부과학에서 TXA에 대해 기존 문헌은 주로, 기미의 치료에서 트라넥사믹산의 이용을 설명하는데, 여기서 경구 이용은 효과적일 수 있지만, 국소 투여의 효과는 상당히 의심스러워 보인다 (Tse 2013에 의한 리뷰를 참조한다). 다른 피부과 징조는 TXA 및 EACA에 의해 별로 연구된 바가 없다.
하지만, 플라스미노겐 및 플라스민의 역할은 다른 피부 장애에서 고려된다. 이런 장애의 실례는 아토피성 피부염, 건선, 그리고 주사비이다.
아토피성 피부염에서 피부의 최외각 층인 각질층의 투과성이 증가하는데, 이것은 수분의 증가된 상실 및 건성 피부 감각을 야기한다. 증가된 투과성은 또한, 염증에 대한 감수성을 야기한다. 건성 피부 질환에서 각질층 내에 프로테아제는 최근에 리뷰되었다 (Rawlings 2013). 비록 이러한 리뷰의 초점이 정상적인 피부 박리에 중요한 칼리크레인에 있긴 하지만, 플라스미노겐이 각질층에서 발견되고, 그리고 플라스미노겐이 칼리크레인에 의해 플라스민으로 활성화될 수 있고, 그리고 플라스민이 차례로, 프레칼리크레인을 칼리크레인으로 활성화시킬 수 있다. 표피에서 플라스미노겐 시스템은 장벽 손상 후 각질층 장벽 회복의 지연에 관련된 주요 프로테아제 활성 중에서 한 가지인 것으로 생각된다 (Rawlings 2013을 참조한다). 따라서, 국소 적용된 TXA는 각질층에 대한 실험적 손상 후 건강한 지원자에서 각질층 장벽 회복을 증강할 수 있는 것으로 나타났다 (Kitamura 1995, Denda 1997, Yuan 2014).
건선성 병변은 플라스미노겐의 증가된 발현 또는 증가된 플라스민 활성을 전시한다 (Jensen 1988, Jensen 1990, Spiers 1994). 다른 연구는 플라스미노겐 수준이 축소된다는 것을 발견하였는데, 이것 중에서 대부분은 활성 플라스민으로 전환되었다. 또한, 플라스미노겐의 플라스민으로의 활성화를 위한 수용체인 아넥신 II의 수준이 건선에서 진피 및 표피 둘 모두에서 증가되었다. 염증 부위에서 플라스민은 친염증성이었다 (Li 2011).
주사비에서, 병변 부위에서 각질층 장벽 기능이 감소하는 것으로 보인다. 우리는 주사비를 앓는 환자에서 TXA 또는 EACA를 평가하는 3가지 임상 연구를 알고 있다. Wu 2010 (영어로 작성된 회의 개요), Sun 2013 (중국어로 작성된 논문) 및 Zhong 2015 (영어로 작성된 논문)는 동일한 연구이다. 이에 더하여, 한국으로부터 한 가지 연구 (Kim 2013) 및 USA로부터 한 가지 연구 (Two 2013)가 있다. 한 가지 연구에서 국소 TXA는 각질층 장벽 기능을 향상시켰고 (Wu 2010, Sun 2013, Zhong 2015), 그리고 EACA를 이용한 연구에서 각질층 프로테아제 활성에서 감소 (Two 2014)가 관찰되었다. 3가지 연구 모두의 저자들은 임상적 향상을 향한 경향을 지시하였다 (Wu 2010, Sun 2013 및 Zhong 2015, Kim 2012, Two 2014). 이들 연구는 제제에서 높은 농도의 약물, 3% (~0.2M) TXA (Wu 2010, Sun 2013 및 Zhong 2015), 습성 거즈에서 20 분 동안 적심을 위한 10 % (~0.6M) TXA (Kim 2012) 및 ~13 % EACA (1 M) 크림 (Two 2014)을 이용하였다.
플라스미노겐의 플라스민으로의 활성화에 관련된 2가지 단백질 uPA 및 PAI-1은 림프절-음성 유방암에 현재 가용한 최고 검증된 예후적 생물마커 중에서 한 가지인데 (Duffy 2014), 이것은 피브린용해 경로가 환자에서 암 형성, 성장 및 확산에 관련될 수 있다는 것을 지시한다.
부작용이 TXA와 연관될 수 있다. 경구 TXA는 치료된 <1/100에서 알레르기성 피부 반응을 유발하는 것으로 보고된다 (시클로-f, EMA 2000). 이중 맹검, 무작위화된, 전향 연구에서, 국소 (5% (~0.3M) TXA)는 운반제와 대비하여 기미에 대한 효과가 없지만 국소 TXA는 홍반을 유발하였다 (Ayuthaya 2012).
발명의 요약
한 가지 양상은 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 5-(피페리딘-4-일) 이속사졸-3(2H)-온 유도체뿐만 아니라 이들의 제약학적으로 적합한 염, 수화물, 용매화합물 및 전구약물에 관계한다.
본 발명의 화합물은 TXA 및 EACA보다 플라스미노겐 크링글 1에 대한 더욱 높은 친화성을 갖고, 따라서 피부 장애의 향상된 치료 및 예방을 잠재적으로 제공한다.
이들은 TXA 및 EACA보다 더욱 강력하고 더욱 친유성이기 때문에, 피부에서 효과적인 농도에 도달할 개연성이 더욱 높고, 그리고 또한, 더욱 적은 국부 부작용이 발생할 가능성을 갖는다.
이들 화합물은 피부 장애의 치료 방법에 이용되는 국소 투여용으로 조제된다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 용해된 0.5 % 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막의 수용자 측면에서 누적 양을 시간의 함수로서 보여주는 그래프이다.
도면 2는 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 용해된 0.5 % 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막을 통한 항정 상태 플럭스를 보여주는 그래프이다.
도면 3은 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 에섹스 크림에서 용해된 다양한 농도의 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막을 통한 항정 상태 플럭스를 보여주는 그래프이다. 이들 실험에서 이용된 에섹스 크림은 pH 조정이 없었다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 아래에 묘사된 화학식 1에 의해 규정된다.
피부 장애는 염증성 및 비염증성으로서 설명될 수 있다.
본 발명의 화합물이 이용될 수 있는 염증성 피부 장애의 실례는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 여드름, 주사비, 그리고 지루성 습진을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물이 이용될 수 있는 비염증성 피부 장애의 실례는 기미, 일광화상, 양성과 악성 피부 종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 EACA 및 TXA보다 플라스미노겐에서 크링글 1 모티프에 대한 더욱 높은 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이것은 EACA 및 TXA와 비교하여 피부 장애에 대항하여 증가된 임상 효능으로 해석될 것이다.
본 발명의 화합물 중에서 다수는 EACA 및 TXA보다 더욱 친유성이고, 그리고 이것은 피부 침투를 향상시킬 수 있다.
플라스미노겐/플라스민 시스템의 더욱 강력한 저해제는 매우 유익하고 향상된 치료 효과를 유발할 수 있는데, 그 이유는 피부에서 완전히 효과적인 농도에 도달하는 것이 가능할 수 있기 때문이다. 표 1로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 특허 출원 WO2010117323 (A1)의 화합물의 친화성은 EACA 및 TXA와 비교하여, 단리된 크링글 1에 더욱 높은 결합 친화성을 갖는다.
또한, EACA 및 TXA는 불량한 피부 침투를 유발하는 매우 친수성 화합물이다. 표 1에는 예로서, TXA 및 EACA보다 더욱 친유성인 본 발명의 화합물에 대한, 통상적으로 이용되는 단편 기초된 방법인 ACD logD (pH 7.4) (http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/logp/)에 따른 친유성의 이론적 계산이 포함된다. 친수성 및 쌍성-이온성 화합물의 경우에, 비교 실험적으로 계측된 logD 값을 획득하는 것은 어렵고, 따라서 계산된 값은 화합물 사이에 상대적 친유성을 비교하기 위해 충분히 적합된다.
본 발명의 화합물은 TXA 및 EACA와 비교하여 감소된 국부 부작용을 가질 수 있는데, 그 이유는 피부에서 효과적인 농도가 더욱 낮을 수 있기 때문이다.
인간에서 치료를 위해 본 발명의 화합물은 피부과적으로 허용되는 담체와 혼합되고, 그리고 차후에, 피부에 국소 투여된다. 임의의 적절한, 전통적인, 피부과적으로 허용되는 담체가 이용될 수 있다. 또한, 동물에서 피부 장애가 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 양상에 따라서, 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물 또는 전구약물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pct00001
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C8 알킬이고, 독립적으로 R3인 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며,
R3은 아릴, 헤테로 아릴, 플루오르(들), 하나 또는 그 이상의 플루오르를 내포하는 C1-C6 알킬, 하나 또는 그 이상의 중수소를 내포하는 C1-C6 알킬, 히드록시를 내포하는 C1-C6 알킬이고, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 플루오르화된 알콕시, 플루오르화된 알킬, 술포닐, 하나 또는 그 이상의 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트릴로 임의선택적으로 치환되며,
또는 R3은 다음의 기 중에서 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고: COOR4, OCOR4, CONR5R6, NR5COR6, OR4;
여기서, R4는 하나 또는 그 이상의 플루오르, 중수소, 알콕시, 아릴카르복실산염, 알킬 카르복실산염으로 임의선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이고;
R5 및 R6은 수소, 알킬에서 독립적으로 선택되거나 또는 이들은 함께 4-8-원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
또는 R1 및 R2는 3-10-원 탄소 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리는 O 또는 N을 임의선택적으로 포함하고, 그리고 R3으로 임의선택적으로 치환된 C1-C10 알킬 또는 아릴, 헤테로 아릴로 임의선택적으로 치환된다.
제약학적으로 허용되는 염은 무기 및 유기 둘 모두일 수 있고, 한 가지 실례는 HCl 염이다.
본 발명의 두 번째 양상에 따라서, 피부 장애의 치료에서 이용을 위한, 계산된 친유성 ACD logD (pH 7.4)가 -2보다 큰 것으로 특징되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이 제공된다.
본 발명의 세 번째 양상에 따라서, 다음에서 선택되는, 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 화합물이 제공된다:
5-[(2S,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2S,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(3,5-디-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(3-tert-부틸페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(시클로헥실옥시)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(4-메탄술포닐페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(4-메탄술포닐페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2S,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
5-[(2S,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온
그리고
5-[(2R,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온
본 발명의 한 구체예에서, 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 화합물은 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다.
Figure pct00002
5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온
본 발명의 추가 양상에 따라서, 제약학적 조성물이 제공되고, 여기서 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물은 피부과적으로 허용되는 담체와 혼합되고, 이것은 피부에 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따라서, 본원에서 규정된 바와 같은 화합물은 본원에서 규정된 바와 같은 피부 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 이용된다.
또한, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들면, 인간에 치료 효과량의 화학식 1의 화합물의 국소 투여에 의한, 피부 장애의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 다른 치료적 작용제와 함께 조제될 수 있는데, 상기 작용제는 치료적으로 활성 양으로 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물은 예로서, 아젤라산, 메트로니다졸, 브리모니딘, 옥시메타졸린, 오미가난, 황, 독소시클린과 같은 테트라사이클린, 에리트로마이신 및 술파세타미드와 같은 다른 항생제, 벤조일 과산화물 및 과산화수소와 같은 과산화물, 이버멕틴 및 유사한 항기생충성 화합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 피부 장애의 치료를 위해 이용되거나 또는 조사 중인 다른 약물과 합동될 수 있다.
화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물을 함입하는 제약학적 조성물에서, 본 발명의 화합물의 양은 제제의 약 0.1-5 wt.%, 더욱 바람직하게는 0.2-2wt.%의 범위 안에 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 액체, 용액, 로션, 크림, 페이스트, 유제, 겔, 비누 막대, 스프레이, 에어로졸, 마이크로유제, 마이크로입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 소포성 분산액, 또는 왁스/수성 상 분산액을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 많은 형태로 존재할 수 있다. 이들 조성물은 표준 방법에 따라 제조된다. 이런 조성물은 수동으로, 또는 다양한 적용 장치를 이용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 또한, 본 발명의 화합물과 양립성인, 피부과 분야에서 통상적으로 이용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다. 이런 첨가제는 킬레이트화제, 항산화제, 자외선 차단제, 보존제, 충전제, 전해질, 보습제, 착색제, 관례적인 염기 또는 산 (무기 또는 유기), 향기, 정유, 활성 화장품, 보습제, 비타민, 필수 지방산, 스핑고지질, 피부를 달래고 보호하기 위한 셀프 태닝 화합물과 작용제, 투과성 작용제 및 겔화제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이들 첨가제 및 그들의 농도는 이들이 본 발명에 따른 혼합물의 유리한 성질을 훼손하지 않는 정도이다. 첨가제는 조성물의 전체 중량에 비하여 중량으로 0 내지 30%의 양으로 조성물 내에 존재할 수 있다.
보존제의 실례는 클로로크레졸, 페녹시에탄올, 벤질 알코올, 디아졸리디닐우레아, 파라벤, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
보습제의 실례는 글리세롤, 소르비톨, 요소 프로필렌 글리콜, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
킬레이트화제의 실례는 에틸렌디아민-테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 유도체 또는 이의 염, 디히드록시에틸글리신, 구연산, 주석산 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
투과성 작용제의 실례는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜, 에톡시디글리콜, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
조성물이 유제 형태일 때, 유제의 유성상의 비율은 조성물의 전체 중량에 비하여 예로서, 중량으로 5 내지 80%, 그리고 바람직하게는 중량으로 5 내지 50%의 범위에서 변할 수 있다. 유제 형태의 조성물에서 이용된 오일 및 유화제는 피부과 분야에서 전통적으로 이용되는 것들에서 선택된다. 유화제는 일반적으로, 조성물의 전체 중량에 비하여 중량으로 0.3 내지 30%, 그리고 바람직하게는 중량으로 0.5 내지 20%의 범위에서 변하는 비율에서 조성물 내에 존재한다. 유제는 또한, 지질 소포를 내포할 수 있다.
지방의 실례는 무기질 오일, 식물 기원의 오일, 동물 기원의 오일, 합성 오일, 실리콘 오일, 그리고 플루오르화된 오일을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 지방 물질로서 지방 알코올, 예를 들면, 세틸 알코올, 지방산, 왁스 및 검 역시 이용될 수 있다.
유화제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및/또는 비이온성일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 유용한 음이온성 및 양이온성 유화제는 하전된 기에 더하여, 약 6개 내지 약 22개 탄소 원자를 갖는 친유성 기를 내포할 것이다.
음이온성 기는 예로서, 카르복실산염, 술폰산염, 포스포네이트 등이다. 본 발명의 조성물에서 유용한 양이온성 유화제는 아민 염 및/또는 사차 암모늄 화합물을 포함한다. 양쪽성 유화제는 염기성 및 산성 기, 예를 들면, NH3 +, --COO- 둘 모두를 포함할 수 있다.
라우릴, 세틸, 스테아릴 및/또는 올레일 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르에 근거된 비이온성 계면활성제는 본 발명의 조성물에서 유화제로서 유용하다. 다른 유용한 비이온성 계면활성제는 폴리올의 지방산 에스테르, 예를 들면, 글리세릴 스테아르산염, 소르비탄 트리스테아레이트 및 옥시에틸렌화된 소르비탄 스테아르산염 (가령, Tween 60 및 Tween 20)을 포함한다.
본 발명에서 매우 유용한 비이온성 유화제는 약 0.5 내지 약 5 중량 퍼센트의 양에서 세토마크로골 1000인데, 상기 유화제는 일반적으로 폴리옥시에틸렌-20 세틸 에테르로서 알려져 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 농후제를 내포할 수 있는데, 이것은 자연 농후제 또는 이들의 유도체일 수 있다. 가령, 알긴산염, 펙틴 또는 카르복시 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 에테르가 활용될 수 있다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 다른 농후제는 합성 농후제, 예를 들면, 폴리아크릴 및 폴리메타크릴 화합물, 폴리비닐계 중합체, 폴리카르복시산 및 폴리에테르이다. 또한 무기 농후제, 예를 들면, 분산된 실리카, 폴리규산염 및 점토 무기질, 예를 들면, 몬모릴로나이트, 제올라이트 및 층상규산염이 이용될 수 있다. 앞서 설명된 바와 같은 농후제는 0 내지 15% 및 바람직하게는 0.1 내지 5%의 범위에서 변하는 농도에서 이용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 에섹스 크림 (Schering AG, Germany)이 이용된다. 이러한 크림에서 보존제 클로로크레졸은 벤질 알코올로 대체될 수 있다. 임의선택적으로, 결과의 제제의 pH가 >6이면, 이것은 5 및 6 사이에 있도록 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세롤이 첨가된 에섹스 크림이 이용되는데, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤의 합동된 농도는 0-20%, 바람직하게는 5-15%의 범위에서 변한다. 이러한 크림에서 보존제 클로로크레졸은 벤질 알코올로 대체될 수 있다. 임의선택적으로, 결과의 제제의 pH가 >6이면, 이것은 5 및 6 사이에 있도록 조정될 수 있다.
제제의 국소 투여는 하루 1-4회, 바람직하게는 하루 1-2회일 수 있다.
실시예
다음 실시예는 한정됨 없이, 본 발명을 예증한다.
실시예 1.
본 발명의 화합물의 플라스미노겐 크링글 1에 대한 결합 친화성이 아래에 설명된 바와 같이 NMR에 의해 계측되었다:
NMR 실험은 경쟁 검정에서 리신 결합 포켓에 결합하는 화합물을 확인하는데, 여기서 트라넥사믹산이 참조 화합물로서 이용되었고 1D T1rho 실험이 검출에 이용되었다. 유리 트라넥사믹산으로부터 신호 강도는 재조합 크링글 1 단백질이 첨가될 때, 상기 단백질에 결합으로 인해 감소된다. 트라넥사믹산으로부터 NMR 신호는 첨가된 화합물이 이것을 크링글 1의 리신 결합 포켓으로부터 이동시킬 때 강도를 회복한다.
이들 화합물은 15 및 300μM 사이의 농도에서 하나씩 이행되었다. 단백질 및 트라넥사믹산의 농도는 각각, 10 및 100μM이었다. 트라넥사믹산 강도 (이동)에서 최소한 10% 증가를 유발하는 시험 화합물은 크링글 1에 결합하는 것으로 고려되었다. 상대적 Kd 값은 트라넥사믹산의 경우에 1μM의 Kd 값을 이용하여 계산되었다.
1D T1rho 실험이 계측에 이용되고 293K에서 수행되었다. 스펙트럼은 200ms의 스핀-잠금 시간, 256회 스캔 및 2s의 이완 지연에서 기록되었다.
표 1은 트라넥사믹산 (TXA) 엡실론 아미노-카프로산 (EACA)과 비교하여 본 발명의 화합물의 플라스미노겐 크링글 1에 대한 결합 친화성을 보여준다. 또한, 계산된 친유성 값 (ACD logD, pH 7.4)이 포함된다.
명칭 크링글 1 Kd μM 계산된 ACD LogD (7.4)
5-[(2S,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.5 -0.22
5-[(2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 -0.22
5-[(2S,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 -0.54
5-[(2R,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 -0.54
5-[(2R,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 -0.22
5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 1.8
5-[(2R,4S)-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.24 -0.33
5-[(2R,4S)-2-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.24 1.41
5-[(2R,4S)-2-[(3,5-디-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 1 3.24
5-[(2R,4S)-2-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 0.46
5-[(2R,4S)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 0.46
5-[(2R,4S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 1.81
5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 1.72
5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 1.72
5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 2.28
5-[(2R,4S)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 1.31
5-[(2R,4S)-2-(3-tert-부틸페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.28 1.65
5-[(2R,4S)-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 2.25
5-[(2R,4S)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.28 0.42
5-[(2R,4S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 2.08
5-[(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.6 0.8
5-[(2R,4S)-2-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 1.44
5-[(2R,4S)-2-[(시클로헥실옥시)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 0.38
5-[(2R,4S)-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 2.17
5-[(2R,4S)-2-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 -0.02
5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 2.1
5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.4 -1.07
5-[(2R,4S)-2-(4-메탄술포닐페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 0.49
5-[(2R,4S)-2-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.2 2.5
5-[(2R,4S)-2-[(4-메탄술포닐페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.4 -0.85
5-[(2R,4S)-2-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.14 0.56
5-[(2R,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 0.42
5-[(2S,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 0.42
5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 -0.11
5-[(2S,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.1 -0.11
5-[(2R,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온 0.3 -0.22
4-(아미노메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (TXA) 1 -2.00
6-아미노헥사노익산 (EACA) 31.62 -2.27
실시예 2
인간 혈장 응괴-용해 검정 (McCormack 2012)에서 피브린용해의 저해
본 실시예는 트라넥사믹산 (TXA) 및 엡실론 아미노-카프로산 (EACA)과 비교하여 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 더욱 높은 효능을 예증한다.
피브린용해의 저해는 tPA 및 CaCl2의 첨가에 의해, 구연산 처리된 혈소판 불량한 혈장을 이용한 검정 시스템에서 계측되었다. 피브린의 형성은 구연산 처리된 혈장이 재-석회화될 때 시작되고, 이것은 트롬빈의 내인성 형성을 야기한다. 피브린 입자의 단편화는 이후, 플라스미노겐의 플라스민으로의 tPA 활성화에 의해 시작된다. 피브린용해의 저해는 피브린 응괴의 더욱 긴 수명을 유발한다. 건강한 지방 단식 지원자로부터 혈액은 0.109 M 트리소듐 구연산염 (9 대 1) 내로 수집되었고, 튜브는 2000 x g에서 20 분 동안 실온에서 원심분리되었고, 그리고 상층액 (혈소판 불량한 혈장)은 모아지고, 분취되고, -85℃에서 동결되었다. 재조합 인간 tPA (Altplase, Actilyse, Boehringer Ingelheim)가 이용되었다. 실험 당일에 혈장은 해동되었고, 그리고 tPA를 제외한 모든 성분은 37℃로 미리 가온되었다. 각각의 절반-용적 마이크로역가 평판 웰에 9 μl 화합물 용액 또는 식염수, 10 μl CaCl2 (최종 농도 7.5 mM) 및 20 μl 식염수가 첨가되었다. 5 파트 (part) 얼음같이 차가운 tPA (최종 농도 80 ng/ml)가 50 μl의 이러한 혼합물을 각 웰에 첨가하기 직전에 45 파트 혈장과 혼합되었다. 이들 평판은 2 분의 판독 간격에서 37℃ 및 405 nm에서 SpectraMax® 판독기에서 판독되었다. 데이터는 20 시간 동안 수집되었다. 피브린 형성 및 용해는 응괴 형성 (t1)에서 및 15 % 응괴 용해 (t2)에서 절반 진폭 사이의 기간으로서 계측되었는데, 이들 둘 모두 최대 흡광도 및 혈장 응고의 시작에 앞서 흡광도 사이의 차이로부터 계산되었다. 피브린용해에 대한 효과는 다음 방정식에 따라 저해 없음의 퍼센트로서 계산되었다:
%=100*((t2 - t1)운반제/ (t2 - t1)화합물).
IC50 및 IC90은 운반제 값의 2배 및 9배까지 연장되는 응괴-용해 시간으로서 규정되었고 소프트웨어 GraFit 32로 계산되었다.
5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온은 IC50 6.66 μM을 갖는 트라넥사믹산 (TXA) 및 IC50 72.7 μM를 갖는 엡실론 아미노-카프로산 (EACA)과 비교하여 0.94μM의 IC50을 가졌다. 하지만, 출혈 장애의 치료에서 TXA의 치료적 혈장 농도는 30-90 μM의 범위 안에 있는데 (McCormack 2012), 이것은 트라넥사믹산 (TXA)에 대한 응괴-용해 검정에서 피브린용해의 거의 90 % 저해 (IC90)에 상응한다. 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 IC90은 55.4 μM의 트라넥사믹산 (TXA) 및 637 μM의 엡실론 아미노-카프로산 (EACA)의 IC90과 비교하여 3.26 μM이었다.
실시예 3.
50 mg의 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온이 10g의 에섹스 크림에서 조제되었다. 에섹스 크림에 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 첨가는 먼저 pH 지시약 스틱 (Acilit, Merck, KGaA, Darmstadt, Germany)을 증류수로 적시고 그리고 이후, 에섹스 제제의 박층을 이들 지시약 위에서 확산시킴에 의해 이들 스틱을 이용하여 계측될 때, 크림의 pH를 거의 1 pH 단위 증가시킨다.
pH 증가를 보상하기 위해, 절반 몰 양의 농축된 인산 (5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 몰 양에 비하여)이 에섹스 크림에 첨가되었다. pH의 보상은 소프트웨어 Infinity Analyze 출시 6.3.0 (Carl Zeiss Microscopy, LLC, United States)을 이용하여, 카메라 Infinity 2가 장착된 Zeiss Axioskop로 계측될 때 제제에서 장기간 결정 형태를 감소시켰다.
60 g의 에섹스 크림 (Schering AG, Germany)은 다음을 내포한다:
9 g 백색 바셀린
3.6 g 유동 파라핀
4.32 g 세토스테아릴 알코올
1.35 g 세토마크로골 1000
0.06 g 클로로크레졸
0.18 g 인산이수소나트륨 건조물
0.0012 g 농축된 인산 (85%)
41.488 g 증류수
실시예 4.
70 mg의 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온이 20% 프로필렌 글리콜을 포함하는 10g의 에섹스 B 크림 (Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL))에서 조제되었다. 에섹스 B 크림에 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 첨가는 먼저 pH 지시약 스틱 (Acilit, Merck, KGaA, Darmstadt, Germany)을 증류수로 적시고 그리고 이후, 에섹스 제제의 박층을 이들 지시약 위에서 확산시킴에 의해 이들 스틱을 이용하여 계측될 때, 크림의 pH를 거의 1 pH 단위 증가시킨다. pH 증가를 보상하기 위해, 절반 몰 양의 농축된 인산 (5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 몰 양에 비하여)이 에섹스 크림에 첨가되었다. pH의 보상은 소프트웨어 Infinity Analyze 출시 6.3.0 (Carl Zeiss Microscopy, LLC, United States)을 이용하여, 카메라 Infinity 2가 장착된 Zeiss Axioskop로 계측될 때 제제에서 장기간 결정 형태를 감소시켰다.
20% 프로필렌 글리콜을 포함하는 100 g 크림 에섹스 B 크림 (Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL))은 다음을 내포한다:
프로필렌 글리콜 20 g
세토마크로골 1000
세토스테아릴 알코올
유동 파라핀
백색 바셀린
인산이수소나트륨 이수화물
농축된 인산
물
벤질 알코올 1%
실시예 5.
70 mg의 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온이 5% 프로필렌 글리콜 및 5% 글리세롤이 첨가되었던 10g의 에섹스 크림에서 조제되었다. 에섹스 크림에 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 첨가는 먼저 pH 지시약 스틱 (Acilit, Merck, KGaA, Darmstadt, Germany)을 증류수로 적시고 그리고 이후, 에섹스 제제의 박층을 이들 지시약 위에서 확산시킴에 의해 이들 스틱을 이용하여 계측될 때, 크림의 pH를 거의 1 pH 단위 증가시킨다. pH 증가를 보상하기 위해, 절반 몰 양의 농축된 인산 (5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 몰 양에 비하여)이 에섹스 크림에 첨가되었다. pH의 보상은 소프트웨어 Infinity Analyze 출시 6.3.0 (Carl Zeiss Microscopy, LLC, United States)을 이용하여, 카메라 Infinity 2가 장착된 Zeiss Axioskop로 계측될 때 제제에서 장기간 결정 형태를 감소시켰다.
60 g의 에섹스 크림 (Schering AG, Germany)은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 첨가하기 전에, 다음을 내포한다:
9 g 백색 바셀린
3.6 g 유동 파라핀
4.32 g 세토스테아릴 알코올
1.35 g 세토마크로골 1000
0.06 g 클로로크레졸
0.18 g 인산이수소나트륨 건조물
0.0012 g 농축된 인산 (85%)
41.488 g 증류수
실시예 6.
시험관내에서 돼지 피부 막을 통한 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 침투. 돼지 귀 피부가 이러한 작업에서 이용되었는데, 그 이유는 이것이 해부학, 지질 조성, 투과성, 그리고 전기 성질의 면에서 인간 피부에 대한 유관한 모형을 대표하기 때문이다 (Bj
Figure pct00003
rklund 2013).
인산염 완충된 식염수 (PBS) 용액에서 및 에섹스 크림에서 (둘 모두 20% 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이) 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 농도를 변화시키는 효과를 조사하기 위해, 변형된 프란츠 셀 설비가 이용되었다. 피부 막을 통한 화합물의 침투는 32 ℃의 일정한 온도를 유지하기 위한 열 블록 내에 적재된 관류 확산 세포를 이용하여 결정되었다. PBS (pH 7.4)의 수용체 용액은 1.5 ml/시간의 유속으로 이들 세포를 통해 연속적으로 펌핑되고 규정된 시간 간격 (2시간)에서 바이알 내에 수집되었다. 시험 용액을 무한한 용량으로 적용하기 전에, 이들 막은 수용체 용액이 수용체 챔버를 1 시간 동안 관류하도록 함으로써 수화되었다. 실험은 ~ 2ml의 시험 제제가 공여자 챔버 (효과적인 확산 구역 0.64 cm2) 내로 적용될 때 시작되었다. 공여자 챔버는 실험 동안 파라필름으로 밀봉되었다.
돼지 귀는 지역 도축장으로부터 신선하게 획득되고 이용 때까지 -80℃에서 동결되었다. 분할-두께 피부 막 (대략 500 μm 두께)은 피판을 이용함으로써 외부 귀의 내측의 조직으로부터 준비되었다. 환상 막 (직경에서 16 mm)은 확산 세포 (직경에서 9 mm)에 적합되도록 절단되었다.
항정 상태 플럭스의 계산에서, 16 및 24 시간 사이에 5개 시점이 피부 막에 대해 이용되었다.
HPLC 검정이 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 분석에 이용되었다. 이동상은 아세토니트릴 및 10 mM 암모늄 아세트산염의 혼합물이었다. 전치칼럼 가드 필터는 Column Saver, 2μm, (IT Inc)이고, 그리고 칼럼은 Waters XBridge™ C18 3.5μm, 3.0x50mm이었다. 칼럼 온도는 주위 온도이고, 유속은 0.65 mL/분이고, 그리고 파장은 220 nm이었다. 주입 용적은 10 μL이고, 그리고 실행 시간은 5 분이었다.
획득된 데이터는 도면 1-3에서 예시된 바와 같이, 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 제제에서 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온이 돼지 귀를 침투한다는 것을 보여준다.
도면 1은 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 용해된 0.5 % 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막의 수용자 측면에서 누적 양을 시간의 함수로서 보여주는 그래프이다.
도면 2는 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 용해된 0.5 % 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막을 통한 항정 상태 플럭스를 보여주는 그래프이다.
도면 3은 프로필렌 글리콜 (PG)과 함께 및 이것 없이, 에섹스 크림에서 용해된 다양한 농도의 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온의 돼지 피부 막을 통한 항정 상태 플럭스를 보여주는 그래프이다. 이들 실험에서 이용된 에섹스 크림은 pH 조정이 없었다.
참고문헌, 특허 출원
WO2010117323 (A1)
참고문헌, 다른 출처
Ayuthaya PKN, Niumphradit N, Manosroi A, Nakakes A. Topical 5% tranexamic acid for the treatment of melasma in Asians: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Cosmet Laser Therapy 2012;3:150-4.
Bj
Figure pct00004
rklund S. Skin hydration - How water and osmolytes influence biophysical properties of stratum corneum. Thesis 2013, ISBN 978-91-7422-325-5.
Ceruti P, Principe M, Capello M, Capello P, Novelli F. Three are better than one: plasminogen receptors as cancer theranostic targets. Experiment hematol Oncol 2013;2:12., 11 pages.
CYCLO-f, EMA 27 July 2000 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Cyklo_f_29/WC500011080.pdf)
Denda M, Kitamura K, Elias PM, Feingold KR. trans-4-(Amino메틸)cyclohexane carboxylic acid (T-AMCHA), and anti-fibrinolytic agent, accelerates barrier recovery and prevents the epidermal hyperplacia induced by epidermal injury in hairless mice and humans. J Invest Dermatol 1997;109:84-90.
Duffy MJ, McGowan PM, Harbeck N, Thomssen C, Manfred Schmitt M. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast Cancer Research 2014, 16:428
Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid. A review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999;57:1005-32.
Kitamura K, Yamada K, Ito A, Fukuda M. Research on the mechanism by which dry skin occurs and the development of an effective compound for its treatment. J Soc Cosmet Chem 1995;29:133-45.
Jensen PJ, Baird J, Morioka S, Lessin S, Lazarus GS. Epidermal plasminogen activator in abnormal cutaneous lesions. J Invest Dermatol 1988;90:777-82.
Jensen PJ, Baird J, Belin D, Vassalli JD, Busso N, Gubler P, Lazarus GS. Tissue plasminogen activatior in psoriasis. J Invest Dermatol 1990;95:13S-14S.
Kim MS, Chang SU, Haw S, Bak H, Kim YJ, Lee MW. Tranexamic acid solution soakings an excellent approach for rosacea patients: a preliminary observation in six patients. J Dermatol 2012;40:70-1
Li Q, Ke F, Zhang W, Shen X, Xu Q, Wang H, Yu XZ, Leng Q, Wang H. Plasmin Plays an Essential Role in Amplification of Psoriasiform Skin Inflammation in Mice. PLoS ONE 2011;6:e16483. doi:10.1371/journal.pone.0016483
Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet 2012;379:474-81.
Madureira PA, O'Connell PA, Surette AP, Miller VA, Waisman DM. The Biochemistry and Regulation of S100A10: A multifunctional plasminogen receptor involved in oncogenesis. J Biomed Biotechnol 2012; Article ID 353687, 21 pages.
McCormack PL. Tranexamic acid. A review of its use in the treatment of hyperfibrinolysis. Drugs 2012;72:585-617
Plow EF, Doeuvre L, Das R. So many plasminogen receptors: why? J Biomed Biotechnol 2012 Article ID 141806, 6 pages.
Rawlings AV, Voegeli R. Stratum corneum proteases and dry skin conditions. Cell Tissue Res 2013;351:217-35.
Spiers EM, Lazarus GS, Lyons-Giordano B. Expression of plasminogen activator enzymes in psoriatric epidermis. J Invest Dermatol 1994;102:333-8.
Sun N, Niu Y, Chen C, Zhong S, Liu H, Wu Y. The influence of tranexamic acid on skin barrier function and inflammation in rosacea. J Clin Dermatol 2013;42:345-7.
Syrovets T, Lunov O, Simmet T. Plasmin as a proinflammatory cell activator. J Leukocyte Biol 2012;92:509-19
Tse TW, Hui E. Tranexamic acid: an important adjuvant in the treatment of melasma. J Cosmet Dermatol 2013;12, 57-66.
Two Am, Hata TR, Nakatsuji T, Coda AB, Kotol PF, Wu W, Shafiq F, Huang EY, Gallo RL. J investing Dermatol 2013; doi:10.1028/jid.2013.472.
Wu Y, Chen C, Zhong S, Niu Y, Liu H. The influence of skin barrier function and LL-37 in rosacea. J Dermatol 2010;37(Suppl. 1):p76, abstract 90413.
Zhong S, Sun N, Liu H, Niu Y, Chen C, Wu Y*. Topical tranexamic acid improves the permeability barrier in rosacea Dermatologica Sinica Volume 33, Issue 2, June 2015, Pages 112-117
Yuan C, Wang XM, Yang LJ, Wu PL. Tranexamic acid accelerates skin barrier recovery and upregulates occludin in damaged skin. Internat J Dermatol 2014;53:959-65.

Claims (16)

  1. 피부 장애의 치료에서 이용을 위한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 적합한 염, 수화물 또는 용매화합물.
    [화학식 1]
    Figure pct00005


    여기서

    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C8 알킬이고, 독립적으로 R3인 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며,

    R3은 아릴, 헤테로 아릴, 플루오르(들), 하나 또는 그 이상의 플루오르를 내포하는 C1-C6 알킬, 하나 또는 그 이상의 중수소를 내포하는 C1-C6 알킬, 히드록시를 내포하는 C1-C6 알킬이고, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 플루오르화된 알콕시, 플루오르화된 알킬, 술포닐, 하나 또는 그 이상의 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트릴로 임의선택적으로 치환되며,

    또는 R3은 다음의 기 중에서 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고: COOR4, OCOR4, CONR5R6, NR5COR6, OR4;
    여기서, R4는 하나 또는 그 이상의 플루오르, 중수소, 알콕시, 아릴카르복실산염, 알킬 카르복실산염으로 임의선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이고;

    R5 및 R6은 수소, 알킬에서 독립적으로 선택되거나 또는 이들은 함께 4-8-원 탄소 고리를 형성할 수 있고;

    또는 R1 및 R2는 3-10-원 탄소 고리를 형성하고, 상기 탄소 고리는 O 또는 N을 임의선택적으로 포함하고, 그리고 R3으로 임의선택적으로 치환된 C1-C10 알킬 또는 아릴, 헤테로 아릴로 임의선택적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 계산된 친유성 ACD logD (pH 7.4)는 -2보다 큰 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 화합물은 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물:

    5-[(2S,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2S,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(3,5-디-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-부틸페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(3-tert-부틸페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(4-클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(시클로헥실옥시)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(4-메탄술포닐페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(4-메탄술포닐페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2S,4S)-2-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온,
    5-[(2S,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온
    그리고
    5-[(2R,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온.
  4. 청구항 1에 있어서, 화합물은 5-[(2R,4S)-2-(2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일]-2,3-디히드로-1,2-옥사졸-3-온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애는 염증성 피부 장애인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, 염증성 피부 장애는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 여드름, 주사비, 그리고 지루성 습진에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애는 비염증성 피부 장애인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 비염증성 피부 장애는 기미, 일광화상, 양성과 악성 피부 종양에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  9. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 피부 장애는 주사비인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  10. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 피부 장애는 기미인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  11. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 피부 장애는 건선인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
  12. 피부에 국소 투여를 위해 피부과적으로 허용되는 담체와 혼합된 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 수중유 유제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서, 피부과적으로 허용되는 담체는 백색 바셀린, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 1000, 클로로크레졸 또는 벤질알코올, 인산이수소나트륨 건조물, 농축된 인산 (85%) 및 증류수로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 청구항 12에 있어서, 피부과적으로 허용되는 담체는 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세롤, 백색 바셀린, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 1000, 클로로크레졸 또는 벤질알코올, 인산이수소나트륨 건조물, 농축된 인산 (85%) 및 증류수로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 4 중에서 어느 한 항에 있어서, 피부 장애의 치료 및 예방을 위해 아젤라산, 메트로니다졸, 브리모니딘, 옥시메타졸린, 오미가난, 황, 독소시클린과 같은 테트라사이클린, 에리트로마이신, 술파세타미드, 벤조일 과산화물 및 과산화수소와 같은 과산화물, 이버멕틴 및 유사한 항기생충성 화합물과 합동으로 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물.
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